JP2024056778A5

JP2024056778A5 -

Info

Publication number: JP2024056778A5
Application number: JP2024015750A
Authority: JP
Filing date: 2024-02-05
Publication date: 2024-07-11

Claims

治療剤または治療剤をコードするベクター、および医薬として許容な賦形剤を含む医薬組成物であって、
治療剤は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含み、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の標的化部位に結合し；
治療剤はｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除を促進し、それにより標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増加させ、ｍＲＮＡ前駆体を含む細胞における標的タンパク質の発現を増加させ；
標的タンパク質がＳＹＮＧＡＰ１である、前記医薬組成物。
ＮＭＤエクソンが、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシング事象の間に保持され、該ＮＭＤエクソンを含むプロセッシングされたｍＲＮＡ転写物のナンセンス変異依存ＲＮＡ分解を誘導するエクソンである、請求項１に記載の医薬組成物。
治療剤と接触した細胞における、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除が、治療剤と接触しない対照細胞における、標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して、少なくとも約１．１倍に増加する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
治療剤と接触した細胞において生産される標的タンパク質をコードするプロセッシングされたｍＲＮＡのレベルが、治療剤と接触しない対照細胞における、標的タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルと比較して、少なくとも約１．１倍に増加する、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療剤と接触した細胞において生産される標的タンパク質のレベルが、治療剤と接触しない対照細胞において生産される標的タンパク質のレベルと比較して、少なくとも約１．１倍に増加する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療剤が、標的化部位の領域へのＮＭＤエクソンのスプライシングに関与する因子の結合に干渉する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
標的タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号１８９に対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、または約１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
標的タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号２１１に対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、または約１００％の配列同一性を有する遺伝子配列にコードされている、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
標的化部分が、配列番号１８９の少なくとも８個の連続的なヌクレオチドを含む領域に対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、または約１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号１８９の少なくとも８個の連続的なヌクレオチドに対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、または約１００％相補的である配列を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
ＮＭＤエクソンがゲノム座標ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８：ｃｈｒ６３３４４８７８９３３４４８８６８のペアにより特定される、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
標的化部分が、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の２つの標準的なエクソン領域の間のイントロン領域に位置し、イントロン領域がゲノム座標のペアにより定義されるＮＭＤエクソンを含有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
標的化部分が、ゲノム座標のペアにより特定されるＮＭＤエクソンと少なくとも部分的に重複する、請求項１１に記載の医薬組成物。
標的化部分が、ゲノム座標のペアにより特定されるＮＭＤエクソンの上流または下流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、請求項１１に記載の医薬組成物。
標的化部分が、ゲノム座標のペアにより特定されるＮＭＤエクソンのエクソン－イントロン接合部を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
標的化部分がゲノム座標のペアにより特定されるＮＭＤエクソン内にある、請求項１１に記載の医薬組成物。
標的化部分が、ゲノム座標のペアにより特定されるＮＭＤエクソンの約５個以上の連続するヌクレオチドを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
産生される標的タンパク質が、全長タンパク質または野生型タンパク質である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、または２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
アンチセンスオリゴマーが少なくとも１つの修飾糖部分を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
各糖部分が修飾糖部分である、請求項２２に記載の医薬組成物。
アンチセンスオリゴマーが、８から５０核酸塩基までからなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
疾患または状態の処置を必要とする対象における該処置において使用するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物
疾患または状態が標的タンパク質の欠損した量または活性に関連する、請求項２５に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、標的タンパク質における機能喪失型変異に関連する、請求項２５に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、標的タンパク質をコードする遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性標的タンパク質をコードする第１のアレル、および標的タンパク質が産生されないか、もしくは低下したレベルで産生される第２のアレル、または非機能性標的タンパク質もしくは部分機能性標的タンパク質をコードする第２のアレルを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、標的タンパク質をコードする遺伝子の常染色体優性変異に関連し、対象が、
（ｉ）標的タンパク質が産生されないか、もしくは野生型アレルと比較して低下したレベルで産生される、または
（ｉｉ）産生される標的タンパク質が非機能性であるか、もしくは野生型アレルと比較して部分機能性である
第１のアレルを有し、および
（ｉｉｉ）標的タンパク質が野生型アレルと比較して低下したレベルで産生され、産生される標的タンパク質が野生型アレルと比較して少なくとも部分機能性である、または
（ｉｖ）産生される標的タンパク質が野生型アレルと比較して部分機能性である
第２のアレルを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、視神経萎縮１型を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
対象がヒトである、請求項２５～３０のいずれか１項に記載の組成物。
治療剤が、対象の髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射、または静脈内注射によって投与される、請求項２５～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。