JP2568474B2 - アザシクロヘキサペプチド化合物 - Google Patents
アザシクロヘキサペプチド化合物Info
- Publication number
- JP2568474B2 JP2568474B2 JP6044091A JP4409194A JP2568474B2 JP 2568474 B2 JP2568474 B2 JP 2568474B2 JP 6044091 A JP6044091 A JP 6044091A JP 4409194 A JP4409194 A JP 4409194A JP 2568474 B2 JP2568474 B2 JP 2568474B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- sequence type
- seq
- amino acid
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】本発明は、或る種のアザシクロヘキサペプ
チド化合物およびその製造方法に向けられる。
チド化合物およびその製造方法に向けられる。
【０００２】本発明のアザシクロヘキサペプチド化合
物、すなわち化合物Ｉ（配列番号１〜１５）は４−ヒド
ロキシオルニチン成分の５−炭素（以下「Ｃ−５−ｏｒ
ｎ」）にてシクロヘキサペプチド環に結合した窒素を有
することを特徴とし、式
物、すなわち化合物Ｉ（配列番号１〜１５）は４−ヒド
ロキシオルニチン成分の５−炭素（以下「Ｃ−５−ｏｒ
ｎ」）にてシクロヘキサペプチド環に結合した窒素を有
することを特徴とし、式
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、Ｒ1 はＨもしくはＯＨであり；Ｒ
2 はＨ、ＣＨ3 もしくはＯＨであり；Ｒ3 はＨ、Ｃ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 もしくはＣＨ2
ＣＯＮＨ2であり；ＲI はＣ9 〜Ｃ21アルキル、Ｃ9 〜
Ｃ21アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシフェニルもしく
はＣ1 〜Ｃ10アルコキシナフチルであり；ＲIIはＨ、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（ＣＨ2 ）
2-4 ＯＨ、（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV 、ＣＯ（ＣＨ2 ）
1-4 ＮＨ2 であり；ＲIII はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（ＣＨ2 ）2-4 ＯＨ、（Ｃ
Ｈ2 ）2-4 ＮＲIVＲV であり；またはＲIIとＲIII とは
一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −、−（ＣＨ2 ）5 −、−
（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −もしくは−（ＣＨ2 ）2
−ＮＨ−（ＣＨ2 ）2 −であり；ＲIVはＨもしくはＣ1
〜Ｃ4 アルキルであり；ＲV はＨもしくはＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルである］により示すことができ、さらにその酸付
加塩である。
2 はＨ、ＣＨ3 もしくはＯＨであり；Ｒ3 はＨ、Ｃ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 もしくはＣＨ2
ＣＯＮＨ2であり；ＲI はＣ9 〜Ｃ21アルキル、Ｃ9 〜
Ｃ21アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシフェニルもしく
はＣ1 〜Ｃ10アルコキシナフチルであり；ＲIIはＨ、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（ＣＨ2 ）
2-4 ＯＨ、（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV 、ＣＯ（ＣＨ2 ）
1-4 ＮＨ2 であり；ＲIII はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（ＣＨ2 ）2-4 ＯＨ、（Ｃ
Ｈ2 ）2-4 ＮＲIVＲV であり；またはＲIIとＲIII とは
一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −、−（ＣＨ2 ）5 −、−
（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −もしくは−（ＣＨ2 ）2
−ＮＨ−（ＣＨ2 ）2 −であり；ＲIVはＨもしくはＣ1
〜Ｃ4 アルキルであり；ＲV はＨもしくはＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルである］により示すことができ、さらにその酸付
加塩である。
【０００５】「アルキル」、「アルケニル」もしくは
「アルコキシ」と言う用語を用いる場合、これは分枝鎖
および直鎖の基を包含することを意図する。
「アルコキシ」と言う用語を用いる場合、これは分枝鎖
および直鎖の基を包含することを意図する。
【０００６】本発明の化合物は一般に、一方の型が通常
主体となる立体異性型の混合物として得られる。主とし
て所望の異性体を得るには、通常の当業者の知識内にお
ける手段条件を調整することができる。ここで「ノルマ
ル」型と称する好適な立体異性型を有する化合物は、実
施例にあるように、「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置における平
面の下に破線を以て示す。「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置にお
ける基が平面の上に存在するような化合物については
「エピ」という名称が用いられている。
主体となる立体異性型の混合物として得られる。主とし
て所望の異性体を得るには、通常の当業者の知識内にお
ける手段条件を調整することができる。ここで「ノルマ
ル」型と称する好適な立体異性型を有する化合物は、実
施例にあるように、「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置における平
面の下に破線を以て示す。「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置にお
ける基が平面の上に存在するような化合物については
「エピ」という名称が用いられている。
【０００７】酸付加塩として適する医薬上許容しうる塩
はたとえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、マレイン
酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、修酸、リンゴ
酸、グルタミン酸などの酸から得られるものであり、文
献Journal of PharmaceuticalScience, 66,2(1977) に
挙げられた医薬上許容しうる塩に関する他の酸をも包含
する。
はたとえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、マレイン
酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、修酸、リンゴ
酸、グルタミン酸などの酸から得られるものであり、文
献Journal of PharmaceuticalScience, 66,2(1977) に
挙げられた医薬上許容しうる塩に関する他の酸をも包含
する。
【０００８】本発明によるアザ誘導体（化合物Ｉ）に関
する代表的な核およびこれら化合物の配列番号は下表に
見ることができる。ペプチド核は置換基ＲI 、ＲIIもし
くはＲIII とは無関係であり、配列番号が核配置の変化
につき付与されるので、アミン類および塩類も同じ配列
番号を有する。
する代表的な核およびこれら化合物の配列番号は下表に
見ることができる。ペプチド核は置換基ＲI 、ＲIIもし
くはＲIII とは無関係であり、配列番号が核配置の変化
につき付与されるので、アミン類および塩類も同じ配列
番号を有する。
【０００９】
【表１】
【００１０】真菌感染の抑制につき特に顕著である化合
物の１種は化合物Ｉ−６として同定しうる化合物であ
り、ここでＲIIはＨであり、ＲIII はＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
2 であり、ＲI は９，１１−ジメチルトリデシル（ＤＭ
ＴＤ）であり、この化合物は特に化合物Ｉ−６−１（配
列番号６）と呼ぶことができる。
物の１種は化合物Ｉ−６として同定しうる化合物であ
り、ここでＲIIはＨであり、ＲIII はＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
2 であり、ＲI は９，１１−ジメチルトリデシル（ＤＭ
ＴＤ）であり、この化合物は特に化合物Ｉ−６−１（配
列番号６）と呼ぶことができる。
【００１１】
【化４】
【００１２】上記において名称Ｉ−６−１は、核配置が
Ｉ−６である第１の化合物を意味する。本発明による全
ての化合物において「Ｃ−５−ｏｒｎ」における置換基
は窒素であるため、前記窒素における置換基は変化する
ことができ、にもかかわらず同じＲ1 、Ｒ2 およびＲ3
を有する全ての化合物は配列番号６となるであろう。
Ｉ−６である第１の化合物を意味する。本発明による全
ての化合物において「Ｃ−５−ｏｒｎ」における置換基
は窒素であるため、前記窒素における置換基は変化する
ことができ、にもかかわらず同じＲ1 、Ｒ2 およびＲ3
を有する全ての化合物は配列番号６となるであろう。
【００１３】これら化合物は低級アルコール、並びにた
とえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）およびピリジンのような極性の非
プロトン溶剤に可溶性である。これらは、たとえばジエ
チルエーテルおよびアセトニトリルのような溶剤には不
溶性である。
とえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）およびピリジンのような極性の非
プロトン溶剤に可溶性である。これらは、たとえばジエ
チルエーテルおよびアセトニトリルのような溶剤には不
溶性である。
【００１４】本発明の化合物は抗生物質として、特に抗
真菌剤として或いは高原生動物剤として有用である。抗
真菌剤として、これらは糸状菌および酵母の両者を抑制
するのに有用である。これらは特に哺乳動物における真
菌感染、特にたとえばＣ．アルビカンス、Ｃ．トロピカ
リスおよびＣ．シュードトロピカリスのようなカンジダ
菌種、たとえばＣ．ネオホルマンスのようなクリプトコ
ッカス菌種、並びにたとえばＡ．フミガツス、Ａ．フラ
ブス、Ａ．ニガーのようなアスペルギルス菌種によって
引き起こされる感染の処置に用いるのに特に適してい
る。さらに、これらは以下説明するように免疫弱化した
患者が特に感染し易い、ニウモシスチス・カリニイ肺炎
の処置および／または予防にも有用である。
真菌剤として或いは高原生動物剤として有用である。抗
真菌剤として、これらは糸状菌および酵母の両者を抑制
するのに有用である。これらは特に哺乳動物における真
菌感染、特にたとえばＣ．アルビカンス、Ｃ．トロピカ
リスおよびＣ．シュードトロピカリスのようなカンジダ
菌種、たとえばＣ．ネオホルマンスのようなクリプトコ
ッカス菌種、並びにたとえばＡ．フミガツス、Ａ．フラ
ブス、Ａ．ニガーのようなアスペルギルス菌種によって
引き起こされる感染の処置に用いるのに特に適してい
る。さらに、これらは以下説明するように免疫弱化した
患者が特に感染し易い、ニウモシスチス・カリニイ肺炎
の処置および／または予防にも有用である。
【００１５】本発明の化合物は、式
【００１６】
【化５】
【００１７】を有するシクロペプチドから「Ｃ−５−ｏ
ｒｎ」（これはヘミアミナール位置とも称することがで
きる）における酸素原子を最終的に窒素で置換する一連
の反応により製造することができる。出発物質は天然生
産物または後記するような改変天然生産物とすることが
できる。Ｒ1 がヒドロキシルでなく水素である場合、生
成物であるアザ化合物は別の一連の反応により製造する
ことができる。Ｒ1 をＨもしくはＯＨのいずれかとしう
る化合物を製造するのに用いうる方法につき最初に説明
する。
ｒｎ」（これはヘミアミナール位置とも称することがで
きる）における酸素原子を最終的に窒素で置換する一連
の反応により製造することができる。出発物質は天然生
産物または後記するような改変天然生産物とすることが
できる。Ｒ1 がヒドロキシルでなく水素である場合、生
成物であるアザ化合物は別の一連の反応により製造する
ことができる。Ｒ1 をＨもしくはＯＨのいずれかとしう
る化合物を製造するのに用いうる方法につき最初に説明
する。
【００１８】出発物質の配列番号が下表に見られる：
【００１９】
【表２】
【００２０】化合物Ａ−４およびＡ−７は、文献［J. A
ntibiotics 45, 1855-60 Dec. 1992］中にＲI ＝ＤＭＴ
Ｄである場合のニウモカンジンＢo およびニウモカンジ
ンＡo として同定されている。
ntibiotics 45, 1855-60 Dec. 1992］中にＲI ＝ＤＭＴ
Ｄである場合のニウモカンジンＢo およびニウモカンジ
ンＡo として同定されている。
【００２１】化合物ＡにおいてＲ1 およびＲ2 が可能な
変動因子により示されると共にＲ3が−Ｈ、ＣＨ3 もし
くは−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 である場合（配列番号１６、１
９、２２、２５〜２７および３０）、これらを第１の方
法で直接に用いることができる。Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＮも
しくは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 である場合は、基−ＣＨ2
ＣＯＮＨ2 を後に開示するように−ＣＨ2 ＣＮもしくは
−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2まで最初に変換して、これら全て
の改変化合物（配列番号１７〜１８、２０〜２１、２３
〜２４、２８〜２９）を第１の方法に使用するか、或い
はＲ3 が−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 である化合物を用いてヘミ
アミナール位置にＮを有する化合物を生成させ、次いで
得られた生成物の−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 を−ＣＨ2 ＣＮも
しくは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 に変換させることもでき
る。
変動因子により示されると共にＲ3が−Ｈ、ＣＨ3 もし
くは−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 である場合（配列番号１６、１
９、２２、２５〜２７および３０）、これらを第１の方
法で直接に用いることができる。Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＮも
しくは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 である場合は、基−ＣＨ2
ＣＯＮＨ2 を後に開示するように−ＣＨ2 ＣＮもしくは
−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2まで最初に変換して、これら全て
の改変化合物（配列番号１７〜１８、２０〜２１、２３
〜２４、２８〜２９）を第１の方法に使用するか、或い
はＲ3 が−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 である化合物を用いてヘミ
アミナール位置にＮを有する化合物を生成させ、次いで
得られた生成物の−ＣＨ2 ＣＯＮＨ2 を−ＣＨ2 ＣＮも
しくは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 に変換させることもでき
る。
【００２２】先ず最初に、出発物質のＲ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 が生成物におけると同じであれば、次の順序を用い
ることができる。
Ｒ3 が生成物におけると同じであれば、次の順序を用い
ることができる。
【００２３】
【化６】
【００２４】＊位置は「Ｃ−５−ｏｒｎ」即ちヘミアミ
ナール位置である。
ナール位置である。
【００２５】
【化７】
【００２６】工程Ａにおいては出発物質である化合物Ａ
（配列番号１６〜３０）とアルキルチオールもしくはア
リールチオールと酸とを無水条件下で非プロトン溶剤中
にて、下表に見られるような化合物Ｂ（配列番号３１〜
４５）の生成を伴う反応を生ぜしめるのに充分な時間に
わたり反応させる。アミノエチルチオールがこの工程に
有用であると判明した。
（配列番号１６〜３０）とアルキルチオールもしくはア
リールチオールと酸とを無水条件下で非プロトン溶剤中
にて、下表に見られるような化合物Ｂ（配列番号３１〜
４５）の生成を伴う反応を生ぜしめるのに充分な時間に
わたり反応させる。アミノエチルチオールがこの工程に
有用であると判明した。
【００２７】
【表３】
【００２８】工程Ａにつき適する酸は強有機酸および鉱
酸を包含する。強有機酸の例はカンファースルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸であ
る。鉱酸は塩酸および臭化水素酸を包含する。カンファ
ースルホン酸が好適である。
酸を包含する。強有機酸の例はカンファースルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸であ
る。鉱酸は塩酸および臭化水素酸を包含する。カンファ
ースルホン酸が好適である。
【００２９】適する溶剤はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチ
ル−２−ピロリジノンおよびヘキサメチル燐酸トリアミ
ド（ＨＭＰＡ）を包含する。ＤＭＦもしくはＤＭＳＯが
好適である。
ル−２−ピロリジノンおよびヘキサメチル燐酸トリアミ
ド（ＨＭＰＡ）を包含する。ＤＭＦもしくはＤＭＳＯが
好適である。
【００３０】反応は一般に室温にて１〜約１０日間にわ
たり行われる。
たり行われる。
【００３１】反応を行う際、シクロヘキサペプチド化合
物とチオール化合物と酸とを一緒に適する溶剤中で反応
が実質的に完結するまで攪拌する。次いで反応混合物を
水で希釈すると共に、１０〜４０％アセトニトリル／水
（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）を溶出剤とし
て用いる逆相樹脂にてフラッシュクロマトグラフにかけ
る。トリフルオロ酢酸は以下「ＴＦＡ」と称することが
ある。所望の生成物を含有する画分を濃縮すると共に凍
結乾燥し、次いで凍結乾燥した物質を分取高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することがで
きる。
物とチオール化合物と酸とを一緒に適する溶剤中で反応
が実質的に完結するまで攪拌する。次いで反応混合物を
水で希釈すると共に、１０〜４０％アセトニトリル／水
（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）を溶出剤とし
て用いる逆相樹脂にてフラッシュクロマトグラフにかけ
る。トリフルオロ酢酸は以下「ＴＦＡ」と称することが
ある。所望の生成物を含有する画分を濃縮すると共に凍
結乾燥し、次いで凍結乾燥した物質を分取高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することがで
きる。
【００３２】ＨＰＬＣ用の適するカラムは、たとえば
「ゾルバックス」（デュポン社）、「デルタパック」
（ウォータス社）、ビオラド（ビオラド社）、「リヒロ
プレプ」ＲＰ１８（Ｅ．メルク社）のような商標名もし
くは商品名にて販売される市販のカラムである。特定の
カラムについては実施例に記載する。
「ゾルバックス」（デュポン社）、「デルタパック」
（ウォータス社）、ビオラド（ビオラド社）、「リヒロ
プレプ」ＲＰ１８（Ｅ．メルク社）のような商標名もし
くは商品名にて販売される市販のカラムである。特定の
カラムについては実施例に記載する。
【００３３】工程Ｂにおいては化合物Ｃ（配列番号３１
〜４５）、すなわちスルホンが化合物Ｂの酸化によって
得られる。適する酸化剤は「オキソン」（ＫＨＳＯ5 ・
ＫＨＳＯ4 ・Ｋ2 ＳＯ4 ２：１：１、アルドリッチ・
ケミカルス社）、メタクロルペルオキシ安息香酸および
ペルオキシ酢酸を包含する。化合物Ｃの配列番号は、ヘ
ミアミナール炭素に結合した元素がまだ硫黄であるため
化合物Ｂの配列と同じである。すなわち、スルホンの配
列番号は次の通りである：
〜４５）、すなわちスルホンが化合物Ｂの酸化によって
得られる。適する酸化剤は「オキソン」（ＫＨＳＯ5 ・
ＫＨＳＯ4 ・Ｋ2 ＳＯ4 ２：１：１、アルドリッチ・
ケミカルス社）、メタクロルペルオキシ安息香酸および
ペルオキシ酢酸を包含する。化合物Ｃの配列番号は、ヘ
ミアミナール炭素に結合した元素がまだ硫黄であるため
化合物Ｂの配列と同じである。すなわち、スルホンの配
列番号は次の通りである：
【００３４】
【表４】
【００３５】チオエーテル（化合物Ｂ）からスルホン
（化合物Ｃ）への酸化は、約２モル量の酸化剤を用いて
行われる。１モル量の酸化剤を用いれば生成物はスルホ
キシドとなり、次いでこれをスルホンまで変換させるこ
とができる。スルホキシドもアザ化合物の生成に中間体
として用いうるが、スルホンが好適である。２モル量よ
りも僅か過剰の酸化剤が使用される。
（化合物Ｃ）への酸化は、約２モル量の酸化剤を用いて
行われる。１モル量の酸化剤を用いれば生成物はスルホ
キシドとなり、次いでこれをスルホンまで変換させるこ
とができる。スルホキシドもアザ化合物の生成に中間体
として用いうるが、スルホンが好適である。２モル量よ
りも僅か過剰の酸化剤が使用される。
【００３６】反応は水性媒体、好ましくはアセトニトリ
ルと水との混液にて行われる。ほぼ等量が好適である
が、１：９〜９：１の範囲も用いることができる。
ルと水との混液にて行われる。ほぼ等量が好適である
が、１：９〜９：１の範囲も用いることができる。
【００３７】反応を実施する際、酸化剤を１：１のアセ
トニトリル／水における化合物Ｂ（配列番号３１〜４
５）の溶液に添加し、混合物を反応が完結して化合物Ｃ
を得るのに充分な時間（一般に約３０分間〜１時間）に
わたり室温にて静置させる。
トニトリル／水における化合物Ｂ（配列番号３１〜４
５）の溶液に添加し、混合物を反応が完結して化合物Ｃ
を得るのに充分な時間（一般に約３０分間〜１時間）に
わたり室温にて静置させる。
【００３８】反応が完結した後、水で希釈すると共にク
ロマトグラフにかけて化合物を反応混合物から回収す
る。逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーがこの精製工程に適している。好適な溶出剤は５％段
階の濃度勾配における３０→４５％のアセトニトリル／
水（０．１％ＴＦＡ）である。適する画分を凍結乾燥さ
せて所望のスルホン中間体、すなわち化合物Ｃ（配列番
号３１〜４５）を回収する。この中間体は不安定な傾向
を有し、したがってできるだけ迅速に単離を行うべきで
ある。
ロマトグラフにかけて化合物を反応混合物から回収す
る。逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーがこの精製工程に適している。好適な溶出剤は５％段
階の濃度勾配における３０→４５％のアセトニトリル／
水（０．１％ＴＦＡ）である。適する画分を凍結乾燥さ
せて所望のスルホン中間体、すなわち化合物Ｃ（配列番
号３１〜４５）を回収する。この中間体は不安定な傾向
を有し、したがってできるだけ迅速に単離を行うべきで
ある。
【００３９】化合物Ｃは「Ｃ−５−ｏｒｎ」に直接結合
した窒素を有する化合物に変換することができる。反応
経路図に見られるように化合物Ｃとアルカリ金属アジド
との反応は、その位置にアジド（化合物Ｄ）を生成する
のに対し、アミン化合物（アンモニアもしくはアミン）
との反応は「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置にアミノ基を生成す
る（化合物Ｉ）。化合物Ｄは本発明による殆どの化合物
につき重要な中間体である。化合物Ｄは「Ｃ−５−ｏｒ
ｎ」に窒素を有するが、これは生成物でないため別の配
列番号が化合物Ｄに付与される。化合物Ｄの配列番号は
下表に見られる。
した窒素を有する化合物に変換することができる。反応
経路図に見られるように化合物Ｃとアルカリ金属アジド
との反応は、その位置にアジド（化合物Ｄ）を生成する
のに対し、アミン化合物（アンモニアもしくはアミン）
との反応は「Ｃ−５−ｏｒｎ」位置にアミノ基を生成す
る（化合物Ｉ）。化合物Ｄは本発明による殆どの化合物
につき重要な中間体である。化合物Ｄは「Ｃ−５−ｏｒ
ｎ」に窒素を有するが、これは生成物でないため別の配
列番号が化合物Ｄに付与される。化合物Ｄの配列番号は
下表に見られる。
【００４０】
【表５】
【００４１】アジドは、アルカリ金属アジドを室温にて
攪拌しながら非プロトン溶剤におけるスルホン（化合物
Ｃ；配列番号３１〜４５）の溶液に、ＨＰＬＣ分析によ
り測定してアジドの生成を伴う反応を完結させるのに充
分な時間にわたり添加して得ることができる。次いで反
応混合物をたとえばトリフルオロ酢酸のような酸水溶液
で希釈し、次いでクロマトグラフにかけて所望のアジド
（化合物Ｄ）を反応混合物から分離する。５％段階の濃
度勾配における１０→２５％のアセトニトリル／水
（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相（Ｃ１８）フラッシュ
カラムクロマトグラフィーがこの工程に適している。
攪拌しながら非プロトン溶剤におけるスルホン（化合物
Ｃ；配列番号３１〜４５）の溶液に、ＨＰＬＣ分析によ
り測定してアジドの生成を伴う反応を完結させるのに充
分な時間にわたり添加して得ることができる。次いで反
応混合物をたとえばトリフルオロ酢酸のような酸水溶液
で希釈し、次いでクロマトグラフにかけて所望のアジド
（化合物Ｄ）を反応混合物から分離する。５％段階の濃
度勾配における１０→２５％のアセトニトリル／水
（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相（Ｃ１８）フラッシュ
カラムクロマトグラフィーがこの工程に適している。
【００４２】次いでアジド（化合物Ｄ）を、本発明の生
成物（化合物Ｉ、配列番号１〜１５）の範囲内にある遊
離アミノ基を持った化合物まで還元することができる。
成物（化合物Ｉ、配列番号１〜１５）の範囲内にある遊
離アミノ基を持った化合物まで還元することができる。
【００４３】還元は、アジド化合物（化合物Ｉ）をたと
えば氷酢酸のような溶剤中でＰｄ／Ｃと混合すると共
に、バルーン圧力下で１０〜２０時間にわたり水素化し
て行うことができる。次いで、最初に濾過により触媒を
除去すると共に濾液を凍結乾燥してアミンが第一アミン
であるアミン化合物（配列番号１〜１５）を回収するこ
とができる。
えば氷酢酸のような溶剤中でＰｄ／Ｃと混合すると共
に、バルーン圧力下で１０〜２０時間にわたり水素化し
て行うことができる。次いで、最初に濾過により触媒を
除去すると共に濾液を凍結乾燥してアミンが第一アミン
であるアミン化合物（配列番号１〜１５）を回収するこ
とができる。
【００４４】このように得られたアミンを以下説明する
ように置換アミンまで変換することができる。
ように置換アミンまで変換することができる。
【００４５】−ＮＲIIＲIII が−ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
2 により或いは一般的に−ＮＨ（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲ
V で示される化合物Ｉはスルホンから、ジアミンＨ2 Ｎ
（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV をスルホン（化合物Ｃ、配列
番号３１〜４５）と反応させる方法により製造すること
ができる。
2 により或いは一般的に−ＮＨ（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲ
V で示される化合物Ｉはスルホンから、ジアミンＨ2 Ｎ
（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV をスルホン（化合物Ｃ、配列
番号３１〜４５）と反応させる方法により製造すること
ができる。
【００４６】反応はたとえば上記したような非プロトン
溶剤中で室温にて行われる。約１０倍モル過剰のアミン
化合物が使用される。反応は１〜数時間にわたり行うこ
とができる。
溶剤中で室温にて行われる。約１０倍モル過剰のアミン
化合物が使用される。反応は１〜数時間にわたり行うこ
とができる。
【００４７】反応を行う際、適するアミンを無水非プロ
トン溶剤におけるスルホンの溶液に添加し、反応混合物
を室温で攪拌して「Ｃ−５−ｏｒｎ」における置換基が
−ＮＲIIＲIII である化合物Ｉ（配列番号１〜１５）を
得る。次いで所望の化合物を、トリフルオロ酢酸水溶液
で希釈し、次いでクロマトグラフにかけて回収すること
ができる。５％段階の濃度勾配における１０→２５％の
アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させる逆
相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーが適
している。適するフラクションを凍結乾燥させて生成物
をトリフルオロ酢酸塩として回収することができる。
トン溶剤におけるスルホンの溶液に添加し、反応混合物
を室温で攪拌して「Ｃ−５−ｏｒｎ」における置換基が
−ＮＲIIＲIII である化合物Ｉ（配列番号１〜１５）を
得る。次いで所望の化合物を、トリフルオロ酢酸水溶液
で希釈し、次いでクロマトグラフにかけて回収すること
ができる。５％段階の濃度勾配における１０→２５％の
アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させる逆
相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーが適
している。適するフラクションを凍結乾燥させて生成物
をトリフルオロ酢酸塩として回収することができる。
【００４８】トリフルオロ酢酸塩は、この塩を水に溶解
させると共にビオラドＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ−）ポリプレ
プカラムに通過させかつ生成物を塩酸塩として回収する
ことにより変換させることができる。
させると共にビオラドＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ−）ポリプレ
プカラムに通過させかつ生成物を塩酸塩として回収する
ことにより変換させることができる。
【００４９】式（Ｉ）におけるＲ1 が水素である化合物
Ｉ′（配列番号１〜３、１５）の場合、窒素をアジドを
生成する反応によりヘミアミナール位置に直接導入する
ことができ、次いでこれをアミンまで還元し、必要に応
じこれをアルキル化もしくはアシル化して最終生成物を
得る。この反応は次の反応経路図により見られる。
Ｉ′（配列番号１〜３、１５）の場合、窒素をアジドを
生成する反応によりヘミアミナール位置に直接導入する
ことができ、次いでこれをアミンまで還元し、必要に応
じこれをアルキル化もしくはアシル化して最終生成物を
得る。この反応は次の反応経路図により見られる。
【００５０】
【化８】
【００５１】或る種の天然生産物のシクロヘキサペプチ
ドにおいてはＲ1 は水素であるが、Ｒ1 はより一般的に
はヒドロキシルである。たとえば、多くの化合物につき
反応経路図における化合物Ａ′はＲ1 がＯＨである対応
の化合物から最初の工程で作成される。
ドにおいてはＲ1 は水素であるが、Ｒ1 はより一般的に
はヒドロキシルである。たとえば、多くの化合物につき
反応経路図における化合物Ａ′はＲ1 がＯＨである対応
の化合物から最初の工程で作成される。
【００５２】還元化合物の作成は、適するヒドロキシ化
合物をＬｉＣｌＯ4 −ジエチルエーテル中で室温にて攪
拌し、トリフルオロ酢酸に続いてトリエチルシランを添
加し、さらに混合物を４〜１０時間にわたり或いは出発
ヒドロキシ化合物がもはや分析ＨＰＬＣにより検出しえ
なくなるまで急速攪拌して行うことができる。次いで反
応混合物を蒸留水に注ぎ込んで還元生成物を沈殿物とし
て得、次いでこれを常法により回収する。このように得
られた還元生成物を、精製して或いは精製なしにアジド
の製造に使用することができる。
合物をＬｉＣｌＯ4 −ジエチルエーテル中で室温にて攪
拌し、トリフルオロ酢酸に続いてトリエチルシランを添
加し、さらに混合物を４〜１０時間にわたり或いは出発
ヒドロキシ化合物がもはや分析ＨＰＬＣにより検出しえ
なくなるまで急速攪拌して行うことができる。次いで反
応混合物を蒸留水に注ぎ込んで還元生成物を沈殿物とし
て得、次いでこれを常法により回収する。このように得
られた還元生成物を、精製して或いは精製なしにアジド
の製造に使用することができる。
【００５３】Ｒ1 がＨである生成物は、改変シクロヘキ
サペプチドを予め準備したＨＮ3 溶液に添加して得るこ
とができる。ＨＮ3 はナトリウムアジドとトリフルオロ
酢酸とから作成することができる。この反応を室温で生
ぜしめてアジド生成物を得、これを常法により回収する
と共にＨＰＬＣにより精製することができる。
サペプチドを予め準備したＨＮ3 溶液に添加して得るこ
とができる。ＨＮ3 はナトリウムアジドとトリフルオロ
酢酸とから作成することができる。この反応を室温で生
ぜしめてアジド生成物を得、これを常法により回収する
と共にＨＰＬＣにより精製することができる。
【００５４】精製されたアジド化合物は、上記したと同
様な方法にてパラジウム／炭素で水素化してアミン化合
物まで還元することができる。
様な方法にてパラジウム／炭素で水素化してアミン化合
物まで還元することができる。
【００５５】上記のように作成された第一アミノ基−Ｎ
Ｈ2 を有するアミンを次いで慣用手段よりアルキル化し
て、置換アミノ基を得ることができる。要するにアルキ
ル化は、適する置換ハロゲン化アルキルを非プロトン溶
剤中で塩基の存在下にアミン（化合物Ｉ、ＮＲIIＲIII
＝ＮＨ2 ；配列番号１〜１５）と反応させて、モノ置換
アミン（化合物Ｉ、ＮＲIIＲIII ＝ＮＨＲII、ここでＲ
IIはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（Ｃ
Ｈ2 ）2-4 ＯＨおよび（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV であ
る）を得ることができる。これを反応混合物から常法に
よって回収することができる。
Ｈ2 を有するアミンを次いで慣用手段よりアルキル化し
て、置換アミノ基を得ることができる。要するにアルキ
ル化は、適する置換ハロゲン化アルキルを非プロトン溶
剤中で塩基の存在下にアミン（化合物Ｉ、ＮＲIIＲIII
＝ＮＨ2 ；配列番号１〜１５）と反応させて、モノ置換
アミン（化合物Ｉ、ＮＲIIＲIII ＝ＮＨＲII、ここでＲ
IIはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニル、（Ｃ
Ｈ2 ）2-4 ＯＨおよび（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV であ
る）を得ることができる。これを反応混合物から常法に
よって回収することができる。
【００５６】上記のように作成された第一アミノ基−Ｎ
Ｈ2 を有するアミンを慣用手段によりアシル化して、ア
シル化アミノ基を得ることができる。考えられるアシル
基はＣＯ（ＣＨ2 ）1-4 ＮＨ2 である。これは第一アミ
ノ基であるため、アシル化用の酸のアミノをたとえばベ
ンジルオキシカルボニル基により、アシル化を行う前に
保護する。たとえばペンタフルオロフェニルエステルの
ような活性化エステルが好適に使用される。アシル化は
非プロトン溶剤中でたとえばジイソプロピルエチルアミ
ンのような塩基の存在下に室温にて１〜数時間にわたり
行って、アシル化生成物を得ることができる。この生成
物は、反応混合物をメタノールで希釈すると共にＨＰＬ
Ｃにより精製して回収することができる。保護基は慣用
の水素化分解によって除去することができる（化合物
Ｉ、−ＮＲIIＲIII ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ2 ）1-4 Ｎ
Ｈ2 ）。
Ｈ2 を有するアミンを慣用手段によりアシル化して、ア
シル化アミノ基を得ることができる。考えられるアシル
基はＣＯ（ＣＨ2 ）1-4 ＮＨ2 である。これは第一アミ
ノ基であるため、アシル化用の酸のアミノをたとえばベ
ンジルオキシカルボニル基により、アシル化を行う前に
保護する。たとえばペンタフルオロフェニルエステルの
ような活性化エステルが好適に使用される。アシル化は
非プロトン溶剤中でたとえばジイソプロピルエチルアミ
ンのような塩基の存在下に室温にて１〜数時間にわたり
行って、アシル化生成物を得ることができる。この生成
物は、反応混合物をメタノールで希釈すると共にＨＰＬ
Ｃにより精製して回収することができる。保護基は慣用
の水素化分解によって除去することができる（化合物
Ｉ、−ＮＲIIＲIII ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ2 ）1-4 Ｎ
Ｈ2 ）。
【００５７】ヘミアミナール位置におけるアミノ基が完
全に置換された、すなわちＲIIもＲIII も水素でないア
ミン化合物
全に置換された、すなわちＲIIもＲIII も水素でないア
ミン化合物
【００５８】
【化９】
【００５９】は、好ましくはスルホン（化合物Ｂ、配列
番号３１〜４５）を適する置換アミンＲIIＲIII ＮＨと
反応させて作成される。この反応は、アミンをスルホン
の攪拌溶液に反応を生ぜしめるのに充分な時間にわたり
添加して行うことができる。生成物は、分取ＨＰＬＣに
より精製すると共に適する成分を凍結乾燥して回収する
ことができる。
番号３１〜４５）を適する置換アミンＲIIＲIII ＮＨと
反応させて作成される。この反応は、アミンをスルホン
の攪拌溶液に反応を生ぜしめるのに充分な時間にわたり
添加して行うことができる。生成物は、分取ＨＰＬＣに
より精製すると共に適する成分を凍結乾燥して回収する
ことができる。
【００６０】さらに本発明は酸付加塩をも包含する。通
常の単離過程における化合物は酸付加塩として得られ
る。一般に、これはトリフルオロ酢酸塩である。このよ
うに得られた塩を水に溶解させると共に、所望の陰イオ
ンを有する陰イオン交換カラムに通過させることができ
る。所望の塩を含有する溶出液を濃縮して塩を固体生成
物として回収することができる。
常の単離過程における化合物は酸付加塩として得られ
る。一般に、これはトリフルオロ酢酸塩である。このよ
うに得られた塩を水に溶解させると共に、所望の陰イオ
ンを有する陰イオン交換カラムに通過させることができ
る。所望の塩を含有する溶出液を濃縮して塩を固体生成
物として回収することができる。
【００６１】本発明の化合物は多くの真菌類、特にカン
ジダ菌種に対し活性である。抗真菌特性は、１％デキス
トロースを含む酵母窒素ベース（ディフコ社）培地（Ｙ
ＮＢＤ）にて行われるマイクロブロス希釈分析にて或る
種のカンジダ生物に対する最小殺菌濃度（ＭＦＣ）測定
で示すことができる。
ジダ菌種に対し活性である。抗真菌特性は、１％デキス
トロースを含む酵母窒素ベース（ディフコ社）培地（Ｙ
ＮＢＤ）にて行われるマイクロブロス希釈分析にて或る
種のカンジダ生物に対する最小殺菌濃度（ＭＦＣ）測定
で示すことができる。
【００６２】代表的な分析において、化合物を１００％
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５ｍｇ／ｍｌの初
期濃度で溶解させた。溶解した後、最終ＤＭＳＯ濃度が
約１０％となるよう水で希釈して、５１２μｇ／ｍｌの
濃度の保存試料とした。次いで、この溶液を多チャンネ
ルピペットにより９６穴プレート（各穴は０．０７５ｍ
ｌのＹＮＢＤを含有する）の第１カラムに分配して、２
５６μｇ／ｍｌの薬剤濃度を与えた。第１カラムにおけ
る化合物を順次２倍ずつ希釈して２５６〜０．１２μｇ
／ｍｌの範囲の最終薬剤濃度を得た。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に５ｍｇ／ｍｌの初
期濃度で溶解させた。溶解した後、最終ＤＭＳＯ濃度が
約１０％となるよう水で希釈して、５１２μｇ／ｍｌの
濃度の保存試料とした。次いで、この溶液を多チャンネ
ルピペットにより９６穴プレート（各穴は０．０７５ｍ
ｌのＹＮＢＤを含有する）の第１カラムに分配して、２
５６μｇ／ｍｌの薬剤濃度を与えた。第１カラムにおけ
る化合物を順次２倍ずつ希釈して２５６〜０．１２μｇ
／ｍｌの範囲の最終薬剤濃度を得た。
【００６３】試験すべき生物の４時間ブロス培養物を、
０．５マックファーランド標準に等しくなるよう６００
ｎｍにて分光光度計を用いて調整した。この懸濁物をＹ
ＮＢＤで１：１００に希釈して、１〜５×１０4 コロニ
ー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの菌体濃度を得た。懸濁物
の１部（０．０７５ｍｌ）をマイクロタイター板の各穴
に接種して、５〜２５×１０3 ＣＦＵ／ｍｌの最終菌体
接種物および１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の最終
薬剤濃度を与えた。各分析は１列の薬剤なしの対照穴と
１列の細胞なしの対照穴とを含む。
０．５マックファーランド標準に等しくなるよう６００
ｎｍにて分光光度計を用いて調整した。この懸濁物をＹ
ＮＢＤで１：１００に希釈して、１〜５×１０4 コロニ
ー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの菌体濃度を得た。懸濁物
の１部（０．０７５ｍｌ）をマイクロタイター板の各穴
に接種して、５〜２５×１０3 ＣＦＵ／ｍｌの最終菌体
接種物および１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の最終
薬剤濃度を与えた。各分析は１列の薬剤なしの対照穴と
１列の細胞なしの対照穴とを含む。
【００６４】２４時間にわたり培養した後、マイクロタ
イター板を緩和に振とう器で振とうして菌体を再懸濁さ
せた。ＭＩＣ−２０００型の接種装置を用いて９６穴マ
イクロタイター板の各穴から１．５μｌの試料をサブロ
ード・デキストロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一の
貯蔵接種物プレートに移した。接種されたＳＤＡプレー
トを３５℃にて２４時間培養した。結果は次の通りであ
った：
イター板を緩和に振とう器で振とうして菌体を再懸濁さ
せた。ＭＩＣ−２０００型の接種装置を用いて９６穴マ
イクロタイター板の各穴から１．５μｌの試料をサブロ
ード・デキストロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一の
貯蔵接種物プレートに移した。接種されたＳＤＡプレー
トを３５℃にて２４時間培養した。結果は次の通りであ
った：
【００６５】
【表６】
【００６６】さらに、これら化合物は真菌類に対しイン
ビボの効果をも示し、これはインビトロ分析の同じ化合
物で示しうる。
ビボの効果をも示し、これはインビトロ分析の同じ化合
物で示しうる。
【００６７】カンジダ・アルビカンスＭＹ１０５５の１
晩のＳＤＡ培養物から増殖菌を無菌塩水に懸濁させ、菌
体濃度を血球計カウント数により測定し、菌体懸濁物を
３．７５×１０5 菌体／ｍｌに調整した。次いで、この
懸濁物０．２ｍｌをマウスの尾静脈に静脈内投与して最
終接種物を７．５×１０4 菌体／マウスにした。
晩のＳＤＡ培養物から増殖菌を無菌塩水に懸濁させ、菌
体濃度を血球計カウント数により測定し、菌体懸濁物を
３．７５×１０5 菌体／ｍｌに調整した。次いで、この
懸濁物０．２ｍｌをマウスの尾静脈に静脈内投与して最
終接種物を７．５×１０4 菌体／マウスにした。
【００６８】次いで種々の濃度における化合物Ｉの水溶
液を連続４日間にわたり毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、上
記したように予めカンジダ・アルビカンスを感染させた
１８〜２０ｇの雌ＤＢＡ／２マウスに腹腔内投与（Ｉ．
Ｐ．）して分析を行った。蒸留水を対照としてのＣ．ア
ルビカンス接種マウスにＩ．Ｐ．投与した。７日間の
後、これらマウスを二酸化炭素ガスで殺し、対の腎臓を
無菌的に除去すると共に、５ｍｌの無菌塩水を含有する
無菌ポリエチレン袋に入れた。これら腎臓を袋内でホモ
ゲナイズし、無菌塩水で順次希釈し、その１部をＳＤＡ
プレートの表面に展延した。これらプレートを３５℃に
て４８時間培養し、酵母コロニーを腎臓１ｇ当りのコロ
ニー形成単位（ＣＦＵ）を測定するため計数した。化合
物（１）、（２）、（３）および（４）は、連続４日間
にわたる毎日２回のＩ．Ｐ．にて０．０９および０．３
７５ｍｇ／ｋｇを投与したとき、回復しうるカンジダＣ
ＦＵの＞９９％減少を示した。
液を連続４日間にわたり毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、上
記したように予めカンジダ・アルビカンスを感染させた
１８〜２０ｇの雌ＤＢＡ／２マウスに腹腔内投与（Ｉ．
Ｐ．）して分析を行った。蒸留水を対照としてのＣ．ア
ルビカンス接種マウスにＩ．Ｐ．投与した。７日間の
後、これらマウスを二酸化炭素ガスで殺し、対の腎臓を
無菌的に除去すると共に、５ｍｌの無菌塩水を含有する
無菌ポリエチレン袋に入れた。これら腎臓を袋内でホモ
ゲナイズし、無菌塩水で順次希釈し、その１部をＳＤＡ
プレートの表面に展延した。これらプレートを３５℃に
て４８時間培養し、酵母コロニーを腎臓１ｇ当りのコロ
ニー形成単位（ＣＦＵ）を測定するため計数した。化合
物（１）、（２）、（３）および（４）は、連続４日間
にわたる毎日２回のＩ．Ｐ．にて０．０９および０．３
７５ｍｇ／ｋｇを投与したとき、回復しうるカンジダＣ
ＦＵの＞９９％減少を示した。
【００６９】さらに本発明の化合物は、免疫弱化した患
者におけるニウモシスチス・カリニイ感染を抑制または
軽減するにも有用である。治療もしくは抗感染の目的に
おける本発明の化合物の効能は、免疫抑制ラットに関す
る試験で示すことができる。
者におけるニウモシスチス・カリニイ感染を抑制または
軽減するにも有用である。治療もしくは抗感染の目的に
おける本発明の化合物の効能は、免疫抑制ラットに関す
る試験で示すことができる。
【００７０】代表的な試験において、化合物Ｉ−６−１
（Ｒ1 ＝ＯＨ；Ｒ2 ＝Ｈ；Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 ；
ＲI ＝ＤＭＴＤ；ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
2 ）の効果を測定した。スプラグ・ドーリー種ラット
（体重約２５０ｇ）を飲料水におけるデキサゾン（２．
０ｍｇ／リットル）で免疫抑制すると共に、低蛋白食餌
に７週間にわたり維持して潜伏感染からのニウモシスチ
ス肺炎の発症を誘発させた。薬剤処理の前に２匹のラッ
トを殺してニウモシスチス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の
存在を調べたところ、両ラットとも感染していた。５匹
のラット（体重約１５０ｇ）に４日間にわたり毎日２回
で０．２５ｍｌのベヒクル（蒸留水）における化合物Ｉ
−６−１の溶液を皮下注射（ｓｃ）した。ベヒクル対照
も行った。動物は全て処理期間にわたり飲料水における
デキサゾンと低蛋白食餌とを摂取し続けた。処理を終了
した後、全ての動物を殺し、その肺を剔出すると共に処
理し、病気の程度を染色スライドの顕微鏡分析により決
定した。この試験の結果は、化合物Ｉ−６−１を０．０
７５ｍｇ／ｋｇ ５匹のラットに投与したとき、Ｐ．カ
リニイのシストを少なくとも９０％だけ減少させ全ラッ
トが生存していた。
（Ｒ1 ＝ＯＨ；Ｒ2 ＝Ｈ；Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 ；
ＲI ＝ＤＭＴＤ；ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
2 ）の効果を測定した。スプラグ・ドーリー種ラット
（体重約２５０ｇ）を飲料水におけるデキサゾン（２．
０ｍｇ／リットル）で免疫抑制すると共に、低蛋白食餌
に７週間にわたり維持して潜伏感染からのニウモシスチ
ス肺炎の発症を誘発させた。薬剤処理の前に２匹のラッ
トを殺してニウモシスチス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の
存在を調べたところ、両ラットとも感染していた。５匹
のラット（体重約１５０ｇ）に４日間にわたり毎日２回
で０．２５ｍｌのベヒクル（蒸留水）における化合物Ｉ
−６−１の溶液を皮下注射（ｓｃ）した。ベヒクル対照
も行った。動物は全て処理期間にわたり飲料水における
デキサゾンと低蛋白食餌とを摂取し続けた。処理を終了
した後、全ての動物を殺し、その肺を剔出すると共に処
理し、病気の程度を染色スライドの顕微鏡分析により決
定した。この試験の結果は、化合物Ｉ−６−１を０．０
７５ｍｇ／ｋｇ ５匹のラットに投与したとき、Ｐ．カ
リニイのシストを少なくとも９０％だけ減少させ全ラッ
トが生存していた。
【００７１】顕著な性質は、化合物を慣用の医薬配合技
術にしたがい医薬上許容しうるキャリヤと共に新規な医
薬組成物中に処方した場合、最も効果的に用いられる。
術にしたがい医薬上許容しうるキャリヤと共に新規な医
薬組成物中に処方した場合、最も効果的に用いられる。
【００７２】新規な組成物は少なくとも治療的な抗真菌
量または抗ニウモシスチス量の活性化合物を含有する。
一般に、組成物は少なくとも１重量％の化合物Ｉを含有
する。使用前に希釈するのに適した濃厚組成物は９０重
量％以上を含有することができる。組成物は経口、局
部、非経口（腹腔内、皮下、筋肉内および静脈内を含
む）、鼻腔内および座薬投与または吸入に適する組成物
を包含する。これら組成物は、化合物Ｉを所望の媒体に
適する成分と緊密混合して予備包装することができる。
量または抗ニウモシスチス量の活性化合物を含有する。
一般に、組成物は少なくとも１重量％の化合物Ｉを含有
する。使用前に希釈するのに適した濃厚組成物は９０重
量％以上を含有することができる。組成物は経口、局
部、非経口（腹腔内、皮下、筋肉内および静脈内を含
む）、鼻腔内および座薬投与または吸入に適する組成物
を包含する。これら組成物は、化合物Ｉを所望の媒体に
適する成分と緊密混合して予備包装することができる。
【００７３】経口投与につき処方される組成物は液体組
成物または固体組成物とすることができる。液体製剤に
ついては治療剤をたとえば水、グリコール、油、アルコ
ールなどの液体キャリヤと共に処方することができ、ま
たたとえばカプセルおよび錠剤のような固体製剤につい
てはたとえば澱粉、糖類、カオリン、エチルセルロー
ス、炭酸カルシウムおよびナトリウム、燐酸カルシウ
ム、カオリン、タルク、乳糖のような固体キャリヤと共
に、一般にたとえばステアリン酸カルシウムのような滑
剤、さらに結合剤、崩壊剤などと共に処方することがで
きる。その投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投与形態物を示す。組成物を単位投与形
態物（以下規定する）として投与の容易さおよび投与物
の均一性を担保するのが特に有利である。単位投与形態
物における組成物も本発明の一面を構成する。
成物または固体組成物とすることができる。液体製剤に
ついては治療剤をたとえば水、グリコール、油、アルコ
ールなどの液体キャリヤと共に処方することができ、ま
たたとえばカプセルおよび錠剤のような固体製剤につい
てはたとえば澱粉、糖類、カオリン、エチルセルロー
ス、炭酸カルシウムおよびナトリウム、燐酸カルシウ
ム、カオリン、タルク、乳糖のような固体キャリヤと共
に、一般にたとえばステアリン酸カルシウムのような滑
剤、さらに結合剤、崩壊剤などと共に処方することがで
きる。その投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投与形態物を示す。組成物を単位投与形
態物（以下規定する）として投与の容易さおよび投与物
の均一性を担保するのが特に有利である。単位投与形態
物における組成物も本発明の一面を構成する。
【００７４】組成物は注射用に処方することもでき、た
とえば油性もしくは水性ベヒクル、たとえば水中の０．
８５％塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースにお
ける懸濁液、溶液もしくは乳液のような形態とすること
ができ、さらにたとえば懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような処方剤を含有することもできる。たとえ
ば塩水もしくはグルコースのような緩衝剤および添加剤
を添加して、溶液を等張性にすることもできる。さら
に、化合物を点滴静脈内投与のためアルコール／プロピ
レングリコールもしくはポリエチレングリコールに溶解
させることもできる。これら組成物はアンプルまたは複
数回投与容器に単位投与形態物として好ましくは保存料
を添加して提供することもできる。或いは、活性成分を
粉末状として投与前に適するベヒクルで再編成すること
もできる。
とえば油性もしくは水性ベヒクル、たとえば水中の０．
８５％塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースにお
ける懸濁液、溶液もしくは乳液のような形態とすること
ができ、さらにたとえば懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような処方剤を含有することもできる。たとえ
ば塩水もしくはグルコースのような緩衝剤および添加剤
を添加して、溶液を等張性にすることもできる。さら
に、化合物を点滴静脈内投与のためアルコール／プロピ
レングリコールもしくはポリエチレングリコールに溶解
させることもできる。これら組成物はアンプルまたは複
数回投与容器に単位投与形態物として好ましくは保存料
を添加して提供することもできる。或いは、活性成分を
粉末状として投与前に適するベヒクルで再編成すること
もできる。
【００７５】本明細書で用いる「単位投与形態物」と言
う用語は、各単位が所望の治療効果を得るよう決定され
た所定量の活性成分を医薬キャリヤと共に含有する、物
理的に分離した個々の単位を意味する。この種の単位投
与形態物の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末パケット、
ウェファー、アンプルまたは複数回投与容器における測
定された単位などである。本発明の単位投与量は一般に
１００〜２００ｍｇの１種の化合物を含有する。
う用語は、各単位が所望の治療効果を得るよう決定され
た所定量の活性成分を医薬キャリヤと共に含有する、物
理的に分離した個々の単位を意味する。この種の単位投
与形態物の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末パケット、
ウェファー、アンプルまたは複数回投与容器における測
定された単位などである。本発明の単位投与量は一般に
１００〜２００ｍｇの１種の化合物を含有する。
【００７６】化合物を抗真菌の用途とする場合は、任意
の投与方法を用いることができる。真菌感染を処置する
には、経口投与または静脈内投与が一般に用いられる。
の投与方法を用いることができる。真菌感染を処置する
には、経口投与または静脈内投与が一般に用いられる。
【００７７】化合物をニウモシスチス感染の抑制に用い
る場合は、肺および気管支を直接に処置することが望ま
しい。この理由から、吸入法が好適である。吸入による
投与には、本発明の化合物は加圧包装もしくはネブライ
ザからエアロゾルスプレーとして便利に供給される。吸
入のための好適な供給システムは計量投与吸入（ＭＤ
Ｉ）エアロゾルであって、たとえばフルオロカーボンも
しくは炭化水素のような適する噴射剤における化合物Ｉ
の懸濁液もしくは溶液として処方することができる。
る場合は、肺および気管支を直接に処置することが望ま
しい。この理由から、吸入法が好適である。吸入による
投与には、本発明の化合物は加圧包装もしくはネブライ
ザからエアロゾルスプレーとして便利に供給される。吸
入のための好適な供給システムは計量投与吸入（ＭＤ
Ｉ）エアロゾルであって、たとえばフルオロカーボンも
しくは炭化水素のような適する噴射剤における化合物Ｉ
の懸濁液もしくは溶液として処方することができる。
【００７８】本発明の化合物は錠剤、カプセル、局部組
成物、吸入粉末、座薬などとして用いうるが、水および
水性媒体に対し本発明の化合物が溶解性であるため、注
射組成物およびエアロゾルスプレーに適する液体組成物
で使用するにも適している。
成物、吸入粉末、座薬などとして用いうるが、水および
水性媒体に対し本発明の化合物が溶解性であるため、注
射組成物およびエアロゾルスプレーに適する液体組成物
で使用するにも適している。
【００７９】
【実施例】以下、限定はしないが実施例により本発明を
さらに説明する。
さらに説明する。
【００８０】実施例１〜３は上記した第１の方法、すな
わちスルホンを介して進行させる方法による生成物の製
造を例示する。この方法は任意の化合物の製造に用いう
るが、Ｒ1 がＯＨである生成物を収率よく得るには本法
を用いねばならない。
わちスルホンを介して進行させる方法による生成物の製
造を例示する。この方法は任意の化合物の製造に用いう
るが、Ｒ1 がＯＨである生成物を収率よく得るには本法
を用いねばならない。
【００８１】実施例４以下はヘミアミナール位置「５−
ｏｒｎ」に酸素の代りに窒素を直接置換することによる
生成物の製造を例示する。この方法は、Ｒ1 がＨであり
かつＲIIおよびＲIII がＨである場合に好適である。
ｏｒｎ」に酸素の代りに窒素を直接置換することによる
生成物の製造を例示する。この方法は、Ｒ1 がＨであり
かつＲIIおよびＲIII がＨである場合に好適である。
【００８２】実施例３は出発物質としてのＲ3 がＣＨ2
ＣＯＮＨ2 である天然生産物の状態からＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ
Ｈ2 まで予め還元されている化合物の使用を例示する。
同様に、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＮである化合物については既
に部分改変された化合物を用いることができる。
ＣＯＮＨ2 である天然生産物の状態からＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ
Ｈ2 まで予め還元されている化合物の使用を例示する。
同様に、Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＮである化合物については既
に部分改変された化合物を用いることができる。
【００８３】実施例９および１０は、ヘミアミナール酸
素から窒素への変換を行い、次いでＣＨ2 ＣＮもしくは
ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 を変換させる方法を示す。
素から窒素への変換を行い、次いでＣＨ2 ＣＮもしくは
ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 を変換させる方法を示す。
【００８４】実施例１
【００８５】
【化１０】
【００８６】Ａ． 中間体１−［４−ヒドロキシ−５−
（エピ）−アミノエチルチオ−Ｎ2 −（１０，１２−ジ
メチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−
（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシ
プロリン）エチノカンディンＢ（配列番号３４）の製造 ４０ｍｌの無水ＤＭＦにおける５００ｍｇ（０．４７ミ
リモル）のニウモカンディンＢo （配列番号１９）と
５．３４ｇ（４７ミリモル）の２−アミノ−エタンチオ
ール塩酸塩と１０９ｍｇ（０．４７ミリモル）の（１
Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との溶液を
２５℃にて６日間にわたり攪拌した。この反応混合物を
４０ｍｌの水で希釈し、１０％アセトニトリル／水で充
填された「リヒロプレプ」ＲＰ１８（４０〜６３μｍ、
１５．０ｇ）にてフラッシュクロマトグラフにかけた。
このカラムを１０→４０％のアセトニトリル／水で溶出
させ、１０％濃度勾配ごとに１２０ｍｌずつの２つの画
分を集めた。２つの４０％アセトニトリル／水フラクシ
ョンから１８５ｍｇの物質を得、これを分取ＨＰＬＣ
「ゾルバックス」Ｃ８（２１．２×２５０ｍｍ）により
精製し、４０〜４５％アセトニトリル／水（０．１％Ｔ
ＦＡ）で溶出させて１２８ｍｇの１−［４−ヒドロキシ
−５−（エピ）−アミノエチルチオ−Ｎ2 −（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）−エチノカンディンＢトリフルオ
ロ酢酸塩を白色の非晶質固体として得た。
（エピ）−アミノエチルチオ−Ｎ2 −（１０，１２−ジ
メチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−
（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシ
プロリン）エチノカンディンＢ（配列番号３４）の製造 ４０ｍｌの無水ＤＭＦにおける５００ｍｇ（０．４７ミ
リモル）のニウモカンディンＢo （配列番号１９）と
５．３４ｇ（４７ミリモル）の２−アミノ−エタンチオ
ール塩酸塩と１０９ｍｇ（０．４７ミリモル）の（１
Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との溶液を
２５℃にて６日間にわたり攪拌した。この反応混合物を
４０ｍｌの水で希釈し、１０％アセトニトリル／水で充
填された「リヒロプレプ」ＲＰ１８（４０〜６３μｍ、
１５．０ｇ）にてフラッシュクロマトグラフにかけた。
このカラムを１０→４０％のアセトニトリル／水で溶出
させ、１０％濃度勾配ごとに１２０ｍｌずつの２つの画
分を集めた。２つの４０％アセトニトリル／水フラクシ
ョンから１８５ｍｇの物質を得、これを分取ＨＰＬＣ
「ゾルバックス」Ｃ８（２１．２×２５０ｍｍ）により
精製し、４０〜４５％アセトニトリル／水（０．１％Ｔ
ＦＡ）で溶出させて１２８ｍｇの１−［４−ヒドロキシ
−５−（エピ）−アミノエチルチオ−Ｎ2 −（１０，１
２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）−エチノカンディンＢトリフルオ
ロ酢酸塩を白色の非晶質固体として得た。
【００８７】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ1.34(d,J=6.3H
z,3H)，2.89(m,2H)，4.72(d,J=4.9Hz,1H)。
z,3H)，2.89(m,2H)，4.72(d,J=4.9Hz,1H)。
【００８８】FAB-MS(Li)，m/e 1131 (MH+Li)+ 。
【００８９】Ｂ． 中間体スルホン（配列番号３４）の
製造 １５ｍｌの１：１アセトニトリル／水におけるＡで得ら
れたチオ化合物（４４４ｍｇ、０．３５８ミリモル）の
攪拌溶液に「オキソン」（１．０６ミリモルの過硫酸水
素カリウム相当の３２４ｍｇ）を添加した。約４５分間
の後、溶液を等容積の水で希釈し、２％段階の濃度勾配
における３５→４３％のアセトニトリル／水（０．１％
ＴＦＡ）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマ
トグラフカラムを用い、迅速にクロマトグラフにかけ
た。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて３５７ｍｇ
（収率８６％）のエピ−スルホンを得た。 1H NMR (400
MHz,CD3 OD) δ3.48(m,2H)，3.55(m,1H)，3.71(m,1H)，
3.91(dd,1H) ，4.00(m,1H)，5.17(dd,1H) ，6.76(d,2
H)，7.16(d,2H)。
製造 １５ｍｌの１：１アセトニトリル／水におけるＡで得ら
れたチオ化合物（４４４ｍｇ、０．３５８ミリモル）の
攪拌溶液に「オキソン」（１．０６ミリモルの過硫酸水
素カリウム相当の３２４ｍｇ）を添加した。約４５分間
の後、溶液を等容積の水で希釈し、２％段階の濃度勾配
における３５→４３％のアセトニトリル／水（０．１％
ＴＦＡ）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマ
トグラフカラムを用い、迅速にクロマトグラフにかけ
た。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて３５７ｍｇ
（収率８６％）のエピ−スルホンを得た。 1H NMR (400
MHz,CD3 OD) δ3.48(m,2H)，3.55(m,1H)，3.71(m,1H)，
3.91(dd,1H) ，4.00(m,1H)，5.17(dd,1H) ，6.76(d,2
H)，7.16(d,2H)。
【００９０】Ｃ． 式（１）の生成物；化合物Ｉ−４
（配列番号４）の製造 ２０ｍｌの無水ＤＭＦにおける１．２ｇ（０．９４５ミ
リモル）のエピ−スルホン（Ｂに記載したように製造）
の攪拌溶液にエチレンジアミン（５６８ｍｇ、９．４５
ミリモル）を添加した。１時間の後、反応混合物のＨＰ
ＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８、４０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％ＴＦＡ））は３７：６３の比にて２種の極性
生成物への完全変換を示した。５％段階の濃度勾配にお
ける１０→４０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦ
Ａ）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロ
マトグラフィーに続き、適する画分を凍結乾燥させて２
００ｍｇ（収率２１％）のノルマル生成物を（ビス）−
トリフルオロ酢酸塩として得た。
（配列番号４）の製造 ２０ｍｌの無水ＤＭＦにおける１．２ｇ（０．９４５ミ
リモル）のエピ−スルホン（Ｂに記載したように製造）
の攪拌溶液にエチレンジアミン（５６８ｍｇ、９．４５
ミリモル）を添加した。１時間の後、反応混合物のＨＰ
ＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８、４０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％ＴＦＡ））は３７：６３の比にて２種の極性
生成物への完全変換を示した。５％段階の濃度勾配にお
ける１０→４０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦ
Ａ）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロ
マトグラフィーに続き、適する画分を凍結乾燥させて２
００ｍｇ（収率２１％）のノルマル生成物を（ビス）−
トリフルオロ酢酸塩として得た。
【００９１】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ1.14(d,J=6.2H
z,3H)，2.72(dd,J=15.4 and 3.8Hz,1H)，4.10(m,H) ，
5.04(dd,J=8.7 and 3.2Hz,1H) ，5.09(dd,J=8.5 and 4.
2Hz,1H) ，5.18(br s,1H) ，6.74(d,J=8.6Hz,2H), 7.12
(d,J=8.6Hz,2H), 7.47(d,J=8.6Hz,1H), 7.71(d,J=10.0H
z,1H) ，8.11(d,J=8.7Hz,1H)，8.71(d,J=8.7Hz,1H)。
z,3H)，2.72(dd,J=15.4 and 3.8Hz,1H)，4.10(m,H) ，
5.04(dd,J=8.7 and 3.2Hz,1H) ，5.09(dd,J=8.5 and 4.
2Hz,1H) ，5.18(br s,1H) ，6.74(d,J=8.6Hz,2H), 7.12
(d,J=8.6Hz,2H), 7.47(d,J=8.6Hz,1H), 7.71(d,J=10.0H
z,1H) ，8.11(d,J=8.7Hz,1H)，8.71(d,J=8.7Hz,1H)。
【００９２】FAB-MS(Li)，m/z 1113.5 (MLi)+ 。
【００９３】上記からの（ビス）−トリフルオロ酢酸塩
をＨ2 Ｏに溶解させ、この溶液をビオラドＡＧ２−Ｘ８
（Ｃｌ- ）ポリプレプカラムに通過させ、さらに水で洗
浄した。生成物を含有する溶出液を凍結乾燥させて、上
記化合物を（ビス）−塩酸塩として得た。
をＨ2 Ｏに溶解させ、この溶液をビオラドＡＧ２−Ｘ８
（Ｃｌ- ）ポリプレプカラムに通過させ、さらに水で洗
浄した。生成物を含有する溶出液を凍結乾燥させて、上
記化合物を（ビス）−塩酸塩として得た。
【００９４】主生成物を含有する画分の凍結乾燥により
エピ−生成物を得た。
エピ−生成物を得た。
【００９５】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ3.02(m,1H)，
3.14(m,3H)，4.16(m,1H)，5.10(dd,1H) ，6.76(d,2H)，
7.14(d,2H)。
3.14(m,3H)，4.16(m,1H)，5.10(dd,1H) ，6.76(d,2H)，
7.14(d,2H)。
【００９６】FAB-MS(Li)，m/z 1113.5 (MLi)+ 。
【００９７】実施例２
【００９８】
【化１１】
【００９９】Ａ． 中間体スルホン（配列番号３６）の
製造 出発化合物、すなわち化合物Ａ−６、ＲI ＝ＤＭＴＤ
（配列番号１〜２１）を、出発物質の製造と題する部に
おけるこの種の化合物につき記載したように製造した。
製造 出発化合物、すなわち化合物Ａ−６、ＲI ＝ＤＭＴＤ
（配列番号１〜２１）を、出発物質の製造と題する部に
おけるこの種の化合物につき記載したように製造した。
【０１００】次いで化合物Ａ−６を実施例１のＡに記載
したと同様にエピ−チオ化合物、すなわち化合物Ｂ−６
（配列番号３６）まで変換させた。
したと同様にエピ−チオ化合物、すなわち化合物Ｂ−６
（配列番号３６）まで変換させた。
【０１０１】１４ｍｌの１：１アセトニトリル／水にお
ける２８５ｍｇ（０．２４１ミリモル）の化合物Ｂ−６
の攪拌溶液に「オキソン」（０．５３０リモルの過硫酸
水素カリウム相当の１６２ｍｇ）を添加した。４５分間
の後、溶液を等容積の水で希釈し、次いでクロマトグラ
フにかけた。５％ずつの濃度勾配における３０→４５％
のアセトニトリル／水（０．１％トリアルオロ酢酸）で
溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに続き、生成物含有の画分を凍結乾燥させて２
１２ｍｇのエピ−スルホン（化合物Ｃ−６、配列番号３
６）を得た。収率＝８４％。
ける２８５ｍｇ（０．２４１ミリモル）の化合物Ｂ−６
の攪拌溶液に「オキソン」（０．５３０リモルの過硫酸
水素カリウム相当の１６２ｍｇ）を添加した。４５分間
の後、溶液を等容積の水で希釈し、次いでクロマトグラ
フにかけた。５％ずつの濃度勾配における３０→４５％
のアセトニトリル／水（０．１％トリアルオロ酢酸）で
溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに続き、生成物含有の画分を凍結乾燥させて２
１２ｍｇのエピ−スルホン（化合物Ｃ−６、配列番号３
６）を得た。収率＝８４％。
【０１０２】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ3.08(m,2H)，
3.46(t,J=6.6Hz,2H)，3.68(m) ，5.05(M) ，6.77(d,J=
8.5Hz,2H)，7.15(d,J=8.5Hz,2H)。
3.46(t,J=6.6Hz,2H)，3.68(m) ，5.05(M) ，6.77(d,J=
8.5Hz,2H)，7.15(d,J=8.5Hz,2H)。
【０１０３】FAB-MS(Li)，m/z 1039.9。
【０１０４】Ｂ． 式（２）の生成物の製造 （化合物Ｉ−６；ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝２−アミノエチ
ル）；配列番号６ １０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける
化合物Ｃ−６（Ａに記載したように製造、４１８ｍｇ、
０．３０５ミリモル）の攪拌溶液にエチレンジアミン
（１８３ｍｇ、３．０５ミリモル）を添加した。１時間
の後、反応混合物のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８、３５
％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ））は
３６：６４の比における２種の極性生成物への完全変換
を示した。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液（１９
０ｍｌＨ2 Ｏ、０．４ｍｌＣＦ3 ＣＯＯＨ）で希釈し、
クロマトグラフにかけた。５％ずつの濃度勾配における
１０→２５％のアセトニトリル／水（０．１％トリフル
オロ酢酸）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに続き、適する画分の凍結乾燥に
より１１１ｍｇの生成物を（トリス）−トリフルオロ酢
酸塩として得た：収率＝２５％。
ル）；配列番号６ １０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける
化合物Ｃ−６（Ａに記載したように製造、４１８ｍｇ、
０．３０５ミリモル）の攪拌溶液にエチレンジアミン
（１８３ｍｇ、３．０５ミリモル）を添加した。１時間
の後、反応混合物のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８、３５
％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ））は
３６：６４の比における２種の極性生成物への完全変換
を示した。反応混合物をトリフルオロ酢酸水溶液（１９
０ｍｌＨ2 Ｏ、０．４ｍｌＣＦ3 ＣＯＯＨ）で希釈し、
クロマトグラフにかけた。５％ずつの濃度勾配における
１０→２５％のアセトニトリル／水（０．１％トリフル
オロ酢酸）で溶出させる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに続き、適する画分の凍結乾燥に
より１１１ｍｇの生成物を（トリス）−トリフルオロ酢
酸塩として得た：収率＝２５％。
【０１０５】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ1.17(d,J=6.2H
z) ，2.44(dd,J=7.0 and 13.2Hz,1H)，2.7-3.0(m,4H)
，3.06(t,J=7.0Hz,2H)，3.82(m,3H)，3.97(dd,J=11.2
and 3.2Hz,1H)，4.03(m,2H)，4.70(d,J=2.3Hz,1H)，5.0
0(d,J=3.3Hz,1H)，6.75(d,J=8.6Hz,2H)，7.11(d,J=8.6H
z,2H)。
z) ，2.44(dd,J=7.0 and 13.2Hz,1H)，2.7-3.0(m,4H)
，3.06(t,J=7.0Hz,2H)，3.82(m,3H)，3.97(dd,J=11.2
and 3.2Hz,1H)，4.03(m,2H)，4.70(d,J=2.3Hz,1H)，5.0
0(d,J=3.3Hz,1H)，6.75(d,J=8.6Hz,2H)，7.11(d,J=8.6H
z,2H)。
【０１０６】FAB-MS(Li)，m/z 1099.9 (MLi)+ ，1033.
9。
9。
【０１０７】上記からの（トリス）−トリフルオロ酢酸
塩をＨ2 Ｏに溶解させ、溶液をビオ−ラドＡＧ２−Ｘ８
（Ｃｌ- ）ポリプレプカラムに通過させ、さらに水で洗
浄した。生成物含有の溶出液を凍結乾燥させて、９３ｍ
ｇの上記化合物を（トリス）−塩酸塩として得た。
塩をＨ2 Ｏに溶解させ、溶液をビオ−ラドＡＧ２−Ｘ８
（Ｃｌ- ）ポリプレプカラムに通過させ、さらに水で洗
浄した。生成物含有の溶出液を凍結乾燥させて、９３ｍ
ｇの上記化合物を（トリス）−塩酸塩として得た。
【０１０８】実施例３
【０１０９】
【化１２】
【０１１０】Ａ： アジド（配列番号４９）の製造 １０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドにおける２９７ｍ
ｇ（０．２５７ミリモル）のエピ−スルホン（実施例
１、Ｂ）の攪拌溶液にリチウムアジド（１２６ｍｇ、２
５７ミリモル）を添加した。１時間の後、反応混合物の
ＨＰＬＣ分析（ＲＰ−１８、４０％ＣＨ3 ＣＨ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％のＣＦ3 ＣＯＯＨ））は、単一の実質的に低
い極性生成物への完全変換を示した。５％ずつの濃度勾
配における３０→６５％のアセトニトリル／水で溶出さ
せる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに続き、生成物含有の画分の凍結乾燥により粗製アジ
ドを得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１回の５％濃度勾配
における４０→４５％ＣＨ3CN/H2 Ｏ（０．１％ＣＦ3
ＣＯＯＨ））によりアジド化合物、すなわち化合物Ｄ−
４、（配列番号４９）を得た。
ｇ（０．２５７ミリモル）のエピ−スルホン（実施例
１、Ｂ）の攪拌溶液にリチウムアジド（１２６ｍｇ、２
５７ミリモル）を添加した。１時間の後、反応混合物の
ＨＰＬＣ分析（ＲＰ−１８、４０％ＣＨ3 ＣＨ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％のＣＦ3 ＣＯＯＨ））は、単一の実質的に低
い極性生成物への完全変換を示した。５％ずつの濃度勾
配における３０→６５％のアセトニトリル／水で溶出さ
せる逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに続き、生成物含有の画分の凍結乾燥により粗製アジ
ドを得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１回の５％濃度勾配
における４０→４５％ＣＨ3CN/H2 Ｏ（０．１％ＣＦ3
ＣＯＯＨ））によりアジド化合物、すなわち化合物Ｄ−
４、（配列番号４９）を得た。
【０１１１】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ1.14(d,J=6.1H
z,3H)，2.50(dd,J=15.6および 9.9Hz,1H)，2.84(dd,J=1
5.6および 3.3Hz,1H)，3.95(dd,J=11.2および 3.1Hz,1
H)，4.05(m,2H)，4.56(m,3H)，4.98(dd,J=8.5 および3.
5Hz,1H) ，5.10(dd,J=8.3 および4.2Hz,1H) ，5.26(dd,
J=8.5 および2.2Hz,1H) ，6.74(d,J=8.6Hz,2H)，7.12
(d,J=8.6Hz,2H)，7.44(d,J=8.3Hz,1H)，7.76(d,J=9.9H
z,1H)，8.26(d,J=8.1Hz,1H)，8.83(d,J=8.7Hz,1H)，9.0
0(d,J=8.5Hz,1H)。
z,3H)，2.50(dd,J=15.6および 9.9Hz,1H)，2.84(dd,J=1
5.6および 3.3Hz,1H)，3.95(dd,J=11.2および 3.1Hz,1
H)，4.05(m,2H)，4.56(m,3H)，4.98(dd,J=8.5 および3.
5Hz,1H) ，5.10(dd,J=8.3 および4.2Hz,1H) ，5.26(dd,
J=8.5 および2.2Hz,1H) ，6.74(d,J=8.6Hz,2H)，7.12
(d,J=8.6Hz,2H)，7.44(d,J=8.3Hz,1H)，7.76(d,J=9.9H
z,1H)，8.26(d,J=8.1Hz,1H)，8.83(d,J=8.7Hz,1H)，9.0
0(d,J=8.5Hz,1H)。
【０１１２】FAB-MS(Li)，m/z 1096.9 (MH+Li)+ 。
【０１１３】IR（ヌジョール・ムルcm-1） 2110 。
【０１１４】Ｂ． アミン（配列番号４）の製造 部Ａで作成したアジド化合物（１３７ｍｇ、０．１２６
ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）との氷酢酸
（１０ｍｌ）における混合物を、バルーン圧力下で１４
時間にわたり水素化した。触媒を濾過によって除去し、
濾液を凍結乾燥させて粗製アミンを得た。分取ＨＰＣＬ
（Ｃ１８、３％ずつの濃度勾配における３５→４１％の
ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ））によ
る精製に続き、適する画分の凍結乾燥によりアザ化合
物、すなわち化合物Ｉ−１、ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番
号１）をトリフルオロ酢酸塩として得た。収率＝４８
％。
ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）との氷酢酸
（１０ｍｌ）における混合物を、バルーン圧力下で１４
時間にわたり水素化した。触媒を濾過によって除去し、
濾液を凍結乾燥させて粗製アミンを得た。分取ＨＰＣＬ
（Ｃ１８、３％ずつの濃度勾配における３５→４１％の
ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ））によ
る精製に続き、適する画分の凍結乾燥によりアザ化合
物、すなわち化合物Ｉ−１、ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番
号１）をトリフルオロ酢酸塩として得た。収率＝４８
％。
【０１１５】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ1.13(d,J=6.1H
z,3H)，2.49(dd,J=15.6および 9.8Hz,1H)，2.81(dd,J=1
5.6および 3.4Hz,1H)，3.97(dd,J=11.1および 3.1Hz,1
H)，4.03(m,1H)，4.11(m,1H)，4.47(dd,J=11.7および
5.5Hz,1H)，4.57(m,2H)，5.00(m,1H)，5.10(m,1H)，5.1
4(d,J=2.2Hz,1H)，6.74(d,J=8.6Hz,2H)，7.12(d,J=8.6H
z,2H)，7.42(d,J=8.3Hz,1H)，8.89(d,J=8.8Hz,1H)。
z,3H)，2.49(dd,J=15.6および 9.8Hz,1H)，2.81(dd,J=1
5.6および 3.4Hz,1H)，3.97(dd,J=11.1および 3.1Hz,1
H)，4.03(m,1H)，4.11(m,1H)，4.47(dd,J=11.7および
5.5Hz,1H)，4.57(m,2H)，5.00(m,1H)，5.10(m,1H)，5.1
4(d,J=2.2Hz,1H)，6.74(d,J=8.6Hz,2H)，7.12(d,J=8.6H
z,2H)，7.42(d,J=8.3Hz,1H)，8.89(d,J=8.8Hz,1H)。
【０１１６】FAB-MS(Li)，m/z 1071.0 (MLi)+ 。
【０１１７】このトリフルオロ酢酸塩をＨ2 Ｏに溶解
し、溶液をビオラドＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ- ）ポリプレプ
カラムに通過させ、さらに水で洗浄した。生成物含有の
溶出液を凍結乾燥させて６６ｍｇの化合物Ｉ−４、
ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番号１）を塩酸塩として得た。
し、溶液をビオラドＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ- ）ポリプレプ
カラムに通過させ、さらに水で洗浄した。生成物含有の
溶出液を凍結乾燥させて６６ｍｇの化合物Ｉ−４、
ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番号１）を塩酸塩として得た。
【０１１８】以下の実験においては、溶剤Ａ＝９５％水
／５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸およ
び溶剤Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％水／０．１％ト
リフルオロ酢酸。「減圧下」または「回転蒸発（rotova
ped ）」という用語を使用する場合、これは回転蒸発器
での溶剤の除去を意味する。
／５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸およ
び溶剤Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％水／０．１％ト
リフルオロ酢酸。「減圧下」または「回転蒸発（rotova
ped ）」という用語を使用する場合、これは回転蒸発器
での溶剤の除去を意味する。
【０１１９】実施例４
【０１２０】
【化１３】
【０１２１】Ａ． 中間体アジド化合物Ｄ−１（配列番
号４６）の製造 ニウモカンディンＢo （化合物Ａ−４；配列番号１９）
（５．００ｇ、４．６９ミリモル）を２ＭのＬｉＣｌＯ
4 −ジエチルエーテルに室温にて溶解させた。トリフル
オロ酢酸（２．５０ミリモル）を攪拌溶液に添加し、次
いでトリエチルシラン（５．００ｍｌ）を添加した。不
均質混合物を急速に６時間攪拌した後は、分析ＨＰＬＣ
（Ｃ１８「ゾルバックス」、４５％溶剤Ａ／５５％溶剤
Ｂ／０．１％ＴＦＡ、１．５ｍｌ／ｍｉｎ）により殆ど
または全く出発ニウモカンディンＢo は検出しえなかっ
た。この混合物を２００ｍｌの蒸留水に注ぎ入れ、濾過
し、次いで空気乾燥させた。濡れた固体をジエチルエー
テルと共に攪拌し、濾過し、次いで空気乾燥させて５．
６ｇの粗製モノ還元ニウモカンディンＢo （化合物Ａ−
１；配列番号１６）を得た。
号４６）の製造 ニウモカンディンＢo （化合物Ａ−４；配列番号１９）
（５．００ｇ、４．６９ミリモル）を２ＭのＬｉＣｌＯ
4 −ジエチルエーテルに室温にて溶解させた。トリフル
オロ酢酸（２．５０ミリモル）を攪拌溶液に添加し、次
いでトリエチルシラン（５．００ｍｌ）を添加した。不
均質混合物を急速に６時間攪拌した後は、分析ＨＰＬＣ
（Ｃ１８「ゾルバックス」、４５％溶剤Ａ／５５％溶剤
Ｂ／０．１％ＴＦＡ、１．５ｍｌ／ｍｉｎ）により殆ど
または全く出発ニウモカンディンＢo は検出しえなかっ
た。この混合物を２００ｍｌの蒸留水に注ぎ入れ、濾過
し、次いで空気乾燥させた。濡れた固体をジエチルエー
テルと共に攪拌し、濾過し、次いで空気乾燥させて５．
６ｇの粗製モノ還元ニウモカンディンＢo （化合物Ａ−
１；配列番号１６）を得た。
【０１２２】上記からの粗製単離物を固体として、予め
１００ｍｌのトリフルオロ酢酸にＮａＮ3 （３．０６
ｇ、４７．０ミリモル）を冷却しながら溶解して作成し
たＨＮ3 の溶液に添加した。室温にて３０分間攪拌した
後、反応混合物を３５０ｍｌの蒸留水に注ぎ入れて１５
分間攪拌した。沈殿物を濾過し、メタノールに溶解さ
せ、次いで溶剤を減圧除去した。残留水を１００％のエ
タノールと共に共沸除去した。最終固体を高減圧にかけ
て揮発物を除去した。混合物をに７０％Ａ／３０％Ｂ→
５０％Ａ／５０％Ｂの段階的濃度勾配の溶出による分取
ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパック」、６０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、４８ｍｌ画分）で２つの等しいバッチに精製した。
適する画分を合した（λ＝２２０および２７７ｎｍにお
けるＵＶ監視により決定）。不純な画分を合し、上記と
同様に再処理した。全部で１．７８ｇ（３５％収率）の
アジドＤ−１（配列番号４６）がこのようにして得られ
た。
１００ｍｌのトリフルオロ酢酸にＮａＮ3 （３．０６
ｇ、４７．０ミリモル）を冷却しながら溶解して作成し
たＨＮ3 の溶液に添加した。室温にて３０分間攪拌した
後、反応混合物を３５０ｍｌの蒸留水に注ぎ入れて１５
分間攪拌した。沈殿物を濾過し、メタノールに溶解さ
せ、次いで溶剤を減圧除去した。残留水を１００％のエ
タノールと共に共沸除去した。最終固体を高減圧にかけ
て揮発物を除去した。混合物をに７０％Ａ／３０％Ｂ→
５０％Ａ／５０％Ｂの段階的濃度勾配の溶出による分取
ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパック」、６０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、４８ｍｌ画分）で２つの等しいバッチに精製した。
適する画分を合した（λ＝２２０および２７７ｎｍにお
けるＵＶ監視により決定）。不純な画分を合し、上記と
同様に再処理した。全部で１．７８ｇ（３５％収率）の
アジドＤ−１（配列番号４６）がこのようにして得られ
た。
【０１２３】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.02(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.30(d,1H)，5.11(d,1H)，4.98(d,1H)，2.
74(dd,1H) ，1.13(d,3H)。
6.69(d,2H)，5.30(d,1H)，5.11(d,1H)，4.98(d,1H)，2.
74(dd,1H) ，1.13(d,3H)。
【０１２４】FAB-MS(Li)，m/z 1081 (MH+Li)+ 。
【０１２５】Ｂ． 式（４）のアミン、化合物Ｉ−１
（ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番号１）の製造 上記のように作成した精製アジド化合物Ｄ−１（１．５
０ｇ）を４０ｍｌのメタノールに溶解させた。３３％酢
酸水溶液（１５ｍｌ）を添加し、続いて０．２０ｇの１
０％Ｐｄ−Ｃを添加し、次いで反応容器をＮ2 でフラッ
シュさせた。フラスコ内の雰囲気をＨ2 で置換し、混合
物をＨ2 の雰囲気下に３時間にわたり急速攪拌した。こ
の懸濁物を０．２μｍのフリットで濾過し、透明溶液を
減圧下に濃縮乾固させた。残留物を約２０ｍｌの蒸留水
に溶解させ、冷凍し、次いで凍結乾燥させて１．４７ｇ
（９５％）の所望のアミン化合物（配列番号１）を白色
固体として得た。
（ＲII、ＲIII ＝Ｈ（配列番号１）の製造 上記のように作成した精製アジド化合物Ｄ−１（１．５
０ｇ）を４０ｍｌのメタノールに溶解させた。３３％酢
酸水溶液（１５ｍｌ）を添加し、続いて０．２０ｇの１
０％Ｐｄ−Ｃを添加し、次いで反応容器をＮ2 でフラッ
シュさせた。フラスコ内の雰囲気をＨ2 で置換し、混合
物をＨ2 の雰囲気下に３時間にわたり急速攪拌した。こ
の懸濁物を０．２μｍのフリットで濾過し、透明溶液を
減圧下に濃縮乾固させた。残留物を約２０ｍｌの蒸留水
に溶解させ、冷凍し、次いで凍結乾燥させて１．４７ｇ
（９５％）の所望のアミン化合物（配列番号１）を白色
固体として得た。
【０１２６】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.02(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.09(d,1H)，5.01(d,1H)，2.77(dd,1H) ，
1.15(d,3H)。
6.69(d,2H)，5.09(d,1H)，5.01(d,1H)，2.77(dd,1H) ，
1.15(d,3H)。
【０１２７】FAB-MS(Li)，m/z 1055 (MH+Li)+ 。
【０１２８】実施例５
【０１２９】
【化１４】
【０１３０】Ａ． 中間体ベンジルオキシカルボニル化
合物（配列番号１）の製造 実施例４からの式（４）のアミン（２００ｍｇ、０．１
８０ミリモル）とペンタフルオロフェニルＮ−ベンジル
オキシカルボニル−３−アミノプロパノエートとを１ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．１９８ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。この
反応混合物を２ｍｌのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ１８「デルタパック」、段階的濃度勾配：７０％
Ａ／３０％Ｂ→４８％Ａ／５２％Ｂ、４８ｍｌ画分）に
より精製した。ＵＶ吸光度（２２０、２７７ｎｍ）によ
り測定して適する画分を合し、冷凍し、次いで凍結乾燥
して１００ｍｇ（４４％）の所望の中間体を得た。
合物（配列番号１）の製造 実施例４からの式（４）のアミン（２００ｍｇ、０．１
８０ミリモル）とペンタフルオロフェニルＮ−ベンジル
オキシカルボニル−３−アミノプロパノエートとを１ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．１９８ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。この
反応混合物を２ｍｌのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ１８「デルタパック」、段階的濃度勾配：７０％
Ａ／３０％Ｂ→４８％Ａ／５２％Ｂ、４８ｍｌ画分）に
より精製した。ＵＶ吸光度（２２０、２７７ｎｍ）によ
り測定して適する画分を合し、冷凍し、次いで凍結乾燥
して１００ｍｇ（４４％）の所望の中間体を得た。
【０１３１】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.32(m,5H)，
7.01(d,2H)，6.69(d,2H)，5.64(bd,1H) ，1.18(d,3H)。
7.01(d,2H)，6.69(d,2H)，5.64(bd,1H) ，1.18(d,3H)。
【０１３２】FAB-MS(Li)，m/z 1259 (MLi)+ 。
【０１３３】Ｂ． 式（５）の３−アミノプロパノイル
化合物の製造；化合物Ｉ−１、ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＯ
（ＣＨ2 ）2 ＮＨ2 （配列番号１） Ａからのベンジルオキシカルボニル化合物（９４ｍｇ、
０．０７５ミリモル）を３ｍｌのメタノールと１ｍｌの
水と０．２ｍｌの酢酸との混液に溶解させた。１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（４８ｍｇ）を添加し、容器をＮ2 ガスでフラッ
シュさせた。次いで容器をＨ2 でフラッシュさせ、混合
物を１気圧のＨ2 下で２時間激しく攪拌した。揮発物を
減圧除去して固体を得た。この固体を約４ｍｌの５０％
アセトニトリル水溶液に溶解させ、冷凍し、次いで凍結
乾燥させて８０ｍｇ（９１％）の式（５）の所望の化合
物を白色固体として得た。
化合物の製造；化合物Ｉ−１、ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＯ
（ＣＨ2 ）2 ＮＨ2 （配列番号１） Ａからのベンジルオキシカルボニル化合物（９４ｍｇ、
０．０７５ミリモル）を３ｍｌのメタノールと１ｍｌの
水と０．２ｍｌの酢酸との混液に溶解させた。１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（４８ｍｇ）を添加し、容器をＮ2 ガスでフラッ
シュさせた。次いで容器をＨ2 でフラッシュさせ、混合
物を１気圧のＨ2 下で２時間激しく攪拌した。揮発物を
減圧除去して固体を得た。この固体を約４ｍｌの５０％
アセトニトリル水溶液に溶解させ、冷凍し、次いで凍結
乾燥させて８０ｍｇ（９１％）の式（５）の所望の化合
物を白色固体として得た。
【０１３４】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.01(d,2H)，
6.69(d,2H)，6.67(d,1H)，5.10(d,1H)，4.99(d,1H)，3.
12(m,2H)，1.91(s,3H)，1.17(d,3H)。
6.69(d,2H)，6.67(d,1H)，5.10(d,1H)，4.99(d,1H)，3.
12(m,2H)，1.91(s,3H)，1.17(d,3H)。
【０１３５】FAB-MS(Li)，m/z 1125 (MLi)+ 。
【０１３６】実施例６
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】式（６）のＮ−メチルアミノ化合物の製
造：化合物Ｉ−１（ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＨ3 （配列番
号１） 実施例５からの式（５）のアミン（４５．６ｍｇ、０．
１３５ミリモル）を０．５ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解させた。ヨードメタン（０．０２１ｍｌ、
０．３３８ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピル
エチルアミン（０．０８２４ｍｌ、０．４７３ミリモ
ル）を添加した。室温にて２４時間攪拌した後、揮発物
を減圧除去して得た粗生成物を質量分析法により分析し
た。
造：化合物Ｉ−１（ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＨ3 （配列番
号１） 実施例５からの式（５）のアミン（４５．６ｍｇ、０．
１３５ミリモル）を０．５ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解させた。ヨードメタン（０．０２１ｍｌ、
０．３３８ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピル
エチルアミン（０．０８２４ｍｌ、０．４７３ミリモ
ル）を添加した。室温にて２４時間攪拌した後、揮発物
を減圧除去して得た粗生成物を質量分析法により分析し
た。
【０１３９】FAB-MS(Li)，m/z 1068 (MLi)+ 。
【０１４０】実施例７
【０１４１】
【化１６】
【０１４２】Ａ． 中間体ニトリル（Ｎ−シアノメチ
ル）の製造、化合物Ｉ−１；ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＨ2
ＣＮ（配列番号１） 実施例４に記載したように作成したアミン化合物（５０
０ｍｇ、０．４５１ミリモル）を３ｍｌの乾燥ジメチル
ホルムアミドに溶解させた。予め硫酸マグネシウム−重
炭酸ナトリウムの小プラグに通過させて予備精製された
ブロモアセトニトニル（０．０６３ｍｌ、０．９０２ミ
リモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン
（０．１５７ｍｌ、０．９０２ミリモル）を添加した。
この透明な反応混合物を１２時間攪拌し、次いで少量の
水で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパ
ック」、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ→４７％
Ａ／５３％Ｂ、４８ｍｌ画分）により精製した。２２０
および２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定して適
する画分を集め、凍結し、次いで凍結乾燥させて３３８
ｍｇ（６２％）の所望の中間体シアノメチル化合物を水
不溶性の固体として得た。
ル）の製造、化合物Ｉ−１；ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝ＣＨ2
ＣＮ（配列番号１） 実施例４に記載したように作成したアミン化合物（５０
０ｍｇ、０．４５１ミリモル）を３ｍｌの乾燥ジメチル
ホルムアミドに溶解させた。予め硫酸マグネシウム−重
炭酸ナトリウムの小プラグに通過させて予備精製された
ブロモアセトニトニル（０．０６３ｍｌ、０．９０２ミ
リモル）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン
（０．１５７ｍｌ、０．９０２ミリモル）を添加した。
この透明な反応混合物を１２時間攪拌し、次いで少量の
水で希釈した。溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパ
ック」、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ→４７％
Ａ／５３％Ｂ、４８ｍｌ画分）により精製した。２２０
および２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定して適
する画分を集め、凍結し、次いで凍結乾燥させて３３８
ｍｇ（６２％）の所望の中間体シアノメチル化合物を水
不溶性の固体として得た。
【０１４３】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.01(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.12(dd,1H) ，5.01(dd,1H) ，3.80(s,2
H)，2.76(dd,1H) ，1.15(d,3H)。
6.69(d,2H)，5.12(dd,1H) ，5.01(dd,1H) ，3.80(s,2
H)，2.76(dd,1H) ，1.15(d,3H)。
【０１４４】FAB-MS(Li)，m/z 1094 (MH+Li)+ 。
【０１４５】Ｂ． 式（７）のＮ−アミノエチル化合物
の製造；化合物Ｉ−１；ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝（ＣＨ2 ）
2 ＮＨ2 （配列番号１） 上記で作成したニトリル（シアノメチル）化合物（３０
０ｍｇ、０．２４９ミリモル）を５．０ｍｌのメタノー
ルに溶解させた。次いで塩化ニッケル（ＩＩ）六水塩
（２３７ｍｇ、０．９９７ミリモル）を添加した。硼水
素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．９９ミリモル）を３
回に分けて溶液に添加した。黒色沈殿物が直ちに生成
し、この混合物を室温にて１５分間攪拌した。不均質混
合物を約２０〜４０ｍｌの水で希釈し、約１０〜１５ｍ
ｌの２Ｎ ＨＣｌを添加した。攪拌を、黒色沈殿物が溶
解して青緑色溶液が残るまで４５分間続けた。精製を調
製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、「デルタパック」、段階的濃度
勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ〜５５％Ａ／４５％Ｂ、４８
ｍｌ画分）により行った。２２０および２７７ｎｍにお
けるＵＶ吸光度により決定した適する画分を集め、冷凍
し、次いで凍結乾燥して１８０ｍｇ（５５％）の所望の
生成物を得た。この物質を３０ｍｌの水に溶解させ、イ
オン交換カラム（Ｃｌ- 型）に通過させ、蒸留水で洗浄
した。この溶液を冷凍し、次いで凍結乾燥して１４９ｍ
ｇ（９４％回収率）の式（７）の所望のアミノエチル化
合物（配列番号１）を白色固体として得た。
の製造；化合物Ｉ−１；ＲII＝Ｈ、ＲIII ＝（ＣＨ2 ）
2 ＮＨ2 （配列番号１） 上記で作成したニトリル（シアノメチル）化合物（３０
０ｍｇ、０．２４９ミリモル）を５．０ｍｌのメタノー
ルに溶解させた。次いで塩化ニッケル（ＩＩ）六水塩
（２３７ｍｇ、０．９９７ミリモル）を添加した。硼水
素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．９９ミリモル）を３
回に分けて溶液に添加した。黒色沈殿物が直ちに生成
し、この混合物を室温にて１５分間攪拌した。不均質混
合物を約２０〜４０ｍｌの水で希釈し、約１０〜１５ｍ
ｌの２Ｎ ＨＣｌを添加した。攪拌を、黒色沈殿物が溶
解して青緑色溶液が残るまで４５分間続けた。精製を調
製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、「デルタパック」、段階的濃度
勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ〜５５％Ａ／４５％Ｂ、４８
ｍｌ画分）により行った。２２０および２７７ｎｍにお
けるＵＶ吸光度により決定した適する画分を集め、冷凍
し、次いで凍結乾燥して１８０ｍｇ（５５％）の所望の
生成物を得た。この物質を３０ｍｌの水に溶解させ、イ
オン交換カラム（Ｃｌ- 型）に通過させ、蒸留水で洗浄
した。この溶液を冷凍し、次いで凍結乾燥して１４９ｍ
ｇ（９４％回収率）の式（７）の所望のアミノエチル化
合物（配列番号１）を白色固体として得た。
【０１４６】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.01(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.11(dd,1H) ，5.07(dd,1H) ，1.14(d,3
H)。
6.69(d,2H)，5.11(dd,1H) ，5.07(dd,1H) ，1.14(d,3
H)。
【０１４７】FAB-MS(Li)，m/z 1098 (MH+Li)+ 。
【０１４８】実施例８
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】Ａ． 中間体アジド化合物（配列番号４
７）の製造 ニウモカンディンＢo ニトリル（配列番号２０）（２．
００ｇ、１．９１ミリモル）を２４ｍｌの２Ｍ ＬｉＣ
ｌＯ4 −ジエチルエーテルに溶解させた。トリエチルシ
ラン（２．００ｍｌ）に続きトリフルオロ酢酸（１．０
０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて６時間にわたり急
速攪拌した。この混合物を３００ｍｌの水に注ぎ入れ、
１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを最少量
のメタノールに溶解させ、溶剤を減圧除去した。残留水
を１００％エタノールと共に共沸蒸留させ、残留物を高
減圧に１晩かけて揮発物を除去することにより、ベンジ
ル炭素位置にてモノ還元された生成物（配列番号１７）
を得た。
７）の製造 ニウモカンディンＢo ニトリル（配列番号２０）（２．
００ｇ、１．９１ミリモル）を２４ｍｌの２Ｍ ＬｉＣ
ｌＯ4 −ジエチルエーテルに溶解させた。トリエチルシ
ラン（２．００ｍｌ）に続きトリフルオロ酢酸（１．０
０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて６時間にわたり急
速攪拌した。この混合物を３００ｍｌの水に注ぎ入れ、
１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを最少量
のメタノールに溶解させ、溶剤を減圧除去した。残留水
を１００％エタノールと共に共沸蒸留させ、残留物を高
減圧に１晩かけて揮発物を除去することにより、ベンジ
ル炭素位置にてモノ還元された生成物（配列番号１７）
を得た。
【０１５１】上記からの粗製固体とナトリウムアジド
（１．２６ｇ、１９．４ミリモル）とを、攪拌棒と冷却
浴とが装着された丸底フラスコに入れた。トリフルオロ
酢酸（５０ｍｌ）をゆっくり添加し、冷却浴を外し、混
合物を２時間攪拌した。これを３００ｍｌの水に注ぎ入
れて濾過した。固体をメタノールに溶解させ、回転蒸発
させ、次いで高減圧下にポンピングして揮発物を除去し
た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパッ
ク」、段階的濃度勾配：５５％Ａ／４５％Ｂ→４５％Ａ
／５５％Ｂ、５６ｍｌ画分）により精製した。２２０お
よび２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定された適
する画分を集め、冷凍し、次いで凍結乾燥して０．５９
ｇ（２９％）の所望の中間体アジド（配列番号４７）を
得た。
（１．２６ｇ、１９．４ミリモル）とを、攪拌棒と冷却
浴とが装着された丸底フラスコに入れた。トリフルオロ
酢酸（５０ｍｌ）をゆっくり添加し、冷却浴を外し、混
合物を２時間攪拌した。これを３００ｍｌの水に注ぎ入
れて濾過した。固体をメタノールに溶解させ、回転蒸発
させ、次いで高減圧下にポンピングして揮発物を除去し
た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパッ
ク」、段階的濃度勾配：５５％Ａ／４５％Ｂ→４５％Ａ
／５５％Ｂ、５６ｍｌ画分）により精製した。２２０お
よび２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定された適
する画分を集め、冷凍し、次いで凍結乾燥して０．５９
ｇ（２９％）の所望の中間体アジド（配列番号４７）を
得た。
【０１５２】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.00(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.34(d,1H)，5.07(d,1H)，5.00(m,1H)，2.
88(dd,1H) ，1.17(d,3H)。
6.69(d,2H)，5.34(d,1H)，5.07(d,1H)，5.00(m,1H)，2.
88(dd,1H) ，1.17(d,3H)。
【０１５３】FAB-MS(Li)，m/z 1036(M-N2 +Li)+ 。
【０１５４】Ｂ． 式（８）の化合物（配列番号４８）
の製造 Ａからの精製アジド（０．１５ｇ、０．１４２ミリモ
ル）を４ｍｌのメタノールと１ｍｌの水と０．５ｍｌの
酢酸との混液に溶解させた。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍ
ｇ）を溶液に添加した。反応フラスコをＮ2 で、次いで
Ｈ2 でフラッシュさせた。この混合物を室温にて１気圧
のＨ2 下で５時間にわたり急速攪拌した。次いで０．２
μｍのフリットにより濾過すると共に揮発物を減圧除去
して０．１２４ｇ（８０％）の所望の式（８）の化合
物、すなわち化合物Ｉ−２；ＲII、ＲIII ＝Ｈ；ＲI ＝
ＤＭＴＤ（配列番号２）を白色固体として得た。
の製造 Ａからの精製アジド（０．１５ｇ、０．１４２ミリモ
ル）を４ｍｌのメタノールと１ｍｌの水と０．５ｍｌの
酢酸との混液に溶解させた。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍ
ｇ）を溶液に添加した。反応フラスコをＮ2 で、次いで
Ｈ2 でフラッシュさせた。この混合物を室温にて１気圧
のＨ2 下で５時間にわたり急速攪拌した。次いで０．２
μｍのフリットにより濾過すると共に揮発物を減圧除去
して０．１２４ｇ（８０％）の所望の式（８）の化合
物、すなわち化合物Ｉ−２；ＲII、ＲIII ＝Ｈ；ＲI ＝
ＤＭＴＤ（配列番号２）を白色固体として得た。
【０１５５】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.00(d,2H)，
6.69(d,2H)，5.04(d,1H)，5.01(m,1H)，2.79(dd,1H) ，
1.18(d,3H)。
6.69(d,2H)，5.04(d,1H)，5.01(m,1H)，2.79(dd,1H) ，
1.18(d,3H)。
【０１５６】FAB-MS(Li)，m/z 1037 (MH+Li)+ 。
【０１５７】実施例９
【０１５８】
【化１８】
【０１５９】式（９）のアミン化合物（配列番号３）の
製造 実施例８、Ａからの精製されたアジド−ニトリル（４４
ｍｇ、０．０４１６ミリモル）を１．５ｍｌのメタノー
ルに溶解させ、次いでＣｏＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ（５９ｍ
ｇ、０．２５ミリモル）を添加した。次いで、ＮａＢＨ
4 （８×１２ｍｇ、２．５０ミリモル）を慎重に少しず
つ添加した。黒色の不均質な反応混合物を室温にて３０
分間攪拌した。約１．５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌと充分な酢
酸とを添加して反応を停止させ、沈殿物を溶解させた。
淡色溶液を３ｍｌの水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８
「ゾルバックス」、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０Ｂ
〜６０％Ａ／４０％Ｂ、１５ｍｌ／ｍｉｎ、１５ｍｌ画
分）により精製した。２１０および２７７ｎｍにおける
ＵＶ吸光度により測定した適する画分を集め、冷凍し、
次いで凍結乾燥して３８ｍｇ（７２％）の式（９）の所
望の化合物を白色固体として得た。
製造 実施例８、Ａからの精製されたアジド−ニトリル（４４
ｍｇ、０．０４１６ミリモル）を１．５ｍｌのメタノー
ルに溶解させ、次いでＣｏＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ（５９ｍ
ｇ、０．２５ミリモル）を添加した。次いで、ＮａＢＨ
4 （８×１２ｍｇ、２．５０ミリモル）を慎重に少しず
つ添加した。黒色の不均質な反応混合物を室温にて３０
分間攪拌した。約１．５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌと充分な酢
酸とを添加して反応を停止させ、沈殿物を溶解させた。
淡色溶液を３ｍｌの水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８
「ゾルバックス」、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０Ｂ
〜６０％Ａ／４０％Ｂ、１５ｍｌ／ｍｉｎ、１５ｍｌ画
分）により精製した。２１０および２７７ｎｍにおける
ＵＶ吸光度により測定した適する画分を集め、冷凍し、
次いで凍結乾燥して３８ｍｇ（７２％）の式（９）の所
望の化合物を白色固体として得た。
【０１６０】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ6.99(d,2H)，
6.70(d,2H)，5.11(d,1H)，5.0(m,1H)，3.05(m,2H)，1.1
7(d,3H)。
6.70(d,2H)，5.11(d,1H)，5.0(m,1H)，3.05(m,2H)，1.1
7(d,3H)。
【０１６１】FAB-MS(Li)，m/z 1041 (MH+Li)+ 。
【０１６２】実施例１０
【０１６３】
【化１９】
【０１６４】Ａ． 中間体ビス−ニトリル化合物の製造
（化合物Ｉ−２；ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝ＣＨ2 ＣＮ；ＲI
＝ＤＭＴＤ（配列番号２） 実施例８、Ｂのニトリル−アミン化合物（５００ｍｇ、
０．４５９ミリモル）を３ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解させた。硫酸マグネシウム−重炭酸ナトリウ
ムの小プラグに通過させて予め予備精製したブモアロセ
トニトリル（０．０６４ｍｌ、０．９１７ミリモル）を
添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１５
５ｍｌ、０．９１７ミリモル）を添加した。この反応混
合物を室温にて１８時間攪拌した。これを水で希釈し、
分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパック」、６０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ〜５０％Ａ
／５０％Ｂ、４８ｍｌ画分）により精製した。２２０お
よび２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定した適す
る画分を集め、冷凍し、次いで凍結乾燥させて１９８ｍ
ｇ（３６％）の所望の化合物Ｉ−２；ＲII＝Ｈ；ＲIII
＝ＣＨ2 ＣＮを得た；1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.00
(d,2H)，6.69(d,2H)，5.08(dd,1H) ，5.01(dd,1H) ，3.
73(s,2H)，2.79(dd,1H) ，1.18(d,3H)。
（化合物Ｉ−２；ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝ＣＨ2 ＣＮ；ＲI
＝ＤＭＴＤ（配列番号２） 実施例８、Ｂのニトリル−アミン化合物（５００ｍｇ、
０．４５９ミリモル）を３ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミドに溶解させた。硫酸マグネシウム−重炭酸ナトリウ
ムの小プラグに通過させて予め予備精製したブモアロセ
トニトリル（０．０６４ｍｌ、０．９１７ミリモル）を
添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１５
５ｍｌ、０．９１７ミリモル）を添加した。この反応混
合物を室温にて１８時間攪拌した。これを水で希釈し、
分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「デルタパック」、６０ｍｌ／ｍ
ｉｎ、段階的濃度勾配：７０％Ａ／３０％Ｂ〜５０％Ａ
／５０％Ｂ、４８ｍｌ画分）により精製した。２２０お
よび２７７ｎｍにおけるＵＶ吸光度により測定した適す
る画分を集め、冷凍し、次いで凍結乾燥させて１９８ｍ
ｇ（３６％）の所望の化合物Ｉ−２；ＲII＝Ｈ；ＲIII
＝ＣＨ2 ＣＮを得た；1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.00
(d,2H)，6.69(d,2H)，5.08(dd,1H) ，5.01(dd,1H) ，3.
73(s,2H)，2.79(dd,1H) ，1.18(d,3H)。
【０１６５】FAB-MS(Li)，m/z 1076 (MH+Li)+ 。
【０１６６】Ｂ． 式（１０）の化合物（配列番号３）
の製造 Ａからのビス−ニトリル（１８４ｍｇ、０．１５５ミリ
モル）を３ｍｌのメタノールに溶解させた。ＮｉＣｌ2
・６Ｈ2 Ｏ（１４８ｍｇ、０．６２１ミリモル）をメタ
ノールに溶解させ、ＮａＢＨ4 （１１７ｍｇ、３．１ミ
リモル）を３回に分けて添加した。５分間の後、ＣｏＣ
ｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ（１４８ｍｇ、０．６２１ミリモル）を
添加し、約１分間攪拌した。さらに１１７ｍｇのＮａＢ
Ｈ4 を添加し、攪拌を１５分間続けた。さらに６０ｍｇ
部分のＮａＢＨ4 を添加して反応を完結させた。この混
合物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、黒色沈殿
物が溶解するまで攪拌した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「ゾ
ルバックス」、１５ｍｌ／ｍｉｎ、段階的濃度勾配：７
０％Ａ／３０Ｂ→５５％Ａ／４５％Ｂ、２２．５ｍｌ画
分、２２０、２７７ｎｍ）による精製は凍結乾燥の後に
固体を与えた。この固体を水に溶解させ、イオン交換カ
ラム（Ｃｌ- 型）に通過させ、冷凍し、次いで凍結乾燥
させて８１．１ｍｇ（４４％）の式（１０）の所望の化
合物（化合物Ｉ−３（配列番号３））を白色固体として
得た。
の製造 Ａからのビス−ニトリル（１８４ｍｇ、０．１５５ミリ
モル）を３ｍｌのメタノールに溶解させた。ＮｉＣｌ2
・６Ｈ2 Ｏ（１４８ｍｇ、０．６２１ミリモル）をメタ
ノールに溶解させ、ＮａＢＨ4 （１１７ｍｇ、３．１ミ
リモル）を３回に分けて添加した。５分間の後、ＣｏＣ
ｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ（１４８ｍｇ、０．６２１ミリモル）を
添加し、約１分間攪拌した。さらに１１７ｍｇのＮａＢ
Ｈ4 を添加し、攪拌を１５分間続けた。さらに６０ｍｇ
部分のＮａＢＨ4 を添加して反応を完結させた。この混
合物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、黒色沈殿
物が溶解するまで攪拌した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８「ゾ
ルバックス」、１５ｍｌ／ｍｉｎ、段階的濃度勾配：７
０％Ａ／３０Ｂ→５５％Ａ／４５％Ｂ、２２．５ｍｌ画
分、２２０、２７７ｎｍ）による精製は凍結乾燥の後に
固体を与えた。この固体を水に溶解させ、イオン交換カ
ラム（Ｃｌ- 型）に通過させ、冷凍し、次いで凍結乾燥
させて８１．１ｍｇ（４４％）の式（１０）の所望の化
合物（化合物Ｉ−３（配列番号３））を白色固体として
得た。
【０１６７】1H NMR (400MHz,CD3 OD) δ7.00(d,2H)，
6.70(d,2H)，3-3.3(m,6H) ，1.18(d,3H)。
6.70(d,2H)，3-3.3(m,6H) ，1.18(d,3H)。
【０１６８】FAB-MS(Li)，m/z 1084 (MH+Li)+ 。
【０１６９】実施例１１〜１４ 実施例４に記載したと同様な操作により、適するシクロ
ペプチド天然生産物または出発物質の製造につき後記す
るように得られた改変天然生産物を、別途の操作にてＬ
ｉＣｌＯ4 −ジエチルエーテルに溶解させ、これに攪拌
しながらトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを５〜
１０時間かけて添加した。次いで混合物を水に注ぎ込
み、濾過し、固体をジエチルエーテルと共に攪拌し、次
いで濾過し、さらに空気乾燥してＲ1 がＨまで還元され
たシクロペプチドを得た。
ペプチド天然生産物または出発物質の製造につき後記す
るように得られた改変天然生産物を、別途の操作にてＬ
ｉＣｌＯ4 −ジエチルエーテルに溶解させ、これに攪拌
しながらトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを５〜
１０時間かけて添加した。次いで混合物を水に注ぎ込
み、濾過し、固体をジエチルエーテルと共に攪拌し、次
いで濾過し、さらに空気乾燥してＲ1 がＨまで還元され
たシクロペプチドを得た。
【０１７０】モノ還元された化合物を予め作成したＨＮ
3 の溶液（ＮａＮ3 およびトリフルオロ酢酸から）に冷
却しながら添加し、室温にて３０分間〜１時間にわたり
攪拌し、次いで水に注ぎ込んでアジド生成物を得、これ
を上記したように回収した。
3 の溶液（ＮａＮ3 およびトリフルオロ酢酸から）に冷
却しながら添加し、室温にて３０分間〜１時間にわたり
攪拌し、次いで水に注ぎ込んでアジド生成物を得、これ
を上記したように回収した。
【０１７１】アジドをＰｄ／Ｃを触媒として用いて上記
したように水素化し、生成物を触媒の分離後に濾液から
回収した。
したように水素化し、生成物を触媒の分離後に濾液から
回収した。
【０１７２】このようにして得られた生成物は次の通り
である：
である：
【０１７３】
【表７】
【０１７４】実施例１５〜１７ 実施例７に記載したと同様な操作により、実施例１１、
１３および１４の化合物をジメチルホルムアミドに溶解
させ、これに精製ブロモアセトニトリルを添加し、次い
でジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を１２
〜１８時間にわたり攪拌してニトリル（Ｎ−シアノメチ
ル）化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製し
た。
１３および１４の化合物をジメチルホルムアミドに溶解
させ、これに精製ブロモアセトニトリルを添加し、次い
でジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を１２
〜１８時間にわたり攪拌してニトリル（Ｎ−シアノメチ
ル）化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製し
た。
【０１７５】ニトリルをメタノールに溶解させ、塩化ニ
ッケル（ＩＩ）および硼水素化ナトリウムを用いて化学
的に還元してアミノエチル置換化合物を得、これは次の
通りである：
ッケル（ＩＩ）および硼水素化ナトリウムを用いて化学
的に還元してアミノエチル置換化合物を得、これは次の
通りである：
【０１７６】
【表８】
【０１７７】実施例１８〜２１ 実施例１、２および３に記載したと同様な操作により、
下記の置換基を有する化合物を製造することができる：
下記の置換基を有する化合物を製造することができる：
【０１７８】
【表９】
【０１７９】実施例２２〜２５ 実施例１に記載したと同様な操作により、次の化合物を
製造した：
製造した：
【０１８０】
【表１０】
【０１８１】実施例２６
【０１８２】
【化２０】
【０１８３】実施例２、Ｂに記載したと同様に上記化合
物を製造し、エチレンジアミンの代りにジメチルアミン
を用いてＭ．Ｗ．＝１３３４．４３の化合物を得た。
物を製造し、エチレンジアミンの代りにジメチルアミン
を用いてＭ．Ｗ．＝１３３４．４３の化合物を得た。
【０１８４】実施例２７
【０１８５】
【化２１】
【０１８６】実施例２６に記載したと同様に上記化合物
を製造し、ジメチルアミンの代りにピペリジンを用いて
Ｍ．Ｗ．＝１３７４の化合物を得た。
を製造し、ジメチルアミンの代りにピペリジンを用いて
Ｍ．Ｗ．＝１３７４の化合物を得た。
【０１８７】実施例２８ それぞれ５００ｍｇの式（２）の化合物［化合物Ｉ−６
（ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝２−アミノエチル）、配列番号
６］を含有する１０００個の圧縮錠剤を次の処方から作
成した：化合物 ｇ 実施例２の化合物 ５００ 澱粉 ７５０ 二塩基性燐酸カルシウム、水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 微粉末にした各成分を充分に混合し、１０％の澱粉ペー
ストで粒状化させた。粒状物を乾燥させると共に錠剤ま
で圧縮した。
（ＲII＝Ｈ；ＲIII ＝２−アミノエチル）、配列番号
６］を含有する１０００個の圧縮錠剤を次の処方から作
成した：化合物 ｇ 実施例２の化合物 ５００ 澱粉 ７５０ 二塩基性燐酸カルシウム、水和物 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 微粉末にした各成分を充分に混合し、１０％の澱粉ペー
ストで粒状化させた。粒状物を乾燥させると共に錠剤ま
で圧縮した。
【０１８８】実施例２９ それぞれ５００ｍｇの同じ化合物を含有する１０００個
の硬質ゼラチンカプセルを次の処方で作成した：化合物 ｇ 実施例２の化合物 ５００ 澱粉 ２５０ 乳糖 ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 各成分の均一混合物を混合により作成し、これを用いて
２片硬質ゼラチンカプセルに充填した。
の硬質ゼラチンカプセルを次の処方で作成した：化合物 ｇ 実施例２の化合物 ５００ 澱粉 ２５０ 乳糖 ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 各成分の均一混合物を混合により作成し、これを用いて
２片硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１８９】実施例３０ 次の処方を有するエアロゾル組成物を作成することがで
きる： キャニスター１個当り 実施例２の化合物 ２４ｍｇ レシチンＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロルフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロルジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例３１ 次の処方を有する２５０ｍｌの注射溶液を慣用手順によ
り作成することができる： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 実施例４の化合物 ４００ｍｇ 各成分を混合し、次いで使用するため滅菌した。
きる： キャニスター１個当り 実施例２の化合物 ２４ｍｇ レシチンＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロルフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロルジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例３１ 次の処方を有する２５０ｍｌの注射溶液を慣用手順によ
り作成することができる： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 実施例４の化合物 ４００ｍｇ 各成分を混合し、次いで使用するため滅菌した。
【０１９０】出発物質の製造 ＲI がＤＭＴＤであるＡ−４は、ザレリオン・アルボリ
コラＡＴＣＣ ２０８６８を、主たる炭素源としてマニ
トールを含有する栄養培地で、１９９１年６月４日付け
米国特許第５，０２１，３４１号に記載したように培養
して製造することができる。
コラＡＴＣＣ ２０８６８を、主たる炭素源としてマニ
トールを含有する栄養培地で、１９９１年６月４日付け
米国特許第５，０２１，３４１号に記載したように培養
して製造することができる。
【０１９１】ＲI がＤＭＴＤであるＡ−７は、ザレリオ
ン・アルボリコラＡＴＣＣ ２０８６８を１９９０年６
月５日付け米国特許第４，９３１，３５２号に記載した
ように栄養培地で培養して製造することができる。
ン・アルボリコラＡＴＣＣ ２０８６８を１９９０年６
月５日付け米国特許第４，９３１，３５２号に記載した
ように栄養培地で培養して製造することができる。
【０１９２】ＲI がリノレイルであるＡ−１０は、アス
ペルギルス・ニズランスＮＲＲＬ１１４４０を栄養培地
にて１９８１年９月８日付け米国特許第４，２８８，５
４９号に記載したように培養して製造することができ
る。
ペルギルス・ニズランスＮＲＲＬ１１４４０を栄養培地
にて１９８１年９月８日付け米国特許第４，２８８，５
４９号に記載したように培養して製造することができ
る。
【０１９３】ＲI が１１−メチルトリデシルであるＡ−
１１は、アスペルギルス・シドウイを栄養培地にて文献
J. Antibiotics XL (No.3)p 28(1987)に記載されたよう
に培養して製造することができる。
１１は、アスペルギルス・シドウイを栄養培地にて文献
J. Antibiotics XL (No.3)p 28(1987)に記載されたよう
に培養して製造することができる。
【０１９４】Ａ−１２は、ザレリオン・アルボリコラＡ
ＴＣＣ ２０９５８を栄養培地にて１９９０年１２月１
９日付け出願の米国特許出願第０７／６３０，４５７号
に記載されたように培養して製造することができる。
ＴＣＣ ２０９５８を栄養培地にて１９９０年１２月１
９日付け出願の米国特許出願第０７／６３０，４５７号
に記載されたように培養して製造することができる。
【０１９５】Ｒ1 がＨである化合物は、実施例４のＡに
記載したように製造することができる。
記載したように製造することができる。
【０１９６】Ｒ3 がＣＨ2 ＣＮである、たとえばＡ−
２、Ａ−５およびＡ−８のような化合物は、対応位置に
カルボキシアミド基を有する化合物と過剰の塩化シアヌ
ルとの非プロトン溶剤における反応によって製造するこ
とができる。この反応にはモレキュラシーブを用いるこ
とができる。反応が完結した後、用いた場合にはモレキ
ュラシーブを除去し、濾液を濃縮してニトリル化合物を
得る［１９９２年９月３日付けの米国特許出願第９３
６，４３４号に一層詳細に記載されている］。
２、Ａ−５およびＡ−８のような化合物は、対応位置に
カルボキシアミド基を有する化合物と過剰の塩化シアヌ
ルとの非プロトン溶剤における反応によって製造するこ
とができる。この反応にはモレキュラシーブを用いるこ
とができる。反応が完結した後、用いた場合にはモレキ
ュラシーブを除去し、濾液を濃縮してニトリル化合物を
得る［１９９２年９月３日付けの米国特許出願第９３
６，４３４号に一層詳細に記載されている］。
【０１９７】Ｒ3 がＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 である、たとえ
ばＡ−３、Ａ−６およびＡ−９のような化合物は、ニト
リルの化学的もしくは触媒的還元のいずれかにより製造
することができる。これは便利には大モル過剰の硼水素
化ナトリウムを塩化第一コバルトと共に用いて行われる
［１９９２年９月３日付けの米国特許出願第９３６，５
５８号に一層詳細に記載されている］。
ばＡ−３、Ａ−６およびＡ−９のような化合物は、ニト
リルの化学的もしくは触媒的還元のいずれかにより製造
することができる。これは便利には大モル過剰の硼水素
化ナトリウムを塩化第一コバルトと共に用いて行われる
［１９９２年９月３日付けの米国特許出願第９３６，５
５８号に一層詳細に記載されている］。
【０１９８】ＲI が天然生産物とは異なる基である出発
物質は、天然生産物を栄養培地中で脱アシル化酵素に接
触させ、実質的な脱アシル化が生ずるまで天然生産物の
親油性基を脱アシル化して得ることができる。前記酵素
はシュードモナダシーもしくはアクチノプラナシー属の
微生物を培養して初めて得られ、これについてはエキス
ペレンチア、第３４巻、第１６７０頁（１９７８）また
は米国特許第４，２９３，４８２号に記載されている。
脱アシル化されたシクロペプチドを回収し、次いで脱ア
シル化されたシクロペプチドを適する活性エステルＲI
ＣＯＸと混合してアシル化することにより、所望のアシ
ル基を有する化合物Ａを得る。
物質は、天然生産物を栄養培地中で脱アシル化酵素に接
触させ、実質的な脱アシル化が生ずるまで天然生産物の
親油性基を脱アシル化して得ることができる。前記酵素
はシュードモナダシーもしくはアクチノプラナシー属の
微生物を培養して初めて得られ、これについてはエキス
ペレンチア、第３４巻、第１６７０頁（１９７８）また
は米国特許第４，２９３，４８２号に記載されている。
脱アシル化されたシクロペプチドを回収し、次いで脱ア
シル化されたシクロペプチドを適する活性エステルＲI
ＣＯＸと混合してアシル化することにより、所望のアシ
ル基を有する化合物Ａを得る。
【０１９９】
配列番号１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号１９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号２９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号３９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号４９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号５９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号６０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド
フロントページの続き (72)発明者 フランシス・アイリーン・ブーフアード アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・ 07076、スコツチ・プレインズ、クーパ ー・ロード・1521 (72)発明者 レジーナ・エム・ブラツク アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・ 07016、クランフオード、ローゼル・ア ベニユー・６
Claims (12)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はＨもしくはＯＨであり； Ｒ2 はＨ、ＣＨ3 もしくはＯＨであり； Ｒ3 はＨ、ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 も
しくはＣＨ2 ＣＯＮＨ2であり； ＲI はＣ9 〜Ｃ21アルキル、Ｃ9 〜Ｃ21アルケニル、Ｃ
1 〜Ｃ10アルコキシフェニルもしくはＣ1 〜Ｃ10アルコ
キシナフチルであり； ＲIIはＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニ
ル、（ＣＨ2 ）2-4 ＯＨ、（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV 、
ＣＯ（ＣＨ2 ）1-4 ＮＨ2 であり； ＲIII はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ4 アルケニ
ル、（ＣＨ2 ）2-4 ＯＨ、（ＣＨ2 ）2-4 ＮＲIVＲV で
あり；または ＲIIとＲIII とは一緒になって−（ＣＨ2 ）4 −、−
（ＣＨ2 ）5 −、−（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 −もし
くは−（ＣＨ2 ）2 −ＮＨ−（ＣＨ2 ）2 −であり； ＲIVはＨもしくはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり； ＲV はＨもしくはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである］を有する
化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がＯＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ
3 がＣＨ2 ＣＯＮＨ2 であり、ＲI が９，１１−ジメチ
ルトリデシルであり、ＲIIがＨであり、ＲIII が−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＮＨ2 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がＯＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ
3 がＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 であり、ＲI が９，１１−ジメ
チルトリデシルであり、ＲIIがＨであり、ＲIII が−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＮＨ2 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がＯＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ
3 がＣＨ2 ＣＯＮＨ2 であり、ＲI が９，１１−ジメチ
ルトリデシルであり、ＲIIおよびＲIII がＨである請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ3
がＣＨ2 ＣＯＮＨ2であり、ＲI が９，１１−ジメチル
トリデシルであり、ＲIIおよびＲIII がＨである請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ3
がＣＨ2 ＣＯＮＨ2であり、ＲI が９，１１−ジメチル
トリデシルであり、ＲIIがＣＯＣＨ2 ＣＨ2ＮＨ2 であ
り、ＲIII がＨである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ3
がＣＨ2 ＣＯＮＨ2であり、ＲI が９，１１−ジメチル
トリデシルであり、ＲIIがＨであり、ＲIIIが−ＣＨ2
ＣＨ2 ＮＨ2 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ3
がＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 であり、ＲI が９，１１−ジメチ
ルトリデシルであり、ＲIIおよびＲIII がＨである請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 がＨであり、Ｒ3
がＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 であり、ＲI が９，１１−ジメチ
ルトリデシルであり、ＲIIがＨであり、ＲIII がＣＨ2
ＣＨ2 ＮＨ2 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物を医薬上許容
しうるキャリヤと混合してなる抗微生物組成物。 - 【請求項１１】 請求項２に記載の化合物を医薬上許容
しうるキャリヤと混合してなる抗微生物組成物。 - 【請求項１２】 式： 【化２】 を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US032847 | 1993-03-16 | ||
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321986A JPH06321986A (ja) | 1994-11-22 |
| JP2568474B2 true JP2568474B2 (ja) | 1997-01-08 |
Family
ID=21867140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6044091A Expired - Lifetime JP2568474B2 (ja) | 1993-03-16 | 1994-03-15 | アザシクロヘキサペプチド化合物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5378804A (ja) |
| EP (1) | EP0620232B1 (ja) |
| JP (1) | JP2568474B2 (ja) |
| KR (1) | KR100329693B1 (ja) |
| CN (1) | CN1098274C (ja) |
| AT (1) | ATE186736T1 (ja) |
| AU (1) | AU668804B2 (ja) |
| BG (1) | BG63047B1 (ja) |
| BR (2) | BR9406009A (ja) |
| CA (1) | CA2118757C (ja) |
| CZ (1) | CZ286235B6 (ja) |
| DE (2) | DE10299013I2 (ja) |
| DK (1) | DK0620232T3 (ja) |
| ES (1) | ES2139043T3 (ja) |
| FI (1) | FI109542B (ja) |
| GR (1) | GR3031872T3 (ja) |
| HR (1) | HRP940161B1 (ja) |
| HU (2) | HU217614B (ja) |
| IL (1) | IL108892A (ja) |
| LU (1) | LU90875I2 (ja) |
| LV (1) | LV12574B (ja) |
| NL (1) | NL300076I2 (ja) |
| NO (2) | NO318372B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ263360A (ja) |
| PL (1) | PL179261B1 (ja) |
| RO (1) | RO113246B1 (ja) |
| RU (1) | RU2122548C1 (ja) |
| SI (1) | SI9420013B (ja) |
| SK (1) | SK282527B6 (ja) |
| UA (1) | UA59329C2 (ja) |
| WO (1) | WO1994021677A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA941807B (ja) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874403A (en) * | 1992-10-15 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| ATE186737T1 (de) * | 1994-08-23 | 1999-12-15 | Merck & Co Inc | Ein verbessertes verfahren für die herstellung von seitenketten-derivaten von cyclohexapeptidyl- lipopeptiden |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| EP0781141B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-09-04 | Merck & Co. Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| EP0805685B1 (en) * | 1995-01-26 | 2001-09-26 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| AU707664B2 (en) * | 1995-11-09 | 1999-07-15 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| PE63998A1 (es) * | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| DE69724626T2 (de) * | 1996-09-12 | 2004-07-29 | Merck & Co., Inc. | Fungizide kombinationstherapie |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| US5854212A (en) * | 1996-10-23 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| US7166572B1 (en) * | 1999-07-27 | 2007-01-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| ATE430160T1 (de) * | 2001-08-06 | 2009-05-15 | Cubist Pharm Inc | Lipopeptid-stereoisomere, verfahren zu ihrer herstellung und nützliche zwischenprodukte |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| JP4664912B2 (ja) * | 2003-07-22 | 2011-04-06 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | グリコペプチド抗菌剤と組み合わせたエキノカンジン抗真菌剤の使用 |
| CN1950396A (zh) * | 2004-02-24 | 2007-04-18 | 联邦科学技术研究组织 | 抗真菌肽 |
| EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| WO2008012310A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Sandoz Ag | Caspofungin formulations |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| US20100137197A1 (en) | 2007-06-26 | 2010-06-03 | Sachin Mittal | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| US20090291996A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ferenc Korodi | Caspofungin free of caspofungin Co |
| US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| KR20110011704A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-02-08 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진 |
| US20100256074A1 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-07 | Chaim Eidelman | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| TW201024322A (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate |
| WO2010108637A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| EP2463293A4 (en) * | 2009-08-06 | 2013-06-05 | Shanghai Techwell Biopharm Co | AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE |
| US8751760B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-06-10 | Dell Products L.P. | Systems and methods for power state transitioning in an information handling system |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| CN103118663A (zh) | 2010-09-20 | 2013-05-22 | 赛利亚医药公司 | 卡泊芬净组合物 |
| KR101514903B1 (ko) * | 2010-09-29 | 2015-04-23 | 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 |
| KR101514904B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2015-04-23 | 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| WO2012093293A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Biocon Limited | Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates |
| CN102618606B (zh) * | 2011-01-30 | 2014-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种棘白菌素生物转化方法 |
| HRP20171579T8 (hr) | 2011-03-03 | 2018-12-14 | Cidara Therapeutics, Inc. | Antigljivična sredstva i njihova upotreba |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| RU2592280C2 (ru) | 2011-04-28 | 2016-07-20 | Юнитрис Биофарма Ко., Лтд | Промежуточное соединение для синтеза каспофунгина и способ его получения |
| CN104507309B (zh) | 2012-03-19 | 2017-05-03 | 奇达拉治疗公司 | 用于棘白菌素类化合物的给药方案 |
| WO2014081443A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin acetate formulations |
| CN112110991A (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-22 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
| WO2017034961A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
| HK1258533A1 (zh) | 2016-01-08 | 2019-11-15 | Cidara Therapeutics, Inc. | 防止和治疗肺孢子虫感染的方法 |
| JP7224916B2 (ja) | 2016-03-16 | 2023-02-20 | シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド | 真菌感染の処置のための投薬レジメン |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| CA3069423C (en) | 2017-07-12 | 2025-04-15 | Napp Pharmaceutical Group Limited | Formulations for the treatment of fungal infections |
| WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE851310A (fr) * | 1976-02-12 | 1977-08-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b |
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE2742435A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-04-06 | Sandoz Ag | Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4320053A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912D nucleus |
| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| EP0030844A1 (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Eli Lilly And Company | Recovery process for A-30912 antibiotics |
| DE3030554A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-25 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Einbrennlacke |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| US5194377A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent |
| NZ234225A (en) * | 1989-06-30 | 1993-09-27 | Merck & Co Inc | Antibiotic from zalerion arboricola and its use as an antifungal agent and antipneumocystis agent |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| US5219985A (en) * | 1990-10-31 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
| MY136593A (en) * | 1992-03-19 | 2008-10-31 | Lilly Co Eli | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/032,847 patent/US5378804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-08 IL IL10889294A patent/IL108892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 AT AT94200604T patent/ATE186736T1/de active
- 1994-03-09 DK DK94200604T patent/DK0620232T3/da active
- 1994-03-09 DE DE10299013C patent/DE10299013I2/de active Active
- 1994-03-09 ES ES94200604T patent/ES2139043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE69421639T patent/DE69421639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP94200604A patent/EP0620232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 SK SK1136-95A patent/SK282527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 SI SI9420013A patent/SI9420013B/sl unknown
- 1994-03-10 BR BR9406009A patent/BR9406009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-10 CA CA002118757A patent/CA2118757C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 KR KR1019950703954A patent/KR100329693B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 CZ CZ19952358A patent/CZ286235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 PL PL94310634A patent/PL179261B1/pl unknown
- 1994-03-10 RU RU95121639A patent/RU2122548C1/ru active
- 1994-03-10 RO RO95-01594A patent/RO113246B1/ro unknown
- 1994-03-10 HU HU9502703A patent/HU217614B/hu unknown
- 1994-03-10 WO PCT/US1994/002580 patent/WO1994021677A1/en not_active Ceased
- 1994-03-10 HR HR940161A patent/HRP940161B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 CN CN94191487A patent/CN1098274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 NZ NZ263360A patent/NZ263360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-15 JP JP6044091A patent/JP2568474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-15 AU AU57832/94A patent/AU668804B2/en not_active Expired
- 1994-03-15 ZA ZA941807A patent/ZA941807B/xx unknown
- 1994-08-29 US US08/298,479 patent/US5514650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 UA UA95094151A patent/UA59329C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00565P patent/HU211890A9/hu unknown
- 1995-09-13 BG BG99999A patent/BG63047B1/bg unknown
- 1995-09-14 FI FI954327A patent/FI109542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953648A patent/NO318372B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-28 US US08/741,645 patent/US5792746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-16 BR BR1100273-5A patent/BR1100273A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402878T patent/GR3031872T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-07 LV LVP-00-119A patent/LV12574B/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 NL NL300076C patent/NL300076I2/nl unknown
-
2002
- 2002-01-03 LU LU90875C patent/LU90875I2/xx unknown
-
2005
- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2568474B2 (ja) | アザシクロヘキサペプチド化合物 | |
| US5516756A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5854213A (en) | Antifungal cyclohexapeptides | |
| US5741775A (en) | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers | |
| US5668105A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5514651A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5914313A (en) | 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof | |
| EP0539088B1 (en) | Echinocandin b derivative | |
| US5854212A (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| CA2197209C (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| HK1008674B (en) | Aza cyclohexapeptide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091003 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091003 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101003 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101003 Year of fee payment: 14 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101003 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101003 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111003 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121003 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121003 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131003 Year of fee payment: 17 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131003 Year of fee payment: 17 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131003 Year of fee payment: 17 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |