JP2683786B2 - 酵素反応実施方法 - Google Patents

酵素反応実施方法

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Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】Ｉ．発明の分野 本発明は、磁気応答粒子を用いた酵素反応実施方法に関
するものである。特に、本発明は、数多くの種類の有機
分子およびまたは生物分子が結合し得る安定なシラン被
覆により囲繞された金属酸化物核よりなる磁気応答粒子
を用いた酵素反応実施方法に関するものである。（結合
したまたは非結合の）粒子は、迅速な重力沈降を起こす
ことなく水性媒体中で分散し得、また、都合のよいこと
に該水性媒体中から磁場を用いて再生利用され得る。こ
こにおいて提供される方法は、超常磁性すなわち磁場に
おかれた後においても永久磁化されない粒子を用いるも
のである。この特性は磁気磁束形成なしに再分散するこ
とを該粒子に許容するものである。従って、該粒子は再
使用または再循環され得るものである。シラン被覆の安
定度およびそれへの分子の共有結合性付着もまた粒子の
使用および再使用の一因子である。 【０００２】本発明に用いられる磁気応答粒子は、生物
分子または有機分子と親和力、吸収する能力またはある
他の生物分子もしくは有機分子と相互作用する能力によ
り結合し得るものである。このように結合した粒子は、
これに限定されるわけではないが、免疫学的検定、他の
生物学的検定、生化学的もしくは酵素的反応、親和クロ
マトグラフィー精製、細胞分類ならびに診断学的および
治療学的使用を含む、分離段階または結合分子の特定位
置への有向移動を伴う種々の試験管内または生体内系に
使用され得る。 【０００３】 【従来の技術】II．発明の背景 II−１． 生物学系における磁気分離：一般的考察 重力分離または遠心分離にかわるものとしての生物学系
における磁気分離は詳しく調べられている（ビー エル
ヒルシュベイン［B.L.Hirschbein］ら、ケムテック
［Chemtech］、1982年３月、172 〜179 (1982)、エム
ポゥファルザネフ［M.Pourfarzaneh］、ザ リガンド
クォータリィ［The Ligand Quarterly］５(1)：41〜47
(1982)およびピー ジェイ ホーリング［P.J.Halling
］とピーダンニル［P.Dunnill ］、エンザイム ミク
ロバイオロジカル テクノロジー［Enzyme.Microb.Tech
nol ］２：２〜10(1980)）。酵素、抗体および他の生親
和力吸収生物のような生物分子の支持体としての磁気分
離可能な粒子の使用のいくつかの利点は、一般的に認識
されている。例えば、磁性粒子は固定酵素系の固形相支
持体として使用され（例えばピージェイ ロビンソン
［P.J.Robinson］ら、バイオテック バイオエング［Bi
otech.Bioeng. ］、ＸＶ：603 〜606 (1973)参照）、酵
素は、懸濁された固体を含む媒体を含み、酵素反応体の
再循環を許容しながら媒体より選択的に回収され得る。
固体支持体として免疫学的検定または他の競合的結合検
定において使用された時、遠心分離と比べて磁性粒子は
均質的な反応状態（最適な結合活動を助長し、分析−呼
吸平衡を最小限変えるものである。）を与え、結合した
分析物の非結合の分析物よりも分離を促進する。遠心分
離は時間消費であり、高価でエネルギーを消費する設備
を要し、放射線学的、生物学的および物理学的危険をか
かえている。一方、磁気分離は、比較的迅速で、容易で
あり、簡単な設備を要するのみである。最後に親和クロ
マトグラフィー系における非極性吸着剤を結合した磁性
粒子の使用は、周知の親和クロマトグラフィー系におけ
るよりもより良好な質量移動を与え、より失敗の少ない
結果に終わる。 【０００４】磁性粒子に結合することによる分子の磁気
分離の一般的概念は、すでに論議されそしてこのような
粒子の生物学的目的への使用の潜在する利点は認識され
ているが、磁気分離の実践的発達は、磁性粒子のいくつ
かの批判的特性によってさまたげられ、これによってほ
とんど発達しなかった。 【０００５】大きな磁性粒子（溶液中の直径が10ミクロ
ン以上を意味する。）は、弱磁場および弱磁場変化に対
し応答し得るが、これらは、迅速に沈降する傾向にあ
り、均質的な状態を要求する反応に対してのそれらの有
用性は限られている。大きな粒子はさらに小さな粒子よ
りも重量当りの表面積が限られているので、これに対し
てはより少量の物質が結合し得るのみである。大きな粒
子の例としては、50〜125 μの直径を有するロビンソン
［Robinson］ら（上記の文献）のもの、60〜140μの直
径を有するモスバック［Mosbach ］とアンダーソン［An
derson］（ネーチャー［Nature］、270 ：259 〜261 (1
977)）のものおよび50〜160 μの直径を有するゲスドン
［Guesdon ］ら（ジェイ アレルギー クリン イムノ
ル［J.Allergy Clin. Immunol.］61(1) ：23〜27(197
8)）のものがある。ハルシュ［Hersh］とヤベルバン［Y
averbum］により調製された複合粒子（米国特許第3,93
3,997号）は、強磁性酸化鉄（Ｆｅ3 Ｏ4 ）担体粒子を
含んでいる。酸化鉄担体粒子は直径1.5 〜10μを有して
いると報告されている。しかしながら、報告された５分
間の沈降速度および複合粒子の１グラム当りわずか12ｍ
ｇの結合容量に基づくと（エル エス ハーシュ［L.S.
Hersh ］とヤベルバン、クリンチム アクタ［Clin.Chi
m.Acta］、63：69〜72(1975)）、溶液中の複合粒子の実
際的大きさ、実質的に10μより大きいものと思われる。 【０００６】米国特許第3,933,977 号のハルシュとヤベ
ルバンの強磁性担体粒子は、抗ジゴキシン抗体を担体粒
子に化学的に結合するために、抗ジゴキシン抗体と反応
し得るシランでシラン化されている。種々のシランカッ
プリング剤が、このために参照により組み入れられる米
国特許第3,652,761 号に論議されている。複合粒子の直
径が10μよりたぶん大きいものは、少なくともその一部
は、ハルシュとヤベルバンの特許において用いられたシ
ラン化の方法によって説明され得る。当業者間に公知の
シラン化の手法はシランの重合に選ばれる媒体と反応性
表面へのそれの析出においてたがいに一般的に異なるも
のである。トルエン（エッチ ダブリュー ウィートー
ル［H.W.Weetall ］メソッズ オブ エンザイモロジィ
［Methods in Enzymology ］、ケイ モスバック（編
集）［K.Mosbach(ed.) ］、44：134〜148 ，140 (1976)
中）、メタノール（米国特許第3,933,977 号）およびク
ロロホルム（米国特許第3,652,761 号）のような有機溶
媒が用いられている。水性アルコールならびに酸含有水
溶液からのシラン析出（エッチ ダブリュー ウィート
ール、メソッズオブ エンザイモロジィ、上記、Ｐ．13
6 (1976)）もすでに用いられている。これらのシラン化
の手法のどちらも空気およびまたはオーブン乾燥を脱水
段階に用いる。磁気担体粒子のシラン化の用いられた
時、このような脱水方法は、担体粒子のシラン化された
表面が互いに接触することをもたらし、例えばシロキサ
ン形成による粒子間の架橋、隣接粒子間のファンデルワ
ールス相互作用もしくは物理装着等を含む粒子間結合と
潜在的に終わる。この粒子間結合は単一の担体粒子より
もかなり大きな直径のシラン化された担体粒子の共有結
合したもしくは物理結合した凝集体を生じる。このよう
な凝集体は、単位面積当り低い表面積を有し、そしてこ
れ故に、抗体、抗原または酵素のような分子との結合に
関し低い能力を有する。このような凝集体はまた多くの
適用に対して短かすぎる重力沈降時間を有している。 【０００７】溶液中における平均直径が約0.03μ以下で
ある小さな磁性粒子は、熱攪拌により溶液中に保たれる
ことができ、それゆえ自然沈降しない。しかしながら、
このような粒子を溶液から除去するために要求される磁
場および磁場変化は、ベンチトップワークにおける使用
に不便な重く嵩のある磁石をそれらの発生に要求するよ
うに大きいものである。5000エルステッド以上の磁場を
発生し得る磁石は代表的に直径0.03μ以下の磁性粒子を
分離するために要求される。粒子に作用する正味の力
（Ｆ）と磁場との間の標準定量関係は、以下の等式によ
り与えられる（ヒルシュベインら、上記文献）。 【０００８】Ｆ＝（Ｘv −Ｘv 0）ＶＨ（ｄＨ／ｄx ） （式中Ｘv とＸv 0はそれぞれ粒子と媒体の容積磁化率、
Ｖは粒子の容積、Ｈは適用された磁場であり、またｄＨ
／ｄx は磁場変化度である。）この表現は、粒子形状や
粒子相互作用を無視したものであるからあくまで単に概
算的なものである。しかしながらこれは、磁性粒子にお
ける力が粒子の容積に直接比例していることを示してい
るものである。 【０００９】0.03μ以下の磁性粒子は、例えば米国特許
第3,531,413 号中に述べられるような、いわゆるフェロ
フルイド［ferrofluid］中に用いられる。フェロフルイ
ドは数多くの適用を有するが、分割をもたらすために要
求される大きな磁場および大きな磁場変化度のために、
磁性粒子の周辺媒体からの分離を要求する適用には非実
践的である。 【００１０】強磁性材料は通常磁場に応答して永久磁化
される。「超常磁性」と定義される材料は磁場変化度に
力を受けるが、永久磁化はされない。磁性酸化鉄の結晶
は結晶の大きさにより、強磁性とも超常磁性ともなり得
る。鉄の超常磁性酸化物は、結晶が直径約300 オングス
トローム（0.03μ）以下のときもたらされ、それより大
きな結晶は一般的に強磁性を有する。磁場に最初にさら
された際に、強磁性粒子は、ロビンソンら（上記文献）
によりおよびハルシュとヤベルバン（上記文献）により
記されているように永久磁化された粒子間の磁力のため
に凝集する傾向にある。 【００１１】報告されるところによると直径300 オング
ストロームおよび表面にアミン基を有するものである分
散可能な磁性酸化鉄粒子は、レンバウム［Rembaum ］の
米国特許第4,267,234 号の記載に従って、ポリエチレン
イミンの存在下、塩化第一鉄と塩化第二鉄の塩基性沈殿
（Ｆｅ2+／Ｆｅ3+＝１）より調整される。報告されたと
ころでは、これらの粒子は、調整中３度磁場にさらさ
れ、再分散可能であると述べられている。この磁性粒子
は、0.1 μの報告された直径の磁性ポリグルタルアルデ
ヒド微小球体を形成するために、グルタルアルデヒド懸
濁重合系と混合される。ポリグルタルアルデヒド微小球
体は、タンパク質のようなアミノ含有分子への結合を形
成し得る表面上に共役アルデヒド基を有する。しかしな
がら、一般的にアルデヒド基と反応し得る化合物のみが
直接ポリグルタルアルデヒド微小球体の表面に結合され
得る。さらに、酸性ポリグルタルアルデヒド微小球体は
ある適用に関して十分に安定なものではない。 【００１２】II−２． 放射標識免疫検定法における分離 放射標識免疫検定法［radioimmunoassay］（ＲＩＡ）
は、抗体に結合する放射性に標識された物質を含んでい
る物質の濃度の分析のため方法を述べるのに用いられる
用語である。放射性結合の量は同じ抗原に結合し得る標
識されていない試験物質の存在によって変えられる。標
識されていない物質は、もし存在すると、結合位置に関
して標識された物質と結合し、これにより抗体への放射
性結合の量を減少する。結合放射能における減少は、標
準曲線によって標識されていない試験物質の濃度に相関
され得る。ＲＩＡの本質的段階は、結合分を定量するた
めに達成すべきである結合標識と遊離標識との分離であ
る。 【００１３】被覆管、微粒子系および二抗体分離法を含
む種々の一般的分離策が放射標識免疫検定法（ＲＩＡ）
に適用された。米国特許第3,646,346 号に記載されるよ
うな被覆管は、遠心分離することなく結合標識と遊離標
識との分離をなすが、２つの主たる欠点をかかえてい
る。第１に、管の表面は反応において用いられ得る抗体
量を設定する。第２に、抗体と抗原との反応を緩慢とし
ながら、抗体はいくつかの抗体からはるかに（0.5 ｃｍ
ほど）隔てられる（ジー ダブリュー パーソンズ［G.
W.Parsons ］、メソッズ イン エンザイモロジイ ジ
ェイ ランゴーン（編集）［J.Langone(ed.)］73：225
(1981)中およびピー エヌ ナヤク［P.N.Nayak ］、ザ
リガンド クオータリィ４(4) ：34(1981)）。 【００１４】抗体は分離を促進するため微粒子系に付着
している。（例えば米国特許第3,652,761 号および第3,
555,143 号参照。）。このような系は使用される抗体の
ほぼ無制限に近い量を許容する広い表面積を有している
が、検定の間に該微粒子はしばしば沈降する。該管は部
分的に均質化を達成するためにさえもしばしば攪拌され
なければならない（ピー エム ジャコブス［P.M.Jaco
bs］、ザ リガンドクォータリィ４(4) ：23〜33(198
1)）。結合標識と遊離標識との完全な分離をもたらすた
めには遠心分離がまだ要求される。 【００１５】第１抗体に対して高められた第２抗体を用
いる分離に伴なわれて、抗体は標識された分子および標
識されていない分子と反応し得る（同一文献）。二抗体
法と定義されるこの方法は、標識との反応中における抗
体の物質性を達成するが、抗原をペレット化するための
遠心分離を伴なった第１抗体と第２抗体の反応のための
培養期間を要求する。 【００１６】抗体は、ノルトリプチリン、メトトレキセ
ート、ジゴキシン、チロキシンおよびヒト胎盤性ラクト
ゲンに関する放射標識免疫検定法において遠心分離段階
を消去するための努力において、磁性支持体に付着され
た（アール エス カメル［R.S.Kamel ］ら、クリン
ケム［Clin.Chem.］、25(12)：1997〜2002(1979)：アー
ル エス カメルとジェイ ガードナー［J.Gardner
］、クリン チム アクタ［Clin.Chim.Acta］、89：3
63 〜370 (1978)：米国特許第3,933,997 号：シーダウ
ェス［C.Dawes ］とジェイ ガードナー、クリン チム
アクタ、86：353〜356 (1978)：ディー エス イサ
キシオス［D.S.Ithakissios ］ら、クリンチム アク
タ、84：69〜84(1978)：ディー エス イサキシオスと
ディー オークビアトウィクス［D.O.Kubiatowicz ］、
クリン ケム23(11)：2072〜2079(1977)およびエル ナ
イエ［L.Nye ］ら、クリン チム アクタ、69：387 〜
396(1976)、このため参照によって組み入れられ
た。）。このような方法は大きな粒径（直径10〜100
μ）に悩まされ、決定の間拡散した抗体を保つための攪
拌を必要とする。実質的分離は磁場のない状態での自然
沈殿により起こるので、これらの従前の方法は、実際は
単に磁気的に補助された重力分離である。沈殿の問題
は、米国特許第4,177,253 号中で、空洞ガラスやポリプ
ロピレンのような低密度核（直径４〜10μ）の粒子表面
の一部を被覆（厚さ４ｍμ〜10μ）してなる磁化粒子を
用いるものである試みによりディビス［Davis ］とジェ
ンタ［Janta ］により提唱されている。抗エストラジオ
ール抗体は、このような粒子に結合し、そしてこれらの
エストラジオールＲＩＡにおける潜在的有用性が示され
た。この試みは沈降の問題を克服したかもしれないが、
その粒径と磁性被膜はそれでもなお表面積における限定
を有しそれにより抗体との結合位置の有効性において限
定を有している。 【００１７】II−３． 他の生物学的系における磁気分離の適用 磁気分離は、ＲＩＡ以外の他の生物学的系においても適
用されている。蛍光免疫検定法［fluoroimmunoassay ］
（ＦＩＡ）や酵素免疫検定法［enzyme-immunoassay］
（ＥＩＡ）のようないくつかの非同位性元素的免疫検定
法は、抗体の結合した（または抗原の結合した）磁性粒
子を用いるものを発達させた。ＦＩＡおよびＥＩＡにお
ける競合的結合の原理は、それぞれ蛍光支持体および酵
素が標識として放射性同位元素にかわる他はＲＩＡにお
ける原理と同一である。説明のために、エム ポーファ
ルザネフ［M.Poufarzaneh ］らおよびアール エス カ
メル［R.S.Kamel ］らは、抗体がブロモシアン活性化に
より結合する強磁性のセルロース／酸化鉄粒子を用い
て、それぞれコルチゾールおよびフェニトインに関する
磁化可能固形相［magnetizable solid-phase］ＦＩＡを
発展させた［エム ポーファルザネフら、クリン ケ
ム、26(6) ：730 〜733 (1980)：アール エス カメル
ら、クリン ケム、26(9) ：1281〜1284(1980)］。 【００１８】IgＥの測定に関する非競合的固形相サンド
イッチ技法［non-competitve solidphase sandwich tec
hnique ］ＥＩＡはジェイ エル ゲスドン［J.L.Guesd
on］らにより述べられている（ジェイ アレルギー ク
リン イムノル［J.Allergy Clin.Immunal.,61(1) ：23
〜27(1978)］）。この方法によると、グルタルアルデヒ
ド活性化により磁性ポリアクリルアミド−アガロース
ビーズに結合した抗IgＥ抗体は、結合をさせるためにIg
Ｅを含有する試験試料で培養される。結合したIgＥは、
アルカリホスファターゼまたはβ−ガラクトシダーゼの
いずれかで標識された第２抗IgＥ抗体を添加することで
定量される。酵素で標識された第２抗体は、サンドイッ
チ状を形成しながら第１抗体と結合したIgＥと複合し、
そして粒子は磁気的に分離される。結合したIgＥに比例
したものである粒子に関連した酵素活性度は、次にIgＥ
定量をなしながら計測される。 【００１９】ビタミンＢ12に関する磁化可能固形相非免
疫放射線検定法［magnetizable solid phase non-immue
radioassay ］は、ディー エス イサキシオスとディ
ーオー クビアトウィクスにより報告されている（クリ
ン ケム23(11)：2072〜2079(1977)）。非免疫放射線検
定法における競合的結合の主要点は、放射性同位元素標
識を用いる双方の検定法でＲＩＡにおけるものと同様で
ある。しかしながら、ＲＩＡが抗体−抗原結合に基づく
ものである一方、非免疫放射線検定法はビタミンＢ12の
ようなある生物分子の特定または非特定の結合、担体も
しくは受容体タンパクとの結合または相互作用に基づく
ものである。イサキシオスとクビアトウィクスの磁性粒
子は、水不溶性タンパク基質中に包埋［embed ］された
バリウムフェライト粒子から成るものであった。 【００２０】今述べた固形相生物学的検定法におけるこ
れらの使用の他に、磁性粒子はその他の生物学的検定法
の種々のものにおいても使用されている。磁性粒子は、
混合母集団より選定ウイルス、選定バクテリアおよび他
の選定細胞を分割するために細胞分類系に用いられてい
る（米国特許第3,970,518 号、第4,230,685 および第4,
267,234 号、このため参照により組み入れられる。）。
これらは溶液から分子を選択的に分離および精製するた
めに親和クロマトグラフィー系に用いられており、そし
て特にコロイド懸濁液からの精製に有用である（ケイ
モスバック［K.Mosbach ］とエル アンダーソン［L.An
derson］、ネイチャー［Nature］170 ：259 〜261 (197
7)、このため参照により組み入れられる。）。磁性粒子
はまた、固定化酵素系における固形相支持体として使用
されている。磁性粒子に結合した酵素は生化学的反応に
触媒作用を及ぼすのに十分な時間基質と接触させられ
る。その後酵素は、生成物および非反応基質から磁気的
に分離し得、そして潜在的に再使用可能である。磁性粒
子は、α−キモトリプシンおよびβ−ガラクトシダーゼ
（米国特許第4,152,210 号、このため参照により組み入
れられる。）ならびにグルコース イソメラーゼ（米国
特許第4,343,901 号、このため参照により組み入れられ
る。）に対する支持体として固定化酵素系において使用
されている。 【００２１】III.術 語 「磁気応答粒子［magnetically responsive particl
e］」ないし「磁性粒子［magnetic particle ］」なる
用語は、顕著な重力沈降を起こすことなく水性媒体中に
分散可能もしくは懸濁可能でありそして懸濁液から磁場
をかけることにより分離可能である粒子であり、かつ該
粒子は生親和性吸着剤が共有結合し得る、吸収的もしく
は共有的に結合した、有機感応性を生ずる外装ないしは
被膜によって通常囲繞された磁性金属酸化物核よりなる
粒子であることと定義される。 【００２２】「磁性群［magnetocluster］」なる用語
は、「磁気応答粒子」および「磁性粒子」の類義語であ
る。 【００２３】「金属酸化物核［metal oxide core］」は
フェロスピネル［ferrospinel ］構造を有し、同じある
いは異なる遷移金属の三価または二価のカチオンからな
る遷移金属酸化物の結晶もしくは結晶群と定義される。
詳説すると、金属酸化物核は酸化鉄の超常磁性結晶群も
しくは酸化鉄の強磁性結晶群より構成され得るまたは酸
化鉄の強磁性単結晶によりなり得る。 【００２４】「生親和性吸着剤［bioafffinity absorbe
nt］」なる用語は、他の生物学的分子との特定もしくは
非特定の結合もしくは相互作用し得る生物学的あるいは
他の有機的分子と定義され、ここにおいて結合もしくは
相互作用とは、「リガンド／リゲート［ligand／ligat
e］結合もしくは［リガンド／リゲート］相互作用のこ
とを意味してもよく、また、何ら限定されるものではな
いが、抗体／抗原、抗体／ハブテン、酵素／基質、酵素
／阻止因子、酵素／補助因子、結合タンパク／基質、担
体タンパク／基質、ラクチン／炭水化物、受容体／ホル
モン、受容体／作用因子もしくは抑制因子／誘発因子の
結合もしくは相互作用などによりで例示されるものであ
ってもよい。 【００２５】「結合磁気応答粒子［coupled magnetical
ly responsive particle］」ないし「結合磁性粒子［co
upled magnetically particle ］」なる用語は、１ない
しそれ以上の種類の生親和性吸収剤が共有結合によって
結合される磁性粒子と定義され、ここにおいて共有結合
は、磁性粒子の被膜と生親和性吸着剤の双方における結
合に有効な官能性に依存するアミド、エステル、エーテ
ル、スルホンアミド、ジスルフィド、アゾまたは他の安
定な有機的の結合であり得る。 【００２６】「シラン［silane］」なる用語は、二官能
性のオルガノシランに関するものであり、米国特許第3,
652,761 号中に分子のケイ素部分が無機物に親和性を有
する一方、分子中の有機部分が有機物と結合するように
構成されたことを特徴とするケイ素一官能性ケイ素化合
物と定義されている。シランはそのケイ素一官能性の利
点により金属酸化物核の適当な被覆材料であり、そして
その有機官能性によって生親和性吸着剤に結合し得るも
のである。 【００２７】「超常磁性［superparamagnetism］」なる
用語は、約300 オングストローム以下の結晶粒径を有す
る酸化鉄により表わされる磁気的挙動と定義され、ここ
において該挙動は、永久磁化されることなく磁場に応答
することにより特徴づけられる。 【００２８】「強磁性［ferromagnetism］」なる用語
は、約500 オングストローム以上の結晶粒径を有する酸
化鉄により表わされる磁気的挙動と定義され、ここにお
いて該挙動は、永久磁化を伴なって磁場に応答すること
により特徴づけられる。 【００２９】「フェロフルイド［ferrofluid］」なる用
語は、良好に分離された通常50〜500 オングストローム
の副変域粒径の磁性粒子の、担体液体および界面活性剤
中におけるコロイド状分散体よりなる液体と定義され、
ここにおいて該粒子は、最高約5000エルステッドの磁場
の存在においてさえも、液体担体中実質的に均一に分散
された状態をとどめるものである。 【００３０】「免疫検定法［immunoassay ］」なる用語
は、多クーロン性もしくは単クーロン性抗体と抗原との
免疫学的結合もしくは免疫学的相互作用に基づく溶液中
における分析物の濃度もしくは量の計測に関する方法と
定義され、ここにおいて該方法は、（ａ）結合していな
い分析物から結合した分析物を分離することを必要と
し、（ｂ）結合した分析物およびまたは結合していない
分析物の計測の手段として放射性同位元素標識、蛍光測
定標識、酵素標識、化学ルミネッセンス標識または他の
標識を用い、そして（ｃ）結合した計測可能な標識の量
が、元来溶液中にある分析物の量に一般的に逆比例する
場合「競合的」とあるいは結合した計測可能な標識の量
が、元来溶液中にある分析物の量と一般的に直接比例す
る場合は「非競合的」と述べられ得る。標識は、抗原
中、抗体中あるいは二抗体法においては第２抗体中にあ
り得る。免疫検定法は、何ら限定されるわけではないが
例えば放射標識免疫検定法（ＲＩＡ）、免疫放射線測定
検定法［immunoradiometric assay ］」（ＩＲＭＡ）、
蛍光免疫検定法（ＦＩＡ）、酵素免疫検定法（ＥＩＡ）
およびサンドイッチ法免疫検定法などが例示されうる。 【００３１】「結合検定法［binding assay ］」ないし
「非免疫学的検定法［non-immune assay］」なる用語
は、生親和性吸着剤と他の生物学的もしくは有機的分子
との抗体／抗原の結合もしくは相互作用以外の特定もし
くは非特定の結合もしくは相互作用に基づく溶液中の分
析物の濃度もしくは量の計測に関する方法と定義され、
ここにおいて該方法は（ａ）結合していない分析物から
結合した分析物を分離することを要求し、（ｂ）結合し
た分析物およびまたは結合していない分析物を計測する
手段として、放射性同位元素標識、蛍光計測標識、酵素
標識、化学ルミネッセンス標識またはその他の標識を用
い、そして（ｃ）結合した計測可能な標識の量が、元来
溶液中にある分析物の量に一般的に逆比例する親和「競
合的」とあるいは結合した計測可能な標識の量が、元来
溶液中にある分析物の量に一般的に直接比例する場合は
「非競合的」と述べられ得る。 【００３２】「固定化酵素反応［immobilized enzyme r
eaction］」なる用語は、酵素的に触媒作用された生化
学的な転化、合成または劣化と定義され、ここにおいて
酵素分子またはその活性位置は、自由に溶解しないだけ
でなく、周辺媒体中に懸濁されるまたは周辺媒体に接触
されかつ該媒体より再生され得るまたは分離され得る固
形相支持体に吸収的結合または共有結合しているもので
ある。 【００３３】「親和クロマトグラフィー［affinity chr
omatography ］」なる用語は、選定分子をその周辺媒体
より、周辺媒体中に懸濁されるまたは周辺媒体中に接触
され、かつ該媒体より再生され得るまたは分離され得る
固形相支持体に吸収的結合または共有結合している生親
和性吸着剤との選定分子の結合または相互作用に基づい
て、分離、隔離およびまたは精製することと定義され
る。 【００３４】 【発明が解決しようとする課題】本発明は周辺媒体から
の分子の分離または周辺媒体中の分子の方向付けされた
移動を伴う生物学的用途に有用な新規な磁性粒子を用い
た効率的な酵素反応実施方法を提供することを目的とす
る。 【００３５】 【課題を解決するための手段および作用効果】IV．発明
の概要 該磁性粒子は、選定された結合化学作用により広範な種
類の生親和性吸着剤が共有結合し得るものである吸着結
合もしくは共有結合シラン被膜により一般的に囲繞され
た磁性金属酸化物核よりなるものである。この磁性金属
酸化物核は超常磁性酸化鉄結晶群を含有し、この被膜は
シラン重合体であり、そしてこの結合化学作用は、何ら
限定されるわけではないが、ジアゾ化カップリング、カ
ルボジイミドカップリングおよびグルタルアルデヒドカ
ップリングを含むものである。 【００３６】本明細書中に述べる方法により調製される
該磁性粒子は、該磁性粒子を数多くの検定方法における
使用に十分許容し得る時間水性媒体中に分散された状態
を保持し得るものである。該磁性粒子は粒径約0.1 〜1.
5 μのものである。この範囲の平均粒径を有する本発明
に用いられる磁性粒子は、生親和性吸着剤との結合に高
い能力を与えるものである約100 〜150 ｍ2 ／ｇほどの
高い表面積を有して調製されるものである。この粒径範
囲の磁性粒子は、より大きな粒子のもつ迅速な沈降の問
題を克服しそしてより小さな粒子を分離するために要求
された磁場および磁場変化を発生するための大きな磁石
の必要性を除去するものである。本発明に用いられる磁
性粒子の分離をなすのに使用される磁石は、約100 〜約
1000エルステッドの磁場を発生するものしか要求されな
い。このような磁場は、磁性粒子の分散を保つ容器より
も好ましく小さいものである永久磁石で得られることが
でき、これゆえ、ベンチトップ使用にも適用している。
本発明においては、超常磁性の挙動を有する粒子が、強
磁性粒子に関連する磁気凝集を示すことがなくかつ再分
散および再使用が可能であることから用いられる。 【００３７】該磁性粒子の調製方法は、微細な金属酸化
物結晶を形成されるためにアルカリ中に金属塩を沈殿さ
せ、再分散させそして結晶を水中でおよび電解液中で洗
浄することでなる。磁気分離は、結晶が超常磁性である
場合に洗浄中の結晶を収集するのに用いられ得る。結晶
は次にこの金属酸化物に吸着結合または共有結合し得か
つ生親和性吸着剤との結合に関する有機官能性を付与し
得る物質で被覆される。 【００３８】本発明において金属酸化物核を囲繞する被
膜はシランの重合体である。シラン化は、金属酸化物結
晶を酸性有機液中に再分散させ、オルガノシランを添加
し、水および有機溶液のいずれにも混和し得る湿潤剤の
存在下に加熱により脱水し、そして得られた磁性シラン
化金属酸化物を洗浄することによりなされ得る。 【００３９】本発明に用いられる磁性粒子は、周知の結
合化学作用により、例えばしかしながら何ら限定される
ことはないが、抗体、抗原および特定の結合タンパクな
どのような生親和吸着剤と共有結合することができ、そ
してこの結合磁性粒子は、溶液中の分析物の測定に用い
る免疫検定法もしくは他の結合検定法に使用することが
できる。このような検定法は好ましくは、生親和性吸着
剤に結合しており、かつ非標識分析物および標識分析物
の双方に結合または相互作用し得る磁性粒子の存在下に
標識分析物の既知量と共に非標識分析物の未知量を含む
試料を混合し、生ずる結合または相互作用をなさせ、磁
性粒子を磁気分離し、磁性粒子に関連する標識の量およ
びまたは溶液中に遊離している標識の量を計測し、そし
て試料中の分析物の濃度を決定するために標識の量を、
相似して作成された標準曲線に相関させることによりな
る。 【００４０】本発明に用いられる磁性粒子は、既存の磁
性粒子の粒径、表面積、重力沈降速度および磁気的特性
に関連する問題点を克服したものである。約1.5 時間を
超える重力沈降時間は、本発明に用いられる磁性粒子で
達成することができる。ここにおいて重力沈降時間は、
磁場の不存在下における50％まで低下する本発明に用い
られる磁性粒子の分散体の濁り度に要する時間であると
定義される。約10分間未満の磁気分離時間は、磁性粒子
の分散体を含んでいる容器をこの容器より容積的に大き
くない永久磁石の磁極面と接触させることによって本発
明に用いられる磁性粒子で達成することができる。ここ
において磁気分離時間は、95％まで低下する分散体の濁
り度に要する時間であると定義される。さらに、本明細
書中に述べられた磁性粒子の金属酸化物核を囲繞する被
膜としてのシランの使用は、より限定された結合官能性
をもつ公知の磁性粒子被膜と比べて同様に広範囲の結合
条件における広範な種類の分子との結合を可能とする。 【００４１】本発明に用いられる磁気応答粒子は、超常
磁性の特性を維持しながら低磁場（100 〜1000エルステ
ッド）において該粒子の十分な分離を生じるものであ
る。超常磁性結晶群よりなる金属酸化物核を有するもの
である。粒子凝集は、意図された生物学的検定法または
その他の適用において使用されるために該磁気粒子の分
散を十分許容し得る時間実質的な重力沈降がなきように
好ましくは十分小さいものである粒子を生成するよう
に、粒子合成の間制御される。磁性応答粒子中に超常磁
性核を有することの利点は、このような粒子がくり返し
磁場にさらされ得るということである。このような粒子
は、永久磁化されず、それゆえ磁気凝集を起こさないた
めに、このような粒子は再分散および再使用できる。シ
ラン化の後においてさえも、結晶群によりつくられた核
を有する本発明に用いられる粒子は、このような粒子が
開放または多孔質構造を有することを示すものである単
位重量当りの非常に高い表面積および一般的に相応する
高い結合能力を示すものである。 【００４２】第II節で述べた生物学的系において使用さ
れた既存の磁性粒子のいずれも、本発明に用いられる磁
性粒子と同様な、粒径、表面積、結合融通性、沈降特性
および磁気的挙動を有していない。本発明に用いられる
磁性粒子は、文献において報告される多くの検定法、酵
素固定化法、細胞選別法および親和クロマトグラフィー
法に適しており、そして実際このような手法において過
去に経験された粒子沈降および再使用に関する問題を克
服しているものである。 【００４３】Ｖ．本発明の具体的説明 Ｖ−１． 磁性粒子調製 本発明に用いられる磁性粒子は、２つの段階により調製
され得る。第一に、超常磁性酸化鉄が、例えばＦｅＣｌ
2 およびＦｅＣｌ3 のような二価（Ｆｅ2+）および三価
（Ｆｅ3+）の鉄塩のアルカリ中の沈降により調製され
る。第二にオルガノシラン被膜が、この酸化鉄に適用さ
れる。 【００４４】Ｆｅ2+とＦｅ3+との比は、最終製品中にお
ける実質的変更をせずに、鉄の一定モル量を維持しなが
らＦｅ2+の量が増加することで変えられ得る。好ましい
Ｆｅ2+／Ｆｅ3+比は２／１であるが４／１のＦｅ2+／Ｆ
ｅ3+比もまた、第１VI−１節の製法において適当に作用
する（第VI−７節をさらに参照のこと。）。１／２のＦ
ｅ2+／Ｆｅ3+比は、それより高いＦｅ2+／Ｆｅ3+比より
得られたものよりわずかに品質の劣った磁性粒子を生ず
る。この磁性酸化物は「ブリード」を起す傾向すなわち
第VI−１節の洗浄方法において可溶とする傾向にあり、
そして粒径は２／１ないし４／１のＦｅ2+／Ｆｅ3+比か
ら得られたものよりより不均一である。それにもかかわ
らず、これは、第VI−７節で例示されるような有用な磁
性粒子を生じるようにシラン化され得るものである。 【００４５】鉄塩の水性溶液は、超常磁性酸化鉄の結晶
性沈殿物を形成することをもたらす例えば水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ中に混合される。この沈殿物は、
磁気分離を用いて水でくり返し洗浄され、そして中性pH
値に達するまで再分散される。この沈殿物は次に一度例
えば塩化ナトリウム溶液のような電解液中で洗浄され
る。電解液洗浄段階は、酸化鉄結晶の純度を保証するた
めに重要である。最後に沈殿物は、メタノールで1.0 ％
（ｖ−ｖ）水の残留物を残すところまで洗浄される。 【００４６】洗浄段階における懸濁液から酸化鉄を分離
するための磁場のくり返しの使用は、超常磁性により容
易である。いかに多くの回数該粒子が磁場におかれたと
しても、これらは決して永久磁化することなく、従って
ゆるやかな攪拌をすれば再分散される。永久磁化される
（強磁性）金属酸化物は、磁場にさらした後に磁気凝集
する傾向にありそして均一に再分散できないので、この
ような洗浄手段によっては調製され得ない。 【００４７】マグネシウム塩、マンガン塩、コバルト
塩、ニッケル塩、亜鉛塩および銅塩のような他の２価の
遷移金属塩は、磁性金属酸化物を得るのにこの沈殿手法
において鉄（II）塩に変えることができる。例えば第VI
−１節の手法におけるＦｅＣｌ2 の２価のコバルト塩化
物（ＣｏＣｌ2 ）での置き換えは、強磁性金属酸化物粒
子を生成した。ＣｏＣｌ2 でこのように調製される強磁
性金属酸化物粒子は、該粒子を磁化しないため、洗浄と
洗浄の間に遠心分離または濾過などの周知手段を用いて
磁場の不存在下に洗浄され得る。得られた強磁性金属酸
化物が水性媒体中で分散体をとどめるのに十分小さな粒
径である限り、これらはまたシラン化され得、そして例
えばある放射標識免疫検定法のような１回の磁気分離を
要求する系における使用のために生親和性吸着剤に結合
され得る。強磁性は、再分散または再使用を要求する適
用における粒子の有用性を限定する。 【００４８】アルカリ沈殿により調製された磁性金属酸
化物は種々の適当なシラン類のいずれか１つにより被覆
され得る。シランカップリング材料は、２つの特徴を有
しており、それはこれらが金属酸化物に吸着結合または
共有結合し得ることと、これらが有機官能性により生親
和性吸着剤と共有結合を形成し得ることである。 【００４９】本発明に用いられる磁性粒子の金属酸化物
核を被覆するのにシラン化が用いられる場合、一般的Ｒ
−Ｓｉ（ＯＸ）3 ［ただし式中、（ＯＸ）3 は代表的に
はトリメトキシもしくはトリエトキシのようなトリアル
コシキ基であり、またＲは末端にアミノフェル、アミ
ノ、ヒドロキシル、スルフィドリル、脂肪性、親水性も
しくは混成官能性（両親媒性）を有するアリル、アルキ
ルもしくはアラルキル基または生親和性吸着剤に共有結
合するのに適した他の有機基である。］を有するオルガ
ノシランが用いられ得る。このようなオルガノシラン
は、ｐ−アミノフェニルトリメトキシシラン、ｎ−ドデ
シルトリエトキシシランおよびｎ−ヘキシルトリメトキ
シシランからなる群より選ばれる。 【００５０】本発明の一実施態様において、シランは酸
性有機溶媒中から金属酸化物核上に析出される。このシ
ラン化反応は２段階的に起こる。第一に、トリメトキシ
シランは、メタノールのような有機溶媒、水および例え
ばリン酸もしくは氷酢酸からなるものの中に入れられ
る。これはシラン重合体を形成するように縮合される。 【００５１】 【化１】 【００５２】第二に、これらの重合体は、金属酸化物と
結合する、おそらくこれは、表面にＯＨ基との脱水によ
る共有結合を形成することによるものと思われる。 【００５３】 【化２】 【００５４】金属酸化物へのシラン重合体の吸着もまた
可能である。 【００５５】本発明に係る酸性有機シラン化方法の重要
な点は、シラン重合体の金属酸化物への吸着結合または
共有結合をもたらすために用いられた脱水方法である。
この結合は、有機溶媒と水のどちらにも混和し得る湿潤
剤の存在下にシラン重合体と金属酸化物とを加熱するこ
とで達成される。約290 ℃の沸点を有するグリセロール
が適当な湿潤剤である。グリセロールの存在下に約160
〜170 ℃に加熱することは、２つの目的を与える。これ
は水、有機溶媒（これは例えば、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、アセトンまたはその他の適当な磁性溶
媒であり得る。）および過剰なシラン単量体の蒸発を保
証する。さらに、グリセロールの存在は、脱水が乾燥の
ために加熱により行なわれる公知の他のシラン化方法の
生来の問題である粒子の凝集ないしは塊状化および粒子
の潜在的架橋を防ぐものである。 【００５６】本発明の他の実施態様において、酸性水性
シラン化方法が、シラン重合体を金属酸化物核上に析出
するために用いられる。ここにおいて金属酸化物は、10
％シラン単量体の酸性（pH約4.5 ）水溶液中に懸濁され
る。シラン化は、約２時間90°〜95℃で加熱することに
より達成される。グリセロール脱水がまた使用される。 【００５７】酸化鉄粒子上のシランの存在は、以下の観
察により保証された。第一に、６Ｎ−塩酸での処理の
後、該酸化鉄は溶解し、シラン化されていない酸化鉄が
同様に消化されても存在しない白色の無定形の残留物が
残った。この酸不溶性残留物がシランであった。第二
に、第VI−４節のジアゾ化法は、該粒子への抗体の付着
を許容した。ジアゾ化はシラン化されていない粒子の付
着は促進しない。最後に、抗体の付着は極めて安定であ
り、金属酸化物への抗体の吸着によるものよりもかなり
すぐれて安定している。 【００５８】Ｖ−２． シランカップリング化学作用 シラン被膜の選択および磁性粒子への生親和性吸着剤の
結合に対する特定の化学作用に関する最初の考察は、生
親和性吸着剤それ自体の状態、たとえば温度やpHなどの
ような因子に対する感受性ならびに結合に関する分子上
の反応基の有用性である。 【００５９】例えば、抗体が磁性粒子に結合すべきであ
る場合には、結合化学作用は免疫グロブリンタンパクに
非破壊的であるべきであり、共有結合は、抗体／抗原相
互作用が遮断ないし妨害されないようにタンパク分子上
の部位に形成されるべきであり、そして得られる結合は
選択された結合条件下で安定であるべきである。同様
に、酵素が磁性粒子に結合すべきである場合には、結合
化学作用は酵素タンパクを変性すべきではなく、そして
共有結合は活性もしくは触媒作用性部位並びに酵素／基
質もしくは酵素／補助因子相互作用により干渉され得る
その他の部位以外の分子上の部位で形成されるべきであ
る。 【００６０】種々のカップリング化学作用が当業者に公
知であり、また上述した参照により組み入れられた米国
特許第3,652,761 号において述べられている。詳述する
と、ジアゾ化は、ｐ−アミノフェニル末端化シランを免
疫グロブリンに結合することに用いられ得る。免疫グロ
ブリンおよび他のタンパクの３−アミノプロピル末端化
シランおよびＮ−２−アミノエチル−３−アミノフェニ
ル末端化シランへの結合はグルタルアルデヒドの使用に
より達成されている。この手法は２つの基本的段階すな
わち、1)未反応のグルタルアルデヒドの除去を後に行な
うものであるグルタルアルデヒドとの反応により粒子の
活性化と、2)未反応のタンパクの除去を後に行なうもの
であるタンパクの活性化粒子との反応からなるものであ
る。この手法はタンパクおよび細胞の固定化に広範に使
用される（エイ エム クリバノフ［A.M.Klibanov］、
サイエンス［Science ］210 ：722 (1983)、このため参
照により組み入れられた。）磁気粒子がカルボキシ末端
化シランによって被覆された場合には、タンパクおよび
免疫グロブリンのような生親和性吸着剤は、最初に該粒
子を３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイ
ミドで処理することによってこれらは結合され得る。 【００６１】一般的にある有機官能性を供与するシラン
で被覆された磁性粒子は、表面上にすでに存在する官能
性をより望ましい官能性に置き換えるように変更され得
る。例えば、ジアゾ誘導体は、ｐ−ニトロ−安息香酸と
の反応、ニトロ基のアミンへの還元、そして次に亜硝酸
でのジアゾ化により３−アミノプロピルトリエトキシシ
ランから調製され得る。同じシランが、アミノ官能基の
チオホスゲンとの反応によりイソチオシアノアルキルシ
ラン誘導体へ転化され得る。 【００６２】磁性粒子への結合をもたらすために、生親
和性吸着剤の水性溶液がシラン被膜粒子と室温もしくは
それ以下の温度で接触され得る。タンパク（ないしは免
疫グロブリン）が結合されるべき場合、一般的に１：10
〜１：30のタンパク（ｍｇ）：粒子（ｍｇ）の比が用い
られる。約３〜24時間の接触時間が通常、結合に十分で
ある。この時間の間pHは、生親和性吸着剤を変性させな
い値に維持されそしてその最良の値は、例えばアゾ結合
の場合pH８〜９であるような、形成される結合の種類に
合わせたものである。 【００６３】さらに詳細に第VI−５節、第VI−８節およ
び第VI−10節でそれぞれ述べられるジアゾ化法、カルボ
ジイミド法またはグルタルアルデヒド法のいずれかによ
る抗体のシラン被覆磁性粒子へ結合の後に、抗体は以下
の苛酷な処理を行なった後でさえも磁気性をとどめた：
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に50℃で24時間、ＰＢＳ
中に37℃で21日間、１Ｍ−塩化ナトリウム中に23℃で30
分間および室温でエタノールまたはメタノール中での反
復的洗浄。酸化鉄に吸着された抗体は、実質的にこれら
のいかなる処理によっても解離されない。これらの結果
は、シランが非常に堅固に金属酸化物と結合しているこ
とおよび抗体の該粒子への結合は本質的に不可逆的共有
結合よりなされたものであるということを示すものであ
る。シランの金属酸化物への生親和性吸着剤（例えば抗
体）の共有結合を伴なった堅固な結合は、商品的に重要
な特質である、結合磁性粒子上へ安定性を与える特徴点
である。 【００６４】Ｖ−３． 固定化酵素系における磁性粒子の使用 酵素は、第Ｖ−２節で述べたような方法によって、本発
明に用いられる磁性粒子に結合し得る。これらは、反応
が起った後の生成物からの酵素の分離を容易とするため
ならびに酵素の再使用および再循環を許容するために、
固定化酵素系において、特に、バッチ反応器もしくは連
続流動攪拌タンク反応器［continuous-flow stirred-ta
nk reactor］（ＣＳＴＲ）において使用され得る。生化
学反応における酵素結合磁性粒子の使用に関する１つの
方法が、上記した参照により組み入れられた米国特許第
4,152,210 号でダンニル［Dunnill ］とリリー［Lilly
］により述べられている。本発明に用いられる磁性粒
子は、沈降の問題を解消しそして酵素の再循環を許容す
るものであるため、ダンニルとリリーの磁性粒子より有
利であり、これらを代替し得るものである。簡単に言う
と、基質は、反応が最も促進されるpH、温度および基質
温度の条件下で、酵素結合磁性粒子と接触される。反応
が完了したのち、該粒子は、生成物が酵素から分離され
て回収され得るところとなるバルク液体（溶液もしくは
懸濁液であり得る。）から磁気分割される。酵素結合磁
性粒子は次に、再使用され得る。固定化酵素（非磁性支
持体に結合したもの）は、いくらかの工業的に重要な酵
素反応において使用されており、そのいくつかは第１表
にあげられる。本発明に用いられる磁性粒子は、ガラ
ス、セラミックス、ポリアクリルアミド、ＤＥＡＥ−セ
ルロース、キチン、多孔質シリカ、セルロースビーズお
よびアルミノケイ酸塩などを含む従前に用いられた非磁
性固定相を代替し得るものである。 【００６５】 【表１】 【００６６】 【実施例】金属酸化物の調製（VI−１） 金属酸化物粒子は以下のごとく鉄（II）（Ｆｅ2+）の塩
と鉄（III ）（Ｆｅ3+）の塩の溶液をアリカリと混合す
ることにより調製される。すなわち、0.5 Ｍ塩化第一鉄
（ＦｅＣｌ2 ）と0.25Ｍ塩化第二鉄（ＦｅＣｌ3 ）の溶
液（200 ｍｌ）から５Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
（200 ｍｌ）と60℃で、100 ｍｌの蒸留水を入れた500
ｍｌビーカーに双方の溶液を注ぐことにより混合され
た。特に注釈しない限りすべての段階は室温にて行なわ
れた。この混合物は、約２分間攪拌され、この時間の間
に黒色の磁気沈殿が形成された。沈降した後において、
沈降沈殿物の容積は約175 ｍｌであった。この沈殿物中
の鉄酸化物の温度は約60ｍｇ／ｍｌであった（下記に測
定した鉄11.2ｍｇの収率に基づく。）。これは、例えば
レコーディングテープ用の標準的磁性酸化物であるファ
イザー ＃2228 γＦｅ2 Ｏ3 ［Pfizer ＃2228 γＦ
ｅ2 Ｏ3 ］（ファイザー ミネラルズ［PfizerMinerals
］、ピグメンツ アンド メタルズ ディビジョン［P
igments and Metals Division］、ニューヨーク、ニュ
ーヨーク州）のような、水性スラリー中に約700 ｍｇ／
ｍｌの濃度で得られる市販の磁性酸化鉄とは著しく異な
るものである。この比較は、本方法により調製された粒
子の微細性を強調することも含んでいる。非常に微細な
粒子はち密な充填ができず、最も多くの水を吸い入れ
る。一方、より大きくそしてよりち密な粒子は、ち密に
充填され水を除去する。 【００６７】沈殿物は次に、pHペーパーで測定してpH６
〜８に達するまで水で洗浄された。以下の洗浄方法が用
いられた。すなわち、該粒子は２ｌビーカーに入れた1.
8 ｌの水の中に懸濁されそして磁気的抽出により収集さ
れた。このビーカーは高さ１／２インチ（約1.27ｃｍ）
直径６インチ（15.24 ｃｍ）の環状磁石の上端におか
れ、そして磁性粒子がこれにより沈降した。水は、水を
移す間磁石をビーカーの底部に保持することで、該粒子
の損失なく取り除かれた。同様の洗浄方法が、容積が必
要にあり調整されることを除いて、すべての洗浄を通し
て用いられた。代表的に、中性pHに達するのに３回の洗
浄で充分であった。該磁性粒子は次に一度、同じビーカ
ー中で0.02Ｍ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）1.0 ｌで洗浄
された。 【００６８】水は次に、メトキシシランの加水分解に触
媒作用を及ぼすための水の痕跡を残しながら、メタノー
ルで置き換えられた（第VI−２節参照）。これは、0.2
ＭＮａＣｌ800 ｍｌを吸出し、総容量をエタノールで１
ｌにすることによりなされる。この物質は再懸濁され、
そして磁気的抽出され、懸濁液800 ｍｌが除去されそし
て他の800 ｍｌのメタノールが加えられた。メタノール
の３回添加の後、該酸化物は１％（Ｖ−Ｖ）水である溶
液中においてシラン化の用意をした。沈殿物の一部が70
℃で24時間乾燥され計量された結果、11.2ｇの酸化鉄が
形成されていた。 【００６９】この方法を通して、磁性酸化鉄粒子は、そ
の超常磁性の特性ゆえ、磁場にさらすことをくり返して
も永久磁化沈殿となることは決してないということに注
目すべきである。従って、水洗浄およびメタノールでの
置換え処理の間粒子を再懸濁させるためには単にゆるや
かな攪拌が要求されるにすぎなかった。 【００７０】シラン化（VI−２） 約１％（ｖ−ｖ）の水を含むメタノール250 ｍｌ中に懸
濁された磁性酸化鉄粒子（第VI−１節参照）はヴィルテ
ス 23 ホモゲナイザー［Virtis 23 homogenizer］
（ヴィルテス コンパニー インコーポレーテッド［Vi
rtis Company Inc.］、ガーディナー ニューヨーク
州）中へ入れられた。オルト亜リン酸（フィッシャー
サイエンティフィック コーポレーション［Fisher Sci
entific Co. ］、ビッツバーグ ペンシルバニア州）２
ｇとｐ−アミノフェニルトリメトキシシラン（Ａ−702
5、ペトラーチ システムズ インコーポレーテッド［P
etrarch Systems Inc. ］、ブリストール、ペンシルバ
ニア州）10ｍｇが加えられた。別の態様において、氷酢
酸５ｍｌがオルト亜リン酸２ｇと置き換えられた。混合
物は、23,000rpm で10分間および9,000rpmで120 分間均
質化された。内容物はグリセロース200 ｍｌを入れたガ
ラス製の500 ｍｌビーカー中へ注ぎ移され、そして160
°〜170 ℃の温度に達するまでホットプレート上で加熱
された。混合物は室温へ冷却させられた。加熱および冷
却の両段階とも窒素条件下で攪拌しながら行なわれた。
グリセロール粒子スラリー（容積約200 ｍｌ）が２ｌビ
ーカーに入れられた水1.5 ｌ中に注ぎ入れられ、該粒子
は第VI−１節で述べた方法に従い水で徹底的に（通常４
回）洗浄された。 【００７１】このシラン化方法は、３−アミノプロピル
トリメトキシシラン、Ｎ−２−アミノエチル−３−アミ
ノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−ドデシルトリエト
キシシランおよびＮ−ヘキシルトリメトキシシラン（そ
れぞれＡ−0800，Ａ−0700，Ｄ−6224および Ｈ−733
4、ペトラーチ システムズ、インコーポレーテッド、
ブリストール、ペンシルバニア州）を含むその他のシラ
ンを用いても行なわれた。 【００７２】上記のシラン化方法に代わる方法として、
シランはまた酸性水溶液から超常磁性酸化鉄（第VI−１
節において調製された。）上に析出された。Ｆｅ2+／Ｆ
ｅ3+比が２である超常磁性酸化鉄が第VI−１節に述べた
ようにして水で洗浄された。メタノールへの移行は省か
れた。粒子１ｇ（沈降粒子約20ｍｌ）が３−アミノプロ
ピルトリメトキシシラン10％水溶液100 ｍｌと混合され
た。pHは、氷酢酸で4.5 に調製された。混合物は、電気
モーターに取付けられた金属攪拌板で混合しながら90〜
95℃で２時間加熱された。冷却の後、粒子は水（100 ｍ
ｌ）で３回、メタノール（100 ｍｌ）で３回、そしてさ
らに水（100 ｍｌ）で３回洗浄された。粒子上のシラン
の存在が確認された。 【００７３】シラン化磁性粒子の物理的特性（VI−３） Ｐ−アミノフェニルシラン化粒子、３−アミノプロピル
シラン化粒子およびＮ−２−アミノエチル−３−アミノ
プロピルシラン化粒子に関する光散乱により測定された
平均粒径および窒素ガス吸着により測定された１グラム
当りの表面積が第２表に示される。粒子表面積は、タン
パクを結合する粒子の能力に密接に関係するものであ
り、300 ｍｇ／ｇほどの多量のタンパクがＮ−２−アミ
ノエチル−３−アミノプロピルシラン化粒子に結合され
得、これは従前に報告された粒子の12ｍｇ（タンパク）
／ｇの値よりも極めて高い値である（ハルシュとヤベル
バン、クリン ケム アクタ63：69(1975)）。比較のた
めに、シラン化磁気鉱の２つの仮定球状粒子に関する１
グラム当りの表面積が第２表中にあげられている。該仮
定粒子の密度は、シラン化磁気粒子の密度の概算である
2.5 ｇ／ｃｃであると解釈された。それぞれの仮定粒子
の粒径は、仮定粒子に関する事項が記載された際の本発
明に用いられる粒子の平均粒径であると解釈された。窒
素ガス吸着によって測定された本発明に用いられる粒子
の１グラム当りの表面積が同じ粒径のシラン化磁気鉱の
完全な球体に関する計算された１グラム当りの表面積よ
りもはるかに大きいことが観察できる。本発明に用いら
れる粒子のこのより大きな１グラム当りの表面積は、本
発明による粒子が多孔性構造あるいはさもなければ開放
構造を有していることを示すものである。粒径0.01μを
有するシラン化磁気鉱の仮定真球体は約120 ｍ2 ／ｇの
計算された１グラム当りの表面積を有している。 【００７４】 【表２】 【００７５】第VI−１節および第VI−２節の方法により
調製されたシラン化磁化粒子の平均粒径は、文献中に述
べられたの磁化粒子の粒径よりもかなり小さいので、従
前に報告されたこれらの他の磁気粒子の重力沈降時間よ
りも、該シラン化磁気粒子はより遅延された重力沈降時
間を示す。例えば、ここに述べられる該粒子の沈降時間
は約150 分であり、これはａ）10μより大きい粒径と概
算されたハルシュとヤベルバンの粒子に関する約５分
（クリン ケム アクタ 63：69(1975)）および粒径50
〜160 μであるロビンソンらの粒子に関する約１分（バ
イオテック バイオエング ＸＶ：603 （1973））とは
はなはだ異なるものである。 【００７６】本発明に用いられるシラン化磁気粒子は、
これらが弱い磁場に対して迅速に応答するものであるに
もかかわらず、それらの粒径および組成の結果としての
重力沈降の非常に遅い速度を有することにより特徴づけ
られる。これは、磁場の不在化に自然的粒子沈降により
もたらされるシラン化磁気粒子の懸濁の時間を通しての
濁り度における変化がサマリウム−コバルト磁石の存在
下における濁り度と比較される図１に描かれる。30分経
過後において、懸濁液の濁り度は、磁場の不在化におい
てわずかに10％より大きいものとしか変化しなかったこ
とが観察され得る。しかしながら、弱い磁場の存在下に
おいては、粒子懸濁液の濁り度は、６分以内にその最初
の値の95％以上近くも降下した。他の実験において、30
分間でわずか約４％の濁り度の減少が観察された。 【００７７】３−アミノトリメトキシシランでシラン化
された超常磁性粒子（「ＳＩＮ」粒子）の顕微鏡写真図
が図２において示されている。粒子は形状および粒径に
おいて異なっていること、そしてこれらは、形状におい
て粗い球状を現わすものである個々の超常磁性結晶（30
0 オングストローム以下）の群から形成されていること
を観察することができる。 【００７８】グルタルアルデヒドの使用によるＮ−２−
アミノエチル−３−アミノプロピルシランで被覆された
磁性粒子の酵素への結合（VI−４） 第VI−２節のようにして調製されたＮ−２−アミノエチ
ル−３−アミノプロピルシラン化磁性粒子を水中に再懸
濁させた。粒子は、洗浄と洗浄の間に磁気分離を行なっ
て、水中で１度およびその後pH7.4 の0.1 Ｍ−リン酸緩
衝液で２度洗浄された。洗浄粒子の0.1 Ｍ−リン酸塩中
への懸濁の後に、0.1 Ｍ−リン酸塩で25％グルタルアル
デヒド（Ｇ−5882，シグマ ケミカル コーポレーショ
ン、セントルイス，ミズーリー州）を希釈することで調
製されたグルタルアルデヒドの５％の溶液を加えた。こ
のようにして、磁性粒子（１ｇ）を、グルタルアルデヒ
ドで活性化した。洗浄の後、粒子は、ＰＢＳ15ｍｌ中に
再懸濁された。次に３ｍｌの粒子（２ｇ）が、ＰＢＳ2.
0 ｍｌに溶解されたアルカリ ホスファターゼ（シグマ
ケミカル コンパニー、Ｐ−9701）５ｍｇもしくはＰ
ＢＳ2.0 ｍｌに溶解されたβ−ガクトシダーゼ（シグマ
ケミカル コンパニー、5635）５ｍｇと混合された。
結合粒子はグリシンで洗浄され、次にＰＢＳで５回洗浄
され、そして0.1 ％ＢＳＡを含むＰＢＳ中に再懸濁され
た。 【００７９】磁性アルカリホスファターゼ活性度に関す
る酵素検定は次のようにして行なわれた。 【００８０】３ｍｌ容器にpH8.0 で、0.05Ｍ Tris−Ｈ
Ｃｌ３ｍｌが３ｍＭ Ｐ−ニトロフェニル−ホスフェー
トと共に入れられた。次に結合したアルカリホスファタ
ーゼを有する磁性粒子希釈液100 μｌが加えられ、酵素
反応を生じさせた。次に、磁場をかけて、磁性粒子に結
合したアルカリホスファターゼを反応混合物から取り出
した。その後の上清液の光学濃度を測定した結果、410
ｎｍでの光学濃度における増加が記録された。 【００８１】磁性β−ガラクトシダーゼ活性度に関する
酵素検定は次のようにして行なわれた。 【００８２】３ｍｌ容器にpH7.4 で、0.1 Ｍリン酸塩３
ｍｌが0.01Ｍメルカプトエタノールおよび0.005 Ｍ Ｏ
−ニトロフェニル−β−Ｏ−ガラクトピラニノシドと共
に入れられた。 【００８３】次に、β−ガラクトシダーゼに結合した磁
性粒子希釈液100 μｌが加えられ、酵素反応を生じさせ
た。次に、磁場をかけて、磁性粒子に結合したβ−ガラ
クトシダーゼを反応混合物から取り出した。その後の上
清液の光学濃度を測定した結果、410 ｎｍでの光学濃度
における増加が記録された。 【００８４】以上述べたように、本発明は、その発明の
範囲内において、多くの変更および置換が可能である。
なお、述べられた特定の実施態様は、例示のためのみ与
えられたものであり、何ら本発明を限定するものでな
く、本発明は請求項記載によってのみ限定されるもので
ある。
【図面の簡単な説明】 【図１】本発明に用いられる磁性粒子の一実施例に係る
磁気粒子懸濁液の濁り度（％濃度）の磁場の存在または
不存在における経時的変化を示すグラフ 【図２】３−アミノプロピルトリメトキシシランでシラ
ン化された超常磁性粒子の顕微鏡写真図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー ジョセフソン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州、 アーリントン、マーチン ストリート 11 (72)発明者 ロイ アーサー ホワイトヘッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ州、 ヒンガム、メイン ストリート 626

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １． a) 生親和性分子が共有結合し得る、ｐ−アミノ
    フェニルトリメトキシシラン、ｎ−ドデシルトリエトキ
    シシランおよびｎ−ヘキシルトリメトキシシランからな
    る群より選ばれたシラン単量体から形成された重合性シ
    ラン被膜によりほぼ覆われた、２価および３価の酸化鉄
    結晶群から実質的に成る超常磁性酸化鉄核を有する生化
    学用磁気応答粒子であって、該粒子は、光分散により測
    定して0.1 〜1.5 μの範囲の平均直径と、窒素ガス吸着
    により測定して100 〜150 ｍ2 ／ｇの範囲の表面積を有
    し、また該粒子は、水性媒体中に分散して(1)磁場の存
    在しない状態において、その水性分散体の50％濁り度減
    少沈降時間が約1.5 時間以上でかつ(2) 前記水性分散体
    を入れた容器を、その容器中の水性分散体の容積よりも
    小さい容積の永久磁石の磁極面と接触させることにより
    前記水性分散体に100 〜1000エルステッドの磁場をかけ
    た際にその水性分散体の95％濁り度減少分離時間が約10
    分以下であるような水性分散体を形成し得るものである
    磁気応答粒子を用意し、 b) 前記磁気応答粒子に酵素を共有結合させ、 c) 前記磁気応答粒子と共有結合した酵素を反応媒体と
    接触させて酵素反応をもたらすための反応混合物を反応
    容器中に形成し、 d) 該酵素反応を生じせしめ、そして e) 磁場をかけて前記酵素を反応混合物から取り出すこ
    とからなる、酵素反応実施方法。 ２．酵素がアルカリホスファターゼまたはβ−ガラクト
    シダーゼであることを特徴とする請求項１記載の方法。 ３．酵素結合磁気応答粒子を新しい反応媒体中に再懸濁
    することにより酵素を再循環することを特徴とする請求
    項１記載の方法。
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