JP7055634B2 - 標識化グリコシルアミンの迅速調製およびそれを生成するグリコシル化生体分子の分析方法 - Google Patents
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Description
なし
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グリコシル化生体分子を分析する方法であって、(a)脱グリコシル混合物を生成するステップであって、ここでグリコシル化生体分子が、天然酵素もしくは合成酵素による技法または化学的な技法により脱グリコシル化されているステップ;(b)極性非プロトン性、非求核性の有機溶媒中に標識試薬を含む試薬溶液を用意するステップ;(c)反応混合物中において、脱グリコシル混合物を約2.5:約1の容積比で試薬溶液と混合するステップ;および(d)誘導体化グリコシルアミンを検出するステップを含む方法。反応混合物は約10から約2000の範囲の量で修飾可能なアミンを超えるモル過剰量の標識試薬を含有し、遊離したグリコシルアミン、タンパク質性アミンおよび誘導体化グリコシルアミンを含むことができる。これらのステップは意図的にタンパク質体を枯渇することなく実施され得る。次いで、誘導体化グリコシルアミンは、オンラインもしくはオフラインSPEおよび/または他の分離法を使用して反応混合物から分離されてもよく、反応混合物から分離されなくてもよい。任意選択的に、クエンチング溶液は、反応混合物のpHが10超にシフトされるように、反応混合物に添加され得る。誘導体化グリコシルアミンの収率は、反応混合物の約80から約100モルパーセントの量とすることができる。次いで、誘導体化グリコシルアミンは、反応混合物から分離され、クロマトグラフィー検出、蛍光検出、質量分析(「MS」)もしくは紫外線(「UV」)検出および/またはこれらの組合せにより検出される。一部の実施形態では、方法は、グリコシル化生体分子を酵素と接触させて、脱グリコシル混合物を生成するステップをさらに含むことができるか、または他の酵素による技法もしくは化学的な技法により脱グリコシル化され得る。
標識率を最大におよび過剰標識種を最小限にするための条件の発見
標識試薬(すなわち標識試薬1-4)を10μMのブラジキニンと反応させた。反応は異なる条件下で実行した;全ての反応は、ジエチルアミンの最終濃度がおよそ800mMであるように、5MのジエチルアミンHCl(pH9.8)溶液を添加することでクエンチングさせた。得られた反応生成物を、Waters Synapt G2-Sと組み合せたWaters ACQUITY UPLC H-Class Bioを使用するLC-UV-MSによってアッセイした。試料を、10μLの容量でACQUITY UPLC CSH C18 C18、130Å、1.7μm、2.1×50mmカラムに注入した。水中の0.1%TFA(v/v)、ACN中の0.1%TFA(v/v)、ACN中の0.1%FA(v/v)およびACN中の0.1%FA(v/v)で構成される移動相間での四元グラジエントを使用して、温度60℃にておよび0.3mL/minの流速にて分離を実施した。溶出種を、UV吸収(10Hz、214nm)によっておよびエレクトロスプレイイオン化質量分析(100-2000m/z、2Hz)によって検出した。上の方法により得られたデータが図2から図6に示されている。
標識化グリコシルアミンの迅速調製
プールされたヒトIgGおよびマウスIgG1からの遊離
プールされたヒトIgG(血清由来)の試料およびマウスIgG1の試料を同様に調製した。IgGの凍結乾燥試料をpH7.9の50mMリン酸ナトリウム中で復元し、ペプチドN-グリコシダーゼF(PNGアーゼF、New England BioLabs、P0705)と混合した。この混合物は、IgG濃度がおよそ1mg/mLであるようにおよびPNGアーゼFの活性濃度がおよそ25単位/μLであるように調製した。その後、この混合物を、マウスIgGのFc領域の完全な脱グリコシル化をもたらす条件、37℃にて1時間インキュベートした。1時間のインキュベーションの完了時に、脱グリコシル混合物を室温に冷却し、その後、同一容量のpH7.9の50mMリン酸ナトリウムで希釈した。その間、標識試薬-1を無水ジメチルホルムアミド(DMF)中に濃度127mMへと溶解させた(標識試薬-1はNHSと1:1複合体として精製されていると想定)。脱グリコシル混合物および試薬溶液を2.5:1の容積比で続いて混合して、およそ36mM標識試薬-1および4.8μM遊離N-グリカン(および180μMの総第一級アミン濃度)および反応副生成物で構成される反応混合物を生成した。反応副生成物には、限定されないが、標識試薬のアミン加水分解生成物に相応する化合物およびこのアミンによって生じた反応生成物ならびに標識試薬(すなわち、尿素結合型分子)が含まれる。
セツキシマブから遊離した標識化グリコシルアミンの迅速調製
標識化グリコシルアミンを、独特な脱グリコシル化の方法が用いられたことを除いて、実施例2に記載のそれに類似する手順を使用して、セツキシマブ(マウスSp20細胞から発現したキメラIgG1)から調製した。図11Aおよび図11Bは、この手順から得られる、セツキシマブ試料を代表するクロマトグラフィーデータである。
図13A、図13Bおよび図13Cは、標識試薬-1で標識され、Waters Oasis HLBによるオンラインSPEで精製され、次いで引き続きアミド結合型固定相で充填された分析用カラムを使用して分離されたN-グリコシルアミンについて得られた例示的HILIC蛍光クロマトグラムを提供している。Waters Oasis HLBの代替が使用され得る。シリカをベースとした粒子またはオルガノシリカをベースとした粒子で構築される非結合型またはジオール結合型吸着剤は、それらを有用なトラッピング固定相の代替物とする保持力を呈することが見い出された。
標識化N-グリカンのHILIC-蛍光-ESI-MS(MS/MS)分析
感度係数を評価するために、標識化N-グリカンを、UHPLCクロマトグラフィー(ACQUITY UPLC H-Class Bio、Waters、Milford、MA)を使用して蛍光検出と質量分析検出と組み合せたHILIC分離によって分析した。1.7μmアミド結合型オルガノシリカ粒子(ACQUITY UPLC Glycan BEH Amide 130Å、Waters、Milford、MA)で充填した2.1×50mmカラムまたは2.1×150mmカラムのいずれかを、50mMギ酸アンモニウム(pH4.4)で構成される水性移動相およびACNで構成される別の移動相とともに用いた。試料を1μL水性容量または10μLのACN/DMF容量で注入し、グラジエントに従って60℃にて分離した。標識化N-グリカンを前記の励起波長および発光波長を使用する蛍光検出器(5Hz走査速度、ゲイン=1、ACQUITY UPLC FLR、Waters、Milford、MA)を使用して検出した。溶出グリカンもまた、キャピラリー電圧3.0kV、ソース温度120℃、脱溶媒温度350℃および試料コーン電圧80Vで操作するイオンモビリティーケーパブルQTof質量分析計(Synapt G2-S、Waters、Milford、MA)を使用する陽イオンモードエレクトロスプレイイオン化質量分析によって検出した。マススペクトルは、500-2500m/zの範囲にわたりおよそ20,000の分解能で1Hzの速度で獲得した。
高感度な蛍光検出およびMS検出
RFMS標識がもたらす、N-グリカン分析に対する感度を評価した。特に、RFMS標識化グリカンの感度係数を代替の試薬で標識したグリカンについての感度係数に対してベンチマークした。RFMSに対して最も密接に関連した、市販の代替物は、アミノベンズアミドまたはIABのNHSカルバメートアナログである。Cook,K.S.ら、Biologicals、40(2)、109-17、(2012)。
アミノ酸の迅速タグ付けの予報的方法
本明細書に記載の方法および試薬はアミノ酸の迅速タグ付けを実施するために使用され得る。適切なバッファーおよび希釈剤と一緒に、アミノ酸のプレカラム誘導体化および分析が実施され得る。粉末形態の誘導体化試薬を復元するために、試薬および希釈剤のバイアルが55℃にセットされた加熱ブロックまたは他の機器上で加熱される。復元された試薬は、一般にはアセトニトリル中10mMの範囲にある。復元された試薬は、室温にて一般には最大1週間保存され得る。しかし、代替の溶媒および温度が活用され得る。アミノ酸の試料を誘導体化するために、ホウ酸バッファー60μlが6×50mmの試験管中の復元された試料に添加され、ボルテックスされる。次いで、復元された試薬20μlが添加され、数秒間即座にボルテックスされる。混合物は、一般には室温にて1分から5分間インキュベートされる。次いで試験管の内容物をバイアルに移し、シリコン張りセプタムを含むキャップでシールされる。バイアルは55℃にて10分間加熱される。アミノ酸誘導体は、気密にシールされおよび蒸発から保護されている場合、室温にて最大1週間保存され得る。
Claims (4)
- グリコシル化生体分子を分析する方法であって、
糖タンパク質を含有する生物学的試料を用意するステップ;
前記糖タンパク質を酵素と接触させて、脱グリコシル化糖タンパク質を含む脱グリコシル混合物を生成するステップ;
無水ジメチルホルムアミド(DMF)と混合された標識試薬を含む試薬溶液を用意するステップ;ならびに
前記脱グリコシル混合物をN-ヒドロキシスクシンイミドエステル試薬またはN-ヒドロキシスクシンイミドカルバメート試薬から選択される標識試薬および無水ジメチルホルムアミド(DMF)を含む試薬溶液と混合して反応混合物を生成するステップであって、ここで、前記反応混合物が当該反応混合物中の第一級アミンおよび第二級アミンを50から1000倍の量で超えるモル過剰量の標識試薬、遊離したグリコシルアミン、タンパク質性アミンおよび誘導体化グリコシルアミンを含むステップ;ならびに
クエンチング溶液を前記反応混合物に添加するステップであって、ここで前記反応混合物のpHが、10以上にシフトされ、および80から100モルパーセントの量で誘導体化グリコシルアミンをもたらすステップ
を含む方法。 - 前記誘導体化グリコシルアミンを分離するステップおよび前記誘導体化グリコシルアミンを検出するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 糖タンパク質を分析する方法であって、
分析する糖タンパク質を天然酵素もしくは合成酵素による技法または化学的な技法により脱グリコシル化することによって脱グリコシル混合物を生成するステップ;
極性非プロトン性、非求核性の有機溶媒中に標識試薬を含む試薬溶液を用意するステップ;
(a)N-ヒドロキシスクシンイミドエステル試薬またはN-ヒドロキシスクシンイミドカルバメート試薬から選択される標識試薬、および極性、非プロトン性および非求核性の、溶媒を含む試薬溶液を、(b)前記脱グリコシル混合物および(c)HEPESを含むバッファー溶液を含む混合物と混合するステップであって、ここで、誘導体化グリコシルアミンが80から100モルパーセントの量で得られるステップ;ならびに
前記誘導体化グリコシルアミンを、少なくとも1種の吸着剤を有するオンライン固相抽出により分離するステップ;ならびに
前記誘導体化グリコシルアミンを、LC、MS、UVもしくはSCFC単独でまたは組合せにより検出するステップであって、ここで、前記誘導体化グリコシルアミンの検出が前記グリコシル化生体分子の存在および量を示すステップ
を含む方法。 - 前記吸着剤を洗浄して反応副生成物の除去を円滑化するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
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