JP4739229B2 - 新規オキサゾリジノン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は新規オキサゾリジノン誘導体、該誘導体の合成法及び抗菌剤として使用の該誘導体含有薬剤組成に関する。
オキサゾリジノン化合物は経口投与型抗菌剤として使用されるが、発酵産物ではなく人工合成されるもので、種々構造の誘導体が知られている。例えば一乃至二置換基を有する３−フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体が米国特許４，９４８，８０１、米国特許４，４６１，７７３、米国特許４，３４０，６０６、米国特許４，４７６，１３６、米国特許４，２５０，３１８及び米国特許４，１２８，６５４に記載されている。式２の３−一置換フェニル−２−オキサゾリジノン誘導体が欧州特許０３１２０００、ジャーナルオブメジシナルケミストリ−（J. Med. Chem.）、３２巻、１６７３頁（１９８９年）、ジャーナルオブメジシナルケミストリ−（J. Med. Chem.）、３３巻、２５６９頁（１９９０年）、テトラヘドロン（Tetrahedron）、４５巻、１２３頁（１９８９年）などに開示されている。
（式２）

ファルマシアアンドアップジョン社（Pharmacia & Upjohn）は式３および式４のオキサゾリジノン誘導体を開発した。（WO特許９３／２３３８４、WO特許９５／１４６８４及びWO特許９５／０７２７１）。米国食品医薬局（FDA）の承認獲得に成功し、式３のオキサゾリジノン誘導体が“ザイボックス”（Zyvox）という名前で上市された。しかしこれらの在来の合成オキサゾリジノン化合物は細菌に対し狭域型抗菌活性を示し、ヒトに有毒で且つ体内治療活性に乏しいという欠点があることが分かった。ザイボックスの水への溶解度は約３ｍｇ／ｍｌと注射使用には不十分なため、注射使用には制限がある。
（式３）

（式４）


更にWO特許９３／０９１０３にはフェニル環の４位にチアゾール、インド−ル、オキサゾール、キノール更にはピリジンのような複素基置換のフェニルオキサゾリジノン誘導体が開示されている。しかしこれらのオキサゾリジノン誘導体は本複素環基がアルキル基やアミノ基のような簡単な置換基を持つので薬用効果は不十分であることが知られている。
WO特許０１／９４３４２ではフェニル環の４位にピリジンかフェニル誘導体を持つフェニルオキサゾリジノン誘導体の合成が記載さている。本合成化合物は細菌に対し強力な広域型阻害効果を持ち、且つザイボックスより優れた抗菌性がある。しかし該誘導体の溶解度は３０μｇ／ｍｌ以下のため本化合物を注射用に処方出来ない。
従って先行技術が直面する上記の問題に打ち勝つことを目指して本発明者等はオキサゾリジノン誘導体の集中的且つ詳細に研究を実施した結果、プロドラッグをアミノ酸かリン酸塩と水酸基含有オキサゾリジノン誘導体とを反応して合成するオキサゾリジノン誘導体と更にはそのプロドラッグを見いだした。更にプロドラッグ化オキサゾリジノン誘導体の塩がその有機酸か無機酸合成に該誘導体のアミノ酸アミノ基を用いる、且つリン酸塩の水酸基とナトリウムかカルシウムのいずれかを選んで用いて容易に合成出来た。本オキサゾリジノン誘導体は優れた抗菌活性効果を有し、該誘導体の溶解度は非常に増強される。
本発明の目的は新規オキサゾリジノン誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は上記誘導体の合成法を提供することである。
本発明の更なる他目的は抗菌剤に使用の上記誘導体含有薬剤組成を提供することである。
本発明は以下に規定の式（１）に相当する新規オキサゾリジノン誘導体を提供する。
（式１）

式（１）でXは炭素又は窒素原子を表し、R1とR1'は水素かフッ素原子をそれぞれ表し、R2は−NR5R6、−OR7、トリアゾール、フッ素原子、リン酸アルキルエステル、一リン酸塩又はリン酸の金属塩を表す。
R5とR6は同一か異なり、それぞれ水素原子、炭素数１−４の置換アルキル基かアセチル基を表し且つR7は水素原子、炭素数１−３の置換アルキル基かアシル化アミノ酸である。R7がアシル化アミノ酸の時には、アミノ酸はアラニン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−アラニン又はバリンを意味する。
複素環か複素芳香環を表すHetはピロ−ル、フラン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾールかピラジンを意味する。R３とR４は同一か異なってもよく、水素原子かそれぞれがシアノ基、−（CH2）m−OR7 (ｍは０，１，２、３、４を表す)で置換か非置換の炭素数１−４の置換アルキル基又はケトンを意味する。
式１に相当のオキサゾリジノン誘導体は薬剤承認の塩として使用でき、好ましくは薬剤承認遊離酸を用いて合成した酸付加塩である。遊離酸は無機でも有機でも良い。無機遊離酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などからなる。有機遊離酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマ−ル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを含む。
本発明によりオキサゾリジノン誘導体中の好ましい化合物としては以下の化合物がありその構造を表１に記載する。
１）（S）−３−（４−（２−（２−オキソ−４−グリシルオキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
２）（S）−３−（４−（２−（４−グリシルオキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
３）（S）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチルイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
４）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，４（トリアゾール）−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
５）（S）−３−（４−（２−（２−オキソ−３−グリシルオキシピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
６）（S）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチル−（１，２，４）−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
７）（S）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
８）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−２−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
９）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
１０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
１１）（S）−３−（４−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
１２）（R）−３−（４−（２−（２−メチルオテトラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
１３）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
１４）（R）−３−（４−（２−（（１，２，４）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
１５）（S）−３−（４−（２−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
１６）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
１７）（R）−３−（４−（２−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルキサゾリジン−２−オン、
１８）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロメチルオキサゾリジン−２−オン、
１９）（R）−３−（４−（２−イミダゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−アミノメチルキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
２０）（S）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
２１）（R）−３−（４−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
２２）（R）−３−（４−（２−（１，２，３）−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
２３）（R）−３−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
２４）（R）−３−（４−（２−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
２５）（S）−３−（４−（２−（１，２，３）トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
２６）（S）−３−（４−（４−（４（S）−ヒドロキメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
２７）（R）−３−（４−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
２８）（S）−３−（４−（４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
２９）（R）−３−（４−（２−（１，２，３）トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
３０）（S）−３−（４−（４−（４−グリシルオキシメチルチアゾール−２−イル）フェニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸、
３１）（S）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド、
３２）（Ｒ）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
３３）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン、
３４）（R）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
３５）（R）−３−（４−（２−（（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
３６）（R）−３−（４−（４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
３７）（R）−３−（４−（４−（４−グリシロキシメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
３８）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
３９）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）−３、５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
４０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（N,N−ジメチルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オン、
４１）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（N−メチルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オン、
４２）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
４３）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリロキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
４４）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
４５）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
４６）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
４７）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
４８）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）−オキサジアゾール−５−−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
４９）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５１）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
５２）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５３）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
５４）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５５）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
５６）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５７）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
５８）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
５９）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム、
６０）（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム、
６１）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
６２）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
６３）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
６４）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
６５）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
６６）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリロキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
６７）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリロキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
６８）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
６９）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
７０）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム、
７１）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン、
７２）モノ−（（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸塩、
７３）モノ−（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸塩。
表１で“Ac”はアセチル基を表し“TfOH”はトリフルオロ酢酸を意味する。
更に本発明は以下のスキ−ム１に示すように式１に相当するオキサゾリジノン誘導体の合成法を提供する。
［スキ−ム１］
スキ−ム１でZは炭素数１−４の置換アルキル基を、X、R1、R1'、R2、R3及びR4は式１で規定されYはハロゲン原子を表す。
本発明によるオキサゾリジノン誘導体合成法は以下のものからなる。
ヒドロキメチルオキサゾリジノン誘導体（II）のフェニル基の水素原子をハロゲン原子で置換しその結果誘導体（III）を形成し（ステップ１）、誘導体（III）のハロゲン原子（Y）をスタンニル基で置換して誘導体（IV）を形成し（ステップ２）、誘導体（IV）を臭素かヨウ素置換ピリジンかフェニル誘導体と反応してピリジン環かフェニル環を有するオキサゾリジノン誘導体（V）を形成し（ステップ３）、誘導体（V）を保護基を有するアミノ酸と次いで酸と反応して保護基を脱離し、式（１）に相当の化合物の塩を形成するか、誘導体（V）をリン酸塩と反応し次いで金属塩と反応して式１に相当する化合物の塩を形成する（ステップ４）。
ステップ１ではヒドロキメチルオキサゾリジノン誘導体（II）は在来法で合成できる。例えばその方法はアニリンのアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で置換し置換化合物を強塩基の状態でグリシジルブチレ−トと反応して誘導体（II）を形成することからなる。この状態は強塩基の添加により生成できる。好ましくは強塩基としてはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどがあり、より好ましくはn−ブチルリチウムである。更に好ましくは液体窒素で温度約−７８℃にしこの方法に従う。
ステップ１は誘導体（II）のフェニル基の水素原子をハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子により置換される。水素原子をヨウ素原子で置換する場合、置換反応は好ましくは一塩化ヨウ素（ICｌ）かトリフルオロ酢酸銀塩（CF3COOAｇ）を添加するか室温でヨウ素を添加するように従う。
ステップ２は誘導体（III）をヘキサメチルジスタンナン、ヘキサブチルジスタンナンかトリブチル錫水素化物とパラジウム触媒を加えて反応してヨウ素原子をトリメチルスタンニル基かトリブチルスタンニル基で置換した誘導体（IV）を形成する。パラジウム触媒はジクロルビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などを含む。ステップ２を１，４−ジオキサン、ジメチルフォルムアルデヒド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンなどの溶媒中で温度約９０乃至１５０℃で実施するのが好ましい。
ステップ３は誘導体（IV）をフェニルかピリジン環上の複素環を有する持つ化合物と反応し、その結果誘導体（V）を形成する。ステップ３で添加のパラジウム触媒はステップ２のパラジウム触媒と同一でも良い。ステップ３をジメチルフォルムアルデヒド、１−メチル−２−ピロリドンなどの溶媒中で温度約１００乃至１２０℃で実施するのが好ましい。
ステップ４は誘導体（IV）とアミノ基をｔ−ブチロキシカルボニル、ジシクロヘキシルカルボジイミドや４−ジメチルアミノピリジンで保護したアミノ酸と反応し、その結果アミノ基を有する誘導体（I）を形成する。アミノ酸としてはアラニン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−アラニン、バリンなどがある。溶剤としてはジメチルフォルムアルデヒド、１−メチル−２−ピロリドンを含む。好ましくはアミノ酸を誘導体（V）に付加する反応は室温以上で約５時間攪拌して行う。
誘導体（V）とアミノ酸の混合物はトリフルオロ酢酸などのような強酸と反応して保護基を脱離する。溶媒を混合物から除き混合物を次い結晶化してその結果式１に相当するオキサゾリジノン誘導体の塩を提供する。好ましくは誘導体にアミノ酸を付加する反応は室温以上で約２時間攪拌して行う。
上記の方法と類似の既知法でR3かR4位のアミノ酸を用いて合成した式I誘導体の塩を得ることが出来る。本法での原料の（S）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドは既知であり、その方法はWO特許０１９４３４２に記載されている。
更に誘導体（I）のリン酸金属塩は成分として誘導体（V）をトリメチルホスフェ−トかトリエチルホスフェ−トに溶解し、オキシ塩化リンを加え室温で約１２時間攪拌して合成した成分をメタノールやエタノールなどの溶媒中でナトリウムメトキサイド、苛性ソ−ダなどを加えて形成できる。リン酸金属塩は誘導体（V）を室温でテトラゾールやアミダイト誘導体と反応し、アルキルホスフェ−ト誘導体を合成し、強酸を用いてアルキル基を脱離し、その結果リン酸誘導体を形成し、このリン酸誘導体を上記の方法によりリン酸塩金属塩に変えて合成できる。
更に本発明は抗菌剤用の式１に相当するオキサゾリジノン誘導体含有薬剤組成を提供する。
本発明のオキサゾリジノン誘導体は広域型の細菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）に対して阻害活性を示し、比較的低濃度でも体内で優れた相対的抗菌活性を有する。
更に本発明の誘導体はブドウ球菌、腸球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性菌やバクテロイドやクロストリジウムのような嫌気性微生物や結核菌やマイコバクテリウムアビウムのような酸耐性微生物を含む種々のヒト及び動物病原体に対し強力な抗菌活性を示す。
水酸基を有するオキサゾリジノン誘導体はアミノ酸やリン酸塩と反応してそのプロドラッグを形成する。本プロドラッグはプロドラッグを形成しない化合物より優れた溶解度を有する。本プロドラッグの溶解度は２８ｍｇ/ｍｌ以上を、本化合物の溶解度は１０ｍｇ/ｍｌを示す（化合物１０）。本プロドラッグは水や酸性溶液中で安定化し、血液中のエステル分解酵素や脱リン酸化酵素を用いてヒドロキメチル化合物に戻るように変化し、注射や経口投与に容易な処方を開発出来る。
本発明の組成はオキサゾリジノン誘導体機能と同様の機能を持つ有効成分を少なくとも一つ含有する。
薬剤組成の処方に関しては式１の化合物の少なくとも一種を薬剤承認担体の少なくとも一つと混合できる。薬剤承認担体としては食塩水、減菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、ブドウ糖液、マルトブドウ糖液、グリセリン、エタノールなどがある。使用者の必要に応じて本薬剤組成は抗酸化剤、緩衝液、土壌清浄剤などのような在来賦形剤を含有できる。又本組成は希釈剤、錠剤分解剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤、水溶液、懸濁液などと混合して注射液、粉末、カプセル、顆粒剤、錠剤などを形成できる。好ましくは処方をレミントンの薬科学（Remington's Pharmaceutical Science）（最新版）、マック出版社（Mack Publishing Company）、イ−ストン（Easton）、ペンシルバニア州（PA）に記載の適切の方法を用いて疾患や成分に従い調合する。
本発明の化合物は静脈内、皮下的、腹腔内、局所的などのように経口か非経口で投与できる。本化合物の投与量は用いた特定化合物、投与様式、治療条件の状態や重症度、更には治療個人関連の種々の健康状態により変わる。本発明に従って使用すると、本発明の化合物を一日投与量として体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ乃至約２５ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１３ｍｇ乃至約２０ｍｇを必要個人に投与し、より好ましくはそれぞれの分割量を一日当たり多数回も投与すると満足な結果が得られる。
オキサゾリジン誘導体の致死量（ＬＤ５０）は急性毒性試験で１ｇ/ｋｇ以上を示し、本誘導体は安定であることが分かる。
本発明のオキサゾリジノン誘導体は広域型の細菌に対した阻害活性を示し、低毒性を示す。水酸基を有する化合物をアミノ酸かリン酸塩と反応して合成した本プロドラッグは水への溶解度が高い。
更に本発明の誘導体はブドウ球菌、腸球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性菌やバクテロイドやクロストリジウムのような嫌気性微生物や結核菌やマイコバクテリウムアビウムのような酸耐性微生物を含む種々のヒト及び動物病原体に対し強力な抗菌活性を示す。
従ってオキサゾリジノン誘導体含有組成を抗菌剤に使用する。
多くのその変形が本発明の精神と範囲を逸脱しないかぎり可能なので、実施例は説明目的のためだけに示し、本発明の限界と解釈してはならない。
［合成実施例１］N−カルボベンジルオキシ−３−フルオロアニリンの合成
３−フルオロアニリン１００ｇをテトラヒドロフラン（THF）１Lに溶解し、この溶液に重炭酸ナトリウム（NaHCO3）１５０ｇ（１．８モル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、この溶液にN−カルボベンジルオキシクロライド（CbｚCｌ）１５４ｍｌを徐々に加えた。温度を０℃に維持しながら反応混合物を２時間攪拌し続けた。その後反応混合物を酢酸エチル０．５Lで抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで二度洗浄して白色結晶として表記化合物が得られた。１３２ｇ。収率８５％。
［合成実施例２］（R）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールの合成
合成実施例１で合成のＮ−カルボベンジルオキシ−３−フルオロアニリン１３２ｇをテトラヒドロフラン１．３Ｌに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。溶液にn−ブチルリチウム（n−BuLi、１．６モル/n−ヘキサン）３７０ｍｌを徐々に窒素雰囲気下に摘下し、１０分間攪拌を続けた。反応混合物に（Ｒ）−（−）グリシジルブチレ−ト８４ｍｌを徐々に加え、同じ温度で２時間撹拌し、室温で２４時間反応を続けた。反応完了後溶液に塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液を加え、室温で酢酸エチル０．５Lにより抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、n−ヘキサンで洗浄して表題化合物の精製した白色結晶を得た。８０ｇ。収率７０％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ７．８５（ｔ、１H）、７．５８（dd、１H）、７．２３（dd、１H）,４．６９（ｍ、１H）、４．０２（ｔ、１H）、３．８０（dd、１H）、３．６０（ｂｒdd、２H）
［合成実施例３］（R）−３−（４−ヨ−ド−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールの合成
合成実施例２で合成した（R）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノール３０ｇをアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸銀塩（CF3COOAｇ）４６ｇとヨウ素４３ｇを加えた。室温で一日攪拌後溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し脱水した。残渣を濾過し、真空下に濃縮し、乾燥して表記化合物４４ｇを形成した。収率９４％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ７．７７（ｔ、１H）、７．５６（dd、１H）、７．２０（dd、１H）, ５．２０（ｍ、１H）、４．７０（ｍ、１H）、４．０７（ｔ、１H）、３．８０（ｍ、１H）、３．６７（ｍ、２H）、３．５６（ｍ、３H）
［合成実施例４］（R）−３−（４−トリブチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールの合成
合成実施例３で合成した（R）−３−（４−ヨ−ド−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノール５０ｇを１，４−ジオキサン６６０ｍｌに溶解し、溶液にヘキサブチルジスタンナン（（Bu3Sn）2）５２ｇとジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム９．３ｇを加え２時間攪拌した。溶液をセライトを用いて濾過し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し表記化合物４５ｇを形成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ７．７４（ｍ、３H）、５．２０（ｔ，１H）、４．７１（ｍ、１H）、４．０８（ｔ、１H）、３．８２（dd、１H）、３．６８（ｍ、１H）、３．５２（ｍ、１H）、１．４８（ｍ、６H）、１．２４（ｍ、６H）、１．０６（ｍ、６H）、０．８３（ｔ、９H）
［合成実施例５］２−シアノ−５−ブロモピリジンの合成
２，５−ジブロモピリジン１００ｇをジメチルフォルムアミド１Lに溶解し、この溶液にシアン化銅３２ｇ及びシアン化ナトリウム１７．８ｇを室温で加え、溶液を温度１５０℃で７時間攪拌して反応した。室温に冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水、濾過、真空下で濃縮した。表記化合物５４ｇを得た。収率７０％。
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ８．７６（ｓ、１H）、７．９８（dd、１H）,７．５８（dd、１H）
［合成実施例６］２−（テトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの合成
合成実施例５で合成した２−シアノ−５−ブロモピリジン１０ｇをジメチルフォルムアミド１００ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム５．３３ｇと塩化アンモニウム４．４ｇを室温で溶液に加え、溶液を温度１１０℃で３時間攪拌して反応した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し、脱水、濾過、真空下で濃縮して表記化合物１０．５ｇを得た。収率８５％。
［合成実施例７］２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンと２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの合成
合成実施例６で合成した２−（テトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン１０．５ｇをジメチルフォルムアミド１００ｍｌに溶解した。次いで苛性ソ−ダ６．５ｇを溶液に加え、ヨウ化メチル９．３ｇを溶液に温度０℃で徐々に加えた。溶液を６時間室温で攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し、脱水、濾過、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン４ｇと２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン５ｇを得た。
１）２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ８．７７（ｔ、１H）、８．２３（dd、１H）,８．０４（dd、１H）、４．４６（ｓ、３H）
２）２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ８．８０（ｔ、１H）、８．１３（dd、１H）,７．９８（dd、１H）、４．４２（ｓ、３H）
［合成実施例８］２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの合成
合成実施例６で合成した２−（テトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン８．６ｇを無水酢酸１３０ｍｌに溶解した。溶液にピリジン１５ｍｌを加え、３時間攪拌反応した。反応混合物に酢酸エチルを加え、抽出し有機層を分離した。次いで有機層を水、食塩水で洗浄した。有機層を脱水、濾過、真空下で濃縮し、表記化合物７．３ｇを得た。収率８０％。
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ７．９９（ｔ、１H）、７．４０（dd、１H）,７．２７（dd、１H）、１．８３（ｓ、３H）
［合成実施例９］２−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジンと２−（（１，２，３）−トリアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジンの合成
２，５−ジブロモピリジン２０ｇを１−メチル−２−ピロリドン２００ｍｌに溶解した。溶液に炭酸カリウム３５ｇを加え温度１００℃で１０時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過、真空下で濃縮して２−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン６ｇと２−（（１，２，３）−トリアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン４ｇを得た。
１）２−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ８．５３（dd、２H）、８．１０（d、１H）,８．０３（dd、１H）、７．８２（ｓ、１H）
２）２−（（１，２，３）−トリアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン
プロトンNMR（CDCｌ３）δ ８．６０（ｔ、１H）、７．９７（ｓ、２H）,７．８７（ｓ、２H）
［実施例１］（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１０）の合成
（R）−３−（４−トリブチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノール３７ｇを１−メチル−２−ピロリドン１５０ｍｌに溶解した。溶液に２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン１９．７ｇ、塩化リチウム１０．４４ｇ及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）２．９ｇを室温で加え、温度１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、脱水、濾過、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して表記化合物８ｇを得た。収率２６％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９０（ｓ、１H）、８．１８（ｍ，２H）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４９（dd、１H）、５．２５（ｔ、１H）、４．７４（ｍ、１H）、４．４６（ｓ、３H）、４．１４（ｔ、１H）、３．８８（dd、１H）、３．６８（ｍ、１H）、３．５８（ｍ、１H）
［実施例２］（R）−３−（４−（２−（２−メチル（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１６）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（２−メチル（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン１４．３ｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法で表記化合物６．６ｇ（収率３０％）を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９３（ｓ、１H）、８．２１（ｓ，２H）、７．７１（ｍ、２H）、７．５０（dd、１H）、５．２５（ｔ、１Ｈ），４．７４（ｍ、１H）、４．１４（ｔ、１H）、３．８９（dd、１H）、３．６８（ｍ、１H）、３．５９（ｍ、１H）、２．６４（ｓ、３Ｈ）
［実施例３］（R）−３−（４−（２−（２−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１７）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（（１ｌ、２，４）トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン２００ｍｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物１５０ｍｇ（収率４８％）を合成した。
［実施例４］（R）−３−（４−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物２１）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）ブロモベンゼン１ｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物７８０ｍｇ（収率７６％）を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ７．９６（ｓ、１H）、７．９４（ｓ，１H）、７．６３（ｍ、４H）、７．４４（dd、１H）、５．２３（ｔ、１Ｈ），４．７２（ｍ、１H）、４．１２（ｔ、１H）、３．８７（dd、１H）、３．６８（ｍ、１H）、３．５６（ｍ、１H）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）
［実施例５］（R）−３−（４−（２−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物２４）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（（１，２，３）−トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン２ｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物１．２ｇを合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８８（ｓ、１H）、８．７６（ｓ，１H）、８．２８（ｄ、１H）、８．２１（d、１H）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（dd、１H）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．９０（dd、１H）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）
［実施例６］（R）−３−（４−（２−（１，２，３）トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物２９）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（（１，２，３）−トリアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン１ｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物０．７ｇを合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．７４（ｓ、１H）、８．２５（dd，１H）、８．２３（ｓ、１H）、８．１１（d、１H）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（dd、１H）、５．２４（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．８９（dd、１H）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）
［実施例７］（R）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物３２）の合成
２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）ブロモベンゼン１ｇを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物５２０ｍｇを合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．０４（ｓ、１H）、８．００（ｓ，１H）、７．６５（ｍ、５H）、７．４７（ｄd、１H）、５．２４（ｔ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１H）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、３．８８（dd、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１H）、３．５９（ｍ、１Ｈ）
［実施例８］（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物３８）の合成
（Ｒ）−３−（４−トリブチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールの代わりに、（Ｒ）−３−（４−トリブチルスタンニル−３、４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールを原料として用いた以外は実施例１と同様の方法を用いて表記化合物０．７ｇを合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８１（ｓ、１H）、８．２５（d，１H）、８．１０（ｄ、１H）、７．５４（d、２H）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ），３．８９（dd、１H）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）
［実施例９］（R）−３−（４−（２−（２−メチル（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物３９）の合成
（Ｒ）−３−（４−トリブチルスタンニル−３、４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメタノールと２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを原料として用いて、実施例１と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８３（ｓ、１H）、８．２５（d，１H）、８．１５（ｄ、１H）、７．５５（d、２H）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ），３．８９（dd、１H）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）
［実施例１０］（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物１２）の合成
（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１０）４ｇをジメチルフォルムアミド２５ｍｌに溶解した。溶液に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．３４ｇ、BOC−グリシン２．３６ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇを室温で加え、次いで１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、脱水、濾過、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製した。真空下で濃縮して生成した残渣をメチレンクロライド７０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。残渣をエタノールとエチルエ−テルで洗浄し、真空下で濃縮して表記化合物４．４７ｇを得た。収率７６％
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１H）、８．１９（ｓ，３H）、８．１７（ｍ、２H）、７．７７（ｔ、１H）、７．６９（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ），５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、３Ｈ），４．２４（ｔ、１Ｈ），３．９２（dd、１H）、３．９０（ｓ、２Ｈ）
［実施例１１］（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物２０）の合成
ＢＯＣ−グリシンの代わりにＢＯＣ−バリンを用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１H）、８．４０（ｓ，３H）、８．２１（ｍ、２H）、７．７６（ｔ、１H）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ），５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（dd、１Ｈ）、４．４７（ｓ、３Ｈ），４．４３（dd、１Ｈ），４．２８（ｔ、１Ｈ），４．０１（d、１H）、３．９３（dd、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ），０．９８（ｄ、３Ｈ），０．９５（ｄ、３Ｈ）
［実施例１２］（R）−３−（４−（２−（１，２，３）−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物２２）の合成
化合物２４を用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８７（ｓ、１H）、８．７６（ｓ，１H）、８．３３（ｓ、３H）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１H）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ），７．４７（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ），３．９３（ｍ、３Ｈ）
［実施例１３］（R）−３−（４−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物２３）の合成
化合物２１を用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．３１（ｓ、３H）、７．９７（ｄ、２Ｈ），７．６４（ｍ、４Ｈ），７．４５（dd、１Ｈ），５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ），３．９４（dd、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）
［実施例１４］（R）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物２７）の合成
化合物１６を用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９６（ｓ、１H）、８．３１（ｓ、３Ｈ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ），７．６６（dd、１Ｈ），７．５０（dd、１Ｈ），５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ），３．９４（dd、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）
［実施例１５］（R）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物３４）の合成
化合物３２を用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２５（ｓ、３H）、８．０３（ｄ、２Ｈ），７．６８（ｍ、５Ｈ），７．４４（dd、１Ｈ），５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ），３．９２（ｍ、３Ｈ）
［実施例１６］（R）−３−（４−（２−（（１，２，３）−トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物３５）の合成
化合物２９を用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．７８（ｓ、１H）、８．２３（ｍ、２Ｈ），８．２２（ｓ、３Ｈ），８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ），７．４８（dd、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ），３．９２（dd、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）
［実施例１７］（Ｓ）−３−（４−（２−（２−オキソ−４−グリシルオキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物１）の合成
１．第一ステップ
（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド１．８ｇを１−メチル−２−ピロリドン１４ｍｌに溶解した。溶液に２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジン１．０３ｇ、塩化リチウム０．５５ｇ及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）０．１５ｇを室温で加え、温度１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、分離、脱水、濾過、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して（Ｓ）−３−（４−（２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド４１０ｍｇを得た。収率２１％。
２．第二ステップ
第一ステップで合成した化合物５０ｍｇをジメチルフォルムアミド２．３ｍｌに溶解した。溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド３５ｍｇ、ＢＯＣ−グリシン２５ｍｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２．１ｍｇを室温で加え、次いで１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、分離、脱水、濾過、真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製した。濃縮で得た残渣をメチレンクロライド２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、次いで室温で２時間撹拌した。残渣をエタノールとエチルエ−テルで洗浄し、真空下に濃縮して表記化合物１４０ｍｇを得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．６０（ｓ、１H）、８．４０（ｄ、１Ｈ），８．２８（ｓ、３Ｈ），８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（dd、１Ｈ），４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ），３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ），２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例１８］（Ｓ）−３−（４−（２−（２−（４−グリシルオキシメチル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物２）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（４−ヒドロキメチル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−５−ブロモピリジンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９６（ｓ、１H）、８．８９（ｓ、１Ｈ），８．２２（ｍ、６Ｈ），７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ），４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（dd、1Ｈ），３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例１９］（Ｓ）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチルイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物３）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジン１の代わりに２−（５−ヒドロキメチルイソオキサゾール）−５−ブロモピリジンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８９（ｓ、１H）、８．２６（ｓ、３Ｈ），８．１２（ｍ、２Ｈ），７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ），５．４９（ｓ、２Ｈ），４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、1Ｈ），３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例２０］（Ｓ）−３−（４−（２−（２−オキソ−３−グリシルオキシピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物５）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンと２−（２−オキソ−３−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．６０（ｓ、１H）、８．３３（ｄ、１Ｈ），８．２８（ｓ、３Ｈ），８．２５（ｍ、１Ｈ），８．０５（ｄ、１Ｈ），７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（dd、１Ｈ）、５．７８（ｔ、１Ｈ），４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、1Ｈ），３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ），２．１２（ｍ、１Ｈ），１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例２１］（Ｓ）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物６）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（５−ヒドロキメチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−５−ブロモピリジンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１H）、８．３２（ｓ、１Ｈ），８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ），５．６７（ｓ、１Ｈ），４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、1Ｈ），３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例２２］（Ｓ）−３−（４−（２−（５−グリシルオキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物７）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに２−（５−ヒドロキメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−１−イル）−５−ブロモピリジンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８１（ｓ、１H）、８．２７（ｔ、１Ｈ），８．２４（ｔ、３Ｈ），８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ），４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（dd、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、1Ｈ），３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．4４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例２３］（Ｓ）−３−（４−（４−（４−グリシルオキシメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドトリフルオロ酢酸（化合物３０）の合成
２−（２−オキソ−４−ヒドロキメチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモピリジンの代わりに４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）ブロモベンゼンを原料として用い、実施例１７と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２５（ｓ、３H）、８．００（ｄ、２Ｈ），７．８５（ｓ、１Ｈ），７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．４４（dd、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ），４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（dd、1Ｈ），３．43（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例２４］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，４）−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物４）の合成
１．第一ステップ
（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１０）１ｇをメチレンクロライド１４ｍｌに溶解した。溶液に塩化メタンスルホニル０．４６ｇ及びトリエチルアミン０．７５ｍｌを室温で加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に洗浄用に水、食塩水を加え、次いで抽出した。有機層を脱水、濾過し、真空下で濃縮して（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルメチルオキサゾリジン−２−オン１ｇを得た。収率８２％。
２．第二ステップ
第一ステップで合成した化合物をジメチルフォルムアミド１５ｍｌに溶解した。溶液に１，２，４−トリアゾール３００ｍｇと水素化ナトリウム（６０％）１００ｍｇを室温で加え、２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を次いで分離し、水と食塩水で洗浄した。有機層を脱水、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮で生成した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表記化合物４００ｍｇを得た。収率４３％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．５７（ｓ、１Ｈ），８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ），７．５８（dd、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ），４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、３．９９（dd、1Ｈ）
［実施例２５］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−２−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物８）と（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物９）の合成
化合物８と化合物９を得るために１，２，４−トリアゾールの代わりに１，２，３−トリアゾールを加えて実施例２４と同様の方法を実施し、カラムクロマトグラフィで化合物を分離した。
化合物８ プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９０（ｓ、１H）、８．１９（ｍ、２Ｈ），７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ），７．５９（dd、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ），４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、３．９８（dd、1Ｈ）
化合物９ プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９０（ｓ、１H）、８．１８（ｍ、３Ｈ），７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ），７．５９（dd、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ），４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、３．９８（dd、1Ｈ）
［実施例２６］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１３）の合成
１，２，３−トリアゾールを加え化合物１６を原料として用いる以外は実施例２４と同様の方法を実施して表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１H）、８．２０（ｓ、２Ｈ），８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ），７．６１（dd、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ），４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．９６（dd、1Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）
［実施例２７］（Ｒ）−３−（４−（２−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３）−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１４）の合成
１，２，３−トリアゾールを加え化合物１７を原料として用いる以外は実施例２４と同様の方法を実施して表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ９．４０（ｓ、１H）、８．７０（ｓ、１Ｈ），８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ），７．６０（dd、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ），４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．９６（dd、1Ｈ）
［実施例２８］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物１８）の合成
化合物１０の１００ｍｇをメチレンクロライド５ｍｌに溶解した。溶液にジエチルアミノサルファトリフロリド（ＤＡＳＴ）４３ｍｇとトリエチルアミン０．０７８ｍｌを加え、次いで２４時間攪拌した。濃縮後反応混合物をカラムクロマトグラフィで精製し、表記化合物７５ｍｇを得た。収率７５％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．１９（ｍ、２Ｈ），７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ），４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、３．９５（dd、1Ｈ）
［実施例２９］（Ｓ）−３−（４−（２−イミダゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−アミノメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物１９）の合成
（Ｓ）−３−（４−（２−イミダゾール−１−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド２．５ｇをエタノール３．４ｍｌとピリジン３０．６ｍｌに溶解した。溶液にヒドロキシルアミン２．３６ｇを室温で加え、温度１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄した。有機層を脱水、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮で得た残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、塩酸飽和のテトラヒドロフランに溶解し、１０分間攪拌した。上記反応で合成の固体を再結晶して表記化合物１ｇを得た。
［実施例３０］（Ｓ）−３−（４−（４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物１１）の合成
４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）ブロモベンゼンを添加し、（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２４（ｍ、１H）、７．９６（ｍ、２Ｈ），７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４５（dd、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ），４．１６（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例３１］（Ｓ）−３−（４−（２−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物１５）の合成
４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−５−ブロモピリジンを添加し、（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．８１（ｓ、１H）、８．２４（ｔ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ），７．６２（dd、１Ｈ）、７．４５（dd、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ），４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）
［実施例３２］（Ｓ）−３−（４−（２−（（１，２，３）トリアゾール−２−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物２５）の合成
２−（（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジンを添加し、（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．７４（ｓ、１H）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ），７．６４（dd、１Ｈ）、７．４５（dd、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ），４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）
［実施例３３］（Ｓ）−３−（４−（４−（４（Ｓ）−ヒドロキメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物２６）の合成
４−（４（Ｓ）−ヒドロキメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ブロモベンゼンを添加し、（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２３（ｔ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ），７．４２（dd、１Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ），４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）
［実施例３４］（Ｓ）−３−（４−（４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物３１）の合成
４−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）ブロモベンゼンを添加し、（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２５（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、４Ｈ），７．４４（dd、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ），４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）
［実施例３５］（Ｒ）−３−（４−（４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物３６）の合成
４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）ブロモベンゼンを添加し、（Ｒ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾール−１−イルオキサゾリジン−２−オンを原料に用いる以外は実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．１６（ｓ、１H）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ），７．６４（dd、２Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５２（dd、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（dd、１Ｈ）、５．４０（ｔ，１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、３．９５（dd、１Ｈ）
［実施例３６］（Ｒ）−３−（４−（４−（４−グリシルオキシメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物３７）の合成
（Ｒ）−３−（４−（４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オンを原料に用いる以外は実施例１０と同様の方法で表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２９（ｓ、３H）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ），７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（dd、２Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．５５（dd、１Ｈ）、７．４３（dd、１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）
［実施例３７］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物３３）の合成
実施例２４の第二ステップで合成した（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン４００ｍｇをメタノールに溶解した。溶液にナトリウムメトキサイド９０ｍｇを室温で加え、室温で一日攪拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄した。有機層を脱水、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して表記化合物２００ｍｇを得た。収率５８％。
プロトンNMR（ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｓ、１H）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６１（dd、１Ｈ），７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．３８（dd、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ）、３．９６（dd，1Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）
［実施例３８］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物４０）の合成
実施例２４の第二ステップで合成した（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン１００ｍｇをジメチルフォルムアミド５ｍｌに溶解した。溶液に室温でジメチルアミン塩酸塩３０ｍｇを加えた。溶液を温度６０℃で３０時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄した。脱水、濾過し有機層を濃縮し生成した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表記化合物７０ｍｇを得た。収率７６％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）
［実施例３９］（Ｓ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−Ｎ−メチルアミノメチルオキサゾリジン−２−オン（化合物４１）の合成
実施例２４の第二ステップで合成した（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン２００ｍｇをジメチルフォルムアミド７ｍｌに溶解した。この溶液にメチルアミン塩酸塩１００ｍｇと炭酸カリウム２４０ｍｇを室温で加えた。溶液を温度８０℃で３０時間を攪拌した。溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。脱水、濾過し、有機層の濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表記化合物８０ｍｇを得た。収率４５％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．４７（dd、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、３Ｈ）
［実施例４０］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物４２）の合成
ＢＯＣ−グリシンの代わりにＢＯＣ−Ｌ−アラニンを用いて実施例１０と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．４２（ｓ、３Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（dd，１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ），３．９６（dd、１Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）
［実施例４１］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物４３）の合成
実施例１１で合成した化合物２０の５００ｍｇを水に溶解した。重炭酸ソ−ダ水溶液を加えて溶液のｐＨを５に制御した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層に塩酸飽和のエ−テル溶液を徐々に加えた。上記の方法で生成した固体を濾過し、真空下で濃縮して表記化合物２００ｍｇを得た。収率４６％。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１H）、８．５４（ｂｓ、３Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（dd，１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）
［実施例４２］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物４４）の合成
化合物４２の使用以外は実施例４１と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１H）、８．５２（ｂｓ、３Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（dd，１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００（dd、１Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）
［実施例４３］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物４５）の合成
化合物１２の使用以外は実施例４１と同様の方法を用いて表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１H）、８．４８（ｂｓ、３Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、３．９９（dd、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）
［実施例４４］（Ｓ）−３−（４−（４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）フェニル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミド（化合物２８）の合成
原料として（Ｓ）−３−（４−トリメチルスタンニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルアセトアミドと４−（４−ヒドロキメチルチアゾール−２−イル）ブロモベンゼンを用いる以外は実施例１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．２４（ｔ、１H）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（dd、１Ｈ）、５．４０（ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、３．７９（dd、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）
［実施例４５］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物４６）の合成
ＢＯＣ−グリシンの代わりにＢＯＣ−Ｌ−プロリンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ９．２５（ｂｓ、２H）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５７（dd，１Ｈ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４１（dd、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ），３．９６（dd、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）
［実施例４６］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物４７）の合成
化合物４６を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ９．１１（ｂｓ、２H）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（dd，１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４１（dd、１Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ），４．０１（dd、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）
［実施例４７］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物４８）の合成
化合物２７を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ），２．６２（ｓ、３Ｈ）
［実施例４８］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物４９）の合成
ＢＯＣ−グリシンの代わりにＢＯＣ−β−アラニンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ），３．９３（dd、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）
［実施例４９］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物５０）の合成
化合物４９を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｂｓ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ），３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）
［実施例５０］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物５１）の合成
化合物１６とＢＯＣ−Ｌ−アラニンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（dd、１Ｈ）、４．４０（dd、１Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、４．１８（dd、1Ｈ）、３．９５（dd、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）
［実施例５１］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物５２）の合成
化合物５１を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（dd、１Ｈ）、４．３９（dd、１Ｈ）、ｔ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、1Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．００（dd、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）
［実施例５２］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物５３）の合成
化合物１６とＢＯＣ−Ｌ−バニリンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６２（dd、１Ｈ）、４．４０（dd、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、1Ｈ）、３．９２（dd、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）
［実施例５３］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物５４）の合成
化合物５３を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（dd、１Ｈ）、４．４２（dd、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）
［実施例５４］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物５５）の合成
化合物１６とＢＯＣ−Ｌ−プロリンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ９．２０（ｂｓ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．５０（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（dd、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、３．９６（dd、1Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）
［実施例５５］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物５６）の合成
化合物５５を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ９．１８（ｂｓ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５７（dd、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、４．００（dd、1Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）
［実施例５６］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸（化合物５７）の合成
化合物１６とＢＯＣ−β−アラニンを用いる以外は実施例１０と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｂｓ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、３．９４（dd、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）
［実施例５７］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（化合物５８）の合成
化合物５７を用いる以外は実施例４１と同様の方法を実施して表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｂｓ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、３．９６（dd、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）
［実施例５８］モノ（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸塩（化合物７２）と（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸二ナトリウム（化合物５９）の合成
１．第一ステップ
化合物１０の１ｇを混合溶媒（テトラヒドロフラン：メチレンクロライド＝１：１）１０ｍｌに溶解した。この溶液にテトラゾール０．６ｇとジテトラブチルジイソピロピルホスホアミデ−ト２．３ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷凍し、メタクロロ過安息香酸０．７ｇを加え、２時間攪拌した。−７８℃に冷却後、反応混合物にメタクロロ過安息香酸０．７ｇを加えた。反応混合物を２時間攪拌すると、反応混合物の温度は室温に上昇した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、重硫酸ナトリウム、重炭酸ソ−ダ、食塩水で洗浄し、脱水、濾過し、真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィで精製して（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸ジテトラブチルエステル（０．７１ｇ、７１％）を得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（dd、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
上記の方法で合成した結晶をメタノールとクロロホルム混合物に溶解した。次いで溶液にナトリウムメトキサイド（０．３モルメタノール溶液）３．４ｍｌを室温で加え、１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して残渣を生成した。残渣を結晶化し次いで濾過して表記化合物（化合物５９）３００ｍｇを得た。
プロトンＮＭＲ（重水）δ ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（dd、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）
２．第二ステップ
第一ステップの化合物（０．７ｇ）をメチレンクロライド３０ｍｌに溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し残渣を生成した。残渣をエタノールとエチルエ−テルで結晶化し、モノ（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸塩（化合物７２）４００ｍｇを得た。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．５０（dd、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（dd、１Ｈ）
［実施例５９］（Ｒ）−３−（４−（２−（２−メチル−（１，３，４）オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）リン酸二ナトリウム（化合物６０）の合成
化合物１６を用いて実施例５８と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンＮＭＲ（重水）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（dd、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｔ、１ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）
［実施例６０］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジニル）−２−オン（化合物６１）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例１と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（dd、１Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．８９（dd、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）
［実施例６１］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジニル）−２−オントリフルオロ酢酸（化合物６２）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例１０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、３Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．６９（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、３．９２（dd、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）
［実施例６２］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン）−２−オン塩酸塩（化合物６３）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４３と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、３．９９（dd、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）
［実施例６３］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オントリフルオロ酢酸（化合物６４）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４０と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、３Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（dd、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．４２（dd、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（dd、１Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）
［実施例６４］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オン塩酸塩酸（化合物６５）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４２と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｓ、３Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（dd、１Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、４．４２（dd、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００（dd、１Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）
［実施例６５］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オントリフルオロ酢酸（化合物６６）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例１１と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、３Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．７０（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（dd、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．４３（dd、１Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．９３（dd、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）
［実施例６６］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（Ｌ−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オン塩酸塩（化合物６７）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４１と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｓ、３Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６７（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（dd、１Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、４．４１（dd、１Ｈ）、４．２７（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）
［実施例６７］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オントリフルオロ酢酸（化合物６８）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４８と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、７．７０（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、１Ｈ）、３．９３（dd、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）
［実施例６８］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン）−２−オン塩酸塩（化合物６９）の合成
２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジンを用いて実施例４９と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｂｓ、３Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．４８（dd、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）
［実施例６９］モノ（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸塩（化合物７３）と（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム（化合物７０）の合成
１．第一ステップ
化合物６１を用いて（Ｒ）−（３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸ジテトラブチルエステルを実施例５８と同様の方法で合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６８（dd、１Ｈ）、７．４９（dd、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（dd、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３８（s、９Ｈ）
２．第二ステップ
第一ステップで得た化合物を用いてモノ（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸塩（化合物７３）４００ｍｇを実施例５８と同様の方法で合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６６（dd、１Ｈ）、７．５０（dd、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（dd、１Ｈ）
表記化合物（化合物７０）を実施例５８と同様の方法で得た。
プロトンNMR（重水）δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（dd、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）
［実施例７０］（Ｒ）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物７１）の合成
化合物６１を用いて実施例２４と同様の方法で表記化合物を合成した。
プロトンNMR（DMSO−d6）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５９（dd、１Ｈ）、７．４２（dd、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｔ、１Ｈ）、３．９８（dd、１Ｈ）
［実験実施例１］体内抗菌活性試験
オキサゾリジノン誘導体の抗菌活性を試験するため在来技術（クロマトグラフィ（Chromatography）、２９巻（１号）、７６頁（１９８１年））に記載の寒天希釈法を用いてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）とバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む抗菌活性を最小阻止濃度（ＭＩＣ５０、μｇ/ｍｌ）として表した。処方３に相当するファルマシアアンドアプジョン社（Pharmacia & Upjohn）のザイボックスを対照として用いた。結果を表２に示す。
表２





ＮＡ：未測定
ＭＲＳＡ：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＶＲＥ：バンコマイシン耐性腸球菌
表２に示されるようにザイボックスより本誘導体を低濃度で用いにも関わらず、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）と腸球菌（ＶＲＥ）に対し本発明の誘導体は抗菌活性で十分な効果を有した。従って本発明の化合物は抗菌剤として使用できる。
［実験実施例２］溶解度試験
本発明誘導体の溶解度を試験するため以下の実験を行った。本発明誘導体を蒸留水２００μｌに加え、次いで溶液を２分間攪拌した。溶液の濁り度を裸眼で観察した。
誘導体が完全に溶解していない場合は、蒸留水５０μｌを溶液に加え、次いで溶液の濁り度を上記の方法で試験し、溶液が透明になる点を見いだした。
誘導体２ｍｇを先ず蒸留水に加え完全に溶解し溶液が透明になった場合には、更に誘導体２ｍｇを溶液に加え次いで溶液の状態を観察した。本発明の誘導体を５回加え次いで溶液の溶解度を試験した。溶解度試験を上記の方法で３回繰り返して行いその結果を平均した。その平均値を表３に示す。
表３
表３に示すように誘導体の中でプロドラッグである化合物４２の溶解度（＞５０ｍｇ/ｍｌ）はザイボックスの溶解度（３ｍｇ/ｍｌ）や化合物１０の溶解度（１０μｇ/ｍｌ）に比して増強されている。
従って本発明の誘導体を経口投与用に処方すると、本誘導体の吸収が強化される。本誘導体を注射用に処方すると、本誘導体の種々の構成物が得られる。
［実験実施例３］本誘導体のマウスへの経口投与での急性毒性
本発明化合物の急性毒性を試験するために以下の実験を行った。
１％ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スと化合物１０、１２、１６、１７、２０、２２、２４及び２７からなる一群から選択のもの２００ｍｇとの混合物を５匹のＩＣＲマウス（生後５週間のオス、体重２０ｇ±２ｇ）に投与した。次いで２週間での死亡率、体重、症状などを観察して最小致死量（ＭＬＤ、ｍｇ/ｋｇ）を決定した。ファルマシアアンドアップジョン社（Pharmacia & Upjohn Inc.）のザイボックスを対照として用いた。結果を表４に示す。
表４
生存観察、体重変化、血液試験や毒性症候群などにより本発明組成の投与は毒性効果が無いことが証明された。
本発明の化合物は表４に示したように毒性が無く抗菌活性に優れた効果を有する。
［処方実施例］薬剤組成の調合
１．粉末調合
オキサゾリジノン誘導体 ２ｇ
ラクト−ス １ｇ
上記材料を混合し、次いで混合物を密閉包装に充填し粉末調合した。
２．錠剤調合
オキサゾリジノン誘導体 ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記材料を混合し、次いで混合物を既知法で錠剤化し錠剤調合した。
３．カプセル調合
オキサゾリジノン誘導体 ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記材料を混合し、次いで混合物を既知法でゼラチンカプセルに充填しカプセル調合した。４．注射液調合
オキサゾリジノン誘導体 ５００ｍｇ
クエン酸塩緩衝液 ｐＨ３．５に維持
Ｄ型グルコ−ス 等張性
オキサゾリジン誘導体、クエン酸ナトリウム塩、クエン酸及びＤ型グルコ−スを２０ｍｌのバイアルに充填し、注射用に無菌化し、次いでアルミキャップを用いて封入した。混合物を注射用に蒸留水に溶解し、次いで注射用に適当体積の蒸留水溶液に希釈した。

Claims (25)

  1. 構造式Ｉで表されるオキサゾリジノン誘導体またはその薬剤的に許容できる塩であって、
    構造式Ｉ
    Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立に水素またはフッ素であり、
    Ｒ２が−ＯＲ７ 、リン酸アルキル、一リン酸、またはリン酸の金属塩であり、Ｒ７は水素、またはアミノ酸残基であり、Ｒ７がアミノ酸残基の時には、アミノ酸はアラニン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−アラニンまたはバリンであり、且つ、アミノ酸のカルボキシル基でエステルを形成するものであり、
    Ｒ３は水素、炭素数１−４の置換されていないアルキル基、または炭素数１−４であってシアノ基、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７またはケトンで置換されているアルキル基であり、ｍが０、１、２、３、４である、
    オキサゾリジノン誘導体またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. Ｒ１が水素原子かフッ素原子を表し、Ｒ１’がその残りの原子を表す請求項１の化合物。
  3. Ｒ２が−ＯＨを表す、請求項１または２の化合物。
  4. Ｒ２が−ＯＲ７を表し且つＲ７がアミノ酸残基であって、且つ、アミノ酸のカルボキシル基でエステルを形成するものである請求項１または２の化合物。
  5. Ｒ２がリン酸アルキル、一リン酸とリン酸の金属塩からなる一群から選んだものである請求項１または２の化合物。
  6. Ｒ３がメチル基で一置換されたものである請求項１乃至５の化合物。
  7. 医薬として許容される塩が塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマ−ル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸からなる一群から選択したものである請求項１乃至６の化合物。
  8. 医薬として許容される塩が塩酸とトリフルオロ酢酸からなる一群から選択したものである請求項７の化合物。
  9. 本誘導体が、
    １０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
    １２）（R）−３−（４−（２−（２−メチルオテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ２０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ３８）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
    ４２）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ４３）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ４４）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ４５）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ４６）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ４７）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−プロリニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ４９）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ５０）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ５９）（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム、
    ６１）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキメチルオキサゾリジン−２−オン、
    ６２）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ６３）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−グリシルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ６４）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ６５）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−アラニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ６６）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ６７）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（L−バリルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ６８）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−（５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸、
    ６９）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（β−アラニルオキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩、
    ７０）（R）−３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルリン酸二ナトリウム、
    ７２）モノ−（（R）−３−（４−（２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチルホスフェ−ト、
    ７３）モノ−（（R）−（３−（４−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５オキサゾリジニル）メチルホスフェ−ト、
    からなる一群から選択したものである請求項１の化合物。
  10. 構造式が
    であり、Ｒ２が水酸基、リン酸アルキル、一リン酸、またはリン酸の金属塩である、請求項１の化合物。
  11. 構造式が
    であり、Ｒ２が水酸基、リン酸アルキル、一リン酸、またはリン酸の金属塩である、請求項１の化合物。
  12. 構造式が
    であり、Ｒ２が水酸基、リン酸アルキル、一リン酸、またはリン酸の金属塩である、請求項１の化合物。
  13. 構造式が
    であり、Ｒ２が水酸基、リン酸アルキル、一リン酸、またはリン酸の金属塩である、請求項１の化合物。
  14. 立体化学的にＲ体である、請求項１乃至８及び１０乃至１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 構造式が
    である、請求項１に記載の化合物。
  16. 構造式が
    である、請求項１に記載の化合物。
  17. 構造式が
    である、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物からなる薬剤組成物。
  19. 細菌感染患者治療の投与に用いるための、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
  20. 前記細菌感染がグラム陽性菌に起因する、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記グラム陽性菌が、スタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、バクテリオード、クロストリジウム、マイコバクテリウムからなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記細菌が、スタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 構造式Ｖで表されるオキサゾリジノン誘導体を調製する方法で、
    構造式Ｖ

    Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立に水素またはフッ素であり、
    Ｒ３は水素、炭素数１−４の置換されていないアルキル基、または炭素数１−４であってシアノ基、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７またはケトンで置換されているアルキル基であり、ｍが０、１、２、３、４であり、
    Ｒ７は水素、またはアミノ酸残基であり、Ｒ７がアミノ酸残基の時には、アミノ酸はアラニン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−アラニンまたはバリンであり、且つ、アミノ酸のカルボキシル基でエステルを形成するものであり、
    構造式ＩＶ
    ここで構造式ＩＶのＺは炭素数１〜４のアルキル基であり、
    構造式ＶＩ

    構造式ＩＶとＶＩの化合物を反応させることからなる方法。
  24. 請求項１に記載の構造式ＩのＲ ２ が一リン酸であるオキサゾリジノン誘導体を調製する方法であって、請求項２３の方法に加えて、請求項２３記載の構造式Ｖで表される化合物をさらにリン酸に所定条件下で反応させることからなる方法。
  25. 請求項１に記載の構造式ＩのＲ ２ がリン酸の金属塩であるオキサゾリジノン誘導体を調製する方法であって、請求項２４の方法に加えて、Ｒ２がリン酸である請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を金属塩と反応させることからなる方法。
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