JP2023089190A - 治療用抗体製剤 - Google Patents

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ピスパティ，カルティク
Pisupati Kathik
ホワイチュウ シ，ガレン
Huaiqiu Shi Galen
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Abstract

【課題】皮下、筋肉内、および／または腹腔内投与に適した治療用抗体を含む水性医薬製剤を提供する。【解決手段】（ｉ）８０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％の濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体と、（ｉｉ）２３４ｍＭ＋／－１０％の濃度のショ糖と、（ｉｉｉ）０．００５ｗ／ｖ％＋／－１０％～０．０５ｗ／ｖ％＋／－１０％の濃度の界面活性剤とを含み、緩衝液を含まない、水性医薬製剤であって、前記医薬製剤が、ｐＨ５．２～６．５である水溶液である医薬製剤とする。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の分野に属する。より詳細には、本発明は、皮下（「ＳＱ」）、筋肉内（「ＩＭ」）、および／または腹腔内（「ＩＰ」）投与に適した治療用抗体を含む水性医薬製剤に関する。
ＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与を介した治療用抗体の投与は、一般的で有利である。このような投与経路は、治療用抗体が短期間で送達されることを可能にし、患者が医師を訪問することなく治療用抗体を自己投与することを可能にする。しかしながら、治療用抗体をＳＱ、ＩＭ、および／またはＩＰ投与に適した水性医薬製剤に製剤化することは、困難であり、予測不能である。さらに、注射針が取り外された後でも、望ましくない注射随伴痛が、このような投与経路で報告されており、患者の治療に対するコンプライアンスを損なう場合がある。
ＳＱ、ＩＭ、および／またはＩＰ投与に適した水性医薬製剤への治療用抗体の製剤化に伴う問題および予測不可能性は、部分的に、医薬製剤が治療上実行可能であるために有しなければならない多数の特性に起因する。水性医薬製剤は、溶液中の治療用抗体に安定性を与えると同時に、標的親和性、選択性および有効性などの治療効果に不可欠な治療用抗体の機能的特性を維持しなければならない。さらに、水性医薬製剤はまた、患者への投与に対して安全であり、患者に十分に忍容されるとともに、製造および貯蔵に適していなければならない。
高濃度の治療用抗体の製剤化は、さらにより複雑である。例えば、抗体分解、切断、クリッピング、高分子量凝集、二量体化、三量体化、沈殿ｐＨシフト、混濁、溶液の色の変化、電荷の変化、異性化、酸化および／または脱アミノ化（これらはすべて、治療用抗体の濃度、機能性および有効性に影響を与える）が、高濃度の治療用抗体の水性製剤について報告されている。高濃度の治療用抗体を製剤化する場合の別の既知の問題は、水性医薬製剤のＳＱ、ＩＭ、および／またはＩＰ投与に悪影響を与え得る粘度の増加である。さらに、粘度が増加した製剤では、注射随伴痛が報告されている。
さらに、イキセキズマブなどの一部の治療用抗体は、（例えば、動的光散乱によって示され得る）高レベルの分子間相互作用、相分離、ゲル化および沈殿をもたらす電荷分布を有し、分子の水溶液への溶解が、特に高い濃度で、バランスがとれるのを非常に困難にする。このような抗体の電荷分布は、等電点でも現れ、中性ｐＨでの製剤化を妨げる場合がある。例えば、一部の治療用抗体は、極性または双極子モーメントを有するため、狭い非中性のｐＨウィンドウ内の水性医薬製剤でのみ安定である。しかしながら、注射随伴痛が、治療用抗体の酸性（例えば、≦ｐＨ６．５）医薬製剤について報告されている。したがって、（酸性ｐＨでの製剤化を要する）８．１の等電点を有するイキセキズマブなどのこのような治療用抗体は、治療用抗体の安定性と、有効性に必要な機能的特性と、患者による忍容性とのバランスをとる方法で製剤化することに対して、さらなる予測不可能な問題を生じさせる。
イキセキズマブは、例えば、米国特許第７，８３８，６３８号に記載されているように、非常に特異的な抗ＩＬ１７Ａ拮抗性抗体である。ＴＡＬＴＺ（登録商標）の商品名で市販されているイキセキズマブは、酸性ｐＨ（約５．７）を有する高濃度（約８０ｍｇ／ｍＬ）医薬製剤で患者に皮下投与される。米国特許第９，３７６，４９１号に記載されているように、イキセキズマブの市販の医薬製剤は、高濃度のクエン酸緩衝液（約２０ｍＭ）およびＮａＣｌ（約２００ｍＭ）も含む。しかしながら、酸性ｐＨと高濃度のＮａＣｌおよび／またはクエン酸緩衝液とを有する医薬製剤は、注射随伴痛と関連があり、患者らは、イキセキズマブの市販の医薬製剤を注射した後に、注射随伴痛を報告している。
治療用抗体を含む水性医薬製剤の注射随伴痛は、複雑で多因子的な問題である。例えば、水性医薬製剤の個々の成分、ならびに／またはその濃度、割合および特性は、治療に関連して、注射随伴痛に影響を与え得る。同様に、個々の成分（ならびに／またはその濃度、割合および特性）は、水性医薬製剤中の製剤化された治療用抗体の安定性、機能的特性、製造性および／または忍容性に影響を与え得る。したがって、特定の製剤調整は、製剤の所与の性質に有益な影響を与える可能性があるが、同じ調整は、製剤の他の性質に悪影響を与える可能性もある。さらに複雑さが増すことになるが、ほぼ無限の数の異なる製剤成分（例えば、緩衝液および賦形剤）、ならびにそれらの濃度および割合が報告されている。しかしながら、特定の製剤が所与の治療用抗体の様々な性質および特性に与える影響を予測するための相関性は、ほとんどあるいは全く存在していない。
したがって、ＳＱ、ＩＭおよび／またはＩＰ投与に適しており、治療上有益なレベルの注射随伴痛を示し、患者に十分に忍容される治療用抗体の水性医薬製剤が必要とされている。より詳細には、中性の溶液のｐＨと適合しない等電点を有し、酸性ｐＨでの水性医薬製剤を要する高濃度の治療用抗体のための当該水性医薬製剤が必要とされている。さらにより詳細には、ＳＱ、ＩＭおよび／またはＩＰ投与に適しており、患者に十分に忍容され、（米国特許第９，３７６，４９１号に記載されている）イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示すイキセキズマブの水性医薬製剤が必要とされている。当該水性医薬製剤はまた、治療用抗体に安定性を与え、治療効果に不可欠な治療用抗体の性質を維持しなければならない。当該水性医薬製剤はまた、製造も可能でなければならず、好ましくは長い貯蔵寿命を有する。
本明細書で提供される水性医薬製剤は、驚くべき予想外の方法で前述の必要性を満たす。より詳細には、本明細書で提供される水性医薬製剤は、治療効果に不可欠なイキセキズマブの機能的特性を維持しながら、高濃度のイキセキズマブのＳＱ、ＩＭおよび／またはＩＰ投与に適した緩衝液を含まない水性医薬製剤である。さらに、本明細書で提供される水性医薬製剤は、患者に十分に忍容され、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
したがって、本開示は、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛で、患者に高濃度の治療用抗体をＳＱ、ＩＭまたはＩＰ投与するための緩衝液を含まない水性医薬製剤を提供し、当該水性医薬製剤は、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬまたは１２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度の治療用抗体と、２３４ｍＭ＋／－１０％の濃度のショ糖と、０．００５ｗ／ｖ％＋／－１０％～０．０５ｗ／ｖ％＋／－１０％の濃度の界面活性剤と、を含み、当該医薬製剤は、５．２～６．５のｐＨの水溶液である。具体的な実施形態によれば、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。さらなる具体的な実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。いくつかの実施形態によれば、緩衝液を含まない水性医薬製剤は、イオン性等張性賦形剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、Ｌ－アミノ酸賦形剤を実質的に含まない。さらなる実施形態では、抗体は、中性の溶液のｐＨとは適合しない等電点を有する。いくつかのこのような実施形態では、抗体は、≧７．５の等電点を有し、さらなる他の実施形態では、抗体は、≧８．０の等電点を有する。本明細書で提供される水性医薬製剤のさらなる具体的な実施形態では、治療用抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む抗ＩＬ－１７Ａ抗体である。さらなる他の具体的な実施形態では、抗ＩＬ－１７Ａ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）および配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）を含む。本開示の実施形態によれば、本開示の水性医薬製剤が提供され、水性医薬製剤は、患者へＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与する場合、注射随伴痛のリスクの低減および／または治療的に好ましいレベルを示す。
本開示の特定の実施形態によれば、抗ＩＬ７Ａ抗体用の緩衝液を含まない水性医薬製剤が提供される。実施形態では、抗ＩＬ７Ａ抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列を有する。このような実施形態によれば、水性医薬製剤は、５．２～６．５のｐＨの水溶液であり、６０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％、７０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％、８０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％、８８ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％、１００ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％、１２０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％または１６０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％を超える濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体と、２３４ｍＭ＋／－１０％の濃度のショ糖と、０．００５ｗ／ｖ％＋／－１０％～０．０５ｗ／ｖ％＋／－１０％の濃度の界面活性剤と、を含む。いくつかの実施形態によれば、緩衝液を含まない水性医薬製剤は、イオン性等張性賦形剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、Ｌ－アミノ酸賦形剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０または８０のうちの１つである。より具体的な実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。さらにより具体的な実施形態では、ポリソルベート８０は、０．０３ｗ／ｖ％＋／－１０％の濃度である。このような実施形態によれば、緩衝液を含まない水性医薬製剤は、患者へのＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与に適し、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
特定の実施形態では、本明細書で提供される水性医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、＋／－１０％）の濃度の抗体と、約２３４ｍＭの濃度のショ糖（例えば、＋／－１０％）と、約０．０３ｗ／ｖ％（例えば、＋／－１０％）の濃度のポリソルベート８０と、を含み、当該医薬製剤は、イオン性等張性賦形剤を実質的に含まず、Ｌ－アミノ酸賦形剤を実質的に含まず、約５．７（例えば、＋／－１０％）のｐＨであり、当該抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲおよび配列番号８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む抗ＩＬ１７Ａ抗体である。さらなるこのような実施形態では、抗ＩＬ１７Ａ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。このような実施形態によれば、水性医薬製剤は、患者へのＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与に適し、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
さらなる実施形態では、治療を必要とする患者に水性医薬製剤を皮下送達するためのシステムが提供される。このようなシステムは、チャンバー、チャンバーに動作可能に連結された駆動機構、および針を有する装置を含み、チャンバーは、液体を貯蔵することができ、針は、チャンバーから液体を受けるようにチャンバーの出口と流体連結する孔を有し、駆動機構は、チャンバーから針の孔へ液体を移動させるように動作する。このようなシステムは、チャンバー内に配置される本開示の医薬製剤も含み、チャンバーの内壁は、約０．４ｍｇ以下の量のシリコーンオイルコーティングを有する。いくつかのより具体的な実施形態によれば、チャンバーの内壁は、約０．２ｍｇの量または約０．２ｍｇ以下の量のシリコーンオイルコーティングを有する。当該システムのいくつかの実施形態によれば、患者は、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭの治療を必要としている。
さらなる実施形態では、本開示は、注射随伴痛を軽減するための方法ならびに／または治療用抗体を含む水性医薬製剤のＳＱ、ＩＭおよび／もしくはＩＰ注射時もしくは注射後間もなく患者が経験する治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与えるための方法であって、本開示の水性医薬製剤を患者に投与することを含む方法を提供する。実施形態によれば、本開示は、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛で患者に治療用抗体を送達する方法を提供し、当該方法は、患者に本開示の医薬製剤を投与することを含み、当該方法は、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。さらなる実施形態によれば、本開示は、治療用抗体を患者に送達する改善がなされた方法を提供し、当該改善は、水性医薬製剤のＳＱ、ＩＭまたはＩＰ投与による注射随伴痛を軽減すること、および／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与えることを含み、当該方法は、本開示の水性医薬製剤を患者に投与することを含む。実施形態によれば、注射随伴痛の軽減は、市販の製剤から軽減すること、および／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与えることを含む。実施形態によれば、注射随伴痛の治療的に好ましいレベルは、３０ｍｍ以下のＶＡＳスコアまたは２０ｍｍ以下のＶＡＳスコアを含み得る。
実施形態によれば、本開示は、抗ＩＬ１７Ａ抗体の投与を必要とする患者に抗ＩＬ１７Ａ抗体を投与するための改善がなされた方法を提供し、当該改善は、水性医薬製剤のＳＱ、ＩＭまたはＩＰ注射の実施時の注射随伴痛のレベルの低下を含み、当該方法は、本開示の水性医薬製剤を患者に投与することを含み、該投与のステップは、改善されたレベルの注射随伴痛を与え、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。いくつかの実施形態によれば、水性医薬製剤は、本開示の水性医薬製剤から本質的になる。実施形態によれば、注射随伴痛のレベルの低下は、注射随伴痛のレベルの改善を与えること（例えば、イキセキズマブの市販製剤、すなわち、表２の対照製剤によって例示されるクエン酸塩およびＮａＣｌ製剤と比較した、ＶＡＳスコアの低下）を含む。いくつかの実施形態によれば、当該方法は、３０ｍｍ以下または２０ｍｍ以下のＶＡＳスコアを含む、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。実施形態によれば、抗ＩＬ１７Ａ抗体は、イキセキズマブであり、いくつかのこのような実施形態によれば、注射随伴痛のレベルの改善は、イキセキズマブの市販製剤（表２の対照製剤によって例示されるクエン酸塩およびＮａＣｌ製剤）と比較したＶＡＳスコアの低下を含む。いくつかの実施形態によれば、水性医薬製剤は、ＳＱ注射によって投与される。
本開示のさらなる実施形態によれば、ＰｓＯ、ＰｓＡおよびＡｘＳｐａのうちの少なくとも１つを治療する改善がなされた方法が提供され、当該改善は、抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む水性医薬製剤のＳＱ投与時の注射随伴痛の軽減を含み、当該方法は、本開示の水性医薬製剤の投与を含み、該投与のステップは、改善されたレベルの注射随伴痛を与え、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。いくつかの実施形態によれば、３０ｍｍ以下または２０ｍｍ以下のＶＡＳスコアを含む、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が与えられる。いくつかのより具体的な実施形態では、抗ＩＬ１７Ａ抗体はイキセキズマブであり、いくつかのこのような実施形態によれば、注射随伴痛のレベルの改善は、イキセキズマブの市販製剤（表２の対照製剤によって例示されるクエン酸塩およびＮａＣｌ製剤）と比較したＶＡＳスコアの低下を含む。
本開示はまた、治療に使用するための本開示の水性医薬製剤を提供する。特定の実施形態では、本開示は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬（Ｐｓ）、陰部乾癬（ＧｅｎＰｓ）、そう痒症、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬性関節炎（ＰＡ）、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療に使用するための本開示の水性医薬製剤を提供する。本開示のさらなる実施形態によれば、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭの治療用薬剤の製造者のための本開示の水性医薬製剤の使用が提供される。このような実施形態によれば、当該水性医薬製剤の使用は、患者へのＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与に適し、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
特定の実施形態によれば、本開示は、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本開示の水性医薬製剤を投与することを含む方法を提供し、当該水性医薬製剤は、抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。より特定の実施形態では、当該治療方法は、０日目に初回用量の水性医薬製剤を患者に皮下投与し、次いで、その後４週間ごとの間隔で水性医薬製剤を患者に皮下投与することを含み、初回用量後４週間ごとの間隔で患者に投与される水性医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。別の特定の実施形態では、当該治療方法は、０日目に初回用量の水性医薬製剤を患者に皮下投与し、次いで、その後２週間ごとの間隔で水性医薬製剤を患者に皮下投与することを含み、初回用量後２週間ごとの間隔で患者に投与される水性医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。さらに別の特定の実施形態では、当該治療方法は、０日目に初回用量の水性医薬製剤を患者に皮下投与し、次いで、１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれにおいて、患者に水性医薬製剤を皮下投与し、次いで、その後４週間ごとの間隔で患者に水性医薬製剤を皮下投与することを含み、１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれ、ならびにその後４週間ごとの間隔で、患者に投与される水性医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。本開示によって提供される治療方法のいくつかによれば、初回用量の水性医薬製剤は、約１６０ｍｇの抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。いくつかのこのような実施形態では、約１６０ｍｇの初回用量の水性医薬製剤は、２回の用量の水性医薬製剤を含み、各用量は約８０ｍｇの抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。当該方法によれば、水性医薬製剤は、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
特定の実施形態によれば、本明細書では、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭの治療に使用するための抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む水性医薬製剤が提供され、当該医薬製剤を、０日目に初回用量で、次いで、その後４週間ごとの間隔で、ある用量で皮下投与し、初回用量後４週間ごとの間隔で投与する当該医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。別の特定の実施形態では、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭの治療に使用するための抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む本明細書に開示される医薬製剤が提供され、当該医薬製剤を、０日目に初回用量で、次いで、その後２週間ごとの間隔で、ある用量で皮下投与し、初回用量後２週間ごとの間隔で投与する当該医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。さらに別の特定の実施形態では、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭの治療に使用するための抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む本明細書に開示される医薬製剤が提供され、当該医薬製剤を、０日目に初回用量で、次いで、１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれにおいて、ある用量で皮下投与し、初回用量後１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれにおいて投与される当該医薬製剤は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。いくつかの実施形態によれば、初回用量の水性医薬製剤は、約１６０ｍｇの抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。いくつかのこのような実施形態では、約１６０ｍｇの初回用量の水性医薬製剤は、２回の用量の水性医薬製剤を含み、各用量は、約８０ｍｇの抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む。このような実施形態によれば、本明細書で提供される水性医薬製剤は、イキセキズマブの市販の医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、かつ／または治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える。
本明細書で互換的に使用される場合、表現「水性医薬製剤」または「医薬製剤」は、ヒトにおいて生物学的効果を発揮することができる少なくとも１種の治療用抗体、治療用抗体と組み合わせた場合にヒトへの治療的投与に適する、少なくとも１種の不活性成分（例えば、賦形剤、界面活性剤など）を有する水溶液を意味する。本開示によって提供される医薬製剤は、緩衝液を含まない（すなわち、ｐＨ変化に耐えるための、酸塩基共役成分を有するクエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、もしくは同種のもの、またはそれらの組み合わせなどの薬剤を含まない）、水性の安定な製剤であり、製剤中の治療用抗体の分解、修飾、凝集、生物学的活性の喪失などの程度は、許容できるように制御され、時間とともに許容できないほど増加しない。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって互いに結合した２つの重鎖（「ＨＣ」）および２つの軽鎖（「ＬＣ」）を含む免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」）および重鎖定常領域（「ＣＨ」）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」）および軽鎖定常領域（「ＣＬ」）から構成される。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲはそれぞれ、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と呼ばれるより保存されている領域とともに点在する、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分される。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲはそれぞれ、以下の順番、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置している３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。各ＨＣおよびＬＣの可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
本明細書で提供される水性医薬製剤の特定の実施形態によれば、抗体は、抗ＩＬ１７Ａ抗体である。本明細書で使用される場合、インターロイキン１７ＡまたはＩＬ１７Ａは、（細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原８（「ＣＴＬＡ８」）としても知られている）ＩＬ１７サイトカインファミリーのサイトカインを指す。ＩＬ１７Ａサイトカインは、ホモ二量体複合体（例えば、ＩＬ１７Ａ／Ａ）として、またはＩＬ１７Ｆなどの別のＩＬ１７サイトカインファミリーメンバーと複合体を形成したヘテロ二量体複合体（例えば、ＩＬ１７Ａ／Ｆ）として存在する。ＩＬ１７Ａサイトカインは、主にエフェクターＴヘルパー（Ｔｈ１７）細胞によって産生されると考えられており、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１およびＴＮＦなどの炎症促進性サイトカインの分泌を誘発することが示されている。ＩＬ１７Ａのホモ二量体複合体であるＩＬ１７Ａ／Ａは、乾癬および乾癬性関節炎などの疾患と、Ｔ細胞の調節不全に関連する免疫関連疾患においても役割を果たすことが示されている。
本明細書で言及する場合、このような抗ＩＬ１７Ａ抗体は、Ａサブユニット（例えば、ＩＬ１７Ａ／ＦのＡサブユニットまたはＩＬ１７Ａ／ＡのＡサブユニットの一方もしくは両方）に対する特異性によって、ヒトＩＬ１７Ａに特異的に結合しアンタゴナイズする抗体である。抗ＩＬ１７Ａ抗体の具体的な実施形態によれば、ＬＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかのこのような実施形態によれば、ＬＣＶＲは、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。このような抗ＩＬ１７抗体のさらにより具体的な実施形態では、ＬＣは、配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＨＣは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。抗ＩＬ１７Ａ抗体の例示的な実施形態は、例えば米国特許第７，８３８，６３８号に記載されているように、イキセキズマブである。抗ＩＬ１７Ａ抗体の他の例は、例えば米国特許第７，８０７，１５５号に記載されているように、（商品名ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）で販売されている）セクキヌマブである。
本明細書で使用される場合、用語「約」または「およそ」は、具体的に列挙されている数値または値の範囲に関して使用されている場合、値が列挙されている値とは１０％以下（例えば、＋／－１０％）異なり得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、表現「約１００」は、９０および１１０ならびに間のすべての値（例えば、９１、９２、９３、９４など）を含む。
本明細書で言及される場合、用語「実質的に含まない」または「実質的にない」は、所与の物質（例えば、イオン性等張性賦形剤）の存在が、当該物質の存在を検出するために使用されるアッセイの検出限界を下回ることを意味する。
本明細書で言及される場合、用語「イオン性等張性賦形剤」は、水性医薬製剤をなす抗体および界面活性剤とは異なる、イオン性化合物（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩酸アルギニン、または同種のものなどの電解質）を含む賦形剤を意味する。当該分野で知られているように、イオン性等張性賦形剤を使用して、医薬製剤の浸透圧を調整し得る。しかしながら（本明細書で与えられている実施例で示されているように）、水性医薬製剤の溶解および混合後必要に応じて、ＨＣｌまたはＮａＯＨによりｐＨを調整することは、本明細書で使用されるイオン性等張性賦形剤という用語の意味の範囲内にない（ｐＨ調整のために添加されたＨＣｌまたはＮａＯＨは、イオン性等張性賦形剤として製剤中で作用していない）。
本明細書で言及される場合、Ｌ－アミノ酸賦形剤という用語は、緩衝液の一部として（例えば、ヒスチジン緩衝液中のＬ－ヒスチジン、アルギニン緩衝液中のＬ－アルギニンなど）、または水性医薬製剤の賦形剤成分として添加されるＬ－アミノ酸を指す（ただし、治療用抗体の成分を指すものではない）。
本明細書で互換的に言及される場合、「視覚的アナログ尺度」または「ＶＡＳ」は、患者が経験する注射随伴痛を評価するための評価ツールを指す。ＶＡＳは、１００ｍｍの連続したスケールからなり、スケール上で患者が注射後の疼痛のレベルを認定する。ＶＡＳスコアの極値は、「まったく疼痛がない」（例えば０）および「想像し得る限り最悪の疼痛」（例えば１００）である。疼痛の深刻度は、ＶＡＳツールに従って、軽度の疼痛（≦３０ｍｍ）、中等度の疼痛（＞３０ｍｍ～≦７０ｍｍ）および重度の疼痛（＞７０ｍｍ）に分類され得る。本明細書で言及される場合、「注射随伴痛」は、水性医薬製剤の注射時または注射後間もなく患者が経験する急性痛を指す。安定した医薬製剤の望ましい性質は、患者によって十分に忍容されること、例えば、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛（例えば、＜３０ｍｍかつ／または＜２０ｍｍのＶＡＳスコア）を与えることである。知られているように、医薬製剤の成分、ならびにその濃度および／または割合は、患者が経験する注射随伴痛に影響を与え得る。
本明細書で互換的に使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および／または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および／または「治療（ｔｒｅａｔ）」は、完全な消失、緩慢化または遅延、（例えば、フレアまたはエピソードの）重症度または頻度の低下、疾患および／または疾患の症状の進行の中断または停止があり得るすべての過程を指すことが意図されているが、すべての疾患症状の完全な消失は要しない。治療は、ヒトにおける疾患の治療のための本開示の水性医薬製剤の投与を含み、上記の過程の少なくとも１つから利益を享受し得、（ａ）疾患の症状および影響のさらなる進行を阻害すること、すなわち、疾患の発症を阻止することと、（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患、疾患症状または疾患の合併症の消失または退行を引き起こすことと、（ｃ）疾患のエピソードまたはフレアの頻度を防止または軽減することと、を含む。特定の実施形態によれば、本明細書で提供される医薬製剤は、ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭのうちの少なくとも１つの治療に使用し得る。
本明細書で互換的に使用される場合、用語「患者」、「対象」、および「個体」は、ヒトを指す。特に断りのない限り、対象は、本明細書に開示される医薬製剤の投与から利益を得るであろう、疾患の症状を、有する、発症するリスクがある、または経験するものとしてさらに特徴付けられる。
本明細書で互換的に使用される場合、本開示の医薬製剤の「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な量（用量、投与頻度、および特定の投与手段に対する期間）を指す。本開示の医薬製剤の有効量は、対象の病状、年齢、性別、および体重ならびに対象において所望の応答を誘発する本開示の医薬製剤の能力などの因子に応じて変動し得る。有効量はまた、本開示の医薬製剤の毒性効果または有害効果よりも治療上有益な効果が上回る量である。
本開示はまた、本開示の医薬製剤を用いる疾患の治療のための用量レジメンに関する。本明細書で言及される場合、当該分野で一般に知られているように、用語「用量」は、対象に投与される医薬の量を指す。当該分野で一般に知られており、本明細書で互換的に言及され得る「用量レジメン」または「投与レジメン」は、ある期間にわたって患者に投与される用量のセット（すなわち、連続または順序）を投与するための治療スケジュールを含む。
例として、本開示の用量レジメンは、治療の初日（例えば、０日目）に患者に投与される本開示の（例えば、抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む）水性医薬製剤の初回用量を含み得る。初回用量は、本明細書で「負荷用量」と呼ばれる場合がある。さらに、本開示の用量レジメンは、負荷用量に続く初期治療期間を含み得、初期治療期間は、本明細書で「誘導期間」と呼ばれる場合がある。誘導期間中、例えば、患者は、所与の期間（例えば、４、１２または１６週間）、所与の投与頻度（例えば、毎日、２週間ごと、４週間ごとなど）で、特定の濃度の治療用抗体（例えば、抗ＩＬ１７Ａ抗体）を含む用量（または複数の用量）を投与され得る。さらに、本開示の用量レジメンは、本明細書で「維持期間」と呼ばれる場合がある、誘導期間に続く期間を含み得、維持期間において、患者は、特定の濃度の治療用抗体を含む用量を、所与の投与頻度（例えば、２週間または４週間ごとなど）で投与される。
本開示の水性医薬製剤は、非経口投与を介して患者に投与し得る。非経口投与は、医療分野で理解されているように、滅菌シリンジまたは自動注入器もしくは注入ポンプを含むいくつかの他の薬物送達システムによる体内への用量の注射を指す。本開示の水性医薬製剤とともに使用するための薬物送達システムの例は、以下の参考文献に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。２０１３年３月７日に出願され、「Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｐｕｍｐ Ａｓｓｅｍｂｌｙ」と題されたＬａｎｉｇａｎらの米国特許公開第２０１４／００５４８８３号、２００６年２月３日に出願され、「Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｐｌｅ Ｓｃｒｅｗ Ｔｈｒｅａｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ」と題されたＤｅＲｕｎｔｚらの米国特許第７，２９１，１３２号、２００６年９月１８日に出願され、「Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｗｉｔｈ Ｓｐｒｉｎｇ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｌｏｃｋｉｎｇ Ｆｅａｔｕｒｅ Ｅｎａｂｌｅｄ ｂｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｎａｌ Ｄｏｓｅ」と題されたＪａｃｏｂｓらの米国特許第７，５１７，３３４号、および２０１２年８月２４日に出願され、「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｄｅｌａｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｂｉａｓｉｎｇ Ｍｅｍｂｅｒ」と題されたＡｄａｍｓらの米国特許第８，７３４，３９４号。非経口経路には、ＩＭ、ＳＱ、およびＩＰの投与経路が含まれる。
水性医薬製剤の例
Figure 2023089190000001
 表１に示される抗ＩＬ１７Ａ抗体医薬製剤の製造プロセスは、適当な量の水を（例えば、２０＋／－５℃の温度で）適当なサイズの風袋引きした空の容器に秤量することによって成し得る。適量のショ糖を添加し、混合する。ポリソルベート８０をガラス容器に正確に量り分けし、適当な量の水を２０＋／－５℃の温度でガラス容器に添加して、所望の濃度を得、溶液を混合する。ポリソルベート８０溶液の全内容物を、他の賦形剤に添加する。全内容物が確実に移されるように、ポリソルベート８０溶液の容器を水ですすぐ。ポリソルベート８０溶液を添加した後、溶液を混合する。溶解および混合が完了した後、溶液のｐＨが５．７＋／－０．３以内であることを確認し、必要に応じて、ＨＣｌまたはＮａＯＨ溶液を用いて調整を行う。バイオバーデンを低減するために、賦形剤組成物をフィルター（ポリフッ化ビニリデン［ＰＶＤＦ］）に通す。
事前に細胞で発現され、精製され、濃縮された抗ＩＬ１７Ａ抗体を、適当な量の製剤賦形剤溶液と混合する。溶液のｐＨが５．７＋／－０．３以内であることを再確認する。バイオバーデンを低減するために医薬製剤をＰＶＤＦフィルターに通し、次いで、５℃で保存し得る。
物理化学的性質
治療用抗体の医薬製剤が貯蔵および輸送（例えば、１年、１８ヶ月、または２年）を可能にし、安全性および有効性を保持するためには、物理的および化学的安定性の両方が不可欠である。医薬製剤の物理的安定性を測定するための評価の例には、溶解度（相分離、ゲル化）評価、（例えば、ＤＬＳによって測定される）分子間相互作用、濁度評価による視覚的透明度（すなわち、オパレセンス）特性評価、および粘度測定が含まれる。さらに、化学的安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ）ＨＰＬＣ、還元型および非還元型キャピラリー電気泳動（ＣＥ－ＳＤＳ Ｒ／ＮＲ）および粒子分析を含む様々な分析方法を使用して評価し得る。本明細書に示されるように、表１の例示された抗ＩＬ１７Ａ抗体医薬製剤は、≧７．５の等電点を有し、中性の溶液のｐＨでの製剤と適合しない高濃度の治療用抗体であるイキセキズマブに関する化学的および物理的安定性ならびに溶解度を実証する。
溶解度評価
水性医薬製剤には十分に高い溶解度が不可欠である。水性医薬製剤は、高分子量（ＨＭＷ）凝集がなく、高濃度で抗体をモノマー状態に維持する必要がある。（溶液中）≧８．０の等電点を有する抗ＩＬ１７Ａ抗体の高濃度での溶解度を、様々な条件下で分析する。
表２に提供される各水性製剤のサンプルを、１週間、摂氏５度、０度および－５度のそれぞれでインキュベートする（例えば、各製剤のサンプルを、５℃、０℃および－５℃で並行してインキュベートし得る）。インキュベーション後、サンプルを、相分離、ゲル化、濁度および粘度について評価する。
Figure 2023089190000002
相分離
米国特許第９，３７６，４９１号に詳述されているように、（配列番号７のアミノ酸配列を有する２つのＬＣＶＲおよび配列番号８のアミノ酸配列を有する２つのＨＣＶＲを含む）例示された抗ＩＬ１７Ａ抗体は、摂氏０度（℃）未満の溶液で相分離する性質を有する。しかしながら、医薬品の貯蔵は、５℃であり、０℃未満となる定期的な冷蔵温度の変動に対する安定性を要する。米国特許第９，３７６，４９１号に示されているように、クエン酸緩衝液およびＮａＣｌの濃度を上げると、相分離が起こる温度が十分に下がる。しかしながら、クエン酸緩衝液およびＮａＣｌの濃度が高い製剤に関連して、注射随伴痛が報告されており、患者らは、イキセキズマブの市販の医薬製剤を注射した後に注射随伴痛を報告している。
表２に示す製剤の相分離を、－５℃で１週間インキュベートした後、相分離の兆候（例えば、バイアルの底におけるタンパク質が豊富な高密度層の形成）を視覚的にモニタリングすることによって評価する。結果を表３に示す。
ゲル化
熱力学的固相変化（例えば、ゲル化）などのイベントは、低温（５℃以下）で発生し得、安定性に悪影響を及ぼす。米国特許第９，３７６，４９１号に詳述されているように、ゲル化は、５℃以下の温度で高濃度の例示された抗ＩＬ１７Ａ抗体で観察された。米国特許第９，３７６，４９１号は、クエン酸緩衝液およびＮａＣｌの濃度を上げると、低温でのゲル化が十分に回避されることも示す。しかしながら、前述したように、クエン酸緩衝液およびＮａＣｌの濃度が高い製剤に関連して、注射随伴痛が報告されており、患者らは、イキセキズマブの市販の医薬製剤を注射した後に注射随伴痛を報告している。
表２に示す製剤のゲル化評価を表３に示す。簡単に説明すると、上記のインキュベーション後、各バイアルを攪拌し（例えば、逆さにし、次いで直立に戻し）、次に凝固または液体の流れがないことについて視覚的に検査する。
濁度
濁度（すなわち、粒子状物質の懸濁による透明性の喪失）は、治療用抗体の水性医薬製剤に固有の問題である。高濃度の抗体の場合および低温の場合では問題が悪化し、製剤が目視検査で不合格となる可能性がある。
簡単に説明すると、上記のインキュベーション後、濁度を視覚的に（例えば、コンパレータとして精製水を使用する光ベースの方法）、かつ、比濁計（ＨＡＣＨ濁度計、製造業者の指示に従う）によって評価し（測定値を周囲温度でとり）、定量的測定値を得る（ＮＴＵ）。ＮＴＵは、より低いことが望ましく、より具体的には、不良カットオフが８０ＮＴＵであり、ＮＴＵ値が５０以下であることが望ましい。結果を表３に示す。
粘度
製造、患者への投与および患者による忍容性に関して許容できる水性医薬製剤は、適当な粘度を有しなければならない。粘度の低い（少なくとも＜２０ｃＰ）水溶液が、皮下に送達するために必要である。治療用抗体の濃度が高くなると、粘度が高くなるという問題がある。ＮａＣｌを含む医薬製剤は粘度が低いことが知られているが、前述のように、医薬製剤中のＮａＣｌ濃度の増加は、注射随伴痛と関連している。
表２の製剤１および対照製剤の粘度を、２０℃でのインキュベーション後、粘度計（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＡＭＶｎ粘度計、製造業者の指示に従う）によって評価し、センチポイズ（ｃＰ）測定値を得る。ｃＰがより低いこと、特に例えば、＜２０ｃＰであることが望ましい。結果を表３に示す。
Figure 2023089190000003
表３に示すように、相分離を示さなかった製剤１を除いて、１５０ｍＭ以上のＮａＣｌを欠くすべての製剤（およびＮａＣｌ緩衝液を含まない製剤）で許容できない相分離またはゲル化が観察された。製剤１の相分離の結果は、対照製剤（高クエン酸塩、高ＮａＣｌ製剤）と同等である。また、許容できないゲル化が、ｐＨ６．５のヒスチジン緩衝液およびＮａＣｌを含む製剤で観察された。製剤１はゲル化を示さず、対照製剤（高クエン酸塩、高ＮａＣｌ製剤）と同等であった。さらに、許容できない濁度が、製剤５（クエン酸塩（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（１７５ｍＭ））および製剤８（ヒスチジン（９ｍＭ）およびＮａＣｌ（１５０ｍＭ））の両方で観察された。製剤１は、許容できるレベルの濁度を示し、対照製剤（高クエン酸塩、高ＮａＣｌ製剤）と比較して、予想外に改善されたレベルの濁度を示した。さらに、示されているように、製剤１および対照製剤の両方が、許容でき、かつ、同等の粘度を示す。
化学的安定性
貯蔵を可能にし（すなわち、十分な貯蔵寿命）、かつ、安全性および有効性を保持することを目的とした水性医薬製剤の開発には、化学的安定性が不可欠である。（表２に示す）対照および製剤１を比較する化学的安定性は、分解促進試験において２５℃または４０℃で４週間のインキュベーション期間の後に評価する。％ＨＭＷ凝集体の変化を、時間０での％ＨＭＷ凝集体と比較する。
１つの評価において、製剤中の高分子量（ＨＭＷ）凝集体の変化を、標準的な手順に従って、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して評価する。結果を表４に示す。
Figure 2023089190000004
示されているように、表２の対照製剤および製剤１の両方が、分解促進試験において、許容できる、同等のレベルの化学的安定性を示す。
表２の対照および製剤１の別の化学的安定性の促進を、陽イオン交換（ＣＥＸ）ＨＰＬＣを使用して試験する。簡単に説明すると、サンプルを２５℃で４週間インキュベートする。インキュベーション後、ＣＥＸ ＨＰＬＣを使用して、サンプルを総％酸バリアント（％ＡＶ）の増加について分析する。総％酸性バリアント（％ＡＶ）の増加は、水性製剤中の治療用抗体の分解の指標を与える。結果を表５に示す。
Figure 2023089190000005
示されているように、表２の対照および製剤１の両方が、さらなる分解促進試験において、許容できる、同等のレベルの化学的安定性を示す。
表２の製剤１の多変量評価
本明細書に示されるように、表２の製剤１は、表２の対照製剤と同等の（またはそれよりも改善された）予想外の安定性を与える。表２の製剤１の物理的および化学的安定性の多変量評価を、以下に示すように行う。
簡単に説明すると、表２の製剤１の４つの変数（抗体濃度、ｐＨ、ショ糖濃度、およびＰＳ－８０濃度）を変更して、各変数の物理的および化学的安定性応答ならびに／または変数間の相互作用を評価する。表２の製剤１を、このような実験の中心点製剤として設定する。結果を表６に示す。
Figure 2023089190000006
各バリアント製剤を、上記の手順に従って、相分離、ゲル化および濁度について評価する。この多変量評価は、評価された変数の許容限界の同定を与える。相分離またはゲル化は観察されず、許容できる濁度値が観察された。
長期安定性評価
水性医薬製剤の長期安定性は、貯蔵能力および十分な貯蔵寿命（例えば、１年、２年またはそれ以上）を示すために必要である。（表１に示される製剤および表２の製剤１に対応する）表６の中心点製剤の長期安定性を、５℃で１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月間、２５℃で１ヶ月および３ヶ月間、ならびに３５℃で１ヶ月および３ヶ月間、サンプルをインキュベートした後に評価する（インキュベーション前のサンプルの評価も実施する）。
インキュベーション後、標準的な手順に従って、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して、サンプルを、パーセントモノマーとパーセント高分子量（ＨＭＷ）凝集体について分析する。結果を表７に示す。
Figure 2023089190000007
示されているように、表６の中心点製剤は、高温での長期間のストレス条件下であっても、治療用抗体の長期安定性を示す。
インビボ忍容性試験
高濃度（８０ｍｇ／ｍＬ）のイキセキズマブの水性医薬製剤の皮下注射による注射随伴痛の評価を、対象が（表８に示されている）製剤ＡまたはＢのうち一方のＳＱ注射を受け、次いで一定期間（例えば、１、５、７、１０、１４など、数日）後、製剤ＡまたはＢのうちもう一方のＳＱ注射を受ける試験により実施する。次に、対象を、各注射後指定された時点（例えば、１分以内（すなわち、注射直後）、１０分以内、１時間以内、４時間以内１日以内）でのＶＡＳスケールスコアリングに基づいて、注射随伴痛について評価する。
Figure 2023089190000008
したがって、対象が２つの治療群のうちの１つにランダム化される、単回投与、対象盲検化、ランダム化、クロスオーバー試験を実施する。各治療群は、以下の注射レジメンに従って、表８に記載されている、８０ｍｇ／ｍｌのイキセキズマブを含む医薬製剤の皮下注射を受ける。
治療群１は、製剤Ｂの単回投与を受け、次いで７日後に製剤Ａの単回投与を受ける。治療群２は、ＳＱ注射により、製剤Ａの単回投与を受け、次いで１４日後に、ＳＱ注射により、製剤Ｂの単回投与を受ける。注射は、対象が座位またはリクライニング位置にある間に、対象の腹部において、医療関係者により実施する。その後の注射は、腹部の象限間で代えて行ってもよい。ＶＡＳスケールスコアリングに基づく注射随伴痛の評価を、各注射の直後（例えば、１分以内）および注射後１０分に実施する。結果を以下の表９および表１０に示す。
Figure 2023089190000009
表９に示すように、製剤Ａは、注射直後および注射後１０分の両方で、製剤Ｂ（Ｔａｌｔｚ（登録商標）の市販製剤）よりもＶＡＳスコアの大幅な低下を示す。
Figure 2023089190000010
表１０に示すように、製剤Ａは、注射直後に注射随伴痛を経験しない患者において実質的な改善を示し、製剤Ｂ（Ｔａｌｔｚ（登録商標）の市販製剤）については、注射直後に中等度から重度の注射随伴痛を経験する患者を減少させるという実質的な利益がある。
インビボ薬物動態分析
イキセキズマブの水性医薬製剤の薬物動態分析を、対象が（表８に示されている）製剤ＡまたはＢのうちの一方のＳＱ注射を受ける試験により実施し得る。次に、対象を、様々な時点で（例えば、ＳＱ注射前、および注射後１～２４時間、注射後１～９０日などのＳＱ注射後）薬物動態分析のために評価する。
したがって、１日目に対象が２つの治療群のうちの１つにランダム化される、単回投与、対象盲検化、ランダム化、並行デザイン試験を実施する。治療を受ける前に（例えば、１日目、投与前）、両方の治療群の患者からの投与前のサンプルを、薬物動態的特性評価のために採取する。１日目に、治療群１は、製剤Ａの単回のＳＱ注射を受け、治療群２は、（表８に記載されている）製剤Ｂの単回の皮下注射を受ける。注射は、対象の腹部において、医療関係者により実施され得る。投与後、サンプルを試験日３、５（＋－１日）、８（＋－１日）、１１（＋－１日）、１５（＋－２日）、２２（＋－２日）、２９（＋－２日）、４３（＋－２日）、５７（＋－３日）、７１（＋－３日）および８５（＋－３日）に採取して、Ｃｍａｘ（最大観察薬物濃度）、ＡＵＣ［０－∞］（時間ゼロから無限大までの濃度対時間曲線下の面積）、ＡＵＣ［０－ｔ最後］（試験１日目の時間ゼロから最後の測定可能な濃度の時間までの濃度対時間曲線下の面積）、およびＴｍａｘ（最大観察薬物濃度の時間）を含む薬物動態パラメーターを評価する。結果を表１１に示す。
Figure 2023089190000011
表１１に示されているように、製剤Ａは、製剤Ｂ（Ｔａｌｔｚ（登録商標）の市販製剤）と同等のＰＫパラメーターを示す。また、いずれの製剤でも重篤な有害事象は報告されず、全体的な安全性は一貫しており、製剤Ｂと同等である。
標的中和評価
製剤Ａのサンプルを５℃で１ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月間、２５℃で１ヶ月間、ならびに３５℃で１ヶ月間インキュベートした後、細胞ベースのバイオアッセイにより、製剤Ａの有効性を（表８の）製剤Ｂと比較して評価する。簡単に説明すると、ＩＬ－１７Ａ受容体を内因的に発現し、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を安定して発現するマウス骨芽細胞株ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１を培養し、ＩＬ－１７Ａが存在する場合に、ＩＬ－１７Ａ活性に比例したレベルでルシフェラーゼの転写が誘導されるようにする。事前にインキュベートした製剤ＡおよびＢのサンプルを、それぞれ細胞ベースのバイオアッセイの培養ウェルに導入し、ルシフェラーゼ発現を測定した後、阻害用量曲線を生成する。データを、４パラメーターのロジスティックカーブフィットを使用して分析する。相対的有効性を、製剤ＢのＥＣ５０（例えば、参照標準）と比較した製剤ＡのＥＣ５０の比率を計算することによって決定する。結果を表１２に示す。
Figure 2023089190000012
表１２に示すように、製剤Ａは、長期間の貯蔵後およびストレス条件下で、製剤Ｂ（Ｔａｌｔｚ（登録商標）の市販製剤）と同等の標的中和のレベルを示す。
配列
配列番号１（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ１）
ＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨ
配列番号２（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ２）
ＫＶＳＮＲＦＩ
配列番号３（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ３）
ＳＱＳＴＨＬＰＦＴ
配列番号４（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ１）
ＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨ
配列番号５（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ２）
ＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧ
配列番号６（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ３）
ＹＤＹＦＴＧＴＧＶＹ
配列番号７（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＶＲ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＶ ＳＮＲＦＩＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＬＰＦＴＦＧＱＧＴＫ ＬＥＩＫ
配列番号８（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＦＴＧＴ ＧＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号９（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体の軽鎖）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦ ＩＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＬＰＦＴＦＧＱＧＴ ＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱ ＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧ ＥＣ
配列番号１０（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体の重鎖）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＦＴＧＴＧＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶ ＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶ ＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶ ＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮ ＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶ ＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶ ＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列
配列番号１（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ１）
ＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨ
配列番号２（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ２）
ＫＶＳＮＲＦＩ
配列番号３（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＤＲ３）
ＳＱＳＴＨＬＰＦＴ
配列番号４（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ１）
ＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨ
配列番号５（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ２）
ＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧ
配列番号６（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＤＲ３）
ＹＤＹＦＴＧＴＧＶＹ
配列番号７（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＬＣＶＲ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶ ＳＮＲＦＩＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＬＰＦＴＦＧＱＧＴＫ ＬＥＩＫ
配列番号８（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体のＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＦＴＧＴ ＧＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号９（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体の軽鎖）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦ ＩＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＬＰＦＴＦＧＱＧＴ ＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱ ＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧ ＥＣ
配列番号１０（実施例の抗ＩＬ１７Ａ抗体の重鎖）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＨＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＭＹＧＴＴＤＹＮＱＲＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＤＹＦＴＧＴＧＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶ ＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶ ＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶ ＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮ ＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶ ＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶ ＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ

Claims (17)

  1. 水性医薬製剤であって、
    （ｉ）８０ｍｇ／ｍＬ＋／－１０％の濃度の抗ＩＬ１７Ａ抗体と、
    （ｉｉ）２３４ｍＭ＋／－１０％の濃度のショ糖と、
    （ｉｖ）０．００５ｗ／ｖ％＋／－１０％～０．０５ｗ／ｖ％＋／－１０％の濃度の界面活性剤と、を含み、
    前記医薬製剤が、ｐＨ５．２～６．５である水溶液であり、前記抗ＩＬ１７Ａ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含み、前記ＬＣＶＲが、相補性決定領域（ＣＤＲ）のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲが、ＣＤＲのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含み、
    ＬＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸配列を含み、
    ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸配列を含み、
    ＬＣＤＲ３が、配列番号３のアミノ酸配列を含み、
    ＨＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸配列を含み、
    ＨＣＤＲ２が、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ならびに
    ＨＣＤＲ３が、配列番号６のアミノ酸配列を含む、医薬製剤。
  2. 前記界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２に記載の医薬製剤。
  4. 前記医薬製剤がイオン性等張性賦形剤を実質的に含まない、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. 前記医薬製剤がＬ－アミノ酸賦形剤を実質的に含まない、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  6. 前記ＬＣＶＲが配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＶＲが配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. 抗ＩＬ１７Ａ抗体が軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣが配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
  8. 前記抗ＩＬ１７Ａ抗体がイキセキズマブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. ＲＡ、Ｐｓ、ＧｅｎＰｓ、掻痒、ＡＳ、ＰＡ、ＰＰＰ、ＨＳまたはＭＭを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、方法。
  10. ０日目に初回用量の前記医薬製剤を前記患者に皮下投与し、次いで、その後４週間ごとの間隔で前記医薬製剤を前記患者に皮下投与することを含み、前記初回用量後４週間ごとの間隔で前記患者に投与される前記医薬製剤が、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む、請求項９に記載の方法。
  11. ０日目に初回用量の前記医薬製剤を前記患者に皮下投与し、次いで、その後２週間ごとの間隔で前記医薬製剤を前記患者に皮下投与することを含み、前記初回用量後２週間ごとの間隔で前記患者に投与される前記医薬製剤が、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む、請求項９に記載の方法。
  12. ０日目に初回用量の前記医薬製剤を前記患者に皮下投与し、次いで、１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれにおいて、前記医薬製剤を前記患者に皮下投与し、次いで、その後４週間ごとの間隔で前記医薬製剤を前記患者に皮下投与することを含み、１４、２８、４２、５６、７０および８４日目のそれぞれ、ならびにその後４週間ごとの間隔で前記患者に投与される前記医薬製剤が、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む、請求項９に記載の方法。
  13. 前記初回用量の前記医薬製剤が約１６０ｍｇの前記抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記約１６０ｍｇの初回用量の前記医薬製剤が、２回の用量の前記医薬製剤を含み、各用量が約８０ｍｇの前記抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 抗ＩＬ１７Ａ抗体を含む水性医薬製剤のＳＱ、ＩＰおよび／またはＩＭ投与時または投与後間もなく患者が経験する注射随伴痛を軽減するための方法であって、前記方法が、請求項１～８のいずれか一項に記載の水性医薬製剤を患者に投与することを含み、前記投与のステップが、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与える、方法。
  16. 注射随伴痛の前記治療的に好ましいレベルが、３０ｍｍ以下または２０ｍｍ以下のＶＡＳスコアを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記抗ＩＬ１７Ａ抗体がイキセキズマブである、請求項１５および１６のいずれか一項に記載の方法。
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