JP2019507584A - 抗ミオスタチン抗体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載または引用される手法および手順は、概して充分に理解されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003));the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載された広範に利用されている技法などの従来の技法を用いて、当業者により一般的に使用される。
別途定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994)、およびMarch, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、本出願において使用される用語の多くに対する一般的指針を当業者に提供する。特許出願および刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに、
(d) HVRアミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ。
一局面において、本発明は、抗ミオスタチン抗体およびその使用に一部基づくものである。特定の態様において、ミオスタチンに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、筋肉消耗疾患の診断または治療のために、有用である。
一局面において、本発明は、ミオスタチンに結合する単離された抗体を提供する。特定の態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体は成熟ミオスタチンに結合する。成熟ミオスタチンは、例えばヒトでは配列番号:2、カニクイザルでは配列番号:4、およびマウスでは配列番号:6のアミノ酸配列を有するポリペプチドの、ジスルフィド結合ホモ二量体である。いくつかの態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体は、抗原であるミオスタチンとの複合体(本明細書において抗原-抗体複合体または免疫複合体とも記載される)を形成する。さらなる態様において、抗原-抗体複合体は、少なくとも2つの本発明の抗体分子を含む。さらなる態様において、抗原-抗体複合体は、少なくとも2つの抗原分子を含む。さらなる態様において、抗原-抗体複合体は、少なくとも2つのミオスタチン成熟型分子を含む。
- HVR-H1(配列番号:70)において:位置1および4
- HVR-H2(配列番号:72)において:位置5、7、および15
- HVR-H3(配列番号:75)において:位置2および10
- HVR-L1(配列番号:77)において:位置4、7、8、および9
- HVR-L3(配列番号:82)において:位置8。
- HVR-H1(配列番号:70)において:N1H;M4K
- HVR-H2(配列番号:72)において:S5E;S7E;K15E
- HVR-H3(配列番号:75)において:G2H;I10H
- HVR-L1(配列番号:77)において:Q4E;S7H;N8H;E9D
- HVR-L3(配列番号:82)において:S8H。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nMまたは≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば10-8M〜10-13M、例えば10-9M〜10-13M)の解離定数 (Kd) を有する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、これらに限定されるものではないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、および scFv断片、ならびに、後述する他の断片を含む。特定の抗体断片についての総説として、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003) を参照のこと。scFv断片の総説として、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp.269-315 (1994);加えて、WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および第5,587,458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みインビボ (in vivo) における半減期の長くなったFabおよびF(ab')2断片についての論説として、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;および、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、親抗体のものからクラスまたはサブクラスが変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片も含む。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られる種々の手法によって製造され得る。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008) に、概説されている。
本発明の抗体は、所望の1つまたは複数の活性を伴う抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリの生成や、所望の結合特性を備える抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための、様々な方法が当該技術分野において知られている。そのような方法は、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) において総説されており、さらに例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554;Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004) に記載されている。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。特定の態様において、結合特異性の1つは、ミオスタチンに対するものであり、もう1つは他の任意の抗原へのものである。特定の態様において、二重特異性抗体は、ミオスタチンの異なった2つのエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体は、ミオスタチンを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するために使用されてもよい。二重特異性抗体は、全長抗体としてまたは抗体断片として調製され得る。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体も、考慮の内である。例えば、抗体の結合アフィニティおよび/または他の生物学的特性を改善することが、望ましいこともある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成によって、調製されてもよい。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列中への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列中の残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴(例えば、抗原結合性)を備えることを前提に、欠失、挿入、および置換の任意の組合せが、最終構築物に至るために行われ得る。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換的変異導入の目的部位は、HVRおよびFRを含む。保存的置換を、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変更を、表1の「例示的な置換」の見出しの下に提供するとともに、アミノ酸側鎖のクラスに言及しつつ下で詳述する。アミノ酸置換は目的の抗体に導入されてもよく、産物は、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善したADCCまたはCDCなどの、所望の活性についてスクリーニングされてもよい。
(1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン (Met)、アラニン (Ala)、バリン (Val)、ロイシン (Leu)、イソロイシン (Ile);
(2) 中性の親水性:システイン (Cys)、セリン (Ser)、トレオニン (Thr)、アスパラギン (Asn)、グルタミン (Gln);
(3) 酸性:アスパラギン酸 (Asp)、グルタミン酸 (Glu);
(4) 塩基性:ヒスチジン (His)、リジン (Lys)、アルギニン (Arg);
(5) 鎖配向に影響する残基:グリシン (Gly)、プロリン (Pro);
(6) 芳香族性:トリプトファン (Trp)、チロシン (Tyr)、フェニルアラニン (Phe)。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを、別のクラスに交換することをいう。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加させるまたは減少させるように改変されている。抗体へのグリコシル化部位の追加または削除は、1つまたは複数のグリコシル化部位を作り出すまたは取り除くようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成可能である。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾を導入して、それによりFc領域変異体を生成してもよい。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置のところでアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含んでもよい。
特定の態様において、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換された、システイン改変抗体(例えば、「thioMAbs」)を作り出すことが望ましいだろう。特定の態様において、置換を受ける残基は、抗体の、アクセス可能な部位に生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基が抗体のアクセス可能な部位に配置され、当該反応性のチオール基は、当該抗体を他の部分(薬剤部分またはリンカー‐薬剤部分など)にコンジュゲートして本明細書でさらに詳述するようにイムノコンジュゲートを作り出すのに使用されてもよい。特定の態様において、以下の残基の任意の1つまたは複数が、システインに置換されてよい:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);および重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるようにして生成されてもよい。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野において知られておりかつ容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、これに限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール (PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ1,3ジオキソラン、ポリ1,3,6,トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれでも)、および、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール類(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、および、これらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水に対する安定性のために、製造において有利であるだろう。ポリマーは、いかなる分子量でもよく、枝分かれしていてもしていなくてもよい。抗体に付加されるポリマーの数には幅があってよく、1つ以上のポリマーが付加されるならそれらは同じ分子であってもよいし、異なる分子であってもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプは、これらに限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法に使用されるか否か、などへの考慮に基づいて、決定することができる。
例えば米国特許第4,816,567号に記載の組換え法および組成物を用いて、抗体を作製することができる。一態様において、本明細書に記載の抗ミオスタチン抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードしうる。さらなる態様において、そのような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含む、ベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクター、および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクター。一態様において、宿主細胞は真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ球細胞(例えばY0、NS0、およびSp20細胞)である。一態様において、抗ミオスタチン抗体を作製する方法が提供され、該方法は、上記で提供したような、該抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に適した条件下で培養する工程と、任意で、該抗体を該宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収する工程を含む。
本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体は、当該技術分野において知られている種々の測定法によって、同定され、スクリーニングされ、または物理的/化学的特性および/または生物学的活性について明らかにされてもよい。
一局面において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウェスタンブロット、BIAcore等の公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一局面において、生物学的活性を有する抗ミオスタチン抗体を同定するための測定法が提供される。生物学的活性は、例えば、ミオスタチンに対する阻害活性を含んでよい。また、このような生物学的活性をインビボおよび/またはインビトロで有する抗体が、提供される。
本発明はまた、1つまたは複数の細胞傷害剤(例えば化学療法剤または化学療法薬、増殖阻害剤、毒素(例えば細菌、真菌、植物もしくは動物起源のタンパク質毒素、酵素的に活性な毒素、もしくはそれらの断片)または放射性同位体)にコンジュゲートされた本明細書の抗ミオスタチン抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体のいずれも、生物学的試料におけるミオスタチンの存在を検出するのに有用である。本明細書で用いられる用語「検出」は、定量的または定性的な検出を包含する。特定の態様において、生物学的試料は、細胞または組織、例えば、血清、全血、血漿、生検試料、組織試料、細胞懸濁液、唾液、痰、口腔液、脳脊髄液、羊水、腹水、乳汁、初乳、乳腺分泌物、リンパ液、尿、汗、涙液、胃液、関節液、腹水、眼球水晶体液、または粘液を含む。
本明細書に記載の抗ミオスタチン抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有する抗体を、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、概して、用いられる際の用量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、これらに限定されるものではないが、以下のものを含む:リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む、抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの、砂糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン類;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);および/またはポリエチレングリコール (PEG) などの非イオン系表面活性剤。本明細書の例示的な薬学的に許容される担体は、さらに、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質 (sHASEGP)(例えば、rHuPH20 (HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.) などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質)などの間質性薬剤分散剤を含む。特定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は(rHuPH20を含む)、米国特許出願公開第2005/0260186号および第2006/0104968号に記載されている。一局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加的なグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体のいずれも、治療的な方法において使用されてよい。
本発明の別の局面において、上述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な器材を含んだ製品が、提供される。製品は、容器、および当該容器上のラベルまたは当該容器に付属する添付文書を含む。好ましい容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器類は、ガラスやプラスチックなどの、様々な材料から形成されていてよい。容器は組成物を単体で保持してもよいし、症状の治療、予防、および/または診断のために有効な別の組成物と組み合わせて保持してもよく、また、無菌的なアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有する静脈内投与用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの有効成分は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選ばれた症状を治療するために使用されるものであることを示す。さらに製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた本発明の抗体を含む組成物を伴う、第一の容器;および、(b)第二の容器であって、その中に収められたさらなる細胞傷害剤またはそれ以外で治療的な剤を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。本発明のこの態様における製品は、さらに、組成物が特定の症状を治療するために使用され得ることを示す、添付文書を含んでもよい。あるいはまたは加えて、製品はさらに、注射用制菌水 (BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の(または第三の)容器を含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどの、他の商業的観点またはユーザの立場から望ましい器材をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法および組成物の実施例である。上述の一般的な記載に照らし、種々の他の態様が実施され得ることが、理解されるであろう。
ヒト、カニクイザル、およびマウスのミオスタチン成熟型の発現および精製
ヒト潜在型(latent)ミオスタチン(本明細書においてミオスタチン潜在型としても記載される)(配列番号:1)をFreeStyle293-F細胞株(Thermo Fisher, Carlsbad, CA, USA)を用いて一過性に発現させた。発現させたヒトミオスタチン潜在型を含む馴化培地をpH6.8に酸性化し、1/2体積のmilliQ水で希釈した後、QセファロースFFアニオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライした。フロースルー画分をpH5.0に調整し、SPセファロースHPカチオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライした後、NaCl勾配で溶出した。ヒトミオスタチン潜在型を含む画分を回収し、次に1x PBSで平衡化したSuperdex 200ゲル濾過カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)に供した。ヒトミオスタチン潜在型を含む画分をプールし、-80℃で保存した。
抗成熟型ミオスタチン抗体の同定
抗成熟型ミオスタチン抗体を以下のとおり調製、選択、およびアッセイした。
抗成熟ミオスタチン抗体の特徴決定(HEK Blueアッセイ(BMP-1活性化))
インビトロにおいて活性ミオスタチンの生物学的活性を評価するために、レポーター遺伝子アッセイを用いた。Smad3/4結合エレメント(SBE)誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を発現するHEK-Blue(商標)TGF-β細胞(Invivogen)は、アクチビン1型および2型受容体の活性化をモニタリングすることにより、生物活性ミオスタチンの検出を可能にする。ミオスタチン成熟型は、その受容体への結合を通してSmad3/4シグナルを活性化することによって、細胞上清へのSEAPの産生を刺激する。次に、分泌されたSEAPの量をQUANTIBlue(商標)(Invivogen)を用いて評価する。
マウスにおけるFcγR結合性を有する抗体とFcγR結合性が失われた抗体の間の血漿総ミオスタチン濃度の比較
C.B-17 scidマウスを用いるインビボ試験
C.B-17 scidマウス(In Vivos, Singapore)において抗成熟ミオスタチン抗体および組換え成熟ミオスタチンを投与した際の外因性および内因性の全ミオスタチンの動態を、インビボで評価した。抗成熟ミオスタチン抗体(0.6 mg/ml)および組換え成熟ミオスタチン(0.05 mg/ml)を、10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。投与から7日後に血液を採取した。血漿を分離するため、採取した血液を速やかに、4℃で10分間、14,000rpmで遠心分離した。分離した血漿は、測定まで-80℃以下で保存した。使用した抗成熟ミオスタチン抗体は、上記されたMST0226、MST0796、MST0139、MST0182、41C1E4、およびMYO029に基づいて調製されたものであった。ミオスタチン蓄積に対してFcγR結合が与える効果を評価するために、一方はFcγR結合活性をもつFc領域を有し、他方はFcγR結合活性をもたないFc領域を有する(本明細書においてサイレントFcとも記載される)、2種類の改変抗成熟ミオスタチン抗体を作製した。本明細書に記載された重鎖定常領域G1m(アミノ酸配列 配列番号:7、ヌクレオチド配列 配列番号:8)およびSG1(アミノ酸配列 配列番号:64、ヌクレオチド配列 配列番号:66)は、FcγR結合活性をもつFc領域を含み、F760(アミノ酸配列 配列番号:68、ヌクレオチド配列 配列番号:69)は、FcγR結合活性をもたないFc領域を含む。ヒトFcγRに対するG1mおよびSG1の結合アフィニティは、天然ヒトIgG1のそれと同等である。一方、F760の結合アフィニティは、Fc領域におけるアミノ酸改変によって失われている。
マウス血漿中総ミオスタチン濃度をECLによって測定した。抗成熟ミオスタチン抗体RK35(WO2009058346に記載)をMULTI-ARRAY 96ウェルプレート(Meso Scale Discovery)上に分注することによって、抗成熟ミオスタチン抗体固定化プレートを調製し、4℃で一晩インキュベートした。成熟ミオスタチン検量線試料および40倍以上希釈したマウス血漿試料を調製した。試料を酸性溶液(0.2 M グリシン-HCl、pH2.5)中で混合し、成熟ミオスタチンをその結合タンパク質(例えばプロペプチド)から解離させた。続いて、試料を抗成熟ミオスタチン抗体固定化プレート上に加え、室温で1時間結合させた後に洗浄した。次に、SULFO TAG標識抗成熟ミオスタチン抗体RK22(WO2009058346に記載)を加え、室温で1時間インキュベートした後に洗浄した。すぐにプレートにRead Buffer T(x4)(Meso Scale Discovery)を加え、SECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)によってシグナルを検出した。分析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて検量線の応答に基づき成熟ミオスタチン濃度を算出した。この方法で測定した、静脈内投与から7日後の血漿中総ミオスタチン濃度のF760とG1の間の比を、(F760型Fc領域を有する抗体を投与したときに測定された血漿総ミオスタチン濃度)/(G1型Fc領域を有する抗体を投与したときに測定された血漿総ミオスタチン濃度)の比として、図2に示す。
41C1E4-F760投与群と41C1E4-G1投与群の間で血漿総ミオスタチン濃度に2.06倍の差が観察され、MYO029-F760投与群とMYO029-G1投与群の間で血漿総ミオスタチン濃度に1.92倍の差が観察された。対照的に、MST0226-F760とMST0226-G1の間、MST0796-F760とMST0796-G1の間、MST0139-F760とMST0139-G1の間、およびMST0182-F760とMST0182-G1の間で、それぞれ血漿総ミオスタチン濃度に4.77倍、2.56倍、2.55倍、および3.10倍の差が観察された。成熟ミオスタチンは二量体タンパク質なので、抗成熟ミオスタチン抗体は、2つ以上のFc領域を含む大きな多量体免疫複合体を形成すると予想される。さらに、最適なサイズおよび形状の免疫複合体は、FcγRを通した細胞への免疫複合体の取り込みを加速させることができる。41C1E4およびMYO029では、そのF760型形状とG1型形状の間で血漿総ミオスタチン濃度にわずか2倍の差が示されたが、MST0226、MST0796、MST0139、およびMST0182では、そのF760型形状とG1型形状の間で血漿総ミオスタチン濃度に2.5倍を超える差が示された。この結果から、MST0226、MST0796、MST0139、およびMST0182は、41C1E4およびMYO029と比較して、免疫複合体の取り込みをより早める可能性を有することが示唆される。
筋肉量に対する抗成熟ミオスタチン抗体のインビボでの有効性
抗成熟ミオスタチン抗体41C1E4(US7632499に記載される)、MST0226-G1m、およびMST0796-G1mのインビボでの有効性を、マウスで評価した。この試験では、41C1E4を陽性対照として用いた。マウス抗ヒト抗体応答による免疫修飾の可能性を回避するため、免疫能を欠いた重症複合免疫不全(SCID)マウスにおいてインビボ試験を実施した。5週齢のSCID(C.B-17 SCID)マウス(Charles River Laboratories Japan, Inc.(神奈川、日本))に、2週間、2 mg/kgもしくは10 mg/kgのモノクローナル抗体または溶媒(PBS)を週1回静脈内投与した。0、4、7、および14日目に、マウスの全除脂肪体重を核磁気共鳴(NMR)(minispec LF-50, Bruker Bio Spin(神奈川、日本))により評価した。14日目に動物を安楽死させ、腓腹筋、大腿四頭筋、足底筋、咬筋、およびヒラメ筋を摘出し、重量を測定した。抗体処置群における各単離された筋肉重量を、PBS処置群における単離された筋肉重量によって標準化した。統計的有意性を、JMP 9ソフトウェア(SAS, Inc.)を用いたANOVA、Studentのt検定、およびDunnett検定により決定した。0.05未満のp値を有意とみなした。結果を図3および4に示す。抗体MST0226-G1mおよびMST0796-G1mのどちらも、PBS処置群と比較して、NMRによって測定した除脂肪体重および単離された筋肉重量を増加させた。これは、MST0226-G1mおよびMST0796-G1mがマウスにおいて筋肉を増加させる能力を有することを示している。
ヒト化されたpH依存的抗成熟ミオスタチン抗体の作製
ヒト化抗体MSLO00-SG1を作製するために、MST0226-G1mに対してヒト化を実施した。重鎖および軽鎖をコードするポリヌクレオチドをGenScript Inc.によって合成し、発現ベクター内にクローニングした(アミノ酸配列およびヌクレオチド配列については表3を参照されたい)。MSLO00-SG1はFS293細胞において一過性に発現させ、HEK Blueアッセイを上記の通りに行った。図5に示すとおり、MSLO00-SG1はMST0226-G1mと同等の阻害活性を示し、したがって、ヒト化は成功裏に完了した。
マウスにおける血漿総ミオスタチン濃度に対するpH依存的成熟ミオスタチン結合の効果
C.B-17 scidマウスを用いるインビボ試験
実施例4に記載したように、C.B-17 scidマウス(In Vivos, Singapore)において抗成熟ミオスタチン抗体および組換え成熟ミオスタチンを投与した際の外因性および内因性の全ミオスタチンの動態を、インビボで評価した。使用した抗成熟ミオスタチン抗体は、上記されたMSLO00-SG1、MSLO01-SG1、MSLO02-SG1、MSLO03-SG1、およびMSLO04-SG1である。4種類のpH依存的変異体(MSLO01-SG1、MSLO02-SG1、MSLO03-SG1、およびMSLO04-SG1)をpH非依存的抗体MSLO00-SG1と比較した。
実施例4に記載したように、マウス血漿中総ミオスタチン濃度をECLによって測定した。アッセイの定量下限は2.44 ng/mLであった。定量値が定量下限未満であった場合、「BLQ」(定量下限未満)と記載した。この方法で測定した、抗体の静脈内投与後7日目の血漿総ミオスタチン濃度を、図6Aに示す。この方法で測定した、静脈内投与後7日目の血漿中総ミオスタチン濃度のF760とG1の間の比を、図6Bに示す。定量値が定量下限未満であった場合、総ミオスタチン濃度の比を算出するために2.44 ng/mlを用いた。
MSLO00-SG1の投与後、7日目の血漿総ミオスタチン濃度は25.49 ng/mLを示した。対照的に、MSLO01-SG1、MSLO02-SG1、MSLO03-SG1、またはMSLO04-SG1の投与後、7日目の血漿総ミオスタチン濃度はBLQを示した。pH依存的抗成熟ミオスタチン抗体の投与は、pH非依存的抗成熟ミオスタチン抗体と比較して、総ミオスタチン濃度を1/10未満に減少させた(図6A)。MSLO00-F760投与群とMSLO00-SG1投与群の間で血漿総ミオスタチン濃度に2.98倍の差が観察されたが、MSLO01-F760とMSLO01-SG1の間、MSLO02-F760とMSLO02-SG1の間、MSLO03-F760とMSLO03-SG1の間、およびMSLO04-F760とMSLO04-SG1の間でそれぞれ血漿総ミオスタチン濃度に7.49、11.85、10.02、および11.92倍の差が観察された。pH依存的抗成熟ミオスタチン抗体の投与は、pH非依存的抗成熟ミオスタチン抗体と比較して、血漿からの成熟ミオスタチンのFcγR媒介性除去を加速させた(図6B)。
pH依存的抗成熟ミオスタチン抗体のインビボでの有効性
実施例5に記載したように、MSLO00-SG1(pH非依存的抗体)およびMSLO03-SG1(pH依存的抗体)のインビボでの有効性を、マウスで評価した。握力を握力測定器(例えば、GPM-100B, MELQUEST Ltd.(富山、日本))を用いて測定した。この試験において、両抗体を、0.5 mg/kg〜10 mg/kgの様々な用量で投与した。筋肉増量の指標として除脂肪体重を測定し、筋肉機能の指標として握力を測定した。結果を図7および8に示す。どちらの抗体も、除脂肪体重および握力を用量依存的に増加させた。MSLO00-SG1とMSLO03-SG1の除脂肪体重の増量および握力の向上を同じ用量で比べた場合、MSLO03-SG1は、筋肉増量および筋肉機能における、MSLO00-SG1より優れた有効性を示した。これは、pH依存的抗体による成熟ミオスタチン濃度の低下が、より低い用量での筋肉量の増加および筋肉機能の向上をもたらすことを示している。
Claims (34)
- 成熟ミオスタチンに結合する単離された抗体であって、抗原と複合体形成した場合に細胞への該抗体の取り込みが増強される、抗体。
- 取り込みが、前記抗体のFc領域と細胞上のFcγRの間の相互作用によって引き起こされる、請求項1に記載の抗体。
- 参照抗体のFc領域がFcγR結合活性を有さない点以外は前記抗体と同一である該参照抗体と比較して、少なくとも2.5倍高い取り込みを示す、請求項1または2に記載の抗体。
- ミオスタチンに対する阻害活性を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 表2もしくは3に記載される抗体と同じエピトープに結合するか、または、ミオスタチンへの結合に関して表2もしくは3に記載される抗体と競合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 酸性pHにおいてよりも中性pHにおいて高いアフィニティで成熟ミオスタチンに結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体。
- ミオスタチンに結合する抗体断片である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)アミノ酸配列GX1DNFGYSYX2DFNL(ここでX1はGまたはH、X2はIまたはHである)(配列番号:86)を含むHVR-H3と、(b)アミノ酸配列QTYDGISX1YGVA(ここでX1はSまたはHである)(配列番号:88)を含むHVR-L3と、(c)アミノ酸配列IINIX1GX2TYYASWAX3G(ここでX1はSまたはE、X2はSまたはE、X3はKまたはEである)(配列番号:85)を含むHVR-H2とを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)アミノ酸配列X1YVX2G(ここでX1はNまたはH、X2はMまたはKである)(配列番号:84)を含むHVR-H1と、(b)アミノ酸配列IINIX1GX2TYYASWAX3G(ここでX1はSまたはE、X2はSまたはE、X3はKまたはEである)(配列番号:85)を含むHVR-H2と、(c)アミノ酸配列GX1DNFGYSYX2DFNL(ここでX1はGまたはH、X2はIまたはHである)(配列番号:86)を含むHVR-H3とを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)アミノ酸配列QASX1SIX2X3X4LS(ここでX1はQまたはE、X2はSまたはH、X3はNまたはH、X4はEまたはDである)(配列番号:87)を含むHVR-L1と;(b)アミノ酸配列LASTLAS(配列番号:81)を含むHVR-L2と;(c)アミノ酸配列QTYDGISX1YGVA(ここでX1はSまたはHである)(配列番号:88)を含むHVR-L3とをさらに含む、請求項11に記載の抗体。
- (a)アミノ酸配列QASX1SIX2X3X4LS(ここでX1はQまたはE、X2はSまたはH、X3はNまたはH、X4はEまたはDである)(配列番号:87)を含むHVR-L1と;(b)アミノ酸配列LASTLAS(配列番号:81)を含むHVR-L2と;(c)アミノ酸配列QTYDGISX1YGVA(ここでX1はSまたはHである)(配列番号:88)を含むHVR-L3とを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号:89のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインフレームワークFR1と;配列番号:90のアミノ酸配列を含むFR2と;配列番号:91のアミノ酸配列を含むFR3と;配列番号:92のアミノ酸配列を含むFR4とをさらに含む、請求項11に記載の抗体。
- 配列番号:93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインフレームワークFR1と;配列番号:94のアミノ酸配列を含むFR2と;配列番号:95のアミノ酸配列を含むFR3と;配列番号:96のアミノ酸配列を含むFR4とをさらに含む、請求項13に記載の抗体。
- (a)配列番号:48〜51のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列;(b)配列番号:52〜55のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列;または(c)(a)と同様のVH配列および(b)と同様のVL配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号:48〜51のいずれか1つのVH配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 配列番号:52〜55のいずれか1つのVL配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 配列番号:48〜51のいずれか1つのVH配列および配列番号:52〜55のいずれか1つのVL配列を含む、抗体。
- 全長IgG抗体である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項21に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体を製造する方法であって、抗体が製造されるように請求項22に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 筋肉消耗疾患の治療における使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 筋組織の量の増加における使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 筋組織の強度の増加における使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 筋肉消耗疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 筋組織の量の増加のための医薬品の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 筋組織の強度の増加のための医薬品の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与する工程を含む、筋肉消耗疾患を有する個体を治療する方法。
- 筋組織の量を増加させるために請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与する工程を含む、個体における筋組織の量を増加させる方法。
- 筋組織の強度を増加させるために請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与する工程を含む、個体における筋組織の強度を増加させる方法。
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