JP6535052B2 - Pufa産物を含む組成物 - Google Patents
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Description
循環器疾患;炎症性皮膚疾患を含む、全身の免疫系及び炎症の症状;を含む広範囲の病態の治療において、治療上有用であり得る。
応用を見出している。
床を含むカラムからなるが、しかし疑似移動床式において、動作は、連続向流移動床をシミュレートするように行われる。
疑似又は実移動床クロマトグラフィー分離の方法の構想は、区画、より正確にはカラムの底部から頂部に向かっている4つの重ねられた副帯域I、II、III及びIV、に分けられた固定相Sを含む垂直のクロマトグラフィーカラムを考えることにより説明される。溶離剤は、ポンプPにより、IEの底部で導入される。分離されることとなる成分A及びBの混合物は
、副帯域II及び副帯域IIIの間のIA + Bにおいて導入される。主としてBを含む抽出液は、副帯域I及び副区間IIの間のSBで収集され、そして主としてAを含む抽残液は、副帯域III及び副帯域IVの間のSAで収集される。
ポイントの移動により引き起こされる。実移動床式の場合、固定相Sの疑似の下向きの移
動は、導入及び収集ポイントに対する様々なクロマトグラフィーカラムの移動により引き起こされる。図1において、溶離剤は上向きに流れ、そして混合物A + Bは副帯域II及び
副帯域IIIの間に注入される。前記成分は、固定相との、それらのクロマトグラフィーの
相互作用、例えば多孔質媒体上での吸着、に従い移動するであろう。固定相に対してより強い親和力を示す成分B(より緩徐に移動する成分)は、溶離剤によって、より緩徐に引
きずられ、遅延を伴いそれに続くであろう。固定相に対してより弱い親和力を示す成分A
(より急速に移動する成分)は、溶離剤によって、容易に引きずられるであろう。パラメーター、特に各副帯域における流速、の正常なセットが、正確に推定され、制御される場合は、固定相に対してより弱い親和力を示す成分Aは、副帯域III及び副帯域IVの間で抽残液として収集され、そして固定相に対してより強い親和力を示す成分Bは、副帯域I及び副帯域IIの間で抽出液として、収集されるであろう。
号、米国特許第3,761,533号、仏国特許出願公開第2103302(A)号、仏国特許出願公開第2651148(A)号及び仏国特許出願公開第2651149(A)号を含む、様々な特許において記載されて
いる。主題は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「Preparative and Production Scale Chromatography」、Ganetsos及びBarker編集、Marcel Dekker社、ニューヨーク、1993、においても十分に扱われている。
号を含む、いくつかの特許において記載されている。
を分離することは非常に困難である。しかしながら、特に医薬及び機能性食品の用途に対しては、PUFA産物の高程度の純度が要求される。従って、歴史的に、高い純度のPUFA産物が要求される場合に、蒸留が用いられている。しかしながら、先出の通り、繊細なPUFAの分離技術として、蒸留を用いることに対する重大な欠点が存在する。
ことなく、C18脂肪酸、特にアルファ-リノレン酸(ALA)及び/又はガンマ-リノレン酸(GLA)を、供給混合物から効率的に除去することは困難である場合があることが見出されてい
る。医薬及び食品の油の多くの仕様は、C18脂肪酸の低含有量を要求するため、これらの
脂肪酸の効率的除去は、有利である。例えば、日本での使用のため、特定の油の仕様は、1重量%未満のALA含有量を要求する。
にする一方で、PUFA産物を供給混合物から効率的に収集できるクロマトグラフィー分離の方法のニーズがある。
驚いたことに、低いレベルのC18脂肪酸、例えばALA及び/又はGLAを伴うPUFA産物は、
混合溶媒系を用いることより、魚油のような市販の原料から効率的に精製され得ることが今回見出されている。
(a)中間産物を得るため、水と第1の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第1のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、供給混合物を精製すること; 及び
(b)PUFA産物を得るため、水と第2の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第2のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、前記中間産物を精製することを含み、
第2の有機溶媒が、第1の有機溶媒と異なり、かつ0.1ないし2.0の差で、第1の有機溶媒の極性指数と異なる極性指数を有し、
PUFA産物は、アルファ-リノレン酸(ALA)、ガンマ-リノレン酸(GLA)、リノール酸、ALA モノ-、ジ-若しくはトリグリセリド、GLA モノ-、ジ-若しくはトリグリセリド、リノール酸
モノ-、ジ-若しくはトリグリセリド、ALA C1-C4アルキルエステル、GLA C1-C4アルキル
エステル、若しくはリノール酸C1-C4アルキルエステル、又はそれらの混合物以外である
、方法を提供する。
最も一般的な意味において、本発明は、供給混合物から多価不飽和脂肪酸(PUFA)産物を収集するためのクロマトグラフィー分離の方法であって:
(a)中間産物を得るため、水と第1の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第1のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、供給混合物を精製すること; 及び
(b)PUFA産物を得るため、水と第2の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第2のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、前記中間産物を精製することを含み、
第2の有機溶媒が、第1の有機溶媒と異なり、かつ0.1ないし2.0の差で、第1の有機溶媒の極性指数と異なる極性指数を有する、方法を提供する。
のPUFA又はそれらの誘導体の混合物である。
塩の形態のPUFAである。モノ-、ジ-、及びトリグリセリド並びにエステルが好適である。トリグリセリド及びエステルが、より好適である。エステルが、さらにより好適である。エステルは、典型的にはアルキルエステル、好ましくはC1-C6アルキルエステル、より好
ましくはC1-C4アルキルエステルである。エステルの例としては、メチル及びエチルエス
テルが挙げられる。エチルエステルが、最も好適である。
コサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)が挙げ
られる。EPA、DPA及びDHAが好適である。EPA及びDHAが最も好適である。
。ARA及びDGLAが好適である。
エステル、好ましくは、C1-C4アルキルエステルなどのアルキルエステルが挙げられる。
しくは、C1-C4アルキルエステルなどのアルキルエステルが挙げられる。
い、さらにより好ましくは98.4重量%より高い純度で得られる。好ましくは、第2の分離
ステップにおいて得られるPUFA産物は、EPA又はEPA誘導体、例えばEPAエチルエステルで
あり、98ないし99.5重量%の純度で得られる。
であり、そして付加的な第2のPUFA産物は、DHA又はその誘導体である。
クセン酸(C18:1n7)、リノール酸(C18:2n6)、ガンマ-リノレン酸/GLA(C18:3n6)、アルファ-リノレン酸/ALA(C18:3n3)、及びステアリドン酸/SDA(C18:4n3)が挙げられる。
り好ましくは、0.0001重量%未満、さらにより好ましくは、0.00001重量%未満である。
モノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、リノール酸 モノ、ジ-、若しくはトリグリセリド、ALA C1-C4 アルキルエステル、GLA C1-C4 アルキルエステル若しくはリノール酸 C1-C4アルキルエステル、又はそれらの混合物ではない。典型的には、PUFA産物は、ALA、GLA、リノール酸、若しくはその誘導体又はそれらの混合物ではない。典型的なALA、GLA及びリノール酸誘導体は、上記でPUFA誘導体に対して規定されたものと同様である。
酸(PUFA)産物を収集するためのクロマトグラフィー分離の方法であって:
(a)中間産物を得るため、水と第1の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第1のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、供給混合物を精製すること; 及び
(b)PUFA産物を得るため、水と第2の有機溶媒との混合物を溶離剤として用いる第2のク
ロマトグラフィー分離のステップにおいて、前記中間産物を精製することを含み、
第2の有機溶媒が、第1の有機溶媒と異なり、かつ0.1ないし2.0の差で、第1の有機溶媒の極性指数と異なる極性指数を有し、
PUFA産物は、C18 PUFA、C18 PUFA モノ、ジ-、若しくはトリグリセリド、又はC18 PUFA
アルキルエステル以外である、方法を提供する。
している。
く、さらに好ましくは98%純度より高く、さらにより好ましくは98.4%純度より高く、例えば98ないし99.5重量%で、本発明の方法により生産され得ることが見出されている。
択的な処置を受けてもよい。あるいは、供給混合物は最初の処理ステップなしに、直接用いられてもよい。
1つのC18脂肪酸及び/又はその誘導体を含む。典型的なC18脂肪酸誘導体は、上記でPUFA誘導体に対して規定されたものと同様である。好ましくは、供給混合物は、PUFA産物、並びにステアリン酸 (C18:0)、オレイン酸(C18:1n9)、バクセン酸(C18:1n7)、リノール酸 (C18:2n6)、ガンマ-リノレン酸/GLA (C18:3n6)、アルファ-リノレン酸 (C18:3n3)及びステ
アリドン酸/SDA (C18:4n3)並びにそれらの誘導体から選択された少なくとも1つのC18脂
肪酸不純物を含む。
はトリグリセリド、及び/又はPUFA産物のC1-C4 アルキルエステル、並びに(ii)ALA、及
び/又はALAのモノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、及び/又はALAのC1-C4 アルキルエステル、を含む。
はトリグリセリド、及び/又はPUFA産物のC1-C4 アルキルエステル、並びに(ii)GLA、及
び/又はGLAのモノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、及び/又はGLAのC1-C4 アルキルエステル、を含む。
しくはトリグリセリド、及び/又はPUFA産物のC1-C4 アルキルエステル、並びに(ii)ALA
、及び/又はGLA、及び/又はALAのモノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、及び/又はGLAのモノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、及び/又はALAのC1-C4 アルキルエステル、及び/又はGLAのC1-C4 アルキルエステル、を含む。
るC18脂肪酸不純物の量が、本発明の方法により低いレベルまで減少させられ得ることは
、本発明の特別な利点である。例えば、PUFA産物が、1重量%未満のALA、ALA モノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びにALA C1-C4 アルキルエステルを含む場合に、供給混合物は典型的にはALA、ALAモノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びに/又はALA C1-C4アルキル
エステルを含む。PUFA産物が、1重量%未満のGLA、GLA モノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びにGLA C1-C4アルキルエステルを含む場合に、供給混合物は典型的にはGLA、GLAモ
ノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びに/又はGLA C1-C4 アルキルエステルを含む。PUFA産物が、1重量%未満のC18脂肪酸、C18脂肪酸モノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びにC18脂肪酸アルキルエステルを含む場合に、供給混合物は典型的にはC18脂肪酸、C18脂肪酸モノ-、ジ-、及びトリグリセリド、並びに/又はC18脂肪酸アルキルエステルを含む。
植物油)に存在する他の化合物、(2)貯蔵中に形成された副産物、精製及び事前の濃縮の
ステップ、そして(3)事前の濃縮のステップ又は精製のステップ間に利用された溶媒又は
試薬からの混入物質が挙げられる。
ール; ビタミン; 並びにポリ塩化ビフェニル(PCB)、多環芳香族炭化水素(PAH)殺虫剤、塩素系殺虫剤、ダイオキシン及び重金属などの環境汚染物質が挙げられる。PCB、PAH、ダイオキシン及び塩素系殺虫剤は、全てほぼ無極性成分である。
誘導体の自動酸化重合産物が挙げられる。
及び/又はDHAを含む海産油(例えば、魚油)である。
を含む。
を含む。
基である)のアルコールである。C1-C6アルキル基は、好ましくは非置換である。アルコ
ールの例として、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール及びt-ブタノールが挙げられる。メタノール及びエタノールが好適である。メタノールがより好適である。
直鎖又は分岐C1-C6アルキル基を表す)のエステルである。好適なエステルとして、酢酸
メチル及び酢酸エチルが挙げられる。
ケトンは典型的には、式R-(C=O)-R'(式中、R及びR’は同一又は異なり、かつ直鎖又は分岐C1-C6アルキル基を表す)のケトンである。C1-C6アルキル基は、好ましくは非置換である。好適なケトンとして、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン(MIBK)が挙げられる。
て、アセトニトリルが挙げられる。
高い極性指数値は、より極性の高い溶媒を示す。極性指数は、典型的には様々な試験溶質と相互作用をする、溶媒の能力の測定により決定される。より典型的には、溶媒の極性指数(P’)は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているBurdick and Jackson’s Solvent Guide (AlliedSignal, 1997)中に定義されている。バーディック及びジャクソンは、溶媒の異なる極性に応じて溶媒を順位づける数値指標への参照により、溶媒を順位づける。バーディック及びジャクソン指数は、溶媒の構造を基礎とする。
中に提示される。
有する。
は、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、n‐プロピルアルコール、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドから選択される。
は99:1ないし75:25体積部、好ましくは96:4ないし80:20体積部である。
リルである、又は(ii)第1の有機溶媒は、アセトニトリルであり、第2の有機溶媒は、メタノールであることが好適である。
ないし88:12であり、及び/又は(b)アセトニトリル:水の比は、90:10ないし80:20体積部
、好ましくは88:12ないし85:15体積部である。特定の実施形態において、(a)メタノール:水の比は、91:9ないし93:7体積部、及び/又は(b)アセトニトリル:水の比は、86:14ない
し88:12体積部であることが好適である。
は93:7ないし90:10体積部である。特定の実施形態において、(a)アセトニトリル:水の比
は、86:14ないし88:12体積部、及び/又は(b)メタノール:水の比は、87:13ないし89:11体積部であることが好適である。
状化したポリスチレン;及びシリカゲル、好ましくはC8又はC18アルカン、特にC18を有す
る逆相結合シリカゲルがある。C18結合逆相シリカゲルが好適である。本発明の方法で用
いられる吸着剤は、好ましくは非極性である。
は10-500 ミクロン、より好ましくは15-500 ミクロン、より好ましくは40-500 ミクロン
、より好ましくは100-500 ミクロン、より好ましくは250-500 ミクロン、さらに好ましく
は250-400 ミクロン、最も好ましくは250-350 ミクロンである。いくつかの実施形態において、直径5-35ミクロン、典型的には10-30ミクロン、好ましくは15-25ミクロンのビーズが用いられ得る。いくつかの好適な粒子径は、疑似及び実移動床法において過去に用いられたビーズの粒子径よりもやや大きい。より大きな粒子の使用は、システムで用いられることとなる溶離剤の圧力低減を可能とする。これは、ひいては、コスト削減、効率、及び装置の寿命の点で、利点を有する。驚いたことに、大きな粒子径の吸着性ビーズが、全く分解能の低下なく、本発明の方法において(それらの付随する利点と共に)用いられ得ることが見出されている。
しくは70ないし80mmである。各カラムの長さは、典型的には10ないし300 cm、好ましくは10ないし200 cm、より好ましくは25ないし150cm、さらに好ましくは70ないし110 cm、最
も好ましくは80ないし100 cmである。
ャケット若しくはコイル(water jacket or coil)を用いて、又は放射熱電灯(radiative heat lamp)により実行され得る。1つ以上のクロマトグラフィーカラムの内部及び/又は
外部は、典型的には熱され得る。
最高90℃、さらに好ましくは最高85℃、さらに好ましくは最高80℃、さらに好ましくは最高75℃、さらに好ましくは最高70℃である。
いし85℃、50ないし80℃、55ないし75℃又は57ないし70℃である。
任意の既知の疑似又は実移動床クロマトグラフィー装置が、装置が本発明の方法に従って用いられる限り、本発明の方法の目的のため利用され得る。本発明の方法に従って構成される場合、米国特許第2,985,589号、米国特許第3,696,107号、米国特許第3,706,812号、
米国特許第3,761,533号、仏国特許出願公開第2103302(A)号、仏国特許出願公開第2651148(A)号、仏国特許出願公開第2651149(A)号、米国特許第6,979,402号、米国特許第5,069,883号及び米国特許第4,764,276号において記載されたそれらの装置は、すべて用いられ得る。例えば、国際公開第2011/080503(A)号において開示されたSMB法も、採用され得る。
ある。この方法における分離は、「シングルパス」SMBと呼ばれる場合がある。典型的に
は、前記第1及び/又は第2のクロマトグラフィー分離のステップのうち少なくとも1つは、少なくとも1つ、例えば1つの、「シングルパス」SMBステップを含む。
されたように実行され得る。国際公開第2011/080503(A)号及び国際出願第PCT/GB2012/051591号中に明記された好適な方法の条件は、この実施形態のための好適な方法の条件であ
り、そして国際公開第2011/080503(A)号及び国際出願第PCT/GB2012/051591号から組み込
まれ得る。
は、疑似又は実移動床クロマトグラフィー装置が、少なくとも第1の帯域及び第2の帯域を含む多数の帯域を有し、各帯域は、液体が多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムから収集され得る、抽出液流及び抽残液流を有し、及び
(a)より極性の高い成分と共にPUFA産物を含む抽残液流は、第1の帯域中のカラムから収
集され、そして第2の帯域中の非隣接のカラムに導入され、及び/又は(b)より極性の低
い成分と共にPUFA産物を含む抽出液流は、第2の帯域中のカラムから収集され、そして第1の帯域中の非隣接のカラムに導入され、前記PUFA産物は、各帯域における入力流の種々の成分から分離され、入力流を、溶離剤として水性有機溶媒を含む前記多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムを有する装置に導入すること、を含む。この方法における分離は、「ダブルパス」SMB法と呼ばれる場合がある。
機溶媒を含み、入力流のための1つ以上の注入ポイント、水及び/又は有機溶媒のための1つ以上の注入ポイント、液体が多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムから収集され得る抽残液脱離流(take-off stream)、そして液体が前記多数の繋がれたクロマトグラフ
ィーカラムから収集され得る抽出液脱離流を有する、前記多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムを指す。典型的には、各帯域は、入力流のための注入ポイントを1つのみ有する。一実施形態において、各帯域は、水性有機溶媒溶離剤のための注入ポイントを1つのみ有する。別の実施形態において、各帯域は、水及び/又は有機溶媒のための2つ以上の注入ポイントを有する。
指す。
られる場合に、水と第2の有機溶媒との混合物を指す。
おいて、1つ以上のカラム、好ましくは3つ以上のカラム、より好ましくは5つ以上のカラム、最も好ましくは約5つのカラムにより隔てられたカラムを指す。
る。水性有機溶媒脱着剤は、第1の帯域のカラム1の頂部に導入される。第1の帯域にお
いて、より極性の低い成分(A)は抽出液流E1として、カラム2の底部から除去される。PUFA産物(B)及びより極性の高い成分(C)は抽残液流R1として、カラム7の底部から除去される。抽残液流R1は次いでカラム12の頂部で、第2の帯域に導入される。水性有機溶媒脱着剤は、第2の帯域のカラム9の頂部に導入される。第2の帯域において、より極性の高い成
分(C)は抽残液流R2として、カラム14の底部で除去される。PUFA産物(B)は、抽出液流E2として、カラム10の底部で収集される。
1の頂部に導入される。
ム7の底部から収集され、そして第2の帯域のカラム12の頂部に導入される。第1の抽残
液流は、カラム12に導入される前に、必要に応じて容器内に収集されてもよい。
ム2の底部から除去される。第1の抽出液流は、必要に応じて容器に収集されてもよく、そして一部は、第1の帯域でカラム3の頂部に再導入されてもよい。第1の帯域から第1の帯域へ戻る抽出液流経由で収集される液体の再循環速度は、液体がこの容器からカラム3の頂部にポンプで注入される速度である。
ム14の底部から除去される。
ム10の底部から収集される。この第2の抽出液流は、典型的にはPUFA産物を含む。第2の抽出液流は、必要に応じて容器に収集されてもよく、そして一部は第2の帯域のカラム11の頂部に再導入されてもよい。第2の帯域から第2の帯域へ戻る抽出液流経由で収集される液体の再循環速度は、液体がこの容器からカラム11の頂部にポンプで注入される速度である。
、第1の帯域に戻され再循環される速度は、第2の帯域から抽出液流経由で収集される液体が、第2の帯域に戻され再循環される速度より、典型的には速い。この「ダブルパス」SMB法において、溶離剤は典型的には各帯域において実質的に同一である。
含む。
(i)第1の産物を得るため、溶離剤として水性有機溶媒を含む多数の繋がれたクロマトグ
ラフィーカラムを有する疑似又は実移動床クロマトグラフィー装置において、第1のSMB
ステップで入力流を精製すること;及び
(ii)第2の産物を得るため、溶離剤として水性有機溶媒を含む多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムを有する疑似又は実移動床クロマトグラフィー装置を用いた第2のSMBス
テップにおいて、(i)で得られる第1の産物を精製すること;を含み、
(a)第1及び第2のSMBステップが、同一のクロマトグラフィー装置で順次的に実行され、第1の産物が、第1及び第2のSMBステップの間で収集され、クロマトグラフィー装置に
おける方法の条件が、PUFA産物が各SMBステップにおいて供給混合物の異なる成分から分
離されるように、第1及び第2のSMBステップの間で調節され;又は
(b)第1及び第2のSMBステップは、別個の第1及び第2のクロマトグラフィー装置でそれぞれ実行され、第1のSMBステップから得られる第1の産物は第2のクロマトグラフィー
装置に導入されており、PUFA産物は、各SMBステップにおいて、供給混合物の異なる成分
から分離される。この方法における分離は、「連続(back-to-back)」SMBと呼ばれる。
典型的には溶離剤として水性有機溶媒を含み、入力流のための1つ以上の注入ポイント、水及び/又は有機溶媒のための1つ以上の注入ポイント、液体が多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムから収集され得る抽残液脱離流、そして液体が前記多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムから収集され得る抽出液脱離流を有する前記多数の繋がれたクロマトグラフィーカラムを指す。
媒を含む、直列に接続される一列のクロマトグラフィーカラム群を有する。典型的には、前記各クロマトグラフィーカラムは、装置においてそのカラムに隣接した2つのカラムに接続される。従って、前記列における所定のカラムからのアウトプットは、前記列中の隣接のカラムのインプットに接続されるが、これは前記列における溶離剤の流れに対して下流である。従って、溶離剤は、繋がれたクロマトグラフィーカラム群の該列を循環して流れ得る。典型的には、装置におけるどのクロマトグラフィーカラムも非隣接のカラムに繋がれていない。
ロマトグラフィー分離のステップで用いられる場合に、中間産物を指す。
る場合に、水と第2の有機溶媒との混合物を指す。第1及び第2のSMBステップで用いら
れる有機溶媒は、同一である。第1及び第2のSMBステップで用いられる有機溶媒:水の比は、同一であっても、異なっていてもよい。
クロマトグラフィー分離のステップで用いられる場合は、PUFA産物を指す。
つのみ有する。一実施形態において、各装置は、水性有機溶媒溶離剤のための注入ポイントを1つのみ有する。別の実施形態において、各装置は、水及び/又は有機溶媒のための注入ポイントを2つ以上有する。
当業者は、容易に使用に適したカラムの数を決定することができるであろう。カラムの数は、典型的には4つ以上、好ましくは6つ以上、より好ましくは8つ以上であり、例えば4、5、6、7、8、9又は10のカラムである。好適な実施形態において、5つ又は6つのカラム、より好ましくは6つのカラムが用いられる。他の好適な実施形態において、7つ又は8つのカラム、より好ましくは8つのカラムが用いられる。典型的には、25のカラム以下、好ましくは20以下、より好ましくは15以下である。
トグラフィー装置は、典型的には同数のカラムを含む。特定の用途のため、それらは異なる数のカラムを有する場合がある。
型的には第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置への溶離剤の流速
は、1ないし4.5L/分で、好ましくは1.5ないし2.5L/分である。典型的には、第1のSMB分
離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置からの抽出液の流速は、0.1ないし2.5L/分、好ましくは0.5ないし2.25L/分である。第1のSMB分離ステップからの抽出液の一部が、第1のSMB分離ステップで用いられる装置に戻され再循環される実施形態において、再
循環の流速は、典型的には0.7ないし1.4L/分、好ましくは約1L/分である。典型的には、
第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置からの抽残液の流速は、0.2ないし2.5 L/分、好ましくは0.3ないし2.0 L/分である。第1のSMB分離ステップからの抽残液の一部が、第1のSMB分離ステップで用いられる装置に戻され再循環される実施形態
において、再循環の流速は、典型的には0.3ないし1.0 L/分、好ましくは約0.5 L/分であ
る。典型的には、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置への入力
流の導入の流速は、5ないし150 ml/分、好ましくは10ないし100 ml/分、さらに好ましく
は20ないし60 ml/分である。
型的には第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置への溶離剤の流速
は、1ないし4. L/分であり、好ましくは1.5ないし3.5L/分である。典型的には、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置からの抽出液の流速は、0.5ないし2L/分、好ましくは0.7ないし1.9L/分である。第2のSMB分離ステップからの抽出液の一部が、第2のSMB分離ステップで用いられる装置に戻され再循環される実施形態において、再
循環の流速は、典型的には0.6ないし1.4L/分、好ましくは0.7ないし1.1 L/分、より好ま
しくは約0.9 L/分である。典型的には、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグ
ラフィー装置からの抽残液の流速は、0.5ないし2.5 L/分、好ましくは0.7ないし1.8 L/分、より好ましくは約1.4 L/分である。第2のSMB分離ステップからの抽残液の一部が、第
2のSMB分離ステップで用いられる装置に戻され再循環される実施形態において、再循環
の流速は、典型的には0.3ないし1.0 L/分、好ましくは約0.5 L/分である。
ましくは200ないし800秒、より好ましくは約250ないし約750秒である。いくつかの実施形態において、100ないし400秒、好ましくは200ないし300秒、より好ましくは約250秒のス
テップ時間が、適切である。他の実施形態において、600ないし900秒、好ましくは700な
いし800秒、より好ましくは約750秒のステップ時間が、適切である。
収集され、そしてクロマトグラフィー装置における方法の条件が、PUFA産物が各分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離されるように、第1及び第2のSMB分離ステッ
プの間で調節される。この「連続」SMB法の好適な実施形態は、図10aとして示される。そのようにして、第1のSMB分離ステップ(左手側)は、8つのカラムを有するSMB装置で実行される。第1及び第2のSMB分離ステップ間で、第1の産物が、例えば容器に収集され
、クロマトグラフィー装置における方法の条件は、PUFA産物が各SMB分離ステップにおけ
る入力流の種々の成分から分離されるように調節される。第2のSMB分離ステップ(右手
側)は、次いで、8つのカラムを有する前記と同一のSMB装置で実行される。
おける方法の条件を調節すること、すなわち条件が異なることとなるように、装置を物理的に改変することを指す。それは、方法の条件が期せずして異なり得る場合に、前記の同
一の装置の異なる部分に第1の産物を単に戻して再導入ことを指していない。
ステップで用いられ得る。従って、別の実施形態において、(b)第1及び第2のSMB分離ステップは、別個の第1及び第2のクロマトグラフィー装置でそれぞれ実行され、第1のSMB分離ステップから得られる第1の産物が第2のクロマトグラフィー装置に導入され、そ
してPUFA産物が各SMB分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離される。
ぞれ順次的に実行され、第1の産物は第1及び第2のSMB分離ステップ間で収集され、そ
してPUFA産物が各分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離されるように、第1及び第2のSMBクロマトグラフィー装置における方法の条件は、調節される。この「連続
」SMB分離法の好適な実施形態は、図10bとして示される。そのようにして、第1のSMB分
離ステップ(左手側)は、1-8の8つのカラムを有するSMB装置で実行される。第1及び第2のSMB分離ステップ間で、第1の産物が、例えば容器に収集され、次いで第2の離異な
るSMB装置へ導入される。第2のSMB分離ステップ(右手側)は、9-16の8つのカラムを有する第2の別個のSMB装置で実行される。PUFA産物が各SMB分離ステップにおける入力流の種々の成分から分離されるように、2つのクロマトグラフィー装置における方法の条件は、調節される。
合に、第1及び第2のSMB分離ステップは、別個の第1及び第2のクロマトグラフィー装
置でそれぞれ実行され、第1の産物は第2のSMB分離ステップにおいて用いられるクロマ
トグラフィー装置に導入され、そしてPUFA産物が各SMB分離ステップにおいて入力流の種
々の成分から分離されるように、第1及び第2のクロマトグラフィー装置における方法の条件は、調節される。この「連続」SMB法の好適な実施形態は、図10cとして示される。そのようにして、第1のSMB分離ステップ(左手側)は、1-8の8つのカラムを有するSMB装
置で実行される。第1のSMB分離ステップにおいて得られる第1の産物は、次いで第2のSMB分離ステップで用いられる第2の別個のクロマトグラフィー装置に導入される。第1の産物は、第1のSMB分離ステップから第2のSMB分離ステップへと直接的又は間接的(例えば容器を経由して)に移動され得る。第2のSMB分離ステップ(右手側)は、9-16の8つ
のカラムを有する第2の異なるSMB装置で実行される。PUFA産物が各分離ステップにおけ
る入力流の種々の成分から分離されるように、2つのクロマトグラフィー装置における方法の条件は、調節される。
合に、溶離剤は2つの別個のクロマトグラフィー装置中を別々に循環する。従って、溶離剤が溶媒として、第2のSMB分離ステップにおいて精製され、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に導入される第1の産物中に存在し得ること以外に、溶離剤は2つの別個のクロマトグラフィー装置間で共有されない。クロマトグラフィーカラムは、第1及び第2のSMB分離ステップで用いられる2つの別個のクロマトグラフィー装
置間で、共有されない。
、部分的又は完全に除去されてもよい。あるいは、第1の産物は、存在するいずれかの溶
媒の除去なしに、第2のSMB分離ステップにおいて精製されてもよい。
において入力流の種々の成分から分離されるように、両SMB分離ステップで用いられる単
一のSMB装置の方法の条件は、第1及び第2のSMB分離ステップ間で調節される。実施形態(b)において、PUFA産物が各分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離されるよ
うに、第1及び第2のSMB分離ステップで用いられる2つの別個のクロマトグラフィー装
置における方法の条件は、設定される。
装置の温度、分離ステップで用いられる溶離剤の水:有機溶媒の比、又は装置で用いられ
る流速、特に抽出液流又は抽残液流経由で収集される液体の再循環速度が挙げられ得る。
て収集される。従って、第1のSMB分離ステップにおいて収集される抽残液流は、第2のSMB分離ステップにおいて入力流として用いられる。第1のSMB分離ステップにおいて収集
される抽残液流は、典型的にはより極性の高い成分と共に、第2の産物を含む。
て収集される。従って、第1のSMB分離ステップにおいて収集される抽出液流は、第2のSMB分離ステップにおいて入力流として用いられる。第1のSMB分離ステップにおいて収集
される抽出液流は、典型的にはより極性の低い成分と共に、第2の産物を含む。
成分は、異なる極性を有する。
入力流のより極性の高い成分から分離される。
らの抽出液流の一部は、第1のSMB分離ステップで用いられる装置に戻して再循環され;
及び/又は
(b)第1のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽残液流の一部は、第1のSMB分離方
法で用いられる装置に戻して再循環され; 及び/又は
(c)第2のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽出液流の一部は、第2のSMB分離ス
テップで用いられる装置に戻して再循環され; 及び/又は
(d)第2のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽残液流の一部は、第2のSMB分離ス
テップで用いられる装置に戻して再循環される。
置からの抽出液流の一部は、第1のSMB分離ステップで用いられる装置に戻して再循環さ
れ;及び
(b)第1のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽残液流の一部は、第1のSMB分離ス
テップで用いられる装置に戻して再循環され:及び
(c)第2のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽出液流の一部は、第2のSMB分離ス
テップで用いられる装置に戻して再循環され;及び
(d)第2のSMB分離ステップで用いられる装置からの抽残液流の一部は、第2のSMB分離ス
テップで用いられる装置に戻して再循環される。
、典型的には隣接のカラムに、戻して供給することを含む。この隣接のカラムは、システムにおいて、溶離剤の流れに対して下流である隣接のカラムである。
に戻って再循環される速度は、当該流を経由して収集される液体が、そのSMBステップで
用いられる装置、典型的には隣接のカラム、すなわちシステムにおける溶離剤の流れに対して下流のカラム、に戻って供給される速度である。
から収集される抽出液が、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置
のカラム3の頂部に供給される速度であり、すなわち第1のSMB分離ステップで用いられ
るクロマトグラフィー装置のカラム3の頂部への液体の流速である。
頂部に供給される速度であり、すなわち第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグ
ラフィー装置のカラム3の頂部への液体の流速である。
集される液体を、容器に供給すること、次いでその液体の量を容器から、そのSMB分離ス
テップで用いられる装置、典型的には隣接のカラムにポンプで注入して戻すことによりもたらされる。この場合において、第1及び/又は第2のSMB分離ステップにおいて特定の
抽出液流又は抽残液流経由で収集される液体の、典型的には隣接のカラムへ戻される再循環速度は、液体が容器からポンプで出され、クロマトグラフィー装置、典型的には隣接の
カラムに戻される速度である。
クロマトグラフィー装置に導入されている液体の量は、装置から除去され、装置に戻され再循環される液体の量と釣り合わされる。
のSMB分離ステップ(D)で用いられるクロマトグラフィー装置(複数可)への溶離剤(脱着剤)の流速は、抽出液が、その特定のSMB分離ステップ(D-E1及びD-E2)で用いられるクロ
マトグラフィー装置に戻され再循環される速度と、そのSMB分離ステップにおいて、抽出
液流経由で収集される液体が、容器(E1及びE2)に蓄積する速度を合わせたものに等しい。
ィー装置に戻され再循環される速度を合わせたものは、抽残液が、その特定のSMB分離ス
テップ(D+F-E1-R1及びD+R1-E2-R2)で用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環
される速度と、その特定のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液体が容
器(R1及びR2)に蓄積する速度を合わせたものに等しい。
液流から収集される液体が、容器に蓄積する速度はまた、そのクロマトグラフィー装置からの抽出液流又は抽残液流の除去の正味速度とも考えられ得る。
るように、調節される。
される速度は、PUFA産物が、各SMB分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離さ
れ得るように、調節される。
される速度は、PUFA産物が、各SMB分離ステップにおいて入力流の種々の成分から分離さ
れ得るように、調節される。
れ再循環される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽出液流経由で収集される液体
が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される
速度と異なり、及び/又は第1のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液
体が、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環され
る速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液体が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速度と異なる。
る液体が、その特定のSMB分離ステップで用いられる装置に戻され再循環される速度を様
々にすることは、抽出液流及び抽残液流中に存在するより極性の高い、より極性の低い成分の量を変化させる効果を有する。従って、例えば、より低い抽出液再循環速度では、そのSMB分離ステップにおいて、抽残液流に運ばれるより極性の低い成分がより少なくなる
結果となる。より高い抽出液再循環速度では、そのSMB分離ステップにおいて、抽残液流
に運ばれるより極性の低い成分がより多くなる結果となる。
流経由で収集される液体が、そのSMB分離ステップ(D-E1)で用いられるクロマトグラフィ
ー装置に戻され再循環される速度は、第1のSMB分離ステップ(R1)において、成分Aがどれだけ抽残液流に運ばれるかに影響を与えるであろう。
れ再循環される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽出液経由で収集される液体が
、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速
度よりも、速い。好ましくは、より極性の高い成分と共に第2の産物を含む抽残液流は、第1のSMB分離ステップから収集され、第2のSMB分離ステップで精製され、そして第1のSMB分離ステップにおいて抽出液流経由で収集される液体が、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速度は、第2のSMB分離ステップ
において抽出液流経由で収集される液体が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマ
トグラフィー装置に戻され再循環される速度よりも、速い。
れ再循環される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽出液流経由で収集される液体
が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される
速度よりも、遅い。
第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速度
よりも、速い。好ましくは、より極性の低い成分と共に第2の産物を含む抽出液流は、第1のSMB分離ステップから収集され、第2のSMB分離ステップで精製され、そして第1のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液体が、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速度は、第2のSMB分離ステップに
おいて抽残液流経由で収集される液体が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマト
グラフィー装置に戻され再循環される速度よりも、速い。
れ再循環される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液体
が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される
速度よりも、遅い。
られる溶離剤の水:有機溶媒の比は、同一であっても異なっていてもよい。各SMB分離ステップにおける溶離剤の典型的な水:有機溶媒の比は、上記で規定されたものと同様である
。
。
力は、第2のSMB分離ステップで用いられる溶離剤の溶離力よりも強い。実際に、これは
各SMB分離ステップで用いられる水及び有機溶媒の相対量を変化させることにより、達成
される。
リルの量は、典型的には第2のSMB分離ステップで用いられる溶離剤のアルコール又はア
セトニトリルの量よりも、多い。
機溶媒の比は、第2のSMB分離ステップにおける溶離剤の水:有機溶媒の比よりも低い。従って、第1のSMB分離ステップにおける溶離剤は、典型的には第2のSMB分離ステップにおける溶離剤よりも多くの有機溶媒を含む。
ィー装置の全体内での平均の割合であることは、理解されるであろう。
媒の比は、SMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置において、1つ以上の
カラムに水及び/又は有機溶媒を導入することにより、制御される。従って、例えば、第2のSMB分離ステップよりも、第1のSMB分離ステップにおいてより低い水:有機溶媒の比
を達成するために、水は典型的には第2のSMB分離ステップよりも、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に、より緩徐に導入される。
は、各SMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置における異なるポイントで
導入され得る。2つの当該流の相対流速は、クロマトグラフィー装置における全体の溶媒特性を決定するであろう。あるいはこの「連続」SMB法において、有機溶媒と水の異なる
混合物は、各SMB分離ステップで用いられる各クロマトグラフィー装置における異なるポ
イントで導入され得る。それは、有機溶媒と水の2つ以上の異なる混合物を、特定のSMB
分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に導入することを含むであろう(各有機溶媒/水の混合物は、異なる有機溶媒:水の比を有する)。この「連続」SMB法における有機溶媒/水の混合物の相対流速及び相対濃度は、そのSMB分離ステップで用いられるク
ロマトグラフィー装置における全体の溶媒特性を決定するであろう。
物は、第2のSMB分離ステップにおいて抽出液流として収集される; 又は
(2)より極性の低い成分と共に第2の産物を含む第1の産物は、第1のSMB分離ステップに
おいて抽出液流として収集され、第2の産物は、第2のSMB分離ステップにおいて抽残液
流として収集される、のいずれかである。
のSMB分離ステップにおいて、より極性の高い成分(C)は、抽残液流R2として除去される。第2の産物(B)は、抽出液流E2として収集される。
と同一である。有機溶媒脱着剤(D)及び水(W)は共に、溶離剤を構成する。(D)相は、典型
的には実質的に純粋な有機溶媒であるが、しかし、特定の実施形態において、主として有機溶媒を含む有機溶媒/水の混合物であってもよい。水(W)相は、典型的には実質的に純
粋な水であるが、しかし、特定の実施形態において、主として水を含む有機溶媒/水の混合物、例えば98%水/2%メタノールの混合物、であってもよい。
ントはなく、そしてその代わりに水性有機溶媒脱着剤が、(D)で注入される。
置内の溶離剤の脱離力を変化させることにより、促進され得る。これは、各クロマトグラフィー装置における異なるポイントで、溶離剤の有機溶媒(又は有機溶媒に富んだ)成分及び水(又は水に富んだ)成分を導入することにより、達成され得る。従って、典型的には有機溶媒は、システムにおける溶離剤の流れに関して、抽出液脱離ポイントの上流に導入され、水は抽出液脱離ポイントと、クロマトグラフィー装置への供給物の導入ポイントの間に導入される。これは、図4において示される。
すなわち第1のSMB分離ステップにおける水:有機溶媒の比は、第2のSMB分離ステップに
おける水:有機溶媒の比よりも低い。
流及び抽残液流経由で収集される液体が、そのSMB分離ステップで用いられるクロマトグ
ラフィー装置へ戻され再循環される速度を変化させることにより、促進され得る。
れ再循環される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽出液流経由で収集される液体
が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される
速度より、速い。
への入力流の導入ポイントの下流で除去される。
への入力流の導入ポイントの上流で除去される。
への第1の産物の導入ポイントの下流で除去される。
への第1の産物の導入ポイントの上流で収集される。
して、第1の抽出液流の除去ポイントの上流で、第1のSMB分離ステップで用いられるク
ロマトグラフィー装置に導入される。
いられるクロマトグラフィー装置に導入される。
して、第2の抽出液流の除去ポイントの上流で、第2のSMB分離ステップで用いられるク
ロマトグラフィー装置に導入される。
で用いられるクロマトグラフィー装置に導入される。
残液流R1として除去される。第2の産物(B)及びより極性の低い成分(A)は、抽出液流E1として収集される。抽出液流E1は、次いで第2のSMB分離ステップにおいて精製される第1
の産物である。第2のSMB分離ステップにおいて、より極性の低い成分(A)は、抽出液流E2として除去される。第2の産物(B)は、抽残液流R2として収集される。
と同一である。上記のように、(D)相は、典型的には実質的に純粋な有機溶媒であるが、
しかし、特定の実施形態において、主として有機溶媒を含む有機溶媒/水の混合物であってもよい。水(W)相は、典型的には実質的に純粋な水であるが、しかし、特定の実施形態
において、主として水を含む有機溶媒/水の混合物、例えば98%水/2%メタノールの混合物、であってもよい。
ントはなく、そしてその代わりに水性有機溶媒脱着剤が、(D)で注入される。
入される速度は、第2のSMB分離ステップにおいて抽残液流経由で収集される液体が、第
2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に再導入される速度より、速
い。
すなわち第1のSMB分離ステップにおける水:有機溶媒の比は、第2のSMB分離ステップに
おける水:有機溶媒の比よりも高い。
への入力流の導入ポイントの下流で除去される。
への入力流の導入ポイントの上流で除去される。
への第1の産物の導入ポイントの下流で除去される。
への第1の産物の導入ポイントの上流で収集される。
して、第1の抽出液流の除去ポイントの上流で、第1のSMB分離ステップで用いられるク
ロマトグラフィー装置に導入される。
いられるクロマトグラフィー装置に導入される。
して、第2の抽出液流の除去ポイントの上流で、第2のSMB分離ステップで用いられるク
ロマトグラフィー装置に導入される。
で用いられるクロマトグラフィー装置に導入される。
る。これらは、カラム1-8と呼ばれる。各装置において、前記8つのカラムは、カラム1の
底部が、カラム2の頂部に繋げられ、カラム2の底部が、カラム3の頂部に結合され、…同
じように続く…、そしてカラム8の底部が、カラム1の頂部に結合されるように、直列に配置される。これらの結合は、必要に応じて、次のカラムへの再循環流を含んだ、保持容器経由となってもよい。システムを通じた溶離剤、カラム1からカラム2、カラム3等へと
流れる。システムを通じて、吸着剤は、実質的にカラム8からカラム7、カラム6等へと流
れる。
フィー装置においてカラム5の頂部に導入される。有機溶媒脱着剤は、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム1の頂部に導入される。水は、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム4の頂部に導入される。第1のSMB分離ステップにおいて、より極性の低い成分(A)は、カラム2の底部から抽出液流E1として除去される。第2の産物(B)及びより極性の高い成分(C)は、カラム7の底部から抽残液流R1として除去される。抽残液流R1は、次いでカラム5の頂部で、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置へ導入されることにより、第2のSMB分離ステ
ップで精製される第1の産物である。有機溶媒脱着剤は、第2のSMB分離ステップで用い
られるクロマトグラフィー装置において、カラム1の頂部に導入される。水は、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置において、カラム4の頂部に導入され
る。第2のSMB分離ステップにおいて、より極性の高い成分(C)は、カラム7の底部で、抽
残液流R2として除去される。第2の産物(B)は、カラム2の底部で、抽出液流E2として収集される。
ップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム1の頂部に導入される。
用いられるクロマトグラフィー装置のカラム4の頂部に導入される。
ップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム1の頂部に導入される。
ップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム4の頂部に導入される。
プで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム5の頂部に導入される。
離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム7の底部から、第1の産物とし
て収集される。この第1の産物は、次いで第2のSMB分離ステップにおいて精製され、及
び典型的には第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム5の頂部に導入される。第1の抽残液流は、必要に応じて、第2のSMB分離ステップにおいて精
製される前に、容器に収集されてもよい。
離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム2の底部から除去される。第1
の抽出液流は、必要に応じて、容器に収集されてもよく、そして第1のSMB分離ステップ
で用いられるクロマトグラフィー装置のカラム3の頂部に再導入されてもよい。
離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム7の底部から除去される。
離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム2の底部から収集される。この
第2の抽出液流は、典型的には第2の産物を含む。第2の抽出液流は、必要に応じて、容器に収集されてもよく、そして第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー
装置のカラム3の頂部に再導入されてもよい。
を含む。
型的には0.5:99.5ないし1.5:98.5体積部である。第2のSMB分離ステップにおける水:有機溶媒の比は、典型的には2:98ないし6:94体積部である。
が、図10b及び図10cにおいて示される構成もまた、用いられ得る。
高い(C)及びより極性の低い(A)成分を含む入力流Fは、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置において、カラム5の頂部に導入される。水性有機溶媒脱着剤
は、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム1の頂部に導
入される。第1のSMB分離ステップにおいて、より極性の低い成分(A)は、カラム2の底部
から抽出液流E1として除去される。第2の産物(B)及びより極性の高い成分(C)は、カラム7の底部から抽残液流R1として除去される。抽残液流R1は、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム4の頂部に導入されることにより、第2のSMB分離ステップにおいて精製される第1の産物である。水性有機溶媒脱着剤は、第2のSMB分離
ステップで用いられるクロマトグラフィー装置においてカラム1の頂部に導入される。第
2のSMB分離ステップにおいて、より極性の高い成分(C)は、カラム7の底部で抽残液流R2
として除去される。第2の産物(B)は、カラム2の底部で抽出液流E2として収集される。
収集される。この第1の産物は、次いで第2のSMB分離ステップにおいて精製され、典型
的には第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置のカラム5の頂部に導入される。第1の抽残液流は、必要に応じて、第2のSMB分離ステップにおいて精製され
る前に、容器に収集されてもよい。
抽出液流は、必要に応じて、容器に収集されてもよく、そして第1のSMB分離ステップで
用いられるクロマトグラフィー装置のカラム3の頂部に、一部が再導入されてもよい。第
1のSMB分離ステップにおける抽出液流経由で収集される液体の、第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻す再循環速度は、液体がこの容器からカラム3
の頂部に、ポンプで注入される速度である。
2の抽出液流は、典型的には第2の産物を含む。第2の抽出液流は、必要に応じて、容器に収集されてもよく、そして第1のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装
置のカラム3の頂部に一部が再導入されてもよい。第2のSMB分離ステップから抽出液流経由で収集される液体の、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に
戻す再循環速度は、液体がこの容器からカラム3の頂部に、ポンプで注入される速度であ
る。
と同様である。
も、多くの有機溶媒を含む。
型的には0.5:99.5ないし1.5:98.5体積部である。第2のSMB分離ステップにおける水:有機溶媒の比は、典型的には2:98ないし6:94体積部である。
る速度は、第2のSMB分離ステップから抽出液流経由で収集される液体が、第2のSMB分離ステップで用いられるクロマトグラフィー装置に戻され再循環される速度よりも、典型的には速い。この場合において、水性の有機溶媒溶離剤は、典型的には各SMB分離ステップ
において実質的に同一である。
が、図10b及び図10cにおいて示される構成もまた、用いられ得る。
の分離ステップの一方のみにおいて、先出の通り、1つ以上のC18脂肪酸不純物から分離
される。
モノ-、ジ-及びトリグリセリド、並びにALA C1-C4アルキルエステルから分離される。
モノ-、ジ-及びトリグリセリド、並びにGLA C1-C4アルキルエステルから分離される。
れる。
トリグリセリド、並びにALAのC1-C4アルキルエステルから選択される不純物を有する;及
び/又は第2の分離ステップで生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の前記不純物を有する。
トリグリセリド、並びにGLAのC1-C4アルキルエステルから選択される不純物を有する;及
び/又は第2の分離ステップで生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の前記不純物を有する。
合物よりも低濃度のC18脂肪酸、又はC18脂肪酸誘導体を有する;及び第2の分離ステップ
で生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度のC18脂肪酸、又はC18脂肪酸誘導体を有する。
さらにより好ましくは80重量%以上、さらにより好ましくは90重量%以上低い濃度を意味する。従って、中間産物が、供給混合物よりも低濃度の、上記で開示された1つ以上の前記C18脂肪酸不純物を有する場合に、中間産物におけるC18脂肪酸不純物の濃度は、供給混合物における前記C18脂肪酸不純物の濃度よりも、典型的には10重量%以上、好ましくは20重量%等以上低い。第2の分離ステップにおいて生産されるPUFA産物が、中間産物よりも低
濃度の、上記で開示された1つ以上の前記C18脂肪酸不純物を有する場合に、PUFA産物に
おけるC18脂肪酸不純物の濃度は、中間産物における前記C18脂肪酸不純物の濃度よりも、典型的には10重量%以上、好ましくは20重量%等以上低い。
2の有機溶媒は、アセトニトリルであり、第2の分離ステップにおいて生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の、上記で開示された1つ以上の前記C18脂肪酸不純物を有
する。
脂肪酸不純物を有する、又は(ii)第2の有機溶媒は、アセトニトリルであり、第2の分離ステップにおいて生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の、上記で開示された1つ以上のC18脂肪酸不純物を有する。
媒は、メタノールであり、第2の有機溶媒は、アセトニトリルであり、第2の分離ステップにおいて生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の、上記で開示された1つ以上のC18脂肪酸不純物を有する。
ラフィー分離のステップは、供給混合物を固定床装置に導入することを含み、第2のクロマトグラフィー分離のステップは、中間産物を疑似若しくは実移動床クロマトグラフィー装置に導入することを含む;又は
(ii)第1の有機溶媒はメタノールであり、第2の有機溶媒はアセトニトリルであり、第2の分離ステップにおいて生産されるPUFA産物は、中間産物よりも低濃度の、上記で開示される1つ以上のC18脂肪酸不純物を有し、第1のクロマトグラフィー分離のステップは、
供給混合物を疑似若しくは実移動床クロマトグラフィー装置に導入することを含み、第2のクロマトグラフィー分離のステップは、中間産物を固定床クロマトグラフィー装置に導入することを含む。
しくは97重量%より多くの、さらに好ましくは98重量%より多くの、さらにより好ましくは98.4重量%より多くの量で(in an amount in an amount)、組成物中に存在する。
ましくは95重量%より多くの、より好ましくは97重量%より多くの、さらに好ましくは98重量%より多くの、さらにより好ましくは98.4重量%より多くの量(in an amount in an amount)、例えば98ないし99.5重量%の量で、組成物中に存在する。
を含む。
産物は、1重量%未満のGLA及びその誘導体である不純物を含む。典型的なGLA誘導体は、PUFA誘導体に対して上記で規定されたものと同様である。
トリグリセリド並びにC18脂肪酸アルキルエステル不純物を含む。より典型的には、PUFA
産物は、1重量%未満のC18脂肪酸及びその誘導体である不純物を含む。誤解を避けるため
、この実施形態におけるすべての前記不純物の最大量は、1重量%である。典型的なC18脂肪酸誘導体は、PUFA誘導体に対して上記で規定されたものと同様である。本明細書で用いられる場合、C18脂肪酸は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を有するC18脂肪酸モノカルボン酸である。典型的なC18脂肪酸としては、ステアリン酸(C18:0)、オレイン酸(C18:1n9)、バ
クセン酸(C18:1n7)、リノール酸 (C18:2n6)、ガンマ-リノレン酸/GLA (C18:3n6)、アルファ-リノレン酸/ALA (C18:3n3)及びステアリドン酸/SDA (C18:4n3)が挙げられる。
未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、さらにより好ましくは0.05重量%未満、さらによ
り好ましくは0.01重量%未満、さらにより好ましくは0.001重量%未満、さらにより好まし
くは0.0001重量%未満、さらにより好ましくは、0.00001重量%未満である。
モノ-、ジ-、若しくはトリグリセリド、オレイン酸モノ、ジ-、若しくはトリグリセリド
、ALA C1-C4 アルキルエステル、GLA C1-C4 アルキルエステル若しくはオレイン酸 C1-C4アルキルエステル、又はそれらの混合物ではない。典型的には、PUFA産物は、ALA、GLA、リノール酸、若しくは誘導体又はそれらの混合物ではない。典型的なALA、GLA及びリノール酸誘導体は、上記でPUFA誘導体に対して規定されたものと同様である。
びALA C1-C4 アルキルエステルを含む。
びGLA C1-C4 アルキルエステルを含む。
実施例1
第1のクロマトグラフィー分離のステップ
図16において示す通りの脂肪酸プロファイルを有する魚油由来の原料(55重量% EPAエチルエステル(EE)、5重量% DHA EE)を、C18結合シリカゲル(粒径300μm、粒子多孔度150 オングストローム)を固定相として、及び水性メタノール(典型的には0.5%-10%水)を溶離
剤として用いた実移動床クロマトグラフィー方式を用いて、直列に接続された15のカラム(直径: 76.29mm、長さ: 914.40mm)からなる「シングルパス」SMB装置を通じて、分画した。
(図8による典型的なフロースキーム)
ステップ時間: 750秒
サイクル時間: 200分
供給混合物供給速度(F1): 74 ml/分
脱着剤供給速度(D1): 6250 ml/分
抽出液蓄積速度(E1): 1250ml/分
抽出液再循環速度(D1-E1): 5000 ml/分
抽残液蓄積速度(R1): 1688ml/分
サイクル時間: 600秒
する。従って移動相としてメタノール/水を用いると、ALAは、EPAと共溶離することが理解され得る。しかしながら、メタノール/水は、類縁の成分エチル-ドコサヘキサエン酸(DHA - C22:6n3)の除去において非常に効率的である。
第1のクロマトグラフィー分離のステップにおいて生産した中間産物を、アセトニトリル/水の移動相混合物を用いて、固定床の分取HPLCによりさらに精製した。重量比87:13
のアセトニトリル/水を利用した。c18結合シリカ(粒径20μm)をパッキングした寸法600mm x 900mmのHPLCカラムを、供給混物注入体積1400ml、及び脱着剤流速2200ml/分で用いる。
が完全に除去されていること、そしてEPA純度は98.5%まで上昇していることが理解できる。
第1のクロマトグラフィー分離のステップにおいて生産した中間産物を、C18結合シリ
カゲル(粒径300μm、粒子多孔度150 オングストローム)を固定相として、及び水性アセトニトリル(12% 水)を溶離剤として用いた実移動床クロマトグラフィー方式を用いて、直列に接続された8つのカラム(直径: 76.29mm、長さ: 914.40mm)からなる「シングルパス」SMB装置を通じて、分画した。
(図8による典型的なフロースキーム)
ステップ時間: 780 秒
供給混合物供給速度(F1): 90 ml/分
脱着剤供給速度(D1): 6500 ml/分
抽出液蓄積速度(E1): 1400ml/分
抽出液再循環速度(D1-E1): 5100 ml/分
抽残液蓄積速度(R1): 1690ml/分
サイクル時間: 600 秒
第1のクロマトグラフィー分離のステップ
図16に示す通りの脂肪酸プロファイルを有する魚油由来の原料(55重量% EPA EE、 5 重量% DHA EE)を、アセトニトリル/水の溶離剤を用いて分取HPLC分離にかけた。用いた移
動相は、87:13のアセトニトリル:水である。c18結合シリカ(粒径20μm)をパッキングした寸法600mm x 900mmのHPLCカラムを、供給混物注入体積600ml、及び脱着剤流速2200ml/分
で用いる。生産した中間産物をGC FAMEにより解析して、そしてトレースを図14に示す。
ら完全に除去されたことが理解できる。しかしながら、主として高いレベルのエチル-ド
コサヘキサエン酸(DHA - C22:6n3)の存在のため、たった92.5% EPA EEの純度レベルしか
、達成できなかった。
図16に示す通りの脂肪酸プロファイルを有する魚油由来の原料(55重量% EPA EE、 5 重量% DHA EE)を、C18結合シリカゲル(粒径300μm、粒子多孔度150 オングストローム)を固定相として、そして水性アセトニトリル(典型的には4%-18%水)を溶離剤として用いた実移動床クロマトグラフィー方式を用いて、直列に接続された15のカラム(直径: 76.29mm、
長さ: 914.40mm)からなる「シングルパス」SMB装置を通じて分画した。
(図8による典型的なフロースキーム)
ステップ時間: 600 秒
原料(F)供給速度:105 ml/分
脱着剤(D)供給速度: 4800 ml/分
抽出液速度: 1250 ml/分
抽残液速度: 1800 ml/分
生産した中間産物は、溶離剤としてメタノール/水を88:12重量比で用いた分取HPLCを
用いてさらに精製をかけた。c18結合シリカ(粒径20μm)をパッキングした寸法600mm x 900mmのHPLCカラムを、供給混物注入体積1250ml、及び脱着剤流速2200ml/分で用いる。
純物、例えばALAを伴う~99%純度の高度精製のEPA(EE)濃縮物を調製することについて、利点を有する。
からなる「シングルパス」SMBを通じて、分画した。
(図8による典型的なフロースキーム)
ステップ時間: 960 秒
原料(F)供給速度: 45 ml/分
脱着剤(D)供給速度: 3975 ml/分
抽出液速度: 3655 ml/分
抽残液速度: 2395 ml/分
図16に示す通りの脂肪酸プロファイルを有する魚油由来の原料(55重量% EPA EE、 5 重量% DHA EE)を、C18結合シリカゲル(粒径300μm、粒子多孔度150 オングストローム)を固定相として、両方のステップで水性メタノールを溶離剤として用いた実移動床クロマトグラフィー方式を用いて、第1及び第2のクロマトグラフィー分離のステップにおいて分画する。
(図8による典型的なフロースキーム)
供給混合物供給速度(F1): 34 ml/分
脱着剤供給速度(D1): 14438 ml/分
抽出液蓄積速度(E1): 9313 ml/分
抽出液再循環速度(D1-E1): 5125 ml/分
抽残液蓄積速度(R1): 1688ml/分
サイクル時間: 1200 秒
長さ: 914.40mm)で実施した。
脱着剤供給速度(D3): 6189 ml/分
抽出液蓄積速度(E3): 1438 ml/分
抽出液再循環速度(D3-E3): 4750 ml/分
抽残液蓄積速度(R3): 1438 ml/分
サイクル時間: 1080 秒
り高い純度の達成可能性は、特にC18:3 成分(GLA及びALA)の存在により、制限される。
Claims (11)
- PUFA産物を含む組成物であって、該PUFA産物が、95重量%より多くの量で組成物中に存在し、組成物が最大1重量%の量のC18脂肪酸不純物を含み、更に、組成物が、合計が最大0.25重量%の量のアルファ-リノレン酸(ALA)、ALAのモノ-、ジ-及びトリグリセリド並びにALAのC 1 -C 4 アルキルエステル不純物と、合計が最大0.25重量%の量のガンマ-リノレン酸(GLA)、GLAのモノ-、ジ-及びトリグリセリド並びにGLAのC 1 -C 4 アルキルエステル不純物とを含む、組成物。
- 前記組成物が、合計が最大1重量%の量のC18脂肪酸不純物、C18脂肪酸モノ、ジ-及びトリグリセリド並びにC18脂肪酸アルキルエステル不純物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、最大0.5重量%又は0.25重量%の量のC18脂肪酸不純物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、合計が最大0.5重量%又は0.25重量%の量のC18脂肪酸不純物、C18脂肪酸モノ、ジ-及びトリグリセリド並びにC18脂肪酸アルキルエステル不純物を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記PUFA産物が、少なくとも1つのω-3 PUFA又はその誘導体である、請求項1に記載の組成物。
- PUFAの前記誘導体が、モノ、ジ-若しくはトリグリセリド、エステル、リン脂質、アミド、ラクトン、又は塩の形態のPUFAである、請求項5に記載の組成物。
- 前記PUFA産物が、C18 PUFA、C18 PUFA モノ-、ジ-若しくはトリグリセリド、又はC18 PUFA アルキルエステル以外である、請求項1に記載の組成物。
- 前記PUFA産物が、97重量%より多くの、又は98重量%より多くの量で組成物中に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記PUFA産物がEPA又はEPAエチルエステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記PUFA産物がEPA又はEPAエチルエステルであり、且つ95重量%より多くの、又は97重量%より多くの、又は98重量%より多くの量で組成物中に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記PUFA産物がEPA又はEPAエチルエステルであり、且つ98ないし99.5重量%の量で組成物中に存在する、請求項1に記載の組成物。
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