JP4358510B2 - テモゾロミドおよびアナログの合成 - Google Patents
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Description
本発明は、1つの実施形態として、以下の式:
ならびに、その後に
(b)得られた式IIIの化合物:
1.保護アミン(好ましくは1,1−ジメチルエチルアミン)での、特に、塩基触媒および不活性有機溶媒の存在下でのエステル基のアミド化;
2.例えばアルカリ金属亜硝酸塩(例えば、亜硝酸ナトリウム)および弱酸(例えば、有機酸、特に酢酸)での、しかし、好ましくは不活性有機溶媒(例えば、塩化メチレン)中の塩化ニトロシルでの、反応性メチレン基のニトロシル化、
を含む。
アルキル−1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖または分岐であり得るが、好ましくは、非分岐(例えば、1−ブチル、1−プロピル、エチルまたは特にメチル)である;
アリールメチレン−以下で定義された少なくとも1つのアリール基が少なくとも1つのメチレン水素原子で置換されたメチレン基を示す。例えば式Vの化合物において、アリールメチレン基のメチレン炭素原子が、隣接した窒素原子に二重結合する。代表的なアリールメチレン基としては、ジフェニルメチレン、フェニルメチレンおよび9−フルオレニリデンが挙げられる;
アリール(アリールメチレンのアリール部分を含む)−6〜14個の炭素原子を有し、そして少なくとも1つの縮合ベンゼノイド環を有する炭素環式基を示し、この炭素環式基(可能な結合点として意図される)の利用可能な全ての置換可能な炭素原子を有し、上記炭素環式基は必要に応じて1〜3個のY基で置換され、ここで、基Yの各々は、独立して、ハロ、アルキル、ニトロ、アルコキシおよびジアルキルアミノ基から選択される。好ましいアリール基は、フェニル、置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインダニルである。
(実施例1:3−メチル−8−アミノカルボニル−イミダゾ[5,1−d]−1,2,3,5−テトラジン−4(3H)−オン(テモゾロミド))
(工程A:2−シアノ−N−(1,1−ジメチルエチル)−2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−アセトアミドの調製)
5−アミノ−N4−(1,1−ジメチルエチル)−N1−メチル−1H−イミダゾール−1,4−ジカルボキシアミド6(313g、HPLC分析により93%純度)を、EtOAc(4L)で懸濁し、そして10分間還流した。この溶液を、温めながら濾過し、固体残渣を取り除き、次いで室温までゆっくりと冷却した。この得られた固体生成物を、減圧濾過によって回収した。この濾液を、濃厚なペーストまで減圧下で濃縮し、次いで濾過し、さらなる固体生成物を得た。合わせた固体を、室温にて1時間t−BuOMe/2−PrOH(1.5L、9/1)中でスラリー化によって精製した。この固体生成物6を、濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥(20mmHg、室温、48時間)し、252gの黄褐色の固体を得た(HPLC分析により標準サンプルに対して98%の純度)。満足のいく1HNMRスペクトルを、得た。
母液は、さらに9.7%の9を含んでいた(HPLCアッセイ)。
(パートA:2−シアノ−N−(1,1−ジメチルエチル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド13)
(パートG:5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミドヒドロクロリド16の調製)
Claims (21)
- 以下の式の化合物:
(a)式IIの化合物:
(b)得られた式IIIの化合物:
を包含する、プロセス。 - Rが1〜4個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項1に記載のプロセス。
- Rがメチル基である、請求項1に記載のプロセス。
- Pg”が水素原子と一緒になった一価の保護基である、請求項3に記載のプロセス。
- 前記一価の保護基が1,1−ジメチルエチル基である、請求項4に記載のプロセス。
- 工程(a)を、亜硝酸の供給源を含む水性有機酸の溶液中で実施する、請求項5に記載のプロセス。
- 前記有機酸が酢酸であり、そして前記亜硝酸の供給源が無機性である、請求項6に記載のプロセス。
- 前記亜硝酸の供給源が亜硝酸ナトリウムである、請求項7に記載のプロセス。
- 前記反応を、LiClの存在下で実施する、請求項8に記載のプロセス。
- 工程(b)を、鉱酸を用いる加水分解によって実施する、請求項5に記載のプロセス。
- 前記鉱酸が濃硫酸である、請求項10に記載のプロセス。
- 以下の式I:
(a)式IIの化合物:
(b)得られた式IIIの化合物:
を包含する、プロセス。 - 前記保護基Pg”が、水素原子と一緒になった1,1−ジメチルエチル基であり、前記ジアゾ化が、亜硝酸ナトリウムを含む酢酸溶液中、LiClの存在下で達成され;
そして工程(b)が濃硫酸での加水分解によって実施される、
請求項12に記載のプロセス。 - 請求項1に記載のプロセスであって、式Pg”N−C(O)−CH(NH 2 )−CN(V)の化合物と、不活性有機溶媒中の、メチル[[[(メチル−アミノ)カルボニル]アミノ]メチレン]尿素、またはN−メチル尿素およびオルトギ酸エステルとの反応によって、式IIの化合物を調製し、ここでPg”は請求項1で定義される保護基である、プロセス。
- 請求項14に記載のプロセスであって、式Vの化合物を、式Pg”N−C(O)−CH(−N=Ar)−CN(VI)の化合物を弱酸で加水分解することによって調製し、ここでPg”は請求項14で定義され、そしてArはアリールメチレン基である、プロセス。
- Pg”が、水素原子と一緒になった1,1−ジメチルエチル基である嵩高い一価の保護基Pgであり、そしてArがジフェニルメチレン基である、請求項15に記載のプロセス。
- 請求項15に記載のプロセスであって、Pg”が、水素原子と一緒になった1,1−ジメチルエチル基である嵩高い一価の保護基Pgであり、そしてArがジフェニルメチレン基である、式VIの化合物を、[(ジフェニルメチレン)アミノ]アセトニトリルと1,1−ジメチルエチルイソシアネートとの縮合によって調製する、プロセス。
- 請求項1に記載の式IIIを有する化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスが、請求項1に記載の式IIの化合物をジアゾ化する工程を含む、プロセス。
- 請求項1に記載の式IIを有する化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、式Pg”N−C(O)−CH(NH 2 )−CN(V)の化合物を、不活性有機溶媒中の、式R−NH−C(O)−NH−CH(=N−C(O)−NH−R)の化合物、またはN−R−尿素およびオルトギ酸エステルと反応させる工程を包含し、ここでPg”は請求項1で定義される保護基であり、そしてRは請求項1で定義される、プロセス。
- 請求項19に記載のプロセスであって、該プロセスが式t−BuNH−C(O)−CH(NH 2 )−CNの化合物を、不活性有機溶媒中の、メチル[[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]メチレン]尿素、またはN−メチル尿素およびオルトギ酸エステルと反応させる工程を包含する、プロセス。
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