JP2019059734A - コエンザイムQ10(CoQ10)の静脈内投与用製剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/313,632号(表題「Intravenous Formulations of Coenzyme Q10 (CoQ10) and Methods of Use Thereof」、2010年3月12日出願)、および米国仮出願第61/385,107号(表題「Intravenous Formulations of Coenzyme Q10 (CoQ10) and Methods of Use Thereof」、2010年9月21日出願)に対する優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書中に明示的に組み入れられる。
本明細書の開示に従って、本明細書中で用いる場合、特に明示しない限り、以下の用語は下記の意味を有すると定義される。
本明細書の開示は、癌の治療および予防のためのCoQ10組成物を提供する。本明細書の開示の組成物は、それ自体で、または好適な担体もしくは賦形剤と混合された医薬組成物として、患者に投与することができる。対象となる障害を発症している患者の治療で、有効量のこれらなどの1種以上の薬剤を投与する。治療上有効な用量とは、患者での症状の改善または生存延長をもたらす化合物の量を意味する。
本発明は、コエンザイムQ10(CoQ10)などの疎水性活性薬剤を含む、本明細書中に記載した被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤を提供する。高圧ホモジナイゼーションを通して、活性薬剤(例えば、CoQ10)粒子を粉砕し、200nm滅菌フィルターを通過するのに十分小さい粒子を生成させる。200nm滅菌フィルターを通過するのに十分小さい粒子は、静脈内に注入することができる。これらの粒子は、血球よりもはるかに小さく、したがって毛細血管に塞栓をもたらさないであろう。例えば、赤血球は6mm×2mmの円盤である。粒子は、分散され、安定化剤に包まれているか、またはこれに囲まれている。いかなる理論に拘泥することも望まないが、安定化剤が疎水性活性薬剤に引き寄せられ、それにより疎水性活性薬剤の分散された粒子が安定化剤により囲まれ、懸濁液またはエマルジョンを形成すると考えられる。懸濁液またはエマルジョン中の分散された粒子は、安定化剤表面と、固体粒子状(懸濁液剤)または不混和性液体(エマルジョン)の疎水性活性薬剤からなるコアとを含む。一部の態様では、分散された粒子は、リポソームの親油性領域に取り込まれている。
CoQ10は、バルク相(すなわち、バルク物質)で室温にて固体かつ主に結晶性の物質である。本発明に従ってコロイド粒子の調製のための出発物質として用いる固体バルク物質は、非粒子状または粒子状(例えば、粉末、沈殿物、凝集体、結晶または通常用いられるいずれかの他の固体原材料)であり得る。
本明細書の開示の製剤は、腫瘍性障害の治療に用いることができる。したがって、本発明は、被験体での腫瘍性障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、腫瘍性障害を治療または予防するのに十分な量で被験体に本発明の製剤を静脈内投与し、それにより腫瘍性障害を治療または予防するステップを含む。本発明の製剤はまた、腫瘍細胞増殖を阻害するためにも用いることができる。したがって、本発明は、被験体での腫瘍細胞増殖を阻害する方法をさらに提供し、該方法は、被験体に本発明の製剤を静脈内投与して、腫瘍細胞増殖を阻害するステップを含む。一部の実施形態では、被験体は、ヒト被験体である。
一部の実施形態では、本発明の製剤(例えば、CoQ10 IV製剤)を、少なくとも1種の他の治療剤との併用療法で用いることができる。CoQ10および/またはその医薬製剤ならびに他の治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に作用し得る。一実施形態では、CoQ10および/またはその製剤を、別の治療剤の投与と同時に投与する。別の実施形態では、化合物および/またはその医薬製剤を、別の治療剤の投与の前またはそれに続いて投与する。一実施形態では、CoQ10と追加の治療剤とは、相乗的に作用する。一実施形態では、CoQ10と追加の治療剤とは、相加的に作用する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水93mLに添加し、10分間混合してCoQ10/水混合物(M1)を形成させる;(b) 3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、65℃にて10分間超混合し、CoQ10/水/DMPC混合物(M2)を形成させる;(c) 高せん断ミキサー(7,000rpm、65℃)を、2分間M2にかける;(d)マイクロフルイダイザーチャンバーを65℃に予熱する;(e) M2を65℃、28,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水94mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、65℃にて10分間超混合し、混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(e) M2を65℃、30,000PSIにて予熱したマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水92mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、65℃にて10分間超混合し、混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 1gのP188(粉末)をM2に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)次に、M3を高せん断ミキサー(8,000rpm)にかける;(f)マイクロフルイダイザーチャンバーを65℃に予熱する;(g)続いて、M3を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水93mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 2gのDMPC(粉末)をM1に添加し、65℃にて10分間超混合する;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d)次に、1gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)マイクロフルイダイザーを65℃に予熱する;(f)続いて、M3を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水92mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b)次に、3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、65℃にて10分間超混合し、混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 1gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;次に、マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;続いて、混合物M3を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水95mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 1gのDMPC(粉末)をM1に添加し、10分間混合して混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(c)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(d)せん断したM2混合物を、65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水94mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 1gのDMPC(粉末)をM1に添加し、10分間混合して混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 1gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(f) M3混合物を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水92mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、10分間混合して混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 0.5gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(f) M3混合物を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水91.5mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 3gのDMPC(粉末)をM1に添加し、10分間混合して混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 1.5gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(f) M3混合物を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
(a) 4gのCoQ10を65℃の水92mLに添加し、10分間混合して混合物M1を形成させる;(b) 2gのDMPC(粉末)をM1に添加し、10分間混合して混合物M2を形成させる;(c)高せん断ミキサー(8,000rpm)を、65℃にて2分間M2にかける;(d) 1.5gのP188(粉末)をせん断したM2混合物に添加し、65℃にて10分間超混合して、混合物M3を形成させる;(e)マイクロフルイダイザー処理チャンバーを65℃に予熱する;(f) M3混合物を65℃、30,000PSIにてマイクロフルイダイザーで処理する。
39頭の雌SCID.CB17マウス(4〜6週齢)を、試験投与前3〜5日間順化させた。39頭のマウスを、投与日の前に測定した平均体重に基づいて各3頭の13群に分けた。第0日に、第1〜6群に、ポロキサマーを含まない本明細書中に記載された製剤(製剤1)の単回用量を投与した。第1〜6群に、製剤1のIV注射により100mg/kgを投与し、投与後2時間、4時間、8時間、12時間、24時間および36時間で、血漿および組織(脾臓、肝臓、膵臓、肺および脳)サンプルを採取した。第0日に、第7〜12群に、ポロキサマーを含む本明細書中に記載されたCoQ10製剤(製剤2)の単回用量を投与した。第7〜12群に、製剤2のIV注射により100mg/kgを投与し、投与後2時間、4時間、8時間、12時間、24時間および36時間で、血漿および組織(脾臓、肝臓、膵臓、肺および脳)サンプルを採取した。第13群には治療を施さなかった。
肝臓腫瘍細胞の増殖を阻害する本発明のコエンザイムQ10製剤の能力を、動物モデルで検討した。24頭のFischer 344ラットに、悪性緑色腫の肝臓クローンを腹腔内注射した。次に、ラットを、各6頭の群に無作為化した。第1群は対照として機能し、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLのリン酸緩衝生理食塩水で処置した。第II群には、IP注射により、20mgのコエンザイムQ10の無菌ナノ分散液を投与した。この製剤は、PBS中に、重量当たり4%のコエンザイムQ10、3%のDMPC、および1.5%のポロキサマー188を含有していた。製剤は、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLの体積でIP注射により投与した。第III群には、35mg/kgのシクロホスファミドを1回投与した。第IV群には、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLで20mgの4:3:1.5 CoQ10製剤を投与した。さらに、第IV群には、35mg/kgのシクロホスファミドを1回投与した。
7日齢Fischer 344ラットの群(n=30/群)に、悪性緑色腫の肝臓クローンを腹腔内注射した。最初の6時間後に、動物に20日間、腹腔内注射により1日1回、以下の治療を施した:非治療、生理食塩水対照、ビヒクル対照(DMPCおよびポロキサマー188、PBS中)、または4:3:1.5 CoQ10 IV製剤(0.5、2、5、10、25および50mg/kg/日)。死亡率は以下の通りであった:非治療対照および生理食塩水対照で30/30(第29日まで);0.5mg/kg/日で29/30(第29日まで);2mg/kg/日で27または28/30(第44日まで);5mg/kg/日で24/30(第55日まで);10mg/kg/日で21/30(第46日まで);25mg/kg/日で15/30(第46日まで);および50mg/kg/日で13/30(第53日まで)。生存率における用量に関連した上昇に加えて、4:3:1.5 CoQ10 IV製剤は、死亡が始まる日を延長し(すなわち、非処理対照および生理食塩水対照について概ね第15日に対して、2、5、10、25および50mg/kg/用量ではそれぞれ概ね第25日、第38日、第36日、第40日および第45日)、死亡率曲線の勾配を低下させた。
肺腫瘍細胞の増殖を阻害する本発明のコエンザイムQ10製剤の能力を、動物モデルで検討した。24頭のFischer 344ラットに、悪性緑色腫の肺クローンを腹腔内注射した。次に、ラットを、各6頭の群に無作為化した。第1群は対照として機能し、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で処置した。第II群には、20mgの4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与し、この製剤は、4:3:1.5製剤中に40mg/mLの濃度で無菌ナノ分散液中にコエンザイムQ10を含有していた。製剤は、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLの体積でIP注射により投与した。第III群には、35mg/kgのシクロホスファミドをIP注射により1回投与した。第IV群には、20mgの4:3:1.5 CoQ10 IV製剤(第II群に用いたのと同じ製剤)を投与し、これは、3週間にわたって、月曜日、水曜日および金曜日に0.5mLの体積でIP注射した。さらに、第IV群には、35mg/kgのシクロホスファミドを1回投与した。
3種類のアポトーシスアッセイ:(1)酸素消費速度(OCR)、(2)カスパーゼ3活性アッセイ、および(3)カスパーゼ3についてのウエスタンブロッティングアッセイを用いて、癌細胞に対するCoQ10 IV製剤の効果を確認した。
膵臓細胞株であるMiaPACA2細胞を、NSGマウスに対して用いた。飼育されていた無菌環境でマウスを麻酔した。動物が外科的水準の麻酔状態に達したら、マウスを横たえて、腹部を触診した。膵臓は、胃の後ろで、胃と脾臓(両方とも触診可能な臓器である)の間に位置していた。その後、胃の後ろの領域に届くように動物を優しく取り扱うことにより、10×1065個の細胞を膵臓に注入した。これらの手順のすべてをバイオセーフティキャビネットにて無菌環境下で行ない、日和見感染を回避するために、動物を厳重な無菌環境下で飼育した。細胞の注入後、動物を毎日よく観察した。次に、動物を、異なる用量のCoQ10 IV製剤を投与される8群に無作為化した。第1群は未処置であり;第2群には生理食塩水のみを投与し;第3群には賦形剤対照を投与し;第4群には0.5mg/kgの本明細書中に記載した4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与し;第5群には5mg/kgの本明細書中に記載した4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与し;第6群には10mg/kgの本明細書中に記載した4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与し;第7群には25mg/kgの本明細書中に記載した4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与し;第8群には50mg/kgの本明細書中に記載した4:3:1.5 CoQ10 IV製剤を投与した。製剤は、28日間まで、1日おきに週3回の投与で、尾静脈から静脈内投与した。結果のまとめを、下記のグラフに示す(図49〜56)。
強力な化学療法剤であるドキソルビシンは、げっ歯類では、それ自体を腹腔内投与した場合に致死性である。CoQ10 IV製剤を、ドキソルビシンと組み合わせて投与した。図45および46に示したグラフから見て取れる通り、ドキソルビシンを4:3:1.5 CoQ10 IV製剤との組み合わせで投与した場合、単独で投与した場合のドキソルビシンと比較して、げっ歯類の生存率が顕著に上昇した。
別のin vitro研究では、2種類の乳癌細胞株(MCF-7およびSk-BR3)でのBcl-2ファミリーの種々のメンバー(bcl-2、bcl-xl、bid、bad、bak、mcl-1、bim、およびbax)、p53、およびカスパーゼ4、8、12に対するCoQ10(50および100μM)の効果を評価した。Bcl-2タンパク質ファミリーは、癌治療に対する抵抗性の取得への主要な寄与因子として関連づけられている。CoQ10は、アポトーシス促進メンバーおよびBH3サブファミリーメンバー(bid、bad、bax、bim、およびbak)のタンパク質発現をアップレギュレートし、アポトーシスを増加させ(カスパーゼ3、6および9の活性化により測定した場合)、正常乳房組織に対するいかなる有害作用も示さずに、乳癌でのアポトーシス可能性を回復させた。
2種類のCoQ10 IV製剤のうち1種類の100mg/kgの静脈内投与後に、CoQ10 IV製剤の薬物動態を決定した(表16〜18)。製剤1はポロキサマー188を含有していなかったが、製剤2はポロキサマー188を含有していた。各製剤群には18頭の雌マウスがおり、投与後2、4、8、12、24および36時間でのサンプル採取のために、3頭のマウスを屠殺した。2種類の製剤に対して、血漿プロフィールには明らかな差異はなかった。約38時間のt1/2値を測定した。3頭の未処置マウスの群では、測定可能な血漿濃度のCoQ10 IV製剤は検出されなかった。
ラットでの単回投与毒性試験で、Sprague-Dawleyラット(n=3頭/性別/群)に、100、250、750mg/kg(45.9mg/mL製剤を用いて)、ならびに750および1000mg/kg(80mg/mL製剤を用いて)で尾静脈からCoQ10製剤の単回IV注射を投与した(Charles River研究番号第20000711;表24)。投与後3日間、動物を観察した。追加の1群(3頭/性別)には、ビヒクルのみ(3%DMPCおよび1.5%ポロキサマー188)を投与した。追加の9頭/性別/群を同様に治療し、トキシコキネティクス試験のために用いた。評価したパラメータには、死亡率および治療に対する反応、精密検査、体重、摂餌量、血液学および臨床化学的パラメータ、総合的病状、ならびに臓器重量が含まれた。750mg/kg(45.9mg/mL)を除くすべての群の動物から、限定された数の組織(心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、変色皮膚サンプル、リンパ節)に対して組織病理学検査を行なった。各投与の後に、トキシコキネティクスを評価した。
ビーグル犬(n=1または2頭/性別)に、250および125mg/kgでの緩徐ボーラスIV注入として、注射用無菌CoQ10ナノ分散液の単回用量を投与した(Charles River Laboratories研究番号20000713;表24)。250mg/kg(6%DMPCおよび3%ポロキサマー188を含有するビヒクルを用いた)で観察された観測有意毒性を受けて、ビヒクルの影響の可能性を評価するために、追加のイヌの群を、ビヒクル(6%DMPCおよび3%ポロキサマー)、「完全」ビヒクル(3%DMPCおよび1.5%ポロキサマー188)、またはPBS/ポロキサマー(PBS中のDMPCの好適な製剤は調製できなかった)を用いて治療した。250mg/kg用量およびビヒクルに対する初期注入速度は、45.9mg/mLのCoQ10濃度の製剤に基づいて、5.44mL/kgとした。125mg/kgに対する注入速度は、35.6mg/mLのCoQ10濃度の製剤に基づいて、3.51mL/kgとした。評価したパラメータには、死亡率および治療に対する反応、精密検査、体重、摂餌量、血液学および生化学パラメータ、総合的病状、ならびに臓器重量および限定された組織病理学パラメータ(250mg/kg、ビヒクル、および完全ビヒクルを投与されたイヌ由来の心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、変色皮膚)が含まれた。各投与後に、トキシコキネティクスを決定した。
ラットでの1週間反復投与試験では、5頭のラット/性別の2群に、合計3用量にわたって、3日毎に250mg/kgおよび500mg/kgを投与した(Charles River Labortories研究番号20000711;表25)。評価したパラメータには、死亡率および治療に対する反応、精密検査、体重ならびに総合的病状(動物が死亡した際)が含まれた。組織病理学検査は、これらの動物には行なわなかった。治療の最終日にトキシコキネティクスを評価した。250mg/kg用量では、有害臨床徴候は見られなかった。500mg/kg/用量では、4頭の動物が死亡したかまたは瀕死状態で屠殺され;2頭の雄が第2日に死亡して見つかり、1頭の雌が第3日に切迫安楽死され(低体温および活動性低下の臨床徴候)、1頭の雌が第6日に死亡して見つかった。500mg/kg/用量での生存動物は、有害臨床徴候を示さなかった。両方の用量の動物が、第4日まで体重を概ね維持するか(雄動物)または増やし(雌動物)、その後、若干体重が減少した。血液学的データにより、500mg/kg/日での網状赤血球および種々の白血球タイプの増加が示された。両方の用量の一部の動物で、若干の多染性および赤血球不同が見られた。治療期間(3用量)の終了時には、500mg/kg/用量を投与した動物でALT、AST、GGTおよび尿素窒素についての値の上昇ならびに総タンパク質、アルブミンおよびグロブリンの減少が認められた。剖検では、リンパ節変色、皮膚の皮下層の変色および肝臓蒼白、ならびに注入部位病変が観察された。250mg/kg/用量の動物と比較して、胸腺、副睾丸、前立腺、精嚢、卵巣および子宮、ならびに雌動物での肝臓重量の増加が認められた。組織病理学検査は行なわなかった。
若年成体Sprague Dawleyラット(n=10頭/性別/群)の4群に、週3回のIV注射により、ビヒクル(ポロキサマー188およびDMPC含有PBS)または0、62.5、125および250mg/kgの用量で被験物質を投与した(Charles River Labortories研究番号20000328;表26)。追加の5頭のラット/性別を各群に含め、2週間の回復期間の間、治療後に維持した。CoQ10の40mg/mLの目標濃度を含む被験物質の単一バッチ(#0494-02-021)が、本試験での使用のために提供された。62.5、125および250mg/kgの用量は、それぞれ、1.56、3.13および6.25mL/kgの投与体積を用いて実現した。ビヒクルは、高用量群と同じ投与体積で投与した。さらに、9頭の動物/性別の3群をトキシコキネティクス(TK)動物として用い、主試験群と同じ様式で被験物質を投与した。評価したパラメータには、症状観察(cageside observation)、臨床観察(clinical observation)、体重、摂餌量、眼科検査、臨床病理学評価(血液学、凝固試験、臨床化学、および尿検査)、総合的病状、および臓器重量が含まれた。組織病理学検査は、治療期間の終了時に屠殺された動物由来の対照群および高用量群のすべての組織について、ならびに低用量群および中用量群の動物由来の骨髄、腎臓、肝臓、下顎リンパ節および腸間膜リンパ節ならびに脾臓について行なった。回復屠殺からの動物の検査は、全体的病変を示した組織に限定され、肝臓およびリンパ節が含められた。被験物質の血漿濃度の測定のための血液サンプルは、第1日および第28日(最終投与後)の投与後5、15および60分ならびに4、24および48時間で、3頭のTK動物/性別/用量群のコホートから採取した。
本出願中で引用したすべての刊行物および特許文献は、それぞれの刊行物または特許文献がそうであると個別に記載されているのと同程度に、すべての目的のために関連部分が参照により組み入れられる。本明細書中の様々な参照文献の引用により、本出願人は、特定の参照文献がその開示に対して「先行技術」であることを認めるものではない。本明細書の開示を、その詳細な説明との関連で説明してきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲により定義される本明細書の開示の範囲を例示するものであり、これを限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入る。
当業者は、慣用の試行錯誤以上のものを用いずに、本明細書中に記載された本発明の具体的実施形態の多数の等価物を認識するか、または解明することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。
当業者は、慣用の試行錯誤以上のものを用いずに、本明細書中に記載された本発明の具体的実施形態の多数の等価物を認識するか、または解明することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。
(付記)
(付記1)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
分散安定化剤およびオプソニン化低減剤のうちいずれか1種類
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満の平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。
(付記2)
分散安定化剤が、PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される、付記1に記載の製剤。
(付記3)
分散安定化剤がDMPCである、付記2に記載の製剤。
(付記4)
オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、付記1に記載の製剤。
(付記5)
オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、付記4に記載の製剤。
(付記6)
疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、付記1に記載の製剤。
(付記7)
疎水性活性薬剤がCoQ10であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、付記1〜6のいずれか1つに記載の製剤。
(付記8)
コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、付記1に記載の製剤。
(付記9)
コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、付記1に記載の製剤。
(付記10)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、付記1に記載の製剤。
(付記11)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、付記1に記載の製剤。
(付記12)
それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記7に記載の製剤。
(付記13)
それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記7に記載の製剤。
(付記14)
ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約200nmである、付記1に記載の製剤。
(付記15)
ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約100nmである、付記1に記載の製剤。
(付記16)
ナノ分散粒子の平均サイズが約30nm〜約80nmである、付記1に記載の製剤。
(付記17)
ナノ分散粒子の平均サイズが約35nm〜約40nmである、付記1に記載の製剤。
(付記18)
ナノ分散粒子の平均サイズが約45nm未満である、付記1に記載の製剤。
(付記19)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
分散安定化剤およびオプソニン化低減剤のうちいずれか1種類
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満のサイズを有するリポソームに分散されている、上記製剤。
(付記20)
リポソームが単膜である、付記19に記載の製剤。
(付記21)
リポソームが、二層の間の水性空間および該二層内の親油性空間を有する二層多重膜リポソームである、付記19に記載の製剤。
(付記22)
疎水性活性薬剤が、二層の親油性空間内に封入されている、付記21に記載の製剤。
(付記23)
多重膜リポソームが、二層の間の水性空間に封入された親水性薬剤をさらに含む、付記21に記載の製剤。
(付記24)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
DMPCおよびオプソニン化低減剤
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤。
(付記25)
オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、付記24に記載の製剤。
(付記26)
オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、付記24に記載の製剤。
(付記27)
疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、付記24に記載の製剤。
(付記28)
疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、付記24に記載の製剤。
(付記29)
それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記28に記載の製剤。
(付記30)
それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記28に記載の製剤。
(付記31)
コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、付記24に記載の製剤。
(付記32)
コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、付記24に記載の製剤。
(付記33)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、付記24に記載の製剤。
(付記34)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、付記24に記載の製剤。
(付記35)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;および
DMPC
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満の平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。
(付記36)
疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、付記35に記載の製剤。
(付記37)
コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、付記35に記載の製剤。
(付記38)
コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、付記35に記載の製剤。
(付記39)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、付記35に記載の製剤。
(付記40)
コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、付記35に記載の製剤。
(付記41)
それぞれ4%および3%のCoQ10およびDMPCの体積当たり重量を有する、付記36に記載の製剤。
(付記42)
それぞれ8%および6%のCoQ10およびDMPCの体積当たり重量を有する、付記36に記載の製剤。
(付記43)
ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約200nmである、付記35に記載の製剤。
(付記44)
ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約100nmである、付記35に記載の製剤。
(付記45)
ナノ分散粒子の平均サイズが約30nm〜約80nmである、付記35に記載の製剤。
(付記46)
ナノ分散粒子の平均サイズが約35nm〜約40nmである、付記35に記載の製剤。
(付記47)
ナノ分散粒子の平均サイズが約45nm未満である、付記35に記載の製剤。
(付記48)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成するCoQ10;
PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される分散安定化剤;ならびに
ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択されるオプソニン化低減剤
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用組成物であって、CoQ10のコロイド状ナノ分散液が、10nm〜100nmの平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。
(付記49)
以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成するCoQ10;
DMPC;および
ポロキサマー188
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用組成物であって、CoQ10のコロイド状ナノ分散液が、30nm〜80nmの平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。
(付記50)
付記1に記載の治療用製剤の調製方法であって、
疎水性活性薬剤を65℃水浴に添加し、混合して、疎水性活性薬剤/水混合物を形成させるステップ;
疎水性活性薬剤/水混合物に分散安定化剤を添加し、65℃で混合して、疎水性活性薬剤/水/安定化剤混合物を形成させるステップ;
オプソニン化低減剤を添加して、疎水性活性薬剤/水/安定化剤/低減剤混合物を形成させるステップ;
マイクロフルイダイザーを65℃に予熱するステップ;および
65℃にてマイクロフルイダイザーで疎水性活性薬剤/水/安定化剤/低減剤混合物を混合することにより処理して、200nm未満の平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液を形成させるステップ
によって、高圧ホモジナイゼーションにより疎水性活性薬剤を分散させることを含む、上記方法。
(付記51)
付記50に記載の方法により調製された付記1に記載の治療用製剤。
(付記52)
分散安定化剤が、PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される、付記50に記載の方法。
(付記53)
分散安定化剤がDMPCである、付記52に記載の方法。
(付記54)
オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、付記50に記載の方法。
(付記55)
オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、付記54に記載の方法。
(付記56)
オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、付記50に記載の方法。
(付記57)
疎水性活性薬剤がCoQ10である、付記50に記載の方法。
(付記58)
疎水性活性薬剤がCoQ10であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、付記50に記載の方法。
(付記59)
コロイド状ナノ分散液のCoQ10が過冷却融液の形態である、付記57または58に記載の方法。
(付記60)
製剤が、それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記58に記載の方法。
(付記61)
製剤が、それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、付記58に記載の方法。
(付記62)
10nm〜100nmの平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、付記50に記載の方法。
(付記63)
35nm〜40nmの平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、付記50に記載の方法。
(付記64)
約45nm未満の平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、付記50に記載の方法。
(付記65)
コロイド状ナノ分散液を凍結乾燥して、CoQ10コロイド状ナノ分散粒子を結晶化させるステップをさらに含む、付記50に記載の方法。
(付記66)
凍結保護剤を添加するステップをさらに含む、付記65に記載の方法。
(付記67)
凍結保護剤が糖質栄養素である、付記66に記載の方法。
(付記68)
糖質栄養素が、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、ノイラミン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N-メチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、グリシンおよびスクロースからなる群より選択される、付記67に記載の方法。
(付記69)
被験体での腫瘍性障害を治療または予防する方法であって、付記1〜49のいずれか1つに記載の治療用製剤を被験体に静脈内投与して、腫瘍性障害の治療または予防を生じさせるステップを含む、上記方法。
(付記70)
静脈内投与が、被験体における治療対象の腫瘍性障害に対する有効性をもたらすために選択された用量で行われる、付記69に記載の方法。
(付記71)
腫瘍性障害が、進行性または転移性腫瘍性障害である、付記69に記載の方法。
(付記72)
進行性または転移性腫瘍性障害が、膵臓癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、脳腫瘍(星状細胞腫、膠芽細胞腫)、神経内分泌癌、大腸癌、肺癌、骨肉腫、アンドロゲン非依存性前立腺癌、卵巣癌および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、付記71に記載の方法。
(付記73)
腫瘍性障害が非進行性腫瘍性障害である、付記69に記載の方法。
(付記74)
非進行性腫瘍性障害が、非転移性乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、小細胞肺癌および急性リンパ性白血病からなる群より選択される、付記73に記載の方法。
(付記75)
製剤が、約4%のコエンザイムQ10、3%のDMPCおよび1.5%のポロキサマー188を含む、付記69に記載の方法。
(付記76)
被験体での腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、付記1〜49のいずれか1つに記載の治療用製剤を被験体に静脈内投与して、腫瘍細胞増殖を阻害するステップを含む、上記方法。
(付記77)
静脈内投与が、被験体において腫瘍細胞増殖の阻害での有効性をもたらすために選択された用量で行われる、付記76に記載の方法。
(付記78)
製剤が、約4%のコエンザイムQ10、3%のDMPCおよび1.5%のポロキサマー188を含む、付記76に記載の方法。
Claims (78)
- 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
分散安定化剤およびオプソニン化低減剤のうちいずれか1種類
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満の平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。 - 分散安定化剤が、PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 分散安定化剤がDMPCである、請求項2に記載の製剤。
- オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、請求項4に記載の製剤。
- 疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、請求項1に記載の製剤。
- 疎水性活性薬剤がCoQ10であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、請求項1に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、請求項1に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、請求項1に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、請求項1に記載の製剤。
- それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項7に記載の製剤。
- それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項7に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約200nmである、請求項1に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約100nmである、請求項1に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約30nm〜約80nmである、請求項1に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約35nm〜約40nmである、請求項1に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約45nm未満である、請求項1に記載の製剤。
- 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
分散安定化剤およびオプソニン化低減剤のうちいずれか1種類
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満のサイズを有するリポソームに分散されている、上記製剤。 - リポソームが単膜である、請求項19に記載の製剤。
- リポソームが、二層の間の水性空間および該二層内の親油性空間を有する二層多重膜リポソームである、請求項19に記載の製剤。
- 疎水性活性薬剤が、二層の親油性空間内に封入されている、請求項21に記載の製剤。
- 多重膜リポソームが、二層の間の水性空間に封入された親水性薬剤をさらに含む、請求項21に記載の製剤。
- 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;ならびに
DMPCおよびオプソニン化低減剤
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤。 - オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、請求項24に記載の製剤。
- オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、請求項24に記載の製剤。
- 疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、請求項24に記載の製剤。
- 疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、請求項24に記載の製剤。
- それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項28に記載の製剤。
- それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項28に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、請求項24に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、請求項24に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、請求項24に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、請求項24に記載の製剤。
- 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤;および
DMPC
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用製剤であって、活性薬剤のコロイド状ナノ分散液が、200nm未満の平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。 - 疎水性活性薬剤がコエンザイムQ10(CoQ10)である、請求項35に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液が懸濁液である、請求項35に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液がエマルジョンである、請求項35に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が結晶形態である、請求項35に記載の製剤。
- コロイド状ナノ分散液の活性薬剤が過冷却融液形態である、請求項35に記載の製剤。
- それぞれ4%および3%のCoQ10およびDMPCの体積当たり重量を有する、請求項36に記載の製剤。
- それぞれ8%および6%のCoQ10およびDMPCの体積当たり重量を有する、請求項36に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約200nmである、請求項35に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約10nm〜約100nmである、請求項35に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約30nm〜約80nmである、請求項35に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約35nm〜約40nmである、請求項35に記載の製剤。
- ナノ分散粒子の平均サイズが約45nm未満である、請求項35に記載の製剤。
- 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成するCoQ10;
PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される分散安定化剤;ならびに
ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択されるオプソニン化低減剤
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用組成物であって、CoQ10のコロイド状ナノ分散液が、10nm〜100nmの平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。 - 以下の成分:
水溶液;
分散されて粒子のコロイド状ナノ分散液を形成するCoQ10;
DMPC;および
ポロキサマー188
を含む被験体への静脈内投与に好適な治療用組成物であって、CoQ10のコロイド状ナノ分散液が、30nm〜80nmの平均サイズを有するナノ分散粒子に分散されている、上記製剤。 - 請求項1に記載の治療用製剤の調製方法であって、
疎水性活性薬剤を65℃水浴に添加し、混合して、疎水性活性薬剤/水混合物を形成させるステップ;
疎水性活性薬剤/水混合物に分散安定化剤を添加し、65℃で混合して、疎水性活性薬剤/水/安定化剤混合物を形成させるステップ;
オプソニン化低減剤を添加して、疎水性活性薬剤/水/安定化剤/低減剤混合物を形成させるステップ;
マイクロフルイダイザーを65℃に予熱するステップ;および
65℃にてマイクロフルイダイザーで疎水性活性薬剤/水/安定化剤/低減剤混合物を混合することにより処理して、200nm未満の平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液を形成させるステップ
によって、高圧ホモジナイゼーションにより疎水性活性薬剤を分散させることを含む、上記方法。 - 請求項50に記載の方法により調製された請求項1に記載の治療用製剤。
- 分散安定化剤が、PEG化ヒマシ油、クレモホールEL、クレモホールRH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、およびジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 分散安定化剤がDMPCである、請求項52に記載の方法。
- オプソニン化低減剤が、ポロキサマーおよびポロキサミンからなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- オプソニン化低減剤がポロキサマー188である、請求項54に記載の方法。
- オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、請求項50に記載の方法。
- 疎水性活性薬剤がCoQ10である、請求項50に記載の方法。
- 疎水性活性薬剤がCoQ10であり、オプソニン化低減剤がポロキサマー188であり、分散安定化剤がDMPCである、請求項50に記載の方法。
- コロイド状ナノ分散液のCoQ10が過冷却融液の形態である、請求項57または58に記載の方法。
- 製剤が、それぞれ4%、3%および1.5%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項58に記載の方法。
- 製剤が、それぞれ8%、6%および3%のCoQ10、DMPCおよびポロキサマー188の体積当たり重量を有する、請求項58に記載の方法。
- 10nm〜100nmの平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、請求項50に記載の方法。
- 35nm〜40nmの平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、請求項50に記載の方法。
- 約45nm未満の平均粒径を有する疎水性活性薬剤コロイド状ナノ分散液が形成される、請求項50に記載の方法。
- コロイド状ナノ分散液を凍結乾燥して、CoQ10コロイド状ナノ分散粒子を結晶化させるステップをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 凍結保護剤を添加するステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 凍結保護剤が糖質栄養素である、請求項66に記載の方法。
- 糖質栄養素が、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、ノイラミン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N-メチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、グリシンおよびスクロースからなる群より選択される、請求項67に記載の方法。
- 被験体での腫瘍性障害を治療または予防する方法であって、請求項1〜49のいずれか1項に記載の治療用製剤を被験体に静脈内投与して、腫瘍性障害の治療または予防を生じさせるステップを含む、上記方法。
- 静脈内投与が、被験体における治療対象の腫瘍性障害に対する有効性をもたらすために選択された用量で行われる、請求項69に記載の方法。
- 腫瘍性障害が、進行性または転移性腫瘍性障害である、請求項69に記載の方法。
- 進行性または転移性腫瘍性障害が、膵臓癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、脳腫瘍(星状細胞腫、膠芽細胞腫)、神経内分泌癌、大腸癌、肺癌、骨肉腫、アンドロゲン非依存性前立腺癌、卵巣癌および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
- 腫瘍性障害が非進行性腫瘍性障害である、請求項69に記載の方法。
- 非進行性腫瘍性障害が、非転移性乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、小細胞肺癌および急性リンパ性白血病からなる群より選択される、請求項73に記載の方法。
- 製剤が、約4%のコエンザイムQ10、3%のDMPCおよび1.5%のポロキサマー188を含む、請求項69に記載の方法。
- 被験体での腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、請求項1〜49のいずれか1項に記載の治療用製剤を被験体に静脈内投与して、腫瘍細胞増殖を阻害するステップを含む、上記方法。
- 静脈内投与が、被験体において腫瘍細胞増殖の阻害での有効性をもたらすために選択された用量で行われる、請求項76に記載の方法。
- 製剤が、約4%のコエンザイムQ10、3%のDMPCおよび1.5%のポロキサマー188を含む、請求項76に記載の方法。
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