JP5249251B2 - 失血の予防及び軽減 - Google Patents
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Description
本願は、2002年6月7日に出願された米国仮出願第60/387,239号、及び2002年8月28日に出願された米国仮出願第60/407,003号の利益を主張する。
より多くは繰り返し投与後に重篤な過敏症又はアナフィラキシー反応又はアナフィラキシー様反応を惹起し得る。これは、繰り返しCAPG処置を受ける多数の患者に特に関心が寄せられている。更に、ウシ海綿状脳症のヒトへの伝染の潜在的ベクターとしてウシ供給源由来物質の使用に関し、公共の関心が高まっている。
Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54
Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58(配列番号1)を含むポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者の虚血を予防又は軽減するための方法にかかるものであり、ここで、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57又はXaa58はそれぞれ個別に1つのアミノ酸であるか又は存在せず;Xaa10はAsp及びGluから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa11はAsp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、Ala及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa13はArg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、Lys及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa15はArg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、Asn及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa16はAla、Gly、Ser、Asp及びAsnから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa17はAla、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、Gln及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa18及びHis、Leu、Gln及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa19はPro、Gln、Leu、Asn及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa21はTrp、Phe、Tyr、His及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa22はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa23はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa31はGlu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、Ile及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa32はGlu、Gln、As
p、Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、Gly及びValから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa34はThr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、Gly及びLeuから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa35はTyr、Trp及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa39はGlu、Gly、Ala、Ser及びAspから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa40はGly及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa43はAsn及びGlyから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa45はPhe及びTyrから成る群より選択されるアミノ酸であり;そしてポリペプチドはカリクレインを阻害する。
アミノ酸であり;Xaa35はTyr、Trp及びPhe;Xaa39はGlu、Gly、Ala、Ser及びAspから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa40はGly及びAla;Xaa43はAsn及びGlyから成る群より選択されるアミノ酸であり;Xaa45はPhe及びTyrから成る群より選択されるアミノ酸であり;そしてポリペプチドはカリクレインを阻害する。特定の態様において、外科的処置は例えば心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術のような心臓胸郭部の手術であり得る。特定の態様において、配列番号1の個々のアミノ酸位置は以下の1つ以上であり得る:Xaa10はAspであり、Xaa11はAspであり、Xaa13はProであり、Xaa15はArgであり、Xaa16はAlaであり、Xaa17はAlaであり、Xaa18はHisであり、Xaa19はProであり、Xaa21はTrpであり、Xaa31はGluであり、Xaa32はGluであり、Xaa34はIleであり、Xaa35はTyrであり、Xaa39はGluである。
e Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly AsnGln Asn Arg Phe Glu Ser
Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg
Asp(配列番号2のアミノ酸3〜60)から成るポリペプチドを含む組成物を患者に投与すること含む、患者の虚血を予防又は軽減するための方法にかかるものであり、ポリペプチドはカリクレインを阻害する。特定の態様において、虚血は患者に施す外科的処置による術中の失血であり得る。1つの態様において、外科的処置は例えば心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術のような心臓胸郭部の手術である。
本発明は、カリクレインで惹起される例えば術中の失血及び/又は全身炎症反応(SIR)のような、特に例えば外科的処置、具体的には心臓胸郭部の手術、例えば、冠動脈バイパス移植術(CABG)処置のような心−肺バイパス術(CPB)を含む外科的処置を受ける患者において虚血を予防又は軽減するための改善された方法における使用を可能にする、特異的に血漿カリクレインを阻害するカリクレインインヒビター(KI)ポリペプチド群の発見に基づくものである。KIは、例えば小児心臓手術、肺移植、全股関節置換術及び同所性肝移植に特異的に用いて、CABG術中の発作、こうした処置中の体外膜酸素化(ECMO)及び脳血管障害(CVA)を軽減又は予防することができる。
本発明に有用なKIポリペプチドはKunitzドメインポリペプチドを含む。1つの態様において、これらのKunitzドメインは、ヒトリポタンパク質結合凝固インヒビター(LACI)タンパク質のKunitzドメイン1を含むループ構造の変異体型である。LACIは、内部に3つの明確なペプチドループ構造を含有し、それは系列のKunitzドメインである(Girard,T.ら、1989.Nature、338:518−520)。LACIの3つのKunitzドメインは、特に優れた親和性はないが、カリクレインに結合して阻害する能力を付与する。本明細書に記載されるLACIのKunitzドメイン1の変異体はスクリーニングされ、単離されており、向上した親和性及び特異性をもってカリクレインに結合する(例えば本明細書中に援用される米国特許第5,795,865号及び第6,057,287号を参照されたい)。本発明に有用な好ましいポリペプチドの1例は、配列番号2のアミノ酸3〜60で定義されるアミノ酸配列を有する。
レイライブラリーをスクリーニングして単離された変異体Kunitzドメインポリペプチドのアミノ酸配列を有するか又は含む。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Xaa40 Xaa41 Xaa42 Xaa43 Xaa44 Xaa45 Xaa46 Xaa47 Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54 Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58(配列番号1)
を含むKunitzドメインポリペプチドを含む。
り得る;Xaa15はArgである;Xaa16はAla又はGlyであり得る;Xaa17はAlaである;Xaa18はHisである;Xaa19はProである;Xaa21はTrpである;Xaa31はGluである;Xaa32はGluである;Xaa34はIle又はSerであり得る;Xaa35はTyrである;そしてXaa39はGlyである。
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Arg Xaa21 Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号33)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2のアミノ酸3〜60)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Asn His Leu Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号4)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gln Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号5)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gln Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Gln Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Ala Gly
Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号6)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Ser Leu Pro Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号7)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gln Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号8)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号9)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Arg Cys Lys Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号10)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Gly Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号11)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号12)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu
Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号13)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Arg Cys Arg Gly Ala Gln Pro Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号14)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Leu Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号15)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Glu Gly Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Gln Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号16)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号17)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Arg Gly Ala Leu Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号18)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Asn Cys Arg Gly Asn Leu Pro Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号19)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Arg Cys Arg Gly Asn His Gln Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号20)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Gly Gly Arg Cys Arg Ala Ile G1n Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号21)、
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号22)。
図3A及び3Bはこれらの配列のアミノ酸配列アラインメント、これらの変異体が由来する天然のLACI配列(配列番号32)、及び他の公知のKunitzドメイン(配列番号29〜31及び33〜53)を提供する。
のアミノ酸配列のみを含有する本発明に有用なKunitzドメイン又はKIポリペプチドを産生することが好ましい。いずれかの他のアミノ酸が、発現したKunitzドメイン又はKIポリペプチドに付着したままである場合、このような付加的アミノ酸は、Kunitzドメイン又はKIポリペプチドのカリクレイン結合活性及び/又はカリクレイン阻害活性を減少させて、本発明の方法又は組成物におけるポリペプチドの使用を排除すべきではないことは明らかである。
また、本発明は、虚血を予防又は軽減させるための方法にかかるものである。本発明において好ましいのは、特に心臓胸郭部の手術に関連した、患者の術中の失血及び/又は全身炎症反応(SIR)を予防又は軽減させるための方法である。治療方法は、Kunitzドメインを含むKIポリペプチドの投与を包含する。この方法の1つの態様は、広範なセリンプロテアーゼ、例えばウシ肺から単離され、近年CAPG処置への使用が認可されたアプロチニン(トラジロール(登録商標);バイエル社医薬部門、ウエストヘーブン、コネチカット)よりも、カリクレインに対しおよそ1000倍以上高い親和性を有する配列番号1のアミノ酸配列を含有するペプチドの使用を包含する。
医学の大きな進歩により、失血をもたらすか又は患者が失血する危険性の高い多くの高度に侵襲性な外科的処置が日々行われている。このような患者は正常な血液供給及び止血を回復及び維持するために注意深くモニターされなければならず、輸血を必要とするかもしれない。失血を伴う外科的処置には、心臓胸郭部の手術、例えばCPBのような体外循環法を包含するものが含まれる。このような方法において、患者の心臓は停止され、循環、酸素供給、及び血量維持が体外回路及び合成膜人工肺を用いて人工的に行われる。このような技術は心臓手術に普通に用いられている。更に、CABGに必要とされる胸骨分離又は股関節置換術処置のように骨に大規模な外傷を伴う外科手術もCASの活性化に関連
するようであり、これは血液及び脈管系に種々の破壊をもたらし得る。
本明細書に記載されるKIポリペプチドは、医薬的に許容可能な組成物で、外科的処置の前、あいだ、及び/又は後に患者に投与することができる。「医薬的に許容可能な」組成物という用語は、本発明の化合物とともに、患者に投与される非毒性担体又は賦形剤を意味し、その担体又は賦形剤はその組成物の生物活性又は薬理活性を破壊しない。本明細書に記載されるKIポリペプチドは、カリクレイン阻害量のKIポリペプチドを患者に送達するのに好適な、例えば非経口及び吸入などの全身投与を含むがこれらに限定されない
いずれかの手段により局所的に又は全身的に投与することができる。非経口投与が特に好ましい。
に対するアプロチニンの親和性よりも1000倍高い:カリクレインに対するPEP−1のKi,appは約44pMであるが(表1)、カリクレインに対するアプロチニンのKi,appは30,000pMである。したがって、PEP−1の用量は、分子当たりの基準で、アプロチニンに用いられるよりもおよそ1000倍低いであろう。しかしながら、いくつかの他の因子についての検討が、PEP−1の用量について、実践に役立つより正確な評価を与えるかもしれない。このような因子には、特定の患者においてCPBのあいだ活性化されるカリクレインの量、SIRを誘引するのに要するカリクレイン濃度、並びに患者におけるPEP−1のバイオアベイラビリティ及び薬理分布が含まれる。それにもかかわらず、本発明の方法による、アプロチニンの使用に関し現在認可されている用量で提供されるKIポリペプチドの使用は、特異性が低く低親和性のウシアプロチニンについての現在の使用に対し、顕著な改善を提供することが依然として期待されている。
くとも500nMのPEP−1が必要とされるであろう。したがって、5リットルの血漿を有する個人は、血漿濃度が500nMに達するのに約18mgのPEP−1を必要とするであろう。
セイを用いて測定された比阻害活性が7143KIU/mgであると添付文書に報告されている。したがって、1×106KIUのアプロチニンは140mgのアプロチニンと等
価である(即ち1×106KIU/7143KIU/mg=140mgのアプロチニン)
。血漿容量5リットルの患者において、140mgはおよそ4.3μMアプロチニン(アプロチニンの分子量は6512ダルトンである)に相当する。PEP−1に用いられる標準阻害アッセイにおいて、アプロチニンの比活性は0.4KIU/mgポリペプチドである。用量140mgは、アプロチニンの負荷用量56KIU(140mg×0.4KIU/mg=56KIU)に相当するであろう。逆に、PEP−1 KIポリペプチドの比活性は、標準阻害アッセイにおいて10KIU/mgであるため、アプロチニン140mgに等価なKIU数を提供するのに必要とされるPEP−1は、わずか5.6mg用量であろう。血漿容量5リットルの患者において、これは約160nM PEP−1(PEP−1の分子量は7054ダルトンである)に相当する。但し、全ての血漿カリクレイン(500nM)が活性化される場合及び/又はこのKIポリペプチドが患者にほとんど分散していない場合には、高用量のPEP−1 KIポリペプチドが必要とされ得る。
用される。
本発明の組成物及び方法に有用な非天然KIポリペプチド(PEP−1)を、ファージディスプレイライブラリーの組換えファージに提示されたカリクレイン結合ポリペプチドとして同定した。PEP−1は以下のアミノ酸配列を有する:Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2)。PEP−1の分子量は7,054ダルトンである。
表現型宿主細胞中で、更なる特徴付けに有用な量で組換えタンパク質として産生した。
開始プラスミドpHIL−D2はアンピシリン耐性であり、P.パストリスに由来する野生型アレルのHis4を含有する。組換え発現プラスミドpPIC−K503中にmatαプレプロ−PEP−1融合タンパク質のコード配列を含む最終DNA配列を図2に示す。以下のようにpHIL−D2のDNA配列を改変してpPIC−K503を作製した。
His4-表現型を有するP.パストリスのスフェロプラストGS 115を、発現プ
ラスミドpPIC−K503(上記)をSacI部位で直線化してこのプラスミドDNAを宿主5’AOX1部位へ相同組換えした後に、これを用いて形質転換した。産生株の表現型はHis4+である。全プラスミドを酵母の5’AOX1ゲノム配列へ挿入した。
5)最終ろ過及び包装。
クロマトグラフィカラム、アマシャム・ファルマシア、ピスカタウェイ、ニュージャージ)を充填した平衡化カラムにかけた。次にカラムを上向きモードで洗浄し(50mM酢酸、pH=3.0〜3.5)、展開ベッドからの酵母細胞を水で洗い流した。展開ベッドが洗浄を促進するところまでトップアダプターを上げた。流れを止め、ベッドを静置させた。アダプターを、静置したベッドのわずかに上になるように下げた。流れを逆向きにした。溶出液を回収した。50mM酢酸ナトリウム、pH4.0を用いて、下向きモードで洗浄を継続した。溶出液を回収した。50mM酢酸ナトリウム、pH6.0を用いてPEP−1をカラムから溶出させた。溶出液を50リットル容器に回収した。次に溶出液を0.22μフィルターに通して精製部位に位置する清潔な容器にろ過した。PEP−1濃度を測定するために更にサンプルを回収した。次に展開ベッドカラムからのろ過した溶出液を用いて陽イオン交換クロマトグラフィ工程を行った。15mMクエン酸三ナトリウム、pH6.2でPEP−1をカラムから溶出させた。
カイネティック試験を用いてPEP−1などのKIポリペプチドの阻害活性を測定した。このカイネティックアッセイは、基質プロリルフェニルアラニルアルギニル アミノ メチル クマリンのカリクレインによる切断後に蛍光を測定する。公知量のカリクレインを、マイクロタイタープレート上の好適な反応バッファー中で、連続的に希釈したKIポリペプチド標準リファレンス又は連続的に希釈したKIポリペプチド試験サンプルとともにインキュベートした。各サンプルについて3回実行した。基質溶液を加え、励起波長360mn及び蛍光波長460nmを用いて直ちにプレートを読んだ。標準リファレンス曲線及びサンプル曲線のそれぞれうち少なくとも2つは、有効とみなされるR2値0.95
を有することが必要とされる。
本発明を、好ましい態様を参照して具体的に示して説明するが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形式的に及び細部に種々の改変がなされ得ることが当業者には理解されるであろう。
アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Xaa40 Xaa41 Xaa42 Xaa43 Xaa44 Xaa45 Xaa46 Xaa47 Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54 Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58(配列番号1)を含むポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者の虚血を予防又は軽減するための方法であって、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57又はXaa58はそれぞれ個別に1つのアミノ酸であるか又は存在せず;
Xaa10はAsp及びGluから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa11はAsp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、Ala及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa13はArg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、Lys及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa15はArg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、Asn及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa16はAla、Gly、Ser、Asp及びAsnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa17はAla、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、Gln及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa18はHis、Leu、Gln及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa19はPro、Gln、Leu、Asn及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa21はTrp、Phe、Tyr、His及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa22はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa23はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa31はGlu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、Ile及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa32はGlu、Gln、Asp、Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、Gly及びValから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa34はThr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、Gly及びLeuから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa35はTyr、Trp及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa39はGlu、Gly、Ala、Ser及びAspから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa40はGly及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa43はAsn及びGlyから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa45はPhe及びTyrから成る群より選択されるアミノ酸であり;そして、
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
虚血が、患者に施す外科的処置による術中の失血である、態様1に記載の方法。
[態様3]
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様2に記載の方法。
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様3に記載の方法。
Xaa10がAspである、態様1に記載の方法。
[態様6]
Xaa11がAspである、態様1に記載の方法。
Xaa13がProであり、Xaa15がArgであり、Xaa16がAlaであり、Xaa17がAlaであり、Xaa18がHisであり、そしてXaa19がProである、態様1に記載の方法。
Xaa21がTrpである、態様1に記載の方法。
[態様9]
Xaa31がGluである、態様1に記載の方法。
Xaa32がGluである、態様1に記載の方法。
[態様11]
Xaa34がIleである、態様1に記載の方法。
Xaa35がTyrである、態様1に記載の方法。
[態様13]
Xaa39がGluである、態様1に記載の方法。
アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Xaa40 Xaa41 Xaa42 Xaa43 Xaa44 Xaa45 Xaa46 Xaa47 Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54 Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58(配列番号1)を含むポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者への外科的処置に関連する全身炎症反応の発症を予防又は軽減するための方法であって、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57又はXaa58はそれぞれ個別に1つのアミノ酸であるか又は存在せず;
Xaa10はAsp及びGluから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa11はAsp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、Ala及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa13はArg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、Lys及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa15はArg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、Asn及びGlnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa16はAla、Gly、Ser、Asp及びAsnから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa17はAla、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、Gln及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa18はHis、Leu、Gln及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa19はPro、Gln、Leu、Asn及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa21はTrp、Phe、Tyr、His及びIleから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa22はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa23はTyr及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa31はGlu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、Ile及びThrから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa32はGlu、Gln、Asp、Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、Gly及びValから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa34はThr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、Gly及びLeuから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa35はTyr、Trp及びPheから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa39はGlu、Gly、Ala、Ser及びAspから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa40はGly及びAlaから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa43はAsn及びGlyから成る群より選択されるアミノ酸であり;
Xaa45はPhe及びTyrから成る群より選択されるアミノ酸であり;そして、
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様14に記載の方法。
[態様16]
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様15に記載の方法。
Xaa10がAspである、態様14に記載の方法。
[態様18]
Xaa11がAspである、態様14に記載の方法。
Xaa13がProであり、Xaa15がArgであり、Xaa16がAlaであり、Xaa17がAlaであり、Xaa18がHisであり、そしてXaa19がProである、態様14に記載の方法。
Xaa21がTrpである、態様14に記載の方法。
[態様21]
Xaa31がGluである、態様14に記載の方法。
Xaa32がGluである、態様14に記載の方法。
[態様23]
Xaa34がIleである、態様14に記載の方法。
Xaa35がTyrである、態様14に記載の方法。
[態様25]
Xaa39がGluである、態様14に記載の方法。
アミノ酸配列:
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly
Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2)から成るポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者の虚血を予防又は軽減するための方法であって、
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
虚血が、患者に施す外科的処置による術中の失血である、態様26に記載の方法。
[態様28]
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様27に記載の方法。
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様28に記載の方法。
アミノ酸配列:
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2)から成るポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者への外科的処置に関連する全身炎症反応の発症を予防又は軽減するため方法であって、
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様14に記載の方法。
[態様32]
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様15に記載の方法。
アミノ酸配列:
Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2のアミノ酸3〜60)から成るポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者の虚血を予防又は軽減するための方法であって、
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
虚血が、患者に施す外科的処置による術中の失血である、態様33に記載の方法。
[態様35]
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様34に記載の方法。
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様35に記載の方法。
アミノ酸配列:
Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe
Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2のアミノ酸3〜60)から成るポリペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者への外科的処置に関連する全身炎症反応の発症を予防又は軽減するための方法であって
ポリペプチドがカリクレインを阻害する、前記方法。
外科的処置が心臓胸郭部の手術である、態様37に記載の方法。
[態様39]
心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、態様38に記載の方法。
Claims (29)
- アミノ酸配列:
Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2のアミノ酸残基3〜60)
から成るポリペプチドであって、カリクレインを阻害する、前記ポリペプチド。 - 配列番号2のアミノ酸残基3〜60、並びに配列番号2のアミノ酸残基3〜60のアミノ端及び/又はカルボキシ端にある付加的なフランキング配列から成るポリペプチドであって、当該付加的なフランキング配列は特定の宿主細胞中でそのポリペプチドの発現を可能にするもの及び/又は精製を容易にする親和性部分であり、ここで当該ポリペプチドはカリクレインを阻害する、前記ポリペプチド。
- アミノ酸配列:
Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr ArgGln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列番号2)
から成るポリペプチド。 - 配列番号2のアミノ酸配列、並びに配列番号2のアミノ酸配列のアミノ端及び/又はカルボキシ端にある付加的なフランキング配列から成るポリペプチドであって、当該付加的なフランキング配列は特定の宿主細胞中でそのポリペプチドの発現を可能にするもの及び/又は精製を容易にする親和性部分である、前記ポリペプチド。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド、並びに1以上の医薬的に許容可能なバッファー、担体及び賦形剤を含む、医薬組成物。
- 組成物が凍結乾燥粉末である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能なバッファーが、滅菌水、生理食塩水溶液、及び緩衝食塩水より選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項5〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む容器。
- 容器が輸液ボトル又はバッグである、請求項8に記載の容器。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、虚血又は外科的処置に関連する全身炎症反応の発症を予防又は軽減するための医薬組成物。
- 患者に施す外科的処置による術中の失血に関連する虚血を予防又は軽減するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 外科的処置が心臓胸郭部の手術である、請求項10〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 外科的処置又は手術が小児心臓手術である、請求項10〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 外科的処置が人工股関節置換術又は胸骨分離を含む、請求項10〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 外科的処置が肺移植又は同所性肝移植である、請求項10〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 外科的処置が骨外傷を含む、請求項10〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 外科的処置のあいだに体外循環が使用される、請求項10〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 虚血又は外科的処置に関連する全身炎症反応の発症を予防又は軽減するための医薬の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- 医薬が、患者に施す外科的処置による術中の失血に関連する虚血を予防又は軽減するためのものである、請求項19に記載の使用。
- 外科的処置が心臓胸郭部の手術である、請求項19〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 心臓胸郭部の手術が心−肺バイパス術又は冠動脈バイパス移植術である、請求項21に記載の使用。
- 外科的処置又は手術が小児心臓手術である、請求項19〜22のいずれか1項に記載の使用。
- 外科的処置が人工股関節置換術又は胸骨分離を含む、請求項19〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 外科的処置が肺移植又は同所性肝移植である、請求項19〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 外科的処置が骨外傷を含む、請求項19〜20のいずれ1項に記載の使用。
- 外科的処置のあいだに体外循環が使用される、請求項19〜26のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、過剰の毛細血管漏出を予防又は軽減するための、医薬組成物。
- 過剰の毛細血管漏出を予防又は軽減するための医薬の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
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