JP2018184460A - 注射用ボツリヌス毒素製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年12月31日に出願された米国仮特許出願第61/142,063号の、米国特許法第119条の下での優先権の利益を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
能な表皮とにさらに分類することができる。角質層は吸湿性であり、その柔軟性及び軟度を維持するために少なくとも10重量%の水分を必要とする。吸湿性は、ケラチンの水保持能力にある程度起因する。角層がその軟度及び柔軟性を失うと、これは粗く且つ脆くなり、乾燥肌をもたらす。
え間のない引っ張り、皮膚への頻繁で絶え間のない位置的圧力(例えば、睡眠の間)、及び顔面筋の収縮によって引き起こされる顔の動きの繰返しが含まれる(Stegman et al.,
The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery, 2nd ed., St. Louis, Mo.: Mosby Year Book: 5-15 (1990))。
るしわを治療するために、タイプA型のボツリヌス毒素を使用する方法を開発した(Schantz and Scott, In Lewis G. E. (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981))。しわを治療するためにタイプA型のボツリヌス毒素をCarrutherらが使用したことにより、この手法に関する影響力ある刊行物が1992年に
発表された(Schantz and Scott, In Lewis G. E. (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981))。1994年までに、同じチームが、顔面上の他の動きに関連するしわの経験を報告した(Scott, Ophthalmol, 87:1044-1049 (1980))。これはさらには、タイプA型のボツリヌス毒素を使用する美容治療の時代を誕生させた。
のボツリヌス毒素が存在する。これらの8つの血清学的に異なるタイプのボツリヌス毒素のうち、麻痺を引き起こすことができる7つは、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、及びGと命名されている。これらのそれぞれは、タイプ特異的抗体を用いた中和によって識別される。ボツリヌス毒素タンパク質のそれぞれの分子量は、約150kDである。ボツリヌス毒素の分子サイズ及び分子構造のために、ボツリヌス毒素は、角質層及び下にある皮膚構造の複数の層を横断することができない。異なる血清型のボツリヌス毒素は、用いられる動物種によって、その効果、並びにこれらが誘起する麻痺の重症度及び継続時間が異なる。例えば、ラットにおいて、ボツリヌス毒素タイプAは、麻痺の度合いによって測定した場合、ボツリヌス毒素タイプBより500倍強力であると判定された。さらに、ボツリヌス毒素タイプBは、タイプAについての霊長類のLD50の約12倍である480U/kgの用量で、霊長類において無毒性であると判定された。
ミリー、並びに非血球凝集素タンパク質を含むと考えられている。非毒素タンパク質は、毒素複合体中のボツリヌス毒素分子を安定化させ、毒素複合体が摂取されるとき、ボツリヌス毒素分子が消化酸によって変性されることから保護することが報告されている。したがって、毒素複合体の非毒素タンパク質は、毒素複合体が胃腸管を介して投与される場合、ボツリヌス毒素の活性を保護し、それによって全身的浸透を増強する。さらに、いくつかの非毒素タンパク質は、血液中でボツリヌス毒素分子を特に安定化させると考えられている。
)(Allergan, Inc.社製、Irvine、CA)は、アクセサリータンパク質、0.5ミリグラムのヒトアルブミン、及び0.9ミリグラムの塩化ナトリウムとともに100UのタイプAボツリヌス毒素を含有するボツリヌス毒素含有製剤である。アルブミンは、製造、輸送、貯蔵、及び投与に関連するものを含めた異種環境中で、毒素複合体に結合し、これを安定化させるように機能を果たす。
合体(本明細書に定義されるような)に付加することによって、組織を通じた毒素の拡散を改善することができるという認識である。この非天然分子は、毒素と非共有結合的に会合し、毒素が、注射後に標的構造に到達する能力を改善する浸透エンハンサーとして作用する。さらに、この非天然分子は、注射前後の毒素の安定性を増大させることができる。例として、浸透エンハンサーは、陽イオンペプチドなどの正に帯電した担体とすることができ、これは、固有のボツリヌス毒素様活性をまったく有さず、しかも、本明細書に記載されるような1又は2以上のタンパク質トランスダクションドメインを含有する。
複合体)、及び正に帯電した担体を含む組成物を提供することである。
た担体を順次投与するための手段を含有するキットも提供される。
すなわち、本発明は、
(1)治療効果又は美容効果を実現するために、その必要のある個体にボツリヌス毒素を投与する方法であって、
治療効果又は美容効果を実現するために、前記個体中に有効量の組成物を注射するステップを含み、
前記組成物が、
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体と、
ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と
を含み、前記正に帯電した担体が、前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と非共有結合的に会合している方法、
(2)ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素が、C.ボツリヌスの血清型A、B、C、D、E、F、又はGから得られる、上記(1)に記載の方法、
(3)正に帯電した主鎖がポリアミノ酸を含む、上記(1)に記載の方法、
(4)ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、及びポリオルニチンからなる群から選択される、上記(3)に記載の方法、
(5)効率基が、(gly)n1−(arg)n2、HIV−TAT若しくはその断片、アンテナペディアのタンパク質トランスダクションドメイン若しくはその断片、(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q又は(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q、及びSGRQIKIWFQNRRMKWKKCからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
式中、添字n1は、0〜20の整数であり、添字n2は、独立して、約5〜約25、より好ましくは約7〜約17、最も好ましくは約7〜約13の奇整数であり、
式中、添字p及びqは、それぞれ独立に、0〜8の整数である、上記(1)に記載の方法、
(6)正に帯電した担体が、分解に対してボツリヌス毒素を安定化させる、上記(1)に記載の方法、
(7)正に帯電した担体が、注射後のボツリヌス毒素の局所的拡散を低減する、上記(1)に記載の方法、
(8)正に帯電した担体がアミノ酸配列RKKRRQRRRG−(K)15−GRKKRRQRRRを有する、上記(1)に記載の方法、
(9)組成物が、BOTOX(登録商標)と比較して、対象の体内に注射した後に抗体産生を
誘発する傾向が低減されている、上記(1)に記載の方法、
(10)美容効果がしわの治療である、上記(1)に記載の方法、
(11)治療効果が、片側顔面痙攣、成人発症型痙性斜頚、裂肛、眼瞼痙攣、脳性麻痺、頭痛、斜視、側頭下顎関節障害、神経性疼痛、過活動膀胱、鼻炎、副鼻腔炎、ざ瘡、ジストニア、ジストニア収縮、多汗症、及びコリン作動性神経系によって制御される腺の過分泌からなる群から選択される障害に関連する症状の低減である、上記(1)に記載の方法、
(12)注射用ボツリヌス毒素製剤を調製する方法であって、
有効量のボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素を提供するステップと;
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体を提供するステップと;
前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素を、前記正に帯電した担体及び薬学的に許容される希釈剤と組み合わせるステップと
を含む方法、
(13)ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素が、C.ボツリヌスの血清型A、B、C、D、E、F、又はGから得られる、上記(11
)に記載の方法、
(14)正に帯電した主鎖がポリアミノ酸を含む、上記(11)に記載の方法、
(15)ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、及びポリオルニチンからなる群から選択される、上記(11)に記載の方法、
(16)効率基が、(gly)n1−(arg)n2、HIV−TAT若しくはその断片、アンテナペディアのタンパク質トランスダクションドメイン若しくはその断片、(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q又は(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q、及びSGRQIKIWFQNRRMKWKKCからなる群から選択されるアミノ酸配列であり;
式中、添字n1は、0〜20の整数であり、添字n2は、独立して、約5〜約25、より好ましくは約7〜約17、最も好ましくは約7〜約13の奇整数であり;
式中、添字p及びqは、それぞれ独立に、0〜8の整数である、上記(9)に記載の方法、
(17)正に帯電した担体が、分解に対してボツリヌス毒素を安定化させる、上記(1)に記載の方法、
(18)正に帯電した担体が、注射後のボツリヌス毒素の局所的拡散を低減する、上記(1)に記載の方法、
(19)正に帯電した担体がアミノ酸配列RKKRRQRRRG−(K)15−GRKKRRQRRRを有する、上記(1)に記載の方法、
(20)製剤が、BOTOX(登録商標)と比較して、対象の体内に注射した後に抗体産生を
誘発する傾向が低減されている、上記(1)に記載の方法、
(21)有効量のボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と;
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体と
を含む滅菌注射用組成物であって;
前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素が、前記正に帯電した担体と非共有結合的に会合する組成物、
(22)有効量のボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と;
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体とを含むシリンジであって;
前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素が、前記正に帯電した担体と非共有結合的に会合するシリンジ、
(23)有効量のボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と;
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体と;
薬学的に許容される水性液体希釈剤と
を含む再構成されたボツリヌス毒素組成物であって、
前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素が、前記正に帯電した担体と非共有結合的に会合し、
前記再構成されたボツリヌス毒素組成物が約0.4〜約2.0cPの範囲の粘度を有する組成物に関する。
給源から市販されている。ボツリヌス毒素の様々な血清型は、これらが影響する動物種、並びにこれらが誘起する麻痺の重症度及び継続時間において異なる。ボツリヌス毒素の少なくとも2つのタイプ、すなわちタイプA及びBが、ある特定の状態を治療するための製剤として市販されている。タイプAは、例えば、商標BOTOX(登録商標)を有するAllergan、及び商標DYSPORT(登録商標)を有するIpsenの製剤中に含まれており、タイプBは、
商標MYOBLOC(登録商標)を有するElanの製剤中に含まれている。
体の形態とすることができ、これは、それ自体無毒性の、例えば、タンパク質分解的切断で毒性となる無毒性亜鉛プロテアーゼとすることができる。
ることもできる。
ト血清アルブミン、0.01Mのコハク酸ナトリウム、及び0.1Mの塩化ナトリウムとともに、1ml当たり5000Uのボツリヌス毒素タイプBを有する。DYSPORT(商標)
は、125mcgのアルブミン及び2.4mgのラクトースとともに、500Uのボツリヌス毒素タイプA−血球凝集素複合体を有する。ある特定の実施形態では、クロストリジウム・ボツリヌス細菌に由来するボツリヌス毒素複合体中に通常見出される、実質的にすべての非毒素タンパク質(例えば、血球凝集素タンパク質及び非毒素非血球凝集素タンパク質の95%、96%、97%、98%、又は99%超)が、ボツリヌス毒素複合体から除去される。さらに、内因性非毒素タンパク質の量は、いくつかの場合では同じ量を低減することができるが、本発明は、内因性非毒素タンパク質のそれぞれを異なる量で低減すること、並びに内因性非毒素タンパク質の少なくとも1つを低減するが、他のものは低減しないことも企図する。
化するために、タイプAボツリヌス毒素複合体100U当たり、0.5mgのヒトアルブミンを添加する。一般に、本発明による組成物を安定化するために添加することができる外因性安定剤の量は、特に制限されない。いくつかの実施形態では、添加される安定剤の量は、本発明の正に帯電した担体が、それ自体で安定剤として作用する能力のために慣例的に添加される量未満とすることができる。例えば、添加される外因性アルブミンの量は、従来の1000倍過剰の外因性アルブミンより少ない任意の量とすることができ、本発明のある特定の例示的な実施形態では、ボツリヌス毒素100U当たり、わずか約0.25、0.20、0.15、0.10、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.00001、0.000005、0.000001、又は0.0000001mgである。一実施形態では、外因性アルブミンは、本発明の組成物に安定剤としてまったく添加されない。
窒素原子が、正電荷を担持するアンモニウム基(テトラ置換された)として存在する。別の実施形態では、正に帯電した主鎖は非ペプチジルポリマーであり、これは、約10,000〜約2,500,000、好ましくは、約100,000〜約1,800,000、最も好ましくは、約500,000〜約1,400,000の分子量を有する、ポリアルキレンイミン、例えば、ポリエチレンイミン又はポリプロピレンイミンなどのヘテロポリマー又はホモポリマーとすることができる。別の群の実施形態では、主鎖は、正に帯電した基(例えば、アンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、グアニジウム基、又はアミジニウム基)を含む複数の側鎖部分を付着させている。この群の実施形態における側鎖部分は、主鎖に沿って間隔を置いて配置することができ、この間隔は、分離が一貫しているか、又は可変である。さらに、側鎖の長さは、同様であっても異なっていてもよい。例えば、1つの群の実施形態では、側鎖は、1〜12個の炭素原子を有し、上述した正に帯電した基の1つにおける遠位末端(主鎖から離れた)で終止する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖とすることができる。正に帯電した担体とボツリヌス毒素、低減されたboの間の会合は、非共有結合性相互作用によるものであり、その非限定例には、イオン相互作用、水素結合、ファンデルワールス力、又はこれらの組合せが含まれる。
引用された参考文献によって詳述されているように、例えば、ペプチドのアミド結合が、代わりのもの、例えば、エステル結合、チオアミド(−−CSNH−−)、逆向きのチオアミド(−−NHCS−−)、アミノメチレン(−−NHCH2−−)又は逆向きのメチレンアミノ(−−CH2NH−−)基、ケト−メチレン(−−COCH2−−)基、ホスフィネート(−−PO2RCH2−−)、ホスホンアミデート及びホスホンアミデートエステル(−−PO2RNH−−)、逆ペプチド(−−NHCO−−)、trans−アルケン(−−CR=CH−−)、フルオロアルケン(−−CF=CH−−)、ジメチレン(−−CH2CH2−−)、チオエーテル(−−CH2S−−)、ヒドロキシエチレン(−−CH(OH)CH2−−)、メチレンオキシ(−−CH2O−−)、テトラゾール(CN4)、スルホンアミド(−−SO2NH−−)、メチレンスルホンアミド(−−CHRSO2NH−−)、逆向きのスルホンアミド(−−NHSO2−−)などで置換されてい
る、ポリペプチドの立体模倣体又は電子模倣体、並びにマロネート及び/又はgem−ジアミノ−アルキルサブユニットを有する主鎖を使用する様々な他の主鎖を使用することができる。前述の置換の多くは、α−アミノ酸から形成される主鎖と比べて、およそ等比体積のポリマー主鎖をもたらす。
例えば、Console et al., J. Biol. Chem. 278:35109 (2003)から、当技術分野において
知られており、本発明によって企図されるAntp PTDの非限定例は、SGRQIKIWFQNRRMKWKKCである。
約50,000D未満、及び約25,000D未満である分子量を有することができる。100〜2,000,000Dの範囲内で、下方及び/又は上方の範囲は、それぞれ100増減することができ、得られる各サブ範囲は、本発明の特に企図された実施形態であることが企図されている。いくつかの例示的な実施形態では、ポリリジンは、約1,000〜約1,500,000D、約2,000〜約800,000D、又は約3,000〜約200,000Dの分子量を有する。他の例示的な実施形態では、ポリリジンは、約100〜約10,000D、約500〜約5,000D、約1,000〜約4,000D、約1,500〜約3,500D、又は約2,000〜約3,000Dの分子量を有する。いくつかの実施形態では、本発明によって企図されるポリリジンは、任意の市販の(Sigma Chemical Company、St. Louis、Mo.、USA)ポリリジン、例えば、70,000超のMW
を有するポリリジン、70,000〜150,000のMWを有するポリリジン、150,000〜300,000のMWを有するポリリジン、及び300,000超のMWを有するポリリジンなどとすることができる。適切なポリリジンの選択は、組成物の残りの成分に依存し、組成物に総合的な正味の正電荷を供給し、好ましくは、負に帯電した成分の合わせた長さの1〜4倍である長さをもたらすのに十分となる。好適な正に帯電したタンパク質トランスダクションドメイン又は効率基には、例えば、−gly−gly−gly−arg−arg−arg−arg−arg−arg−arg(−Gly3Arg7)又はHIV−TATが含まれる。
増強、臨床的効力のより速い開始、又は臨床的効力のより長い継続時間をもたらすと考えられる。
剤、天然油又は合成油、溶媒、界面活性剤(surfactant)、界面活性剤(detergent)、
ゲル化剤、抗酸化剤、充填剤、増粘剤、粉末、粘度制御剤、及び水など、並びに任意選択により、麻酔薬、かゆみ止め活性剤(anti-itch actives)、植物抽出物、品質改良剤、
ミネラル、ポリフェノール、シリコーン又はその誘導体、ビタミン、及び植物薬といった製品において一般に使用される他の成分を含有することができる。
、これらの組成物は、カプセル化され、又は他の方法で材料内に入れられたボツリヌス毒素及び正に帯電した担体を含み、その結果、これらは、経時的に制御された様式で組織内に放出される。ボツリヌス毒素及び正に帯電した担体を含む組成物は、マトリックス、リポソーム、ベシクル、マイクロカプセル、微小球内など、又は固体微粒子材料内に入れることができ、これらのすべては、経時的にボツリヌス毒素を放出するように選択及び/又は構築される。ボツリヌス毒素及び正に帯電した担体は、一緒に(すなわち、同じカプセル内)又は別個に(すなわち、別個のカプセル内)カプセル化することができる。
量、適用割合、及び頻度で投与されることが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、皮膚表面1cm2当たり約1U〜約20,000U、より好ましくは約1U〜約10,000Uのボツリヌス毒素の割合で適用される。これらの範囲内でのより高い投与量は、例えば、本明細書に記載されるように、ボツリヌス毒素が制御放出物質とともに投与される状況において使用することができる。ある特定の実施形態では、本発明のボツリヌス毒素製剤は、注射1回当たり1〜400U、より好ましくは10〜350U、さらにより好ましくは30〜250U、最も好ましくは50〜200Uのボツリヌス毒素を供給するように投与される。
、本発明は、ボツリヌス毒素を分配するためのデバイス、及び正に帯電した担体を含有し、対象の皮膚又は標的組織に注射するのに適した液体、ゲルなどを含むキットも含む。健康管理専門家の指導下で、又は患者若しくは対象によって本発明の組成物を投与するためのキットは、その目的に適した受諾開発のアプリケーターも含むことができる。
これらを踏まえた様々な改変又は変更は、当業者に示され、本願の精神及び認識範囲内、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、すべての目的について、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
この実施例は、RT003又はBOTOX(登録商標)を注射されたマウスにおける局所筋肉麻痺の継続時間を比較する。RT003は、タイプAボツリヌス毒素(精製されて、すべての内因
性非毒素タンパク質が除去された)、及び配列RKKRRQRRRG−(K)15−GRKKRRQRRRを有する正に帯電した担体を含有する、本発明による例示的な注射用製剤である。BOTOX(登録商標)も、タイプAボツリヌス毒素を含有するが、タイプAボツ
リヌス毒素分子を安定化するために、外因性アルブミンが添加されている。
て測定した。DASアッセイでは、マウスは、その尾で短時間吊るされることによって、マウスがその後肢を伸ばし、その後指を外転させる特徴的な驚愕反応を引き起こす。マウスがこの驚愕反応を示すことができる程度を、5点スケール(0〜4)で採点し、0は、正常な驚愕反応を表し、4は、指の外転及び脚の伸長の最大の低減を表す。採点は、対象マウスが神経毒で処置された程度の知識をまったく有さない観察者によって行う。DASアッセイを使用するベースラインスコアは、動物の未処置集団について0.4であると決定した。
のDASアッセイスコアは、最初、2番目、及び3番目の処置の後に、それぞれ25、22、及び21日間、0.4ベースライン値を超えて留まったことを示す。対照的に、BOTOX(登録商標)処置群についてのDASアッセイスコアは、最初、2番目、及び3番目の
処置の後に、それぞれ11、8、及び11日間、0.4ベースライン値を超えて留まった。
、BOTOX(登録商標)によって引き起こされる局所筋肉麻痺の約2倍長く続くことを示す
。この結果は、本発明による、RT003及び他の注射用ボツリヌス毒素含有化合物の治療用
途にとって重要な意味を有する。特に、本発明による注射用組成物を使用することによって、ボツリヌス毒素により引き起こされる特定の美容効果又は治療効果を維持するために必要とされるフォローアップ注射の頻度を有意に低減することができる。さらには、適用頻度の低減により、より良好な長期効力をもたらすことができ、その理由は、対象が、ボツリヌス毒素に対する抗体を発生させる傾向がより少ないためである。
過去数十年にわたって、ボツリヌス毒素では、しわ、多汗症、及び筋痙攣を含めた様々な状態を治療するための治療剤としての用途が見出された。しかし、ボツリヌス毒素は、ヒトに知られている最も強力な天然に存在する毒素であり、毒素の不適切な投与は、極度
に危険となり得る。例えば、ボツリヌス毒素の偶発的な全身送達は、麻痺、困難呼吸、及び死亡にさえ至る場合がある。さらに、ボツリヌス毒素が、治療的処置の一部として、体の局所領域に適切に送達されたとしても、毒素は、経時的に拡散する自然の傾向を有し、それによって、体の他の部分における望まれない麻痺のリスクを増大させる。例えば、ボツリヌス毒素が、しわを治療するために眼の周囲に注射される場合、これは、眼瞼の移動を制御する筋肉に拡散する場合がある。これが起こると、眼瞼筋が部分的に麻痺する場合があり、「眼瞼下垂」として知られる周知の状態に至り、眼瞼が部分的に閉じられ、正常な視野を妨害する。
録商標);(2)式RKKRRQRRRG−(K)15−GRKKRRQRRRを有する正に帯電した担体と非共有結合的に会合した、150kDのタイプAボツリヌス毒素分子を含有する、緩衝され、安定化された溶液であるRT003;及び(3)RT003中に存在する正に帯電した担体を含有しないことを除いて、RT003製剤と同一であるRTT150を伴った。
。この結果は、RT003製剤中のボツリヌス毒素は、注射した後に腓腹筋の正中部分に局在
して留まり、実験の時間尺度で麻痺を引き起こす拡散がまったく起こらないことを示す。一方、0.4DASベースラインを超える指外転スコアが、RTT150製剤及びBOTOX(登録
商標)製剤を注射した後に観察され、平均DASスコアは、BOTOX(登録商標)製剤につ
いてより高い。RTT150製剤及びBOTOX(登録商標)製剤についてのDASの結果は、試験
動物の後指の麻痺が、これらの製剤を正中注射した後に観察され、BOTOX(登録商標)製
剤を注射した後に、より大きい程度の麻痺が観察されたことを示す。これらのデータは、RTT150製剤及びBOTOX(登録商標)製剤中のボツリヌス毒素分子は、注射後に局所的に拡
散することができ、BOTOX(登録商標)製剤中のボツリヌス毒素分子について、局所的な
拡散の程度がより大きいことを示す。
)と比較した場合、これが、RT003製剤について、ボツリヌス毒素の局所的拡散の傾向の
減少を示すという点で、正中注射についてのデータと定性的に同様である。
は、RTT150製剤及びRT003製剤について観察された値より高い。これは、BOTOX(登録商標)製剤の注射について、正中の指外転スコアと正中の側方の指外転スコアの比が、RTT150製剤及びRT003製剤について観察された比と比較して1により近いことを示す。ボツリヌ
ス毒素は、正中注射後に試験動物の後指の麻痺を引き起こすためにさらに拡散しなければならないので、BOTOX(登録商標)注射後の正中の指外転スコアと正中の側方の指外転ス
コアの比が1により近いという知見は、BOTOX(登録商標)の正中注射後のボツリヌス毒
素の拡散速度は、正中の側方の注射後の速度と比べてかなり本質的であることを示す。言い換えれば、正中注射に関連する拡散経路長の増大は、麻痺を引き起こすのにそれほど障壁ではない。
ある。この結果は、RT003を正中注射した後に、麻痺を誘発する拡散はまったく観察され
ないことを示す。言い換えれば、正に帯電した担体に非共有結合的に会合したタイプAボツリヌス毒素分子を含有するRT003製剤は、注射されたタイプAボツリヌス毒素の局在化
の増強を可能にする。このようにして、RT003製剤は、BOTOX(登録商標)製剤の安全性プロファイルと比較して、改善された安全性プロファイルをもたらし、望まれない麻痺を最小限にする。
しわなどの望まれない状態を治療するために、ボツリヌス毒素が患者中に定期的に注射される場合、ボツリヌス毒素の効力の継続時間は同じままである場合があっても、ボツリヌス毒素の効力が連続的な注射とともに減少することが観察されることが多い。この現象は、患者の免疫系によるボツリヌス毒素に対する抗体の形成の結果であると考えられている。治療の展望から、患者によるボツリヌス毒素に対する抗体の形成は望ましくなく、その理由はつまり、同じ効果を実現するのに、ますますより大用量のボツリヌス毒素が必要とされるためであり、これは、安全性及び費用の両方に関係した重大な問題を提示する。
OTOX(登録商標)を注射した後の指外転スコアの変化率を、式(2)によって求めた:
標)製剤について−44%であった。これは、効力の実質的な低下を示す。対照的に、RT003製剤についての指外転スコアの変化率は0であり、2番目の再処置後のDASスコア
が、初めての投与及び最初の再処置と同じであったことを示した。この結果は、RT003の
最初の再処置後に観察された麻痺の程度は、最初の処置後の麻痺の程度と同じであり、最初の再処置後でさえ、試験動物において起こった中和抗体の形成は無視できることを示す。RT003及びBOTOX(登録商標)の2番目の再処置後で、DAS値の計算された変化率は、両製剤について負であったが、RT003製剤についてのDAS値の変化率の規模は、BOTOX(登録商標)について求められた値の半分であった。BOTOX(登録商標)について観察され
た、より大きく、負のDAS値の変化率は、試験動物が、RT003と比較した場合、BOTOX(登録商標)に対する抗体をより高い割合で産生したことを示す。したがって、これらのデータは、RT003などの本発明によって企図される製剤は、ボツリヌス毒素の効果を中和す
る抗体の形成を誘発する傾向がより低い場合があることを示す。したがって、この結果は、本発明によって企図される製剤を使用することによって、同じ治療効果を実現するのに、経時的により少ないボツリヌス毒素を使用することができることを示す。
この実施例は、本発明の注射用ボツリヌス毒素製剤中に使用される正に帯電した担体分子は、製剤の安全性プロファイルを増強するだけでなく(実施例2)、その安定性も改善することを実証する。表3は、RT003製剤及びRTT150製剤が、様々な時間間隔の間、4℃
(RT003のみ)及び40℃(RT003及びRTT150の両方)でエージングされる、エージング実験の結果を示す。指定した温度で指定した時間エージングした後、RT003及びRTT150製剤
の効力を、一連のマウスIP LD50アッセイによって測定した。表3に要約した結果は、RT003の効力は、6カ月後でさえ、4℃でエージングした後に本質的に変化しないこ
とを示す。さらに、RT003製剤の効力は、製剤の、マウスIP LD50アッセイにおい
て標的動物を殺す能力によって測定した場合、RT003製剤が、高温(40℃)で6カ月間
エージングされる場合でさえ、わずかに減少するだけである。一方、RTT150製剤は、40℃で1カ月だけエージングした後に効力の著しい減少を示した。RT003製剤及びRTT150製
剤は、RT003製剤が、式RKKRRQRRRG−(K)15−GRKKRRQRRRを有
する正に帯電した担体分子も含有することを除いて同一であるので、これらのデータは、正に帯電した担体分子は、RT003製剤中のボツリヌス毒素の安定性を改善することを示す
。
Claims (1)
- 治療効果又は美容効果を実現するために、その必要のある個体にボツリヌス毒素を投与する方法であって、
治療効果又は美容効果を実現するために、前記個体中に有効量の組成物を注射するステップを含み、
前記組成物が、
複数の効率基が付着した正に帯電した主鎖を含む、正に帯電した担体と、
ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と
を含み、前記正に帯電した担体が、前記ボツリヌス毒素複合体、低減されたボツリヌス毒素複合体、又はボツリヌス毒素と非共有結合的に会合している方法。
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