JP2017538725A - テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents

テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 Download PDF

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Abstract

ここに説明されているのは、式Iの構造:Iを有する、エストロゲン受容体モジュレーション活性又は機能を有するテトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載の置換基及び構造的特徴を有するものである。また、エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は状態を治療するための、式Iの化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びにそのようなエストロゲン受容体モジュレーターを単独で及び他の治療剤と組み合わせて使用する方法も記載される。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
37 CFR§1.53(b)のもとに出願された本非仮出願は、2014年12月18日出願の米国仮出願第62/093929号、2015年2月2日出願の米国仮出願第62/110998号及び2015年4月2日出願の米国仮出願第62/142077号(これらは、その全体が参照により本明細書に援用される)の35 USC§119(e)に基づく利益を主張する。
発明の分野
本明細書に記載されるものは、化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む)と、そのような化合物を含む薬学的組成物と、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療、予防又は診断するために、そのような化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する方法である。
エストロゲン受容体(「Er」)は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは、17b(ベータ)−エストラジオール及びエストロンを含む。ERは二つのアイソフォーム、ER−a(アルファ)及びER−b(ベータ)を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん等の様々な疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する、新規のER−a標的剤が必要とされている。
本発明は、概して、式Iの構造:

を有する、エストロゲン受容体モジュレーション活性又は機能を有するテトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載の置換基及び構造的特徴を有するものに関する。
本発明の一態様は、式(I)の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
本発明の一態様は、式Iの化合物又は式Iの化合物を含む薬学的組成物を製造するための方法である。
本発明の一態様は、ER関連疾患又は障害を有する患者に治療的有効量の薬学的組成物を投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
本発明の一態様は、エストロゲン受容体が媒介する状態を治療するためのキットであって、
a) 式Iの化合物を含む薬学的組成物;及び
b) 使用説明書
を含むキットである。
本発明の特定の実施態様に関する言及がここで詳細になされる。その実施態様の例は、添付の構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、本発明をそれらの実施態様に限定することは意図されない。むしろ、本発明は、すべての代替形、改変形、等価物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含され得る。当業者は、本明細書に記載の方法及び物質と類似もしくは等価である多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び物質に決して限定されない。1以上の引用文献、特許及び類似物質が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術等と相違又は矛盾がある場合、本願が優先される。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載された方法及び物質と類似又は同等の方法及び物質を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び物質を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本願で使用されている命名法は、特に断りのない限り、IUPACの体系的な命名法に基づく。
定義
置換基の数を示す場合、「1以上の」という用語は、1つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち、置換基による水素1個の置換からすべての水素の置換までの範囲をいう。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する原子又は原子群を意味する。「置換されている(substituted)」という用語は、特定の基が1以上の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「無置換の(unsubstituted)」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「任意選択的に置換され(optionally substituted)」という用語は、特定の基が、無置換であるか、又は可能な置換基の群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「1以上の」は、1つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち、置換基による水素1個の置換からすべての水素の置換までを意味する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、1から12個の炭素原子(C-C12)の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は独立に、以下に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は、1から8個の炭素原子(C-C)又は1から6個の炭素原子(C-C)である。アルキル基の例は、限定されないが、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CH、1−ヘプチル、1−オクチル等を含む。
本明細書で使用される「アルキルジイル」という用語は、約1から12個の炭素原子(C-C12)の飽和直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基指し、アルキルジイル基は独立に、以下に記載される1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルジイル基は、1から8個の炭素原子(C-C)又は1から6個の炭素原子(C-C)である。アルキルジイル基の例は、限定されないが、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、プロピレン(−CHCHCH−)等を含む。アルキルジイル基はまた、「アルキレン」基とも称される。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のsp二重結合を有する、2から8個の炭素原子(C-C)の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルケニル基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニル又はビニル(−CH=CH)、アリル(−CHCH=CH)等を含む。
「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のsp二重結合を有する、2から8個の炭素原子(C-C)の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルケニレン基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン(−CH=CH−)、アリル(−CHCH=CH−)等を含む。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のsp三重結合を有する、2から8個の炭素原子(C-C)の直鎖又は分岐の一価炭化水素基を指し、ここでアルキニル基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。例は、限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、−CHC≡CH)等を含む。
「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のsp三重結合を有する、2から8個の炭素原子(C-C)の直鎖又は分岐の二価炭化水素基を指し、ここでアルキニレン基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。例は、限定されないが、エチニレン(−C≡C−)、プロピニレン(プロパルギレン、−CHC≡C−)等を含む。
「炭素環」(carbocycle)、「カルボシクリル」(carbocyclyl)、「炭素環式環」(carbocyclic ring)及び「シクロアルキル」(cycloalkyl)という用語は、単環式環として3から12個の炭素原子(C-C12)、又は二環式環として7から12個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。7から12個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系として配置され得、9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として、あるいは架橋系、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンとして配置され得る。スピロカルボシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例は、限定されないが、[2.2]ペンタニル、[2.3]ヘキサニル及び[2.4]ヘプタニルを含む。単環式炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されている。
「カルボシクリルジイル」(carbocyclyldiyl)という用語は、単環式環として3から12個の炭素原子(C-C12)、又は二環式環として7から12個の炭素原子を有する二価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって誘導される、6−20個の炭素原子(C-C20)からなる一価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、「Ar」として例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基としては、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されている。
「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香族環系の2つの炭素原子から2つの水素原子を除去することによって誘導される、6−20個の炭素原子(C-C20)からなる二価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリールジイル基は、例示的な構造では、「Ar」と表される。アリールジイルは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合している芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基としては、限定されないが、ベンゼン(フェニルジイル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等から誘導される基が挙げられる。アリールジイル基は、「アリーレン」とも称され、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されている。
「複素環」(heterocycle)、「ヘテロシクリル」(heterocyclyl)及び「複素環式環」(heterocyclic ring)という用語は、本明細書においては互換的に使用され、3から約20個の環原子からなる飽和又は部分不飽和(すなわち環内に1以上の二重結合及び/又は三重結合を有する)の炭素環式基を指し、ここで、少なくとも1つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、ここで、1以上の環原子は独立に、以下に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。複素環は、3から7環員(2から6個の炭素原子と、N、O、P及びSから選択される1から4個のヘテロ原子)を有する単環、又は7から10環員(4から9個の炭素原子と、N、O、P及びSから選択される1から6個のヘテロ原子)を有する二環、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系)であってもよい。複素環については、Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin,New York,1968)、特に1、3、4、6、7及び9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley&Sons,New York,1950から現在)、特に13、14、16、19及び28巻;並びにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載がある。ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和若しくは部分不飽和環又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環に縮合している基も含む。複素環式環の例は、限定されないが、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゾカン−1−イル、アゼチジン−1−イル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、[1,4]ジアゼパン−1−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H−インドリルキノリジニル及びN−ピリジルウレアを含む。スピロヘテロシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例は、限定されないが、[2.5]オクタニル及びアザスピロ[2.4]ヘプタニルを含む。2個の環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、3から約20個の環原子からなる二価の飽和又は部分不飽和(すなわち環内に1以上の二重及び/又は三重結合を有する)炭素環式基を指し、ここで、少なくとも1つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、ここで、1以上の環原子は独立に、記載されているような1以上の置換基で任意選択的に置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、5員、6員又は7員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する、5−20個の原子の縮合環系(そのうちの少なくとも1つは芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は独立に、本明細書に記載の1以上の置換基で任意選択的に置換されている。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、5員、6員又は7員環の二価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する、5−20個の原子の縮合環系(そのうちの少なくとも1つは芳香族)を含む。
複素環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合型であってもよい。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5又は6位、ピリダジンの3、4、5又は6位、ピリミジンの2、4、5又は6位、ピラジンの2、3、5又は6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4又は5位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4又は5位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの3、4又は5位、アジリジンの2又は3位、アゼチジンの2、3又は4位、キノリンの2、3、4、5、6、7又は8位、あるいはイソキノリンの1、3、4、5、6、7又は8位で結合される。
例を挙げると、限定的ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位及びカルバゾール又はb−カルボリンの9位で結合される。
「治療(処置)する」及び「治療(処置)」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、関節炎又はがんの発症又は広がりのような望ましくない生理的変化又は障害を遅延させる(少なくする)ことである。本発明において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化(つまり悪化しない)、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の改善又は緩和、(部分的又は完全な)寛解を含むが、これらに限定されない。「治療」とは、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者には、病状又は障害を持つ者が含まれる。
「治療的有効量」という表現は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1以上の症状を軽減、寛解又は排除するか、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の1以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞数を減少させ;腫瘍サイズを縮小させ;末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ);腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ);腫瘍増殖をある程度まで阻害し;及び/又はがんに関連する1以上の症状をある程度軽減し得る。薬物は、増殖を防止し、及び/又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び/又は細胞傷害性であり得る。がん治療の場合、例えば疾患の進行までの期間(TTP)を評価することにより、及び/又は奏効率(RR)を決定することにより有効性を判定することができる。
「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいう。「腫瘍」とは、1以上の癌細胞を含む。がんの例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん(例えば上皮性扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃(gastric又はstomach)がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓(kidney or renal)がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部がんが含まれる。
「血液悪性腫瘍」(「Hematological malignancies」)(英国のスペルでは「Haematological」malignancies)は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるがんの種類である。この3つは免疫システムを介して密接に結びついているため、3つのうちの1つに影響を及ぼすであろう疾患は通常、他の2つにも同様に影響を及ぼす。すなわち、リンパ腫はリンパ節の病気であるが、通常は骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物(「がん」)であり、一般に血液学及び/又は腫瘍学の専門家によって治療される。いくつかの拠点では、「血液学/腫瘍学」は内科の一つの下部専門領域であるが、他所では独立した部門(外科医及び放射線腫瘍医もいる)とみなされている。すべての血液疾患が悪性(「がん性」)ではなく、このような他の血液状態も血液病専門医によって管理され得る。血液悪性腫瘍は、2つの主要な血液細胞系列、すなわち骨髄及びリンパ細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ細胞株は、B、T、NK及び形質細胞を産生する。急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄起源であるが、リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ株由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMOL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫(4つのサブタイプすぺて)及び非ホジキンリンパ腫(NHL、全サブタイプ)が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒である植物アルカロイド、細胞傷害性/抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、イブルチニブ(イムブルビカTM、APCI−32765、Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.;CAS登録番号936563−96−1、US 7514444)、イデラリシブ(ZYDELIG(登録商標)CAL−101,GS 1101,GS−1101,Gilead Sciences Inc.;CAS登録番号1146702−54−6)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Sanofi−Aventis)、5−FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS登録番号51−21−8)、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標)、Lilly)、PD−0325901(CAS番号391210−10−9、Pfizer)、シスプラチン(プラチノール(登録商標)、(SP−4−2)−ジアミンジクロロ白金(II)、シス−ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS番号15663−27−1)、カルボプラチン(CAS番号41575−94−4)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、ニュージャージー州プリンストンのBristol−Myers Squibb Oncology)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、テモゾロミド(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペンタザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエン−9−カルボキサミド、CAS番号85622−93−1、テモダール(TEMODAR(登録商標))、テモダール(TEMODAL(登録商標))、Schering Plough)、タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニルブタ−1−エニル)フェノキシ]−N,N−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス(登録商標)、イスツバル(ISTUBAL)(登録商標)、バロデックス(VALODEX)(登録商標)及びドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、CAS番号23214−92−8)、Akti−1/2、HPPD及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤には、BTK、Bcl−2及びJAK阻害剤等のB細胞受容体標的の阻害剤が含まれる。
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標)、Millennium Pharm.)、スーテント(スニチニブ(登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、イマチニブメシル酸塩(グリベック(登録商標)、Novartis)、XL−518(Mek阻害剤、Exelixis、国際公開第2007/044515号)、ARRY−886(Mek阻害剤、AZD6244、アレイ BioPharma、Astra Zeneca)、SF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤 Novartis)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(サラサールTM、SCH 66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標)、BAY43−9006、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(カンプトサール(登録商標)、CPT−11、Pfizer)、ティピファニブ(ザーネストラTM Johnson&Johnson)、アブラキサンTM(Cremophorフリー)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(イリノイ州ショウンバーグのAmerican Pharmaceutical Partners)、バンデタニブ(rINN、ZD6474、ZACTIMA(登録商標)、AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、テムシロリムス(トーリセル(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(テルシタ(登録商標)、Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド、(シトキサン(登録商標)、ネオサール(登録商標));ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル;ベンゾデパ(benzodopa) 、カルボコン、メツレデパ(meturedopa) 、及びウレデパ(uredopa) 等のアジリジリン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン(trimetylomelamine) 等のエチレンイミン及びメチルメラミン(methylamelamine) ;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin) ;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCB1−TM1を含む);エリュテロビン;パンクレアスタチン(pancratistatin) ;サルコジクチン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(chlorophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186);ジネマイシン(dynemicin)、ジネマイシンA;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysin) 、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin) 、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン(carabicin) 、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、 ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フォリン酸(frolinic acid) などの葉酸補給剤;アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン(elfornithine) ;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;ガリウム硝酸塩;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン(lonidainine) ;メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidanmol) ;ニトラクリン(nitraerine) ;ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(オレゴン州ユージーンのJHS Natural Products);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2トキシン、ベルカリン(verracurin)A 、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(ナベルビン(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標)、Roche);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。
「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる。(I)例えばタモキシフェン(ノルバデックス(登録商標);タモキシフェンクエン酸塩を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びフェアストン(登録商標)(トレミフェンクエン酸塩)を含めた、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERD) (例えばフルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、Astra Zeneca)といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤;(ii)副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、フォルメスタン(formestanie) 、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;Novartis)及びアリミデックス(登録商標)(アナストロゾ−ル;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ(国際公開第2007/044515号)などのMEK阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ(GDC−0032、Genentech Inc.);(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子(PKC−アルファ、Raf及びH−Ras等)の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン(GENASENSE(登録商標)、Genta Inc.);(vii)リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばアロベクチン(登録商標)、ロイベクチン(登録商標)及びVAXID(登録商標);プロロイキン(登録商標) rIL−2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えばラルトテカン(登録商標);アバレリックス(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、Genentech);並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
「化学療法剤」の定義にはまた、アレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ (アバスチン(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(アービタックス(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(PERJETATM,2C4、Genentech)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(KADCYLA(登録商標)、Genentech Inc.)及びトシツモマブ(ベキサール、Corixia)等の治療用抗体も含まれる。
「代謝産物」とは、体内での特定の化合物又はその塩の代謝によって生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載されているような試験を用いて決定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の式Iの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される、本発明の化合物の代謝産物を含む。
「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる説明書をいうのに使用され、このような治療製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌及び/又は注意事項についての情報を含む。
用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子をいう。
「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置の点で異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、複数のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にないものをいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体をいう。
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣例は一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;及びEliel,E.and Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物(例えばラセミ混合物)を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語D及びL、又はR及びSを使用して、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語d及びl、又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために使用され、(−)又は1はその化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭語が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、2つのエナンチオマー種の、光学活性のない等モル混合物をいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での立体配置の割り当ては暫定的で、例えばX線結晶データによって立体化学が最終的に決定される間、説明の目的で表1の構造に示される。
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトン互変異性体としても知られている)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び/又はそれで処置される哺乳動物と化学的及び/又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式カルボン酸及びスルホン酸類から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などで形成された塩で、薬学的に許容されるものを指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成された塩で、薬学的に許容されるものを指す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン(天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む)、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂等の塩を含む。
「溶媒和物」とは、1以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸(AcOH)及びエタノールアミンが挙げられる。
用語「EC50」とは、半数効果濃度であり、in vivoでの特定の効果の最大値の50%を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。
用語「Ki」は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド(例えば放射性リガンド)が存在しなかった場合、特定の阻害剤が受容体の50%を占める濃度に等しい。Ki値は、pKi値へと対数的に変換することができ(−log Ki)、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。
用語「IC50」とは、半数阻害濃度であり、in vivoでの生物学的プロセスの50%阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。IC50値は、pIC50値へと対数的に変換することができ(−log IC50)、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。IC50値は絶対値ではなく、例えば使用濃度などの実験条件に依存するが、Cheng−Prusoff方程式((Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)を用いて絶対阻害定数(Ki)に変換することができる。IC70、IC90などの他のパーセント阻害パラメーターを計算してもよい。
用語「本発明の化合物」及び「式(I)の化合物」とは、式(I)の化合物、本明細書に記載の特定の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。
また、式(I)の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を表すことも意図されている。
式(I)の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、1以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、限定されないが、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。様々な同位体標識された本発明の化合物、例えば3H、13C及び14C等の放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法(PET)又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの代謝研究、反応速度論的研究、検出又はイメージング技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。重水素で標識化又は置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝及び排泄(ADME)に関して改善されたDMPK(薬物代謝及び薬物動態)を有し得る。重水素のような重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長又は必要投与量の低減から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。18Fで標識化された化合物は、PET又はSPECT研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、下記のスキーム又は実施例及び調製に開示された方法を実施することにより、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素(つまり、2H又はD)での置換は、例えばin vivo半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善等のより高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈での重水素は式(I)の化合物の置換基とみなされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。別途指定のない限り、位置が「H」又は「水素」と特に指定されている場合、該位置はその天然存在度同位体組成で水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物において、重水素(D)として特に指定された任意の原子は重水素を表すことを意味する。
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ((ER−a;NR3A1))及びエストロゲン受容体ベータ(ER−b;NR3A2)は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ERの活性は、17−b−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
ER−a(アルファ)遺伝子は、6q25.1にあり、595 AAタンパク質をコード化する。ER−b遺伝子は、染色体14q23.3上に存在し、530 AAタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは複数のアイソフォームを生じさせ得る。DNA結合ドメイン(Cドメインと呼ばれる)及びリガンド結合ドメイン(Eドメイン)に加えて、これらの受容体は、N−末端(A/B)ドメイン、CとEのドメインを結合するヒンジ(D)ドメイン及びC−末端拡張部(Fドメイン)を含む(Gronemeyer and Laudet;Protein Profile 2:1173-1308,1995)。ER−a及びER−bのCとEのドメインは完全に保存されているが(それぞれ95%及び55%のアミノ酸同一性)、A/B、D及びFドメインの保存は不十分である(30%未満のアミノ酸同一性)。両方の受容体は、女性の生殖器系の調節及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝でも様々な役割を果たす。
ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋め込まれている。結合の際、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体は、ホルモン非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためには、Hsp90のようなシャペロンからの補助が必要である。Hsp90との相互作用はまた、これらの受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変え、これらの受容体を核に移動させ、DNAを結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ERはHsp90と相互作用することができるが、この相互作用は、ホルモン結合に必要ではなく、細胞状況次第でapo−ERは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究は、リガンド結合よりもむしろDNA結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している(Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001)。
ERは、エストロゲン応答エレメント(ERE)(古典的経路)と呼ばれる特定のDNA配列モチーフに直接結合することによって、又はタンパク質−タンパク質相互作用(非古典的経路)を介して間接的に結合することによって、DNAと相互作用することができる(Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009)。非古典的経路において、ERは、SP−1、AP−1及びNF−Bを含む他の転写因子につながれていることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するERの能力において、重大な役割を果たしているように思われる。
両方のタイプのER DNA相互作用は、それぞれのER−ERE複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらし得る(Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000)。共調節因子の補充は、主に2つのタンパク質相互作用表面であるAF2及びAF1によって媒介される。AF2はER Eドメインにあり、その立体構造はリガンドによって直接調節される(Brzozowski et al., (1997) Nature 389: 753-758)。完全なアゴニストは、共活性因子の補充を促進すると思われるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促す。AF1を用いたタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって調節され得る(Ward and Weigel, (2009) Biofactors 35: 528-536)。関与するリン酸化部位の1つ(S118)は、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ERの転写活性を調節するように思われる。完全アゴニストは特定の立体構造においてERを停止させるように思われるが、弱いアゴニストは、種々の立体構造間でERを平衡に維持する傾向にあり、それにより共調節因子レパートリーにおける細胞依存的な差がERの活性を細胞依存的な様式でモジュレートすることを可能にしている(Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003)。DNAとERの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるERのデグラデーションを含む(Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003)。リガンドによるERのデグラデーションは、エストロゲン感受性及び/又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。ERシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器官の発生及び維持に重要である。ERシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がん等においても一定の役割を果たしている。乳がんの70%がER−aを発現し(ER−a性)、成長及び生存に関してエストロゲンに依存する。卵巣がん及び子宮内膜がんなどの他のがんも、成長と生存に関してER−aシグナル伝達に依存すると考えられている。ER−aアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の女性において早期及び進行性のER−a陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのERアンタゴニストであるフルベストラント(フェソロデックスTM)は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される(Howell A . (2006) Endocr Relat Cancer; 13 :689-706;米国特許第6774122号;米国特許第7456160号;米国特許第8329680号;米国特許第8466139号)。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、それによりがんにおけるER依存的な成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のER陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサン等の様々な化学療法剤を用いて治療される。いくつかの場合において、ERB−B/HER2チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるER陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech Inc.)又は小分子pan−ERB−B阻害剤ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GlaxoSmith Kline Corp.)で治療される。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ER−a陽性の乳房を有する多くの女性が進行性の転移性疾患を発症し、新しい治療を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及びその他の療法で進行するER陽性腫瘍のほとんどは、成長及び生存に関してER−aに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する新規のER−a標的薬剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるものは選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載のSERMは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて本明細書に記載の化合物は、定常状態でのERa−レベルの減少(すなわちERデグラデーションをもたらし、エストロゲン感受性の疾患若しくは状態及び/又は抗ホルモン療法に対して耐性を生じた疾患若しくは状態の治療において有用である。
大部分の乳がん患者は、エストロゲン合成をブロックする薬剤(例えばアロマターゼ阻害剤;AI)か、又は競合するER結合を介してエストラジオールの作用に拮抗する薬剤(例えばタモキシフェン)で治療される(Puhalla S, et al Mol Oncol 2012; 6(2):222-236)。疾患の様々な段階におけるこれらの薬剤の治療上の有用性は文書で十分に裏付けられているにもかかわらず、多くのER+乳がんが再発し、患者は最終的に死亡する。近年、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、内分泌療法(大部分はアロマターゼ阻害剤)に進んだ進行性乳がんを有する患者由来の腫瘍の最大20%において、ESR1(エストロゲン受容体α遺伝子)突然変異が確認された(Li S, et al. Cell Rep (2013); 4(6): 1116-1130 ; Merenbakh-Lamin K, et al. Cancer Res (2013); 73(23): 6856-6864 ; Robinson DR, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1446-1451 ; Toy W, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1439-1445; Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res (2014); 20: 1757-1767)。このようなリガンド結合ドメイン(LBD)突然変異は、それらをリガンド非依存性にし、それゆえ低エストラジオールの状況で活性にさせるapo−受容体の高い基礎活性を付与する。ESR1突然変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含めたAI又はタモキシフェン治療後の進行性疾患の状況において、強力な活性によりERシグナル伝達を標的とする療法が必要である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示の式Iの化合物は、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、ESR1遺伝子に変異を有することを特徴とする患者のホルモン耐性エストロゲン受容体(ER)陽性乳がんを治療するための方法において使用される。いくつかの実施態様では、ESR1遺伝子における突然変異は、配列番号2のアミノ酸位置6、118、269、311、341、350、380、392、394、433、463、503、534、535、536、537、538及び555の中から選択される位置にアミノ酸置換を有するERポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、突然変異は、H6Y、S118P、R269C、T311M、S341L、A350E、E380Q、V392I、R394H、S433P、S463P、R503W、V534E、P535H、L536R、L536P、L536Q、Y537N、Y537C、Y537S、D538G及びR555Cの中から選択されるアミノ酸置換を有するERポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ESR1遺伝子に2つ以上の突然変異を有する。
乳がんの発生及び進行におけるER−aの中心的な役割を所与として、本明細書に開示の化合物は、単独で、又は乳がんにおけるその他の重要な経路をモジュレートし得る、IGF1R、EGFR、CDK 4/6、erB−B2及び3、PI3K/AKT/mTOR軸、HSP90、PARP又はヒストンデアセチラーゼを標的とするその他の薬剤(但しこれらに限定されない)と併用で、乳がんの治療に有用である。
乳がんの発生及び進行におけるER−aの中心的な役割を所与として、本明細書に開示の式Iの化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むその他の薬剤(但しこれらに限定されない)と併用で、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、限定されないが、タセリシブ(GDC−0032、Genentech Inc.)のようなPI3K阻害剤、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、Novartis,Corp.)、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン(ゼローダ(登録商標)、Roche)、イクサベピロン及び本明細書に記載のその他のものを含む。
ER関連の疾患又は状態は、がん(骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん)、中枢神経系(CNS)異常(アルコール中毒、片頭痛)、心血管系異常(大動脈瘤、心筋梗塞の易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症)、血液系異常(深部静脈血栓症)、免疫及び炎症疾患(グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変)、易感染性(B型肝炎、慢性肝疾患)、代謝異常(骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症)、神経障害(アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい)、精神障害(神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病)及び生殖障害(初経年齢、子宮内膜症、不妊症)に関連するER−a機能不全を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性がんである。いくつかの実施態様において、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、がんは、エストロゲン感受性がん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんは、ホルモン感受性がん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも1の薬剤での治療を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、抗エストロゲン療法後の疾患進行を有する閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の乳又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳がんである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか;エストロゲン受容体アンタゴニストであるか;最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか;又はそれらの組み合せである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を施与することを含む治療レジメンを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を用いる治療の方法は、少なくとも1の追加の抗がん剤を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも1の抗がん剤でのがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは、ホルモン抵抗性がんである。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防において使用される。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮筋腫の治療に使用される。
本発明の別の実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ER関連疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書に開示の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ER関連疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書に開示の化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、ER関連疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、本明細書に開示の化合物の使用に関する。
テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル化合物
本発明は、式Ia−Ifを含む式Iのテトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル化合物及びその医薬製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ(ERa)によってモジュレートされる疾患、状態及び/又は障害の治療において有用である可能性がある。
式Iの化合物は、以下の構造:

及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩[上式中、
は、CR又はNであり;
は、−(CH)−、−(CHCH)−又はNRであり;
は、NR又はC(Rであり;
ここで、Y、Y及びYのうちの1つがN又はNRであり;
は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、プロパルギル、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから選択され;
は、F、Cl、Br、I、CN、-CHF、-CHF、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CHCHF、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH、-O(C-Cアルキル)、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、プロパルギル、-(C-Cアルキルジイル)-(C−Cシクロアルキル)、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから独立に選択され;
は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH、C-Cアルキル、アリル、プロパルギルから選択され;
は、CR、C(O)及び結合から選択され;
Cyは、C−C20アリールジイル、C−C12カルボシクリルジイル、C−C20ヘテロシクリルジイル及びC−C20ヘテロアリールジイルから選択され;
は、O、S、NR、C-Cアルキルジイル、C-Cフルオロアルキルジイル、O-(C-Cアルキルジイル)、O-(C-Cフルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
、R、R及びRは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され;
は、ハロゲン、CN、OR、N(R、C-Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRのうちの1以上の置換基で任意選択的に置換されているH、C-Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、-(C-Cアルキルジイル)-(C−Cシクロアルキル)、-(C-Cアルキルジイル)-(C−C複素環)、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRから選択され;
は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され;
mは、0、1、2、3及び4から選択され;
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されている]
を有する。
式Ia−kの化合物は、以下の構造:
Ia;
Ib;
[上式中、Rは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノであり;
nは、0、1、2、3及び4から選択される];
Ic;
Id;
Ie;
If
[上式中、Rは、H又は-CHである];
Ig;
Ih;
Ii;
Ij;及び
Ik
を有する。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、YがCRであり、YがNRであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、YがNであり、YがC(Rであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、Yが−(CH)−であるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、Yが−(CHCH)−であるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、RがHであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、CyがC-C20アリールジイルであり、C-C20アリールジイルがフェニルジイルであり、フェニルジイルが1以上のFで置換されているものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、R及びRがHであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、RがHであり、Rが-CHであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、RがC-Cフルオロアルキルであるものを含む。
式Iの化合物の例示的な実施態様は、mが0であるものを含む。
本発明はまた、式XIaを含む式XIのテトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル化合物及びその医薬製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ(ERa)によってモジュレートされる疾患、状態及び/又は障害の治療において有用である可能性がある。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、以下の式(XI):
式(XI);
[上式中:
及びZは、−O−、−(CH)−、−C(O)−又は結合から独立に選択され;
Cyは、C−C20アリール、C−C12カルボシクリル、C−C20ヘテロシクリル又はC−C20ヘテロアリールであり;
Xは、−(CH)−又は−(CHCH)−であり;
は、H、F、Cl、−CN、−CHOH、−CH(CH)OH、−C(CHOH、−CH(CF)OH、-CHF、−CHF、−CHCHF、−CF、−CH、−C(O)NH、−C(O)NHCH及び−C(O)N(CHであり;
各Rは、ハロゲン、−CN、−OR10、−NR1314、C−Cアルキル、C−Cカルボシクリル、−C−Cアルキル−OH、C−Cカルボシクリル−OH、−OC−Cアルキル−OH、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロカルボシクリル、−C(=O)OR12、−NHC(=O)R11、−C(=O)NHR12、−SO11、−NHSO11及び−SONHR12から独立に選択され;
及びRは、C−Cアルキル、C−Cカルボシクリル、−C−Cアルキル−OH、C−Cカルボシクリル−OH、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロカルボシクリル、−C(=O)OR12から各々独立に選択され;
は、C−Cアルキル、C−Cカルボシクリル、−C−Cアルキル−OH、C−Cカルボシクリル−OH、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロカルボシクリル、C−Cヘテロシクリル、C−C10アリール及びC−C10ヘテロアリールから独立に選択され;
19は、H、C−Cアルキル、C−Cカルボシクリル、−C−Cアルキル−OH、C−Cカルボシクリル−OH、C−Cフルオロアルキル、C−Cフルオロカルボシクリル、−C(=O)OR12、−C(=O)NHR12、−SO11、−NHSO11、−SONHR12、C−C10アリール及びC−C10ヘテロアリールから独立に選択され;
各R10は、H、C−Cアルキル及びC−Cフルオロアルキルから独立に選択され;
各R11は、C−Cアルキル及びC−Cフルオロアルキルから独立に選択され;
各R12は、H、C−Cアルキル及びC−Cフルオロアルキルから独立に選択され;
各R13及び各R14は、H及びC−Cアルキルから独立に選択され;
mは、0、1、2又は3である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。
いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、式(XIa):
式(XIa);
[上式中、R2aは、独立にH又はFであり、nは、0、1又は2であり、R及びRは、独立にH又はメチルである]
の構造を有する。
いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが結合である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−O−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−(CH)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−C(O)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが結合である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−O−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−(CH)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが−C(O)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、CyがC−C20アリールである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがフェニルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、CyがC−C12カルボシクリルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがシクロヘキシルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、CyがC−C20ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがピラジニルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがピペリジニルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、CyがC−C20ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがチアゾリルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがオキサゾリルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Cyがピリジルである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、RがHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Rが−CHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Xが−(CH)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Xが−(CH)−であり、RがHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Xが−(CHCH)−である。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Xが−(CHCH)−であり、RがHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Xが−(CHCH)−であり、Rが−CHである。
いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが結合であり、Zが−O−であり、Cyがフェニルであり、Xが−(CH)−であり、RがHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが結合であり、Zが−O−であり、Cyがフェニルであり、Xが−(CHCH)−であり、RがHである。いくつかの実施態様では、式(XI)の化合物は、Zが結合であり、Zが−O−であり、Cyがフェニルであり、Xが−(CHCH)−であり、Rが−CHである。
生物学的評価
式Iの化合物の酵素活性(又は他の生物活性)の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の50%を阻害する濃度、すなわち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当該技術分野で周知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、IC50は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次いで、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。(任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して)50%酵素活性を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの状況では、90%阻害濃度すなわちIC90などを確立することが望ましい場合がある。
式Iの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega Corp.)によって測定することができる。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するATPの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定する均一法である。CellTiter−Glo(登録商標)Assayは、マルチウェルフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)Reagent)を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティング工程は、必要ない。該系は、試薬及び混合物の添加後10分以内に、384ウェルフォーマットで1ウェルあたりわずか15個の細胞しか検出しない。
表1及び2中のすべての例示的な式Iの化合物を作製し、親イオンの検出を伴うLCMS[M+H](液体クロマトグラフィー質量分析)により特徴付けた。表1及び2中のすべての例示的な式Iの化合物を、実施例901−907のアッセイ、プロトコール及び手順に従ってERa(エストロゲン受容体アルファ)への結合及び生物活性について試験した。表1のERアルファMCF7 HCS Sinf(%)値は、実施例901の乳がん細胞ERa高含量蛍光イメージングデグラデーションアッセイ(Breast Cancer Cell ERa High Content Fluorescence Imaging Degradation Assay)により測定した。表1及び2中のERアルファMCF7 HCS EC50(μM)値は、実施例902及び903に記載のin vitro細胞増殖アッセイにより測定した。実施例906及び907のラット子宮湿重量アッセイは、天然のERリガンドエストラジオールと競合しながら(すなわちアンタゴニストモード)、ER応答性組織(未成熟ラットの子宮)において化合物のアンタゴニスト活性の迅速な決定を可能にする(Ashby, J.; et al (1997) Regulatory toxicology and pharmacology : RTP, 25 (3):226-31)。表1及び2中の例示的な式Iの化合物は、以下の構造、対応する名称(ChemBioDraw、バージョン12.0.2、マサチューセッツ州ケンブリッジのCambridgeSoft Corp.)及び生物活性を有する。複数の名称が式Iの化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。
式(I)の化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤ト等として製剤化され得る。化合物が非経口で投与される場合、それは、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化され得る。
ヒト患者を治療するための用量は、式Iの化合物が約10mgから約1000mgの範囲である。典型的な用量は、該化合物が約100mgから約300mgである。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、排泄を含む薬物動態及び薬力学的特性に依存して、1日1回(QID)、1日2回(BID)又はより頻繁に投与され得る。さらに、毒性j係数が投薬投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル又は錠剤は、毎日又はより少ない頻度で指定された期間にわたり摂取され得る。前記レジメンは、いくつかの治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。
式Iの化合物による治療の方法
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害のような、USP7に関連する異常な細胞増殖、機能又は行動に起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用であり、したがってそのような患者への上に記載の本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、それらへの上に記載の本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
本発明の方法はまた、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓癌、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することを含む。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のための、本発明の式(I)の化合物を使用するためには、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認定されている(GRAS;安全食品認定)溶媒に基づいて通常選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えばPEG400、PEG300)等及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物(すなわち本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品(すなわち医薬)の製造を補助するための1以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及びその他既知の添加剤も含み得る。
これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。例えば、バルク原薬(すなわち本発明の化合物又は安定化形態の化合物(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体)は、1以上の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は通常、容易に制御できる用量の薬物を提供するために医薬剤形に製剤化され、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にしている。
適用のための薬学的組成物(又は製剤)は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、流通用の物品は、適切な形態でその中に薬学的製剤を配置した容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶(プラスチック及びガラス)、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別な接近を阻止するために、不正開封防止装置を含んでもよい。加えて、容器には、容器の内容物を記したラベルを配してもよい。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでもよい。
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプのために調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Iの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)と任意選択的に混合されてもよい。製剤化は、常温で、適切なpHで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体(すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体)と混合することにより行われる。製剤のpHは主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約3〜約8の範囲である。pH5の酢酸バッファー中での製剤化が、適切な実施態様である。
化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。
本発明の薬学的製剤は、ある一定の様式で、すなわち適性診療規範(good medical practice)に則った量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、投薬され、投与されることとする。この文脈において考慮すべき因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まることとし、過剰増殖性障害を寛解させ、又は治療するために必要な最小量である。
一般命題として、非経口的に投与される阻害剤の1回あたりの初期薬学的有効量は、約0.01−100mg/kg、つまり1日あたり約0.1から20mg/患者の体重kgの範囲でり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は約0.3から約15mg/kg/日であろう。
許容される担体、希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えばZn−タンパク質複合体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM若しくはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性医薬成分は、コロイド状薬物送達系(例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中に封入されてもよい。これらの技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版,Osol,A.編.(1980)に開示されている。
式Iの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Iの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えばポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリラート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3773919号)、L?グルタミン酸とガンマ−エチル−L−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン?酢酸ビニル、LUPRON DEPOTTM(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア)のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤はRemington’s Pharmaceutical Sciences(ペンシルベニア州イーストンのMack Publishing Co.)に広く記載されている。このような方法には、活性成分と、1以上の補助成分を構成する担体とを会合させる工程が含まれる。製剤は通常、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
経口投与に適した式Iの化合物の製剤は、各々が所定量の式Iの化合物を含有する丸薬、カプセル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。圧縮製剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された易流動性形態(粉末又は顆粒など)の活性成分を適切な機械で圧縮することによリ、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより、製造することができる。錠剤は、任意選択的にコーディングされ、又は刻み目を付けられてもよく、また活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション剤、硬又は軟カプセル剤(例えばゼラチンカプセル剤、シロップ又はエリキシル剤)を経口使用向けに調製してもよい。経口使用が意図される式Iの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口あたりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む1以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤;トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を、単独で又はワックスと共に用いてもよい。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を例えば0.075から20%w/wの量で含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)のような2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール)並びにそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を望ましくは含む。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤のみを含むことができるが、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪若しくは油の混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤の有無に関わらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
式Iの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、エチル又はn−プロピル p−ヒドロキシベンゾエートといった1種以上の防腐剤、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンといった1種以上の甘味剤も含有し得る。
式Iの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液のような滅菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、従来技術に従い、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用することができる。
単一の投与剤形を作るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約5から約95%(重量:重量)の範囲で変化し得る適切かつ都合のよい量の担体材料と配合された、およそ1から1000mgの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約30mL/時の速度で適切な量の注入を行うことができるように、溶液1ミリリットルあたり約3から500μgの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁剤を含む。
眼への局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、約0.5から20%w/w、例えば約0.5から10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度でそのような製剤中に存在する。
口内局所投与に適した製剤としては、風味付けした基剤(通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ;並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。
肺内投与又は鼻内投与に適した製剤は、例えば0.1から500ミクロンの範囲の粒径(0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等、ミクロン単位で0.1から500ミクロンの範囲の粒径を含む)を有し、鼻腔を介した急速吸入によって、又は口腔を介した吸入によって投与され、肺胞嚢に達する。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、後述の障害の治療又は予防において従来使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレー剤として提供されてもよい。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、注射用の滅菌液体担体(例えば水)を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時注射液及び懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤の前述の種類から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述のように日用量又は単位日副用量(unit daily sub-dose)又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
本発明は、上記のような少なくとも1の活性成分を、獣医学用担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、前記組成物を投与する目的に有用な物質であって、そうでなくても不活性であるか又は獣医学分野において許容される、かつ、活性成分と相溶性の固体、液体又は気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口で、又は任意の他の所望の経路を経由して投与され得る。
併用療法
式Iの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害(例えばがん)などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Iの化合物は、組み合わせ医薬製剤中で、又は併用療法の投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害(例えばがん)を治療するのに有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Bcl−2阻害剤、JAK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤であり得る。第二の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Iの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、好適に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、NSAIDなどの治療剤と組み合わされる。
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、その組合せは、2回以上の投与で投与され得る。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは両方の(又はすべての)活性剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間がある。
上記共投与剤の適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の治療剤又は治療との複合作用(相乗作用)により減じられる可能性がある。
併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」であること、すなわち活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回ることを証明することができる。相乗効果は、活性成分が(1)共製剤化(co−formulated)され、組み合された単位用量製剤として同時に投与又は送達されるか;(2)別個の製剤として交互に又は並行して送達される;又は(3)他の何らかのレジメンによって送達される場合に達成され得る。交互療法(alternation therapy)で送達される場合、化合物が、例えば別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬若しくはカプセル剤、又は別々の注入によって逐次的に投与又は送達される場合も、相乗効果が得られる可能性がある。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量は逐次的に、すなわち連続して投与されるが、併用療法では、2つ以上の活性成分が一緒に投与される。
治療の特定の実施態様では、式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載されるような他の治療剤、ホルモン又は抗体剤と組み合わせてもよく、同様に外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1の式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも1の他のがん治療方法の使用とを含む。式Iの化合物及び他の薬学的に活性な治療剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択されることになる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤、CDK 4/6阻害剤、HER−2阻害剤、EGFR阻害剤、PD−1阻害剤、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、HSP90阻害剤、VEGFR阻害剤、AKT阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組み合せと組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施態様において、式I)(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はそれらの組み合せと組み合わせて使用される。
ホルモンブロック療法は、エストロゲンの生成をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様において、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び/アロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、3−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、TAT−59(4−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体)及びGW5638(タモキシフェンのカルボン酸誘導体));非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター(例えばラロキシフェン、LY353381(SERM3)及びLY357489);ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター(例えばICI−182、780)を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、そのようなエキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、CDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ(PD−0332991)、リボシクリブ(ribociclib)(LEE011)又はLY283519である。いくつかの実施態様において、CDK4/6阻害剤は、LEE011である。いくつかの実施態様において、リボシクリブ(LEE011)は、1日あたり約10mgから1日あたり約1000mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、LEE011は、1日あたり約400mg、1日あたり約500mg又は1日あたり約600mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、LEE011の1日量は、経口投与される。いくつかの実施態様において、LEE011の1日量は、1日1回、3週間経口投与され、その後リボシクリブ(LEE011)が投与されない休薬期間が1週間続く。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパルリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC−0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU−906、AZD−2014又はCUDC−907である。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施態様において、エベロリムスは、1日あたり約1mgから1日あたり約20mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスは、1日あたり約2.5mg、1日あたり約5mg又は1日あたり約10mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、エベロリムスの1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、BKM120(ブパルリシブ)である。いくつかの実施態様において、BKM120(ブパルリシブ)は、1日あたり約5mgから1日あたり約500mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、BKM120は、1日あたり約50mgから1日あたり約100mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、BKM120は、1日あたり約100mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、BKM120の1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、BYL719である。いくつかの実施態様において、BYL719は、1日あたり約25mgから1日あたり約1000mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、BYL719は、1日あたり約250mg又は1日あたり約350mgの用量で投与される。いくつかの実施態様において、BYL719の1日量は、1日1回投与される。
式Iの化合物の代謝産物
本明細書に記載の式Iの生体内代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な一定時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識(例えば14C又はH)同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに検出可能な(例えば約0.5mg/kgを超える)用量で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間(典型的には約30秒から30時間)放置して尿、血液又はその他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される(他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝産物の構造は、従来の方式、例えばMS、LC/MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、in vivoで他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む容器を備える。キットは、容器に貼付されたか又は容器に付属のラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び/又は注意事項についての情報を含む、治療製品の商品パッケージに通例含まれる説明書をいうのに使用される。好適な容器は、例えば瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい)。組成物中の少なくとも1の活性剤が、式Iの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択された状態を治療するために使用されることを示す。さらに、ラベル又は添付文書には、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象等の障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書に、式Iの化合物を含む組成物を用いて、異常な細胞増殖に起因する障害を治療することができることを示す。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するのに使用され得ることを示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに備え得る。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
キットは、式Iの化合物及び(存在する場合には)第二の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに備え得る。例えば、キットが式Iの化合物及び第二の薬学的製剤を含む第一の組成物を備える場合、キットは、第一及び第二の薬学的組成物を必要とする患者に同時、逐次又は個別投与するための指示書をさらに備え得る。
別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤のような式Iの化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図された使用の順序で配された投与量を記したカードを含むことができる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位投与剤形を包装するために広く使用されている。必要であれば、記憶の助けとなるものを、例えば数字、文字若しくは他のマーキングの形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュール中の日にちを示すカレンダー挿入物と共に提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、(a)式Iの化合物を中に収容する第一の容器;及び任意選択的に(b)第二の薬学的製剤を中に収容する第二の容器を備えてもよく、ここで第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。代替的に、又は追加的に、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第三の容器をさらに備え得る。キットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
キットが式Iの組成物及び第二の治療剤を含む特定の他の実施態様において、キットは、例えば別々の瓶又は別々のホイル小包のような、個々の組成物を収容するための容器を含むことができるが、個々の組成物もまた、分かれていない一つの容器の中に収容されていてもよい。一般的に、キットは、個々の成分を投与するための指示書を含む。当該キット形態は、個々の成分を異なる投与形態(例えば経口と非経口)で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、又は組合せの個々の成分の滴定が処方する医師により望まれる場合、特に有利である。
式Iの化合物の調製
式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知のものと類似の過程、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997、例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910−16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052−60,(1958);Arzneimittel−Forschung,40(12):1328−31,(1990)(それぞれ出典明示により援用される)に記載されている他の複素環についてのものと類似の過程を含む合成経路によって、合成することができる。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 付録含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に概要が記載された方法により調製される)。
式Iの化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論(保護及び脱保護)、並びに必要な試薬及び中間体は、当該技術分野で知られており、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);及びL.Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及びそれらの後続版に記載されているものが挙げられる。
式Iの化合物は、単独で、又は少なくとも2、例えば5から1000の化合物若しくは10から100の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Iの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス(split and mix)」法によって、又は溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いたマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法により調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも2の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
実施例は、式Iの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を用いて式Iの化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が図及び実施例に示され、議論されているが、種々の誘導体及び/又は反応条件をもたらすために他の出発物質及び試薬で容易に代用され得る。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
式Iの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基(remote functionality)(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照されたい。
式Iの化合物を調製する方法では、反応生成物を互いから及び/又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び/又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模な分析;疑似移動床(SMB)、分取薄又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む任意の数の方法を含み得る。
別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物等に結合するか又はそれらを他の分離可能な状態にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体等を含む。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬(例えば抗体)、結合タンパク質、選択的キレート(例えばクラウンエーテル)、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)等であり得る。適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性によって決まる。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えばキラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤)との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することにより分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であり得、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用によっても分離することができる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに(3)キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的分離を含む任意の適切な方法により分離及び単離することができる。「Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology」,Irving W.Wainer編.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)を参照のこと。
方法(1)の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、a−メチル−b−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離するよう誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
別法として、方法(2)により、分割されるべき基質をキラル化合物の1つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を形成する(E.and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、次いで、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度の決定方法は、例えば(−)クロロギ酸メンチルなどのメンチルエステル(塩基の存在下)、又はラセミ混合物のMosherエステル、a−メトキシ−a−(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(Jacob III.Chem., (1982) 47:4165)のようなキラルエステルを作製すること、及び2つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関してH NMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し、単離することができる(国際公開第96/15111号)。方法(3)により、2つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離することができる(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光及び円二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法により識別することができる。
式Iの化合物は、スキーム1−7の一般的手順によって調製することができる。
スキーム1:
スキーム1は、パラ−ヒドロキシベンズアルデヒド 中間体1をtert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレートと反応させて、例示的なtert−ブチル 3−(4−ホルミルフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート 中間体2を得ることを示す。例示的中間体1は、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドである。二環式アミン3での2の環化により、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル アゼチジン 中間体4が得られる。4の酸脱保護及び5のアルキル化により、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル アゼチジン6が得られる。
スキーム2:
スキーム2は、パラ−ヨードベンズアルデヒド 中間体7、例えば2,6−ジフルオロ−4−−ヨードベンズアルデヒドを二環式アミン3で環化して、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル ヨードフェニル 中間体8を得ることを示す。8とアルコール9の反応により、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル 中間体10が得られる。
スキーム3:
スキーム3は、アミン11とアルキル化試薬との反応を示し、脱離基はヨウ化物又は臭化物又はトリフラートであり、中間体12がもたらされることを示す。別法として、アミン11は、アルデヒド又はケトンと反応して、還元的アミノ化反応によって中間体12を得ることもできる。中間体12をアルデヒドと縮合させ、次いで中間体13を生成させた。次いで、CyのX基上のヨウ化物又は臭化物を、Pd又はCu触媒Ullman又はBuchwald又はHeck反応によりアルコール又はアミン又は硫化物又はオレフィンとカップリングさせて、標的14を得ることができた。別法として、基Cy上の保護されたフェノール(OP)を脱保護することができ、得られたフェノールを光延反応によってアルコールとさらにカップリングさせることができた。別法として、フェノールをヨウ化物又は臭化物又は塩化物又はトリフラート又はメシレートでアルキル化し、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル 中間体14を得ることもできた。
スキーム4:
スキーム4は、アルデヒドを用いたアミン11のピクテ・スペングラー環化がXがヨウ化物又は臭化物である中間体15をもたらすことを示す。アミン15と酸塩化物との反応は、アミド16を生成する。次いで、Cy上のヨウ化物又は臭化物X基を、Pd又はCu触媒Ullman又はBuchwald又はHeck反応によりアルコール又はアミン又は硫化物又はオレフィンとカップリングさせて、中間体17を得ることができた。別法として、16の基Cy上の保護されたフェノール(OP)を脱保護することができ、得られたフェノールを光延反応によってアルコールとさらにカップリングさせ、17を得ることができた。別法として、フェノール(OH)をヨウ化物、臭化物、塩化物、トリフラート又はメシレートでアルキル化し、三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル アミド 中間体17を得ることもできる。
スキーム5:
スキーム5は、アミン15が塩化スルホニルと反応してスルホンアミド 18を得ることができ、これをPd又はCu触媒Ullman、Buchwald又はHeck反応によって、又は光延若しくはアルキル化反応によって三環式、テトラヒドロ−ピリド[3,4b]インドール−1−イル スルホンアミド 中間体19に変換することができることを示す。
スキーム6:
スキーム6は、アミン15がアルキル化剤(R−X)と反応して、中間体13を得ることができることを示す。別法として、アミン15は、アルデヒド又はケトン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応して、中間体13を得ることができる。
スキーム7:
スキーム7は、トリプタミン23の一般的な合成経路を示す。Vilsmeier反応条件下で、置換インドール20をアルデヒド21に変換する。アルデヒド21とニトロエタンとのアルドール反応により、化合物22が得られる。水素化アルミニウムリチウムで22を還元した後、トリプタミン23が得られる。
実施例101 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 101
工程1: 3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 101c
アルゴン下、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド 101a(CAS番号:532967−21−8、600mg、3.79mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、炭酸セシウム(3.09g、9.48mmol)及び1−Boc−3−ヨードアゼチジン 101b(CAS番号:254454−54−1、2.68g、9.48mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波加熱下、150℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、濾過により固体を除去し、濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をEtOAcと水とに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土(Isolute(登録商標)、Biotage)に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から30%)で精製し、101cを黄色油状物として得た(1.10g、93%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3): d10.20 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 1.1, 6.4, 9.8 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程2: (2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[(R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン 101d
化合物101dは、国際公開第2014/191726号78頁に従って調製された。
工程3: 3−{3,5−ジフルオロ−4−[(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル]−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 101e
アルゴン下、国際公開第2014/191726号78頁に従って調製された(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[(R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン 101d(540mg、2.17mmol)のトルエン(8mL)溶液に、3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 101c(818mg、2.61mmol)及び酢酸(249μL、4.34mmol)を添加した。混合物を密閉管中、80℃で4時間加熱して光から保護した。反応混合物を室温(RT)に冷まし、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(EtOAc)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から20%)で精製し、101eをオフホワイト固体として得た(1.10g、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.28 - 6.21 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 15.1, 20.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 14.9, 24.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 - 1.08 (m, 9H); LCMS: 544.5 [M+H]+.
工程4: (1R,3R)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン 101f
アルゴン下、ジクロロメタン(10mL)中に3−{3,5−ジフルオロ−4−[(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル]−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 101e(840mg、1.54mmol)を含む混合物に、TFA(1.75mL、23.1mmol)を滴下し、その混合物を室温で3時間撹拌し、光から保護した。反応混合物を真空中で濃縮し、SCX−2カートリッジ(移動相:ジクロロメタン/メタノール 1:1、次にメタノール中2Nのアンモニア)を用いて精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、101fをオフホワイト固体(54mg、8%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.30 - 6.22 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.1, 19.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 15.1, 25.2 Hz, 1H), 1.82 (br. s, 1H), 1.27 - 1.07 (m, 9H); LCMS: 442.5 [M-H]-.
工程5: アルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中に(1R,3R)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン 101f(54mg、0.12mmol)を含む混合物に、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(16μL、0.16mmol;CAS番号352−91−0)及びエチルジイソプロピルアミン(12μL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、光から保護した。その反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Na2SO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から5%)、次いでC18カートリッジ(アセトニトリル、水、ギ酸)を用いて精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、101を黄色固体(27mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d11.12 (br s., 1H), 8.27 (s, 1.3H, formic acid), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.31 - 6.25 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 4.8, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 15.0, 20.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 24.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 9H); LCMS: 504.3 [M+H]+.
実施例102 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 102
工程1: (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン 102b
アルゴン下、国際公開第2014/191726号78頁に従って調製された(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[(R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン 101d(50mg、0.20mmol)のトルエン(170μL)溶液に、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド 102a(CAS番号:1160573−10−3、65mg、0.24mmol)、続いて酢酸(23μL、0.40mmol)を添加した。得られた混合物を密閉管中、80℃で撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をSCX−2カートリッジ(移動相:ジクロロメタン/メタノール 9:1、次にメタノール中2Nのアンモニア)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から30%)で精製し、102bを黄色固体(89mg、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 1.5, 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.2, 21.5 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 1.5, 4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 24.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: 497.0 [M-H]-.
工程2: ブチロニトリル(600μL)中に(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン 102b(82mg、0.16mmol)、2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エタノール 102c(国際公開第2013/090836号124頁に従い調製)(44mg、0.33mmol;CAS番号:1443984−69−7、国際公開第2013/090836号)、ヨウ化銅(6.2mg、0.03mmol)及び炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)を含む混合物を、3回の真空/アルゴンサイクルで脱気した。反応混合出来を135℃で24時間加熱し、室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈した。セライトを通す濾過によって反応混合物から固体を除去し、その固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を水(3回)及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:0−7%メタノール/ジクロロメタン)により精製した。適切な画分を集め、エバポレートし、102を黄色固体(17.2mg、21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d10.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.06 - 2.66 (m, 6H), 2.59 - 2.53 (m, 2H, partially under DMSO-d6), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: 502.3 [M-H]-.
実施例103 1−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン 103
工程1: (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 103b
マイクロ波バイアルに、(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン103a(710mg、3.67mmol)、続いて2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(1.1g、4.03mmol)及びアセトニトリル(2.6mL)を添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、TFA(0.5mL、7.0mmol)を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中、130℃まで1時間加熱し、次いで飽和NaHCO水溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出し(3×100mL)、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、103b(450mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, シ゛ュウテロクロロホル-d): δ 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.45 (dq, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 15.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 15.5, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
工程2: 1−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン 103c
丸底フラスコ(RBF)に、(1R、3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 103b(50mg、0.12mmol)、続いて重炭酸ナトリウム(50mg、0.59mmol)及びクロロホルム(0.8mL)を添加した。2−メチルプロパノイルクロリド(31mg、0.2947mmol)を添加し、反応物を45℃まで1時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン (ヒューニッヒ塩基、0.1mL、0.59mmol)を添加し、LC−MSにより出発物質が消費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を加えた。次いで、反応混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、103c(51mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dddd, J = 26.4, 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 14.9, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 6H).
工程3: 5mLのマイクロ波バイアルに、1−[(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン 103c(51mg、0.10mmol)、続いて2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール102c(国際公開第2013/090836号124頁に従って調製)(27mg、0.21mmol)、ヨウ化銅(8mg、0.04mmol)、炭酸カリウム(43mg、0.31mmol)を添加した。バイアルを密封し、ブチロニトリル(0.7mL)を添加した。次いで、反応物を一晩135℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで溶出した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、103(16mg、31%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 6.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS: 500.3 [M+H]+
実施例104 1−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オン 104
工程1: 1−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オン 104a
丸底フラスコに、(1R、3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール103b(100mg、0.24mmol)、続いて2−フルオロ−2−メチル−プロパノイルクロライド(対応する酸と塩化オキサリルとの反応から調製した、1MのCHCl(0.59mL)溶液)、重炭酸ナトリウム(99mg、1.2mmol)、及びクロロホルム(1.6mL)を加えた。次いで、反応物を45℃まで1時間加熱し、次いでヒューニッヒ塩基(0.2mL、1.2mmol)を添加した。LC−MSにより反応をモニターし、すべての出発物質が消費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した。反応を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAC/ヘキサン)で精製し、104a(95mg、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (ddd, J= 8.1, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J= 7.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.14 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 35.4, 21.8 Hz, 6H), 1.17 (dt, J = 3.1 Hz, 3H); LCMS: 513.0 [M+H]+.
工程2: 5mLのマイクロ波バイアルに、1−[(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オン 104a(29mg、0.056mmol)、続いて2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(15mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(4mg、0.023mmol)、炭酸カリウム(24mg、0.17mmol)、及びブチロニトリル(0.37mL)を添加した。溶液を5分間脱気し、次いで135℃まで一晩加熱した。LC−MSにより反応をモニターし、すべての出発物質が消費されたことが示されたら、粗混合物を室温まで冷却し、せライト(登録商標)を通して濾過した。セライトプラグをEtOAcでさらに洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、逆相HPLCで精製して104(9mg、31%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 350K): δ 10.69 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (dtd, J = 24.8, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (dd, J= 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 1.55 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS: 518.2 [M+H]+ .
実施例105 (1R,3R)−1−(4−(2−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 105
工程1: 2−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェノキシ)エチル アセテート 105a
アセトニトリル(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(CAS番号:532967−21−8、300mg、1.89mmol)及び2−ブロモ−エチルアセテート(CAS番号:927−68−4、0.22mL、2mmol)を含む溶液を、80℃で24時間加熱した。2−ブロモ−エチルアセテートの一部(0.11mL、1mmol)をさらに加え、80℃でさらに30時間加熱を続けた。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をEtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。水層をEtOAcのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から33%)で精製し、105aを白色粉末(213mg、45%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1H), 6.51 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).
工程2: 2−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェノキシ)エチル アセテート 105b
アルゴン下、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[(R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン 101d(213mg、0.86mmol)及び2−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェノキシ)エチル アセテート 105a(210mg、0.86mmol)のトルエン(1mL)溶液に、氷酢酸(0.1mL、1.72mmol)を添加した。容器を密封し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。水層をジクロロメタンのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から20%)で精製し、105bを白色泡状物(232mg、80%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2 H), 6.42 (dd, J = 13, 3 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (dd, J = 19, 15 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (dd, J = 25.0, 15.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.1 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
工程3: 2−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェノキシ)エタノール 105c
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェノキシ)エチル アセテート 105b(320mg、0.675mmol)のTHF/MeOH溶液(2/1、6mL)に、水酸化ナトリウム(1N、4mL)を添加した。反応混合物を70℃で4分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、105cを白色泡状物(264mg、91%)として得た。LCMS 431.2 [M-H].
工程4: (1R,3R)−1−(4−(2−ブロモエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 105d
2−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェノキシ)エタノール 105c(130mg、0.3mmol)のDCM(2.5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(94mg、0.36mmol)及び四臭化炭素(120mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から20%)で精製し、105dを白色泡状物(142mg、95%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2 H), 6.42 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (dd, J = 19.4, 15.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (dd, J = 25.0, 15.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
工程5: (1R,3R)−1−(4−(2−ブロモエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 105d(62mg、0.125mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.375mmol)及び3−(ジフルオロメチル)アゼチジン ヒドロクロリド(CAS 1354792−76−9、27mg、0.187mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間、次に45℃で4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷ました。残留物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcのさらに一部で抽出した。合わせた有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から2.5%)で精製し、105をオフホワイト固体(40mg、62%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2 H), 6.38 (dd, J = 13.3, 3 Hz, 2H), 6.17 - 5.76 (dt, J = 56.0, 5.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (dd, J = 25.6, 14.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS: 520.4 [M-H]-.
化合物106−125を、本明細書に記載の手順で調製し、以下のLCMS[M+H]により特徴付けした。
実施例126 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−2−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 126
工程1: (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−2−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
50mLの丸底フラスコに、(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(50mg、0.12mmol)及びクロロホルム(0.15M、0.8mL)を添加した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.35mmol)及びメタンスルホニル クロリド(0.014mL、0.18mmol)を順次添加した。次いで、反応物を45℃に加熱し、LCMSが出発物質の完全な消費を示すまでモニターした。反応物を室温に冷却し、飽和NHCl水溶液の添加によりクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を0−50%iPrOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(40mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.43 (q, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS: 503.0 [M+H]+.
工程2: 5mLのバイアルに、(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−2−メチルスルホニル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール(40mg、0.08mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(21mg、0.16mmol)、ヨウ化第1銅(6mg、0.032mmol)、炭酸カリウム(33mg、0.24mmol)及びブチロニトリル(0.5mL)を添加した。溶液を5分間脱気し、次いで135℃まで一晩加熱した。LCMSによって反応をモニターし、反応が完了したことが示されたら、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで溶出した。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製し、126(6mg、収率15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 3H).LCMS 508.2 [M-H].
実施例145 N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン 145
工程1: (1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(500mg、2.01mmol)のトルエン(6mL)溶液に、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(490mg、2.21mmol)及び酢酸(0.58mL、10.2mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残留物をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)及び水(20mL)で洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−6%EtOAc)により精製し、明黄色固体として標題化合物(800mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程2: t−ブチル 3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
雰囲気下、トルエン(10mL)中に(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(工程1より、800.0mg、1.77mmol)、BINAP(110.4mg、0.18mmol)、Pd(dba)(162.3mg、0.18mmol)、t−BuONa(511.0mg、5.32mmol)、及びt−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(457.9mg、2.66mmol)を含む混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(DCM中0−5%メタノール)で精製し、標題化合物(900mg、94%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程3: N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン
DCM(5mL)中にt−ブチル 3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(工程2より、0.9g、1.66mmol)を含む混合物に、−20CのTFA(1.8mL、24.88mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で16時間撹拌した。NaHCO水溶液(80mL)を反応混合物にゆっくり加え、次いで反応混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO,上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(700mg、95%)を褐色固体として得た。粗生成物は、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程4: N,N−ジメチルホルムアミド(10mL中にN−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(工程3より、700.0mg、1.58mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(613.3mg、4.75mmol)を含む混合物に、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(223.0mg、1.58mmol)を加え、反応混合物を10℃で16時間撹拌した。反応混合物をカラム(DCM中0−10%MeOH)により精製し、さらに逆相クロマトグラフィー(水中、66−96%アセトニトリル/0.05%NHOH)で精製し、145(280mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例154 (S)−3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 154
工程1: ジメチル 2−フルオロ−2−メチルマロネート
オーブン乾燥させた500mLの丸底フラスコに、水素化ナトリウム(1.15当量、21mmol)を添加した。反応物 を窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却した。次いで、THF(63mL)を加えた。この混合物に、ジメチル 2−メチルプロパンジオエート(5.0g、34.2mmol)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、n−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.05当量、19.2mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、固化させ、追加のTHF50mLを添加した。1.5時間後、反応物を2NのHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(500mL)で希釈し、2NのHCl(3×200mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製の白色固体を200mLのヘプタンに取り、超音波処理し、セライトで濾過した。次に、濾過した固体を3×200mLのヘプタンで洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、所望の粗生成物(3g、収率53%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
工程2: 2−フルオロ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
オーブン乾燥させた500mLの丸底フラスコに、ジメチル 2−フルオロ−2−メチル−プロパンジオエート(3g、18.3mmol)及びTHF(90mL)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、次いで0℃に冷却した。次に、水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中1M、2.75当量、50.3mmol)を滴下し、反応物を1時間にわたり室温まで温めた。次いで、反応物を℃に再冷却し、水(2mL)、続いて15%NaOH水溶液(2mL)と水(4mL)の添加によりクエンチした。スラリーを15分間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た(1.4g、収率71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.15 (d, 3H).
工程3: 3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール
オーブン乾燥させた500mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1,3−ジオール(1.47g、1.25当量、13.6mmol)、続いてイミダゾール(1.11g、1.5当量、16.4mmol)、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(3.0g、10.9mmol)及びクロロホルム(136mL).を添加した。反応物を一晩撹拌し、飽和.NHCl溶液(100mL)の添加によりクエンチした。次いで、混合物をDCM(100mL)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、所望の生成物(1.26g、収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 6H), 4.97 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 19.4, 1.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J= 18.5, 5.8, 1.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 21.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).
工程4: 3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホネート
オーブン乾燥させた500mLの丸底フラスコに、3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール(1.3g、3.8mmol)、ジクロロメタン(63mL)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.27g、1.2当量、4.5mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、続いて2NのHClで、次に飽和.NaHCO溶液で洗浄した。有機物を分離し、次いでMgSOで乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過し、DCMで溶出した。次いで、濾液を濃縮乾固し、所望の粗生成物(1.8g、収率100%)を得、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 5.07 - 4.81 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 1.40 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).
工程5: N−((R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン
オーブン乾燥させた250mLの丸底フラスコに、(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(600mg、3.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、1.5当量、4.65mmol)及び1,4−ジオキサン(6mL)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に置いた。次いで、[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリルオキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(1.95g、1.25当量、3.9mmol)を添加し、反応混合物を90℃まで加熱した。LC−MSが出発物質の消費を示したら、反応混合物を飽和NaHCO水溶液でクエンチし、混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物(1.2g、収率77%)を得た。LCMS 503.3 [M-H]+.
工程6: 3−((R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール
3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−N−[(1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−2−メチル−プロパン−1−アミン(1.2g、2.4mmol)をオーブン乾燥させた250mLの丸底フラスコに添加し、次いでTHF(9.6mL)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(1M THF溶液3mL)を添加した。LC−MSが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、DCM5×100mL中25%IPAで抽出した。次いで、合わせた有機物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH中0−30%2N NH/DCM)により精製し、標題化合物(332mg、収率53%)を得た。LCMS: 265.1 [M+H]+.
工程7: 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール
100mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−3−[[(1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]アミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール(332mg、1.26mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(370mg、1.1当量、1.38mmol)及びトルエン(5.5mL)を添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、酢酸(2M)を添加した。次いで、反応物を90℃まで48時間加熱した。次いで、NaHCOの飽和水溶液でクエンチし、iPrOAc(5x100ml)で勢いよく抽出した。次いで、有機物をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%iPrOAc/ヘプタン)での精製により、標題化合物(475mg、収率74%)を得た。LCMS: 515.1 [M+H]+.
工程8: 20mLのマイクロ波バイアルに、3−[(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール(400mg、0.78mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(518mg、5当量、3.9mmol)、ヨウ化第1銅(74mg、0.5当量、0.39mmol)及び炭酸カリウム(644mg、6当量、4.7mmol)を加えた。そのバイアルに蓋をし、混合物を窒素雰囲気下に置いた。次いで、ブチロニトリル(5.2mL)を加え、混合物を10分間脱気した。次いで、反応混合物を135℃まで16時間加熱し、セライトで濾過し、キラル逆相HPLCによって精製して、2つのジアステレオマーを得た。154は、2番目に溶出するジアステレオマー(90mg、収率22%)であった。154:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dtd, J = 20.1, 7.2, 1.3 Hz, 2H), 6.72 - 6.55 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.0, 5.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 4H), 2.72 (dt, J = 13.0, 5.6 Hz, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 6H).2個のプロトンが水のピークにより不明瞭であった。キラルSFC:カラム OX UPC2、0.1%NHOHを含むイソクラティック25%MeOH、25分間。保持時間1.35分。LCMS: 520.3 [M+H]+.
実施例155 (2R)−3−[(1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール 155
実施例154の手順に従って、155は最初に溶出するジアステレオマー(110mg、収率27%)であった。155:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (dtd, J = 20.9, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (ddd, J = 18.2, 11.9, 5.7 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 20.4, 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.78 (m, 4H), 2.78 - 2.64 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.11 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H).2個のプロトンが水のピークにより不明瞭であった。キラルSFC:カラム OX UPC2、0.1%NHOHを含むイソクラティック25% MeOH、25分間。保持時間0.55分。LCMS: 520.2 [M+H]+.
実施例174 (1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール 174
工程1: (R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン
1,4−ジオキサン(3.8261mL)中に(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(100mg、0.574mmol)、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(151mg、0.6313mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(371mg、2.87mmol)を含む混合物を50℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標題化合物(89mg、収率60.5%)を無色油状物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 257 [M+H+].
工程2: (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
トルエン(1mL)中に(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン(54mg、0.211mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(62mg、0.232mmol)及び酢酸(110mg、1.84mmol)を含む混合物を90℃で5時間加熱した。次いで、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCOとに分配した。水層をEtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得、精製せずに使用した。LCMS (ESI) m/z 507 [M+H+].
工程3: マイクロ波バイアルにブチロニトリル(1.4mL)中に(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール(107mg、0.211mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(84mg、0.632mmol)、CuI(16mg、0.0843mmol)及びKCO(87mg、0.632mmol)を含む混合物をNで5分間パージし、次いで密封し、135℃で23時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取HPLCで精製して174(51mg、収率47%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.97 (dt, J = 16.8, 7.9 Hz, 3H), 2.84 (ddd, J = 15.3, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 512 [M+H+].
実施例286 3−[(1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール 286
工程1: 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジオール(200mg、1.78mmol)のTHF(4mL)撹拌溶液に、氷浴上でNaH(鉱油中60%、71mg、1.78mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。TBDPSCl(490mg、1.78mmol)を反応混合物に滴下した。次いで、反応混合物を20℃まで加温し、3時間撹拌を続けた。反応混合物に水(10mL)をゆっくりと加え、得られた混合物をEtOAc(10mLx2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製し、標題化合物(450mg、1.28mmol、収率72%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.06 (s, 9H).
工程2: 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホネート
3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール(工程1より、400mg、1.14mmol)及び2,6−ルチジン(0.39mL、3.42mmol)のDCM(8mL)撹拌溶液に、TfO(0.38mL、2.28mmol)を氷浴上で滴下した。反応混合物を20℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水(20mL)にゆっくりと注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(20mL)、飽和NaHCO(20mL)及びブラインで洗浄した。有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10%石油エーテル)により精製し、標題化合物(500mg、1.04mmol、91%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.64 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 6H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H).
工程3: (R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン
ジオキサン(60mL)中に[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル] トリフルオロメタンスルホネート(工程2より、8.31g、17.22mmol)、DIPEA(6.1mL、34.44mmol)及び(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(3g、17.22mmol)を含む混合物を90℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製し、黄色油状物として標題化合物(7.6g、87%)を得た。LCMS: 507.2 [M+H]+.
工程4: (R)−3−((1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン(工程3より、7.6g、15mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、TBAF(THF中1.0M、30mL、30mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で希釈した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中70%EtOAc)により精製し、黄色油状物として標題化合物(3.5g、87%)を得た。LCMS: 268.9 [M+H]+.
工程5: 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
トルエン(30mL)中に(R)−3−((1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(工程4より、2g、7.45mmol)、HOAc(1.29mL、22.36mmol)及び2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(2g、7.45mmol)を含む混合物を90℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製し、標題化合物(2.8g、73%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程6: n−PrCN(20mL)中に3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(工程5より、1.5g、2.89mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(1.93g、14.47mmol)、CuI(1.65g、8.68mmol)及びKCO(1.2g、8.68mmol)を含む混合液をN雰囲気下、135℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル50−80%/NHOH0.05%)で精製し、286(170mg、11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 3.02 - 2.60 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS 524.1 [M-H].
実施例303 (1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]オキシ−フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール 303
実施例305、303の手順に従い、調製した。LCMS: 494.2 [M+H]+.
実施例304 N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン 304
工程1: (R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン
(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(10.0g、57.39mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(13.3g、57.39mmol)及びDIPEA(22.2g、172.18mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、へキサン中0−30%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(14g、95.2%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (br. s., 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程2: (1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
トルエン(150mL)中に(R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン(工程1より、14.0g、54.63mmol)、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(11.5g、51.9mmol)及び酢酸(6.25mL、109.26mmol)を含む混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−5%EtOAc)により精製して標題化合物及びそのシス異性体(24g、収率95.7%)(トランス:シス=4:1)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 5.69 (s, 0.2H), 5.31 (s, 0.8H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.17 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 0.6 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 2.4 H).
工程3: tert−ブチル 3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(250mL)中に(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(トランス:シス=4:1)(工程2より、23.0g、50.08mmol)、Pd(dba)(4.59g、5.01mmol)、tert−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(12.9g、75.12mmol)、キサントホス(5.8g、10.02mmol)及びCsCO(48.9g、150.25mmol)を含む混合物をN雰囲気下、115℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル0−30%EtOAc)で精製し、標題化合物(25g、収率90.7%)(トランス:シス=4:1)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.04 - 5.94 (m, 2H), 5.57 (s, 0.2H), 5.21 (s, 0.8H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 0.6H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 2.4H).
工程4: N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン
tert−ブチル 3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(工程3より、10.0g、18.16mmol)(トランス:シス=4:1)の1,4−ジオキサン(120mL)溶液に、硫酸(4.87mL、90.82mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO水溶液(250mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaSO,上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物(8g、収率97.8%)(トランス:シス=4:1)を黄色固体として得た。粗化合物を次の工程にそのまま使用した。
工程5: DMF(80mL)中にN−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(工程4より、トランス;シス=4:1、8.0g、17.76mmol)及びDIPEA(8.83mL、53.28mmol)を含む混合物に、1−フルオロ−3−ヨードプロパン(3.34g、17.76mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、ブライン(200mL×5)で洗浄した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中10−40%EtOAc)により精製し、目的生成物(7g、収率77.2%)を褐色固体として得た。この生成物を別のバッチと合わせ(合計12.3g)、分取HPLC(Phenomenex Synergi Max−RP 25080mm10μm 水中、アセトニトリル50−80/10mM NHHCO)により精製し、生成物10g(トランス:シス=4:1、HPLCで分離不能)を白色固体として得た。次いで、この生成物(トランス:シス=44:1)をSFC(AD(250mm30mm、10μm)塩基−EtOH40%)により精製し、304(5.9g、収率59%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.09 (d, J = 12 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例305 (1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール 305
工程1: (R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン
(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(4.2g、24.1mmol)、2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(5.16g、24.1mmol)及びジイソプロピルアミン(8.41mL、48.2mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、iPrOAc(150mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を0−5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(5.6g、収率97%)を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.78 (tdd, J = 56.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.76 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS: 239.15 [M+H]+.
工程2: (1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール
(R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(5.0g、21mmol)及び2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(5.2g、19mmol)のトルエン(70ml)溶液に、酢酸(2.4mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下90℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をiPrOAcに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−15%iPrOAc/ヘプタン)で精製し、標題化合物(7.8g、76%)をトランス:シス異性体の3:1混合物として得た。LCMS: 489.0 [M+H]+.混合物をそのまま次の工程に移した。
工程3: (1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール(8.0g、16.4mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(2.62g、19.7mmol)、ヨウ化第1銅(0.94g、4.9mmol)、炭酸カリウム(4.5g、32.8mmol)及びブチロニトリル(33mL)の混合物を5分間脱気し、次いで140℃まで一晩かけて加熱した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、iPrOAcで溶出した。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製し、シス:トランス異性体をキラルSFCにより分離し、305(3.77g、収率44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.05 - 5.61 (m, 1H), 5.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H)..LCMS: 494.2 [M+H]+.
実施例306 (1S,3R)−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール 306
実施例305、306の手順に従い、調製した。LCMS: 494.2 [M+H]+.
実施例340 3−[(1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]アミノ]フェニル]−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール 340
工程1: (R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(600mL)中に(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(29g、166.44mmol)、[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(80.31g、166.44mmol)及びDIPEA(55.01mL、332.87mmol)を含む混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(600mL)に希釈し、EtOAc(600mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中40%EtOAc)により精製し、明黄色油状物として標題化合物(69g、82%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 7H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).MS: [M+H]+507.1.
工程2: (R)−3−((1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン(工程1より、69g、136.18mmol)の撹拌THF(690mL)溶液にTBAF(272.35mL、272.35mmol)の1M THF溶液を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%EtOAc)により精製し、明黄色油状物として標題化合物(29g、79%)を得た。
工程3: 3−((1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
トルエン(400mL)中に(R)−3−((1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(工程2より、20g,4.54mmol)、酢酸(12.91mL、223.63mmol)及び4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(16.47g、74.54mmol)を含む混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製し、明黄色油状物として標題化合物(24.8g、71%、トランス/シス=20/1)を得た。MS: [M+H]+ 470.9.
工程4: tert−ブチル 3−((4−((1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(300mL)中に3−((1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(工程3より、24.8g、52.62mmol)、Pd(dba)(4.82g、5.26mmol)、キサントホス(6.09g、10.52mmol)、CsCO(51.44g、157.86mmol)及びtert−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(13.59g、78.93mmol)を含む混合物をN雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、水(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製し、黄色固体として標題化合物(20.5g、69%、トランス/シス=20/1)を得た。MS: [M+H]+ 563.0.
工程5: 3−((1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
tert−ブチル 3−((4−((1R,3R)−2−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(工程4より、20.5g、36.44mmol)の1,4−ジオキサン(194mL)溶液に 硫酸(19.42mL、364.38mmol)を氷浴上で滴下した。反応混合物を0.5時間25℃で攪拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO水溶液(800mL)に注ぎ、EtOAc(600mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO,上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(18g、粗製、トランス/シス=20/1)を黄色固体として得た。粗残留物を次の工程にそのまま使用した。MS: [M+H]+ 463.0.
工程6: DMF(180mL)中に3−((1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(工程5より、18g、38.92mmol)、DIPEA(19.3mL、116.76mmol)及び1−フルオロ−3−ヨードプロパン(7.32g、38.9 2mmol)を含む混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(500mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製し、目的化合物(7.1g、純度85%)を黄色油状物として得た。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中、アセトニトリル40−75/NHOH0.05%)及びキラルSFC(AD 250mm50mm、10μm;超臨界CO/EtOH(0.1%NHO)=200mL/分で40/40)によりさらに精製し、340(2.85g、14%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS: [M+H]+523.2.
実施例365 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 365
工程1: ([3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン
ジオキサン(140mL)中に[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]トリフルオロメタン−スルホネート(実施例286、工程2より、43.22g、89.6mmol)、DIPEA(19.5mL、112.0mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチルアミン(CAS番号:712−08−3、14.7g、74.7mmol)を含む混合物を90℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM)により精製し、標題化合物(32.8g、96%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.89 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 525.3 [M+H]+.
工程2: 2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン
[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン(32.8g、62.5mmol)のトルエン(65mL)溶液に、4−ヨード−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(20.1g、75.0mmol)及び酢酸(7.2mL、125.0mmol)を加えた。添加が完了したら、反応混合物を90℃で14時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO水溶液(×3)及びブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン中トルエン、勾配10−50%)により精製し、標題化合物(34.9g、72%)をオフホワイト泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 1.4, 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).LCMS: 775.2 [M+H]+.
工程3:3−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4−ジオキサン(192mL)中に2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(30.8g、39.8mmol)、キサントホス(4.60g、7.9mmol)、Pd(dba)(3.64g,、4.0mmol)、CsCO(25.9g、79.4mmol)及びt−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(10.3g、59.6mmol)を含む混合物をアルゴン下、密閉容器内で115℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、せライト(登録商標)のパッドで濾過して残留固体を除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(移動相:DCM中EtOAc、勾配0−5%)により精製し、標題化合物(27.9g、76%)をベージュ泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 3.3, 15.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 819.4 [M+H]+.
工程4: アゼチジン−3−イル−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミン
予め混合した濃硫酸(9.1mL、170.2mmol)のジオキサン(100mL)氷冷溶液を、3−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27.9g、34.0mmol)のジオキサン(275mL)溶液に窒素下室温でゆっくりと添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温で1時間置いた。EtOAcと水を加え、固体NaCOの添加により水性相のpHを9に調整した。有機層を分離し、ブライン(x3)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物((R,R)&(S,S)ジアステレオマーの混合物)を薄い橙色の泡状物(26.6g、定量)として得た。LCMS: 719.4 [M+H]+.
工程5: (4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イル]−アミン
実施例101の調製物について概説した手順に従って、アゼチジン−3−イル−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミン(26.6g、34.0mmol)及び1−ヨード−3−フルオロプロパン(9.60g、51.1mmol;CAS番号:462−40−8)から標題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から5%)により精製し 、標題化合物を淡褐色泡状物(14.9g、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.92 - 5.78 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 4H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.70 (m, 3H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS: 779.4 [M+H]+
工程6: 3−(1−{2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−フェニル}−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール
アルゴン下、THF(150mL)中に(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イル]−アミン(12.1g、15.5mmol)を含む混合物に、TBAFの1M THF(23.3mL)溶液を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄(x4)した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:メタノール中2Mアンモニア/TBME、勾配0.5%から5%)により精製し、(R,R)と(S,S)3−(1−{2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−フェニル}−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オールとの混合物を得た。ジアステレオマーの対をキラルHPLC(ChiralPak IB、ヘプタン中15%EtOH+0.1%ジエチルアミン)により分離した。365は、キラルHPLCにより単離された第二のピークであった(1.90g、23%)。ピーク2 rt=15分 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: 541.4 [M+H]+.
実施例366 3−((1S,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 366
実施例365の手順に従って、キラルなHPLCにより単離された第一のピークは366:(1.95g、24%)であった。ピーク1 rt=12分 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.46 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: 541.4 [M+H]+.
実施例368 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシフェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 368
工程1: [3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン
アルゴン下、2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチルアミン(CAS番号:712−08−3、3.61g、18.7mmol)及びDIPEA(4.9mL、28.1mmol)のジオキサン(43mL)溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル エステル、中間体XX(3.09g、9.48mmol)を加えた。得られた混合物を90°Cで6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相を分離し、さらにブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から5%)により精製し、標題化合物のジアステレオマーの混合物を黄色油状物(8.0g、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.82 (br. s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 5H), 3.02 - 2.65 (m, 6H), 1.33 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 1.1 - 1.0 (m, 9H); LCMS: 521.3 [M+H]+.
工程2: 3−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シらニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、中間体101eの調製について概説した手順に従って、[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−エチル]−アミン、中間体1a(8g、15.3mmol)及び3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 101c(5.6g、18.1mmol)から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配0%から20%)により精製し、標題化合物のジアステレオマーの混合物を白色泡状物(8.0g、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.23 - 6.07 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.5, 16.8 Hz , 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.39 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 9H), 1.29 - 0.98 (m, 12H); LCMS: 816.5 [M+H]+.
工程3: 1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン
アルゴン下0℃で、ジオキサン(80mL)中に3−(4−{2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体2a(8.0g、9.80mmol)を含む混合物に、濃硫酸(2.62mL、49.0mmol)のジオキサン(27mL)溶液を滴下し、光から保護した該混合物を室温まで温め、3.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び飽和NaHCOで希釈し、10分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO、ブラインでさらに洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物のジアステレオマーの混合物)を淡黄色泡状物(7.05g、定量)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.25 - 6.09 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.39 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 12H); LCMS: 716.4 [M+H]+.
工程4: 2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−1−{2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン
標題化合物を、実施例101の調製物について概説した手順に従って、1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン、中間体3a(7.05g、9.84mmol)及び1−ヨード−3−フルオロプロパン(2.77g、14.7mmol;CAS番号:462−40−8)から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から3%)により精製し、標題化合物を白色泡状物(5.7g、75%)として得た。LCMS: 776.4 [M+H]+.
工程5: ラセミ3−(1−{2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール
アルゴン下、THF(80mL)中に2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−1−{2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン 中間体4a(5.17g、6.66mmol)を含む混合物にTBAFの1M THF(10mL)溶液を加え、該反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水とブラインの混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。水層をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層をさらに水とブラインでさらに洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール、勾配0%から6%)により精製し、2対のジアステレオマー(ジアステレオマー対1及びジアステレオマー対2)を得た。ジアステレオマー対1の対を、キラルHPLC(ChiralPak IC、ヘプタン中のIPA25% ジエチルアミン0.1%)によりさらに精製した。単離された最初のピーク(rt=8.2分)=368が白色固体(467mg、13%)として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32 (br s., 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.38 - 6.33 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.60 (q, 1H, J = 10.3 Hz), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 6H); LCMS: 538.3 [M+H]+.
実施例369 3−((1S,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 369
実施例368の手順に従って、キラルHPLC(rt=15.5分)により単離された2番目のピーク=369が白色固体として単離された(480mg、13.5%)。
実施例370 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 370
実施例368の手順に従って、ジアステレオマー対2の対をキラルHPLC(ChiralPak IC、ヘプタン中のIPA35% ジエチルアミン0.1%)により精製した。単離された最初のピークを、キラルHPLC(ChiralPak IA、ヘプタン中のIPA35% ジエチルアミン0.1%)によりさらに精製した。単離された最初のピーク(rt=8.5分)=370を白色固体(165mg、5%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (br. s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 6H), 3.16 - 2.92 (m, 4H), 2.79 (t, 1H, J = 15.7 Hz), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 1.77 (tdd, J = 6.7, 19.3, 19.3 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 6H); LCMS: 538.3 [M+H]+.
実施例371 3−((1S,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 371
実施例368の手順に従って、ジアステレオマー対2の対をキラルHPLC(ChiralPak IC、ヘプタン中のIPA35% ジエチルアミン0.1%)により精製した。単離された第2のピーク(rt=14分)=371が白色固体(180mg、5%)として単離された。
表2aのさらなる例示的な式Iの化合物は、以下の構造、対応する名称(マサチューセッツ州ケンブリッジのCambridgeSoft Corp.,ChemBioDrawバージョン12.0.2)、及び生物活性を有する。複数の名称が式I 化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。
実施例431 (R)−3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 431
工程1: 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−N−(1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン
実施例154、工程5に従い、氷浴で冷却した1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(5.30g、26.2mmol、95%、Yeung, et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 5155-5164に従って調製)の1,4−ジオキサン(105mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.85mL)、続いて[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(13.80g、28.8mmol)のジオキサン(10mL)溶液を加えた。混合物を90℃で18時間加熱(浴)した。混合物を濃縮した。希NaCOを加えた。内容物をDCMで抽出した(2x)。合わせた抽出物を(NaSO)乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(1%TEAを含む、0−50%iPrOAc/ヘプタンにより精製し、生成物(10.38g、76%)を得た。
工程2−5: N−(4−(2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−6−フルオロ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
実施例145と同様の方法で化合物を調製した。
工程6: ラセミ3−(1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール
N−[4−[(1R,3R)−2−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−1−イル]−3,5−ジフルオロ−フェニル]−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(2.231g、2.879mmol)のTHF(14.4mL)溶液に、TBAFのTHF(1.0M、4.6mL)溶液を加えた。混合物を50℃で24時間加熱した。混合物を濃縮した。iPrOAcで希釈し、内容物を希NaCO(2x)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。組成物をフラッシュクロマトグラフィー(0−60%B/A、A:DCM B:MeOH中の2M NH20%/DCM)で精製した。回収した生成物をキラル分離に付した。表2の化合物431−434に割り当てられた立体化学は、未知かつ任意である。
段階1:エナンチオマー1及び4の単離エナンチオマー2及び3は混合物のままであった。150g/分、UV−254nm、BPR 100bar、温度40℃、サイクル時間5分、合計時間200分で、Chiralpak AD(250x30.0、5μm)、32.5%イソクラティック イソプロパノール中0.1%NHOH。段階2:エナンチオマー2及び3の分割Chiralpak OX(150x30.0、5μm)、150g/分、UV−250nm、BPR 100bar、温度40℃、サイクル時間3分、合計時間48分で、30%イソクラティック メタノール中0.1%NH4OH。化合物431−434を次の通りに特徴付けした。エナンチオマー1:324.8mg。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 0H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 0H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]+.エナンチオマー2: 251.7 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]+.エナンチオマー3: 105.5 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.05 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]+.エナンチオマー4: 151.1 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 6H).LCMS: 537.3 [M+H]+.
実施例432 (S)−3−((1S,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 432
実施例431の手順に従い、エナンチオマー432を単離した。
実施例433 (S)−3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 433
実施例431の手順に従い、エナンチオマー433を単離した。
実施例434 (R)−3−((1R,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−6−フルオロ−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 434
実施例431の手順に従い、エナンチオマー434を単離した。
実施例901: 乳がん細胞ERa高含有量蛍光イメージングデグラデーションアッセイ
1日目、384ウェルのポリ−リジンコート組織培養プレート(Greiner#T−3101−4)で、L−グルタミン含有、10%FBS(木炭ストリップ)のRPMI(フェノールレッド不含)50μL/ウェル中に、1ウェルあたり細胞10000個の密度でMCF7乳がん細胞を播種した。2日目、Labcyte製の低死容積プレートで、2つの化合物源濃度:100μM及び1μM(最終的に2つの重複する滴定曲線を得る)で化合物を10μL/ウェル、また、埋め戻し(backfill)のために所定のウェルにDMSO10μLと、所定のウェルに5μM フルベストラント(コントロール化合物)を調製した。化合物及びコントロールをLabcyteエコー音響ディスペンサーを用いて分注して、所定の段階希釈(1.8倍、10ポイント、2連)の化合物と、適切な埋め戻し及びコントール化合物とを分注し(移した最終総容量は417.5nL、化合物分注容量(dispense volume)は2.5nLから417.5nL;最終0.84%DMSO(v/v))、最終的に0.05nMから835nMの濃度範囲を生じた。細胞プレートを37℃で4時間インキュベートした。Biotek EL406プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のように固定化及び透過処理を行った。Biotek EL406で5μLの蠕動ポンプを使用して、15μLの16%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences#15710−S)を各ウェルの50μL細胞培養培地に直接加えることにより、細胞を固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、0.5%w/vウシ血清アルブミン(albumen) 、0.5%v/v Triton X−100(Antibody Dilution Buffer) を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各ウェルに50μL/ウェルで加えた。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Biotek EL406プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ(ESR1)の蛍光免疫染色を行った。ウェルから上清を吸引し、Antibody Dilution Buffer中で1:1000に希釈した抗ESR1 mAb(F10)(Santa Cruz sc−8002)25μL/ウェルを分注した。試料を室温で2時間インキュベートした。試料を100μL/ウェルのPBSで4回洗浄した。二次抗体溶液(1:1000に希釈したAlexafluor 488コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies#A21202)及びAntibody Dilution Bufferに希釈したHoechst 33342 1μg/ml)を各ウェルに25μL/ウェルで分注した。試料を室温で2時間インキュベートした。Biotek EL406を使用して、試料を100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Cellomics Arrayscan V(Thermo)を用いて、ESR1の定量的蛍光イメージングを行った。試料の蛍光画像(チャンネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャンネル2:XF53 FITC(ESR1染色))を、両チャンネルについて「ピーク目標パーセンタイル(peak target percentile)」を25%目標飽和度に設定する自動露光(DMSOコントロールウェルに基づく)を用いるBioapplication 「Compartmental Analysis」を用いるCellomics VTI Arrayscanを用いて取得した。チャンネル1(DNA染色)を用いて核領域(Circ)を画定した。核領域内のAlexafluor 488蛍光強度(ESR1)である「Mean_CircAvgIntCh2」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均をとった。0%及び100%のESR1変化を決定するために使用されているDMSO及び5nMのフルベストラント処理試料を用い、Genedata Screener Softwareによりデータ解析を行った。「ロバストフィット」法を用いて、カーブの変曲点(EC50)及び最大効果のプラトー(Sinf)を定義した。例示的な式Iの化合物についての分解データは、表1のERアルファ MCF7 HCS Sinf(%)値として報告されている。
実施例902: In Vitro細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される(Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488)。
CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、存在するATPの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定するための均一法である。CellTiter−Glo(登録商標)Assayは、マルチウェルプレートフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)Reagent)を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去又は複数のピペッティング工程は、必要ない。試薬とプロトコールを含むCell Titer−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは市販されている(ウィスコンシン州マディソンのPromega Corp.製Technical Bulletin TB288)。
アッセイは、化合物が細胞に入り、細胞増殖を阻害する能力を評価する。アッセイの原理は、Cell Titer−Glo(登録商標)試薬の添加が細胞溶解を生じ、ルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成をもたらす均一アッセイにおいて存在するATPを定量することによる、存在する生細胞数の決定に基づく。発光シグナルは、存在するATPの量に比例する。
手順:1日目- Cell Plate(Falcon#353962の384ウェル ブラック、透明な底部、マイクロクリア、蓋つきTCプレート)を播種、細胞を収集し、3日間のアッセイにわたり384ウェルCell Plateに1000個の細胞/54μl/ウェルで細胞を播種する。細胞培地:RPMI又はDMEM 高グルコース、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、P/S 37℃、5% CoでO/N(一晩)インキュベートする。
2日目- 細胞、化合物希釈液、DMSO Plate(9ポイントの1:2段階希釈)に薬物を添加する。96ウェルプレートの2番目のカラムに10mMで20μlの化合物を添加する。Nunc製Precision Media Plate 96ウェル円錐底ポリプロピレンプレート(カタログ番号249946)を使用して、プレート全面にわたり(10μl+20μl 100% DMSO)合計9ポイントの1:2段階希釈を実施する(1:50希釈)。147μlの培地をすべてのウェルに添加する。Rapidplate(登録商標)(Perkin−Elmer Co.傘下のCaliper製)を使用して、Media Plateの各ウェルから3μlのDMSO+化合物をMedia Plateの対応する各ウェルに移す。2種の薬物の組み合わせを試験するために、DMSO Plateの各ウェルからの1.5μlのDMSO+化合物である一方の薬物を、Rapidplateを使用してMedia Plateの対応する各ウェルに移す。次いで、もう1種の薬物1.5μlを培地プレートに移す。
細胞、Cell Plateへの薬物の添加(1:10希釈):6μlの培地+化合物を細胞(既に細胞上に54μlの培地)に直接添加する。頻繁に開けられないであろうインキュベーター内で5% CO、37℃で3日間インキュベートする。
5日目−Plateを展開し、室温でCell Titer Glo Bufferを解凍する:Cell Plateを37℃から取り出し、約30分間室温に平衡化する。Cell Titer−Glo(登録商標) BufferをCell Titer−Glo(登録商標)Substrateに添加する(瓶から瓶へ)。30μlのCell Titer−Glo(登録商標)Reagent(Promegaカタログ番号G7572)を細胞の各ウェルに添加する。約30分間プレートシェーカーの上に置く。Analyst HT Plate Readerで発光を読み取る(1ウェルあたり0.5秒)。
細胞生存アッセイ及び組み合わせアッセイ:384ウェルプレートに1ウェルあたり1000−2000個の細胞を16時間にわたって播種した。2日目に、96ウェルプレート内でDMSOでの化合物の1:2段階希釈を9回行なった。Rapidplate(登録商標)ロボット(マサチューセッツ州ホプキントンのZymark Corp.)を使用して、化合物を増殖培地にさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を384ウェル細胞プレートの4連のウェルに添加し、37℃、5%COでインキュベートした。4日後、生細胞の相対数を、製造者の指示に従ってCell Titer−Glo(登録商標)(Promega)を使用して発光により測定し、Wallac Multilabel Reader(登録商標)(フォスターシティのPerkinElmer)で読み取った。Prism(登録商標)4.0ソフトウェア(サンディエゴのGraphPad)を使用して、EC50値を算出した。組み合わせアッセイにおいては、薬物を4XEC50濃度で投薬を開始した。薬物のEC50が>2.5μMの場合、使用する最高濃度は10μMであった。すべてのアッセイにおいて、エストロゲン受容体調製化合物及び化学療法剤を同時に又は4時間を空けて(他方の前に一方を)添加した。
さらなる例示的なin vitro細胞増殖アッセイは、以下の工程を含む。
1. 培地中に約10個の細胞を含有する100μlの細胞培養物のアリコート(細胞株及び腫瘍タイプについては、表3を参照)を、384ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに入れた。
2. 培地を含有するが細胞を含有しないコントロールウェルを調製した。
3. 化合物を実験ウェルに添加し、3−5日間インキュベートした。
4. プレートを約30分にわたり室温に平衡化した。
5. 各ウェル中に存在する細胞培地の体積と等しい体積のCellTiter−Glo(登録商標)Reagentを添加した。
6. 内容物を軌道シェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7. プレートを10分間室温でインキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフを描いた。
9. 組み合わせ指数を得るために、Chou及びTalalayの組み合わせ法並びにCalcuSyn(登録商標)ソフトウェア(英国、ケンブリッジのBiosoft)による用量効果分析を使用して分析した。
別法として、細胞を96ウェルプレートに最適密度で播種し、試験化合物の存在下で4日間インキュベートした。その後、Alamar BlueTMをアッセイ培地に添加し、細胞を6時間インキュベートした後に544nm励起、590nm放射で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用して、EC50値を算出した。
別法として、Cell Titer−Glo(登録商標)試薬(ウィスコンシン州マディソンのPromega Inc.)を使用して、増殖/生存率を薬物処置の48時間後に分析した。すべての生存アッセイにおいてDMSO処置をコントロールとして使用した。XLフィットソフトウェア(カリフォルニア州アラメダ、IDBS)を使用して、IC50値を算出した。
細胞株を、ATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション、バージニア州マナッサス)又はDSMZ(ドイツ、ブラウンシュヴァイクのDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)から得た。5%CO下、37℃で、10%ウシ胎児血清、100単位/mlのペニシリン、2mMのL−グルタミン、及び100mg/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(ニューヨーク州グランドアイランドのLife Technology)で細胞を培養した。
実施例903 MCF7 in vitro細胞増殖アッセイ
MCF7細胞を、PBSで洗浄し、ポリリジンでコーティングした384ウェル組織培養プレート(Greiner)中のRPMI 1640(Gibco 11835−030[−フェノール+グルタミン])及び10%木炭ストリップFBS(Gibco 12676−029)に25000個細胞/ml、40ul/ウェルでプレーティングし、一晩インキュベートした。化合物を、Biomek−FXを用いて最終目的濃度の500倍でDMSOに段階希釈して調製し、RPMI 1640で50倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及び陰性コントロールのジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各コントロール化合物の5μlを細胞プレートに移した。フルベストラントを100nMの最終濃度でコントロールウェルに添加した。DMSOを陰性コントロールウェルに添加した(0.2%v/v)。1nMエストラジオールを含むフェノールレッド不含RPMI 1640(Gibco 11835−030)5マイクロリットル(5μl)を細胞プレートの各ウェルに加えた(エストラジオールなしのコントロールウェルは除く)。細胞を72時間インキュベートした後、Cell TiterGlo試薬(Promega#G7572)を40μl/ウェルで用いて溶解し、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーで発光を測定した。DMSOとフルベストラントで処理した試料を用いて0%及び100%阻害を定義するGenedata Screenerソフトウェアを用いてデータを分析し、ロバスト法を用いたカーブフィッティングを用いてEC50値を計算した。
実施例904 ERa共活性化剤ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物をDMSO中1mMで調製し、384ウェルの透明V底ポリプロピレンプレート(Greiner カタログ番号781280)中でBiomek FXを用い、12ポイント、1から3倍の用量設定で段階希釈した。各濃度の化合物段階希釈液1mLを32.3mLのTR−FRET Coregulator Buffer E(Life Technologies PV4540)と混合することによって、3x化合物中間希釈液を調製した。Biomek FXを使用して、3x化合物中間希釈液2mLを1536ウェル(Aurora Biotechnologies MaKO 1536 Black Plate、#00028905)に移した。Bioraptr Dispenser(登録商標)(Beckman Coulter)を用いて、1ウェルあたり2mLの「3xERa溶液」、すなわち7.5mM ジチオスレイトール(DTT)を含有する、22nM ERa(ヒトエストロゲン受容体アルファ、GSTタグ付きESR1リガンド結合ドメイン、S282−V595にわたる残基、野生型配列又はY537S若しくはD538Gの突然変異を含む)を含むTR−FRETCoregulator Buffer E;及び2mLの3xアッセイ混合物(750nM フルオレセイン−PGC1aペプチド配列;Life Technologies PV4421)、12nM エストラジオール、15nM 抗GST Tb−標識化抗体を含むTR−FRET Coregulator Buffer E(7.5mM DTT含む)を分注した。「受容体なし」コントロールウェルには、GST−ERaタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートをVスピン遠心分離機で1800rpmで20秒間遠心分離し、プレートを覆って室温で2時間インキュベートした。測定値は、TR−FRET 設定(トップミラー:Perkin Elmer Lance/DELFIA Dual放射(PE#2100−4160);励起フィルター:Perkin Elmer UV(TFR) 340nm(PE#2100−5010);放出フィルター(filte) :Chroma 495nm/10nm及び520nm/25nm(LanthaScreen用Chroma#PV003フィルター、EnVision用 直径25mm;)励起光:100%;遅延:100μ秒;ウィンドウ時間:200;シーケンシャルウィンドウの数:1;フラッシュの間隔:2000μ秒:フラッシュの回数:100;フラッシュの回数(2番目の検出器):100)を用いたPerkin Elmer EnVision Fluorescence Readerを使用して行った。阻害率を化合物なし(DMSOのみ)コントロール及び「ERαなしコントロール」と比較して算出した。カーブフィッティング及びIC50算出は、Genedata Screenerソフトウェアを使用して行った。
実施例905 In Vivoマウス腫瘍異種移植の有効性
マウス:重症複合免疫不全メスマウス(Fox Chase SCID(登録商標)、CB−17/IcrHsd、Harlan)又はヌードマウス(Taconic Farms、Harlan)は、8から9週齢であり、試験0日目のBW範囲は15.1から21.4グラムであった。動物には、自由摂取水(逆浸透、1ppm Cl)と、18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪及び5.0%の粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を与える。静圧マイクロアイソレーター内、12時間の光サイクル、21-22℃(70-72°F)及び40-60%湿度で、照射ALPHA−Dri(登録商標)bed−o’cobs(登録商標)実験動物用敷料上にマウスを収容する。PRCは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)の勧告に厳密に従う。PRCにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会(AALAC International)による認証を受けている。
腫瘍移植:異種移植は、がん細胞で開始する。細胞は、0%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン及び25μg/mLゲンタマイシンを補充したRPMI 1640培地に培養する。指数関数的増殖の間に細胞を採取し、細胞株の倍加時間に応じて5x10又は10x10細胞/mLの濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁させる。腫瘍細胞を右脇腹の皮下に移植し、平均サイズが100から150mmの目標範囲に近づくにつれて腫瘍増殖をモニターする。腫瘍移植日を試験0日目として、そこから21日後に、それぞれ、個々の腫瘍体積が75−172mmの範囲の10匹のマウスからなり、かつ群平均腫瘍体積が120−121mmである4つの群にマウスを分ける(付属書類A参照)。体積は、次式を用いて算出する:
腫瘍体積(mm)=(wxl)/2[式中、w=腫瘍の幅(mm)、l=腫瘍の長さ(mm)]。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mmに相当すると仮定して推定することができる。
治療剤:エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、通常、乾燥粉末から調製され、室温で保存され、光から保護される。薬物用量は、0.5%メチルセルロース:0.2%Tween 80の脱イオン水溶液(「Vehicle」)中で毎週調製し、4℃で保存する。Vehicle(+)は、0.1mg/kgのエチニルエストラジオール(エチニルエストラジオール、EE2)を含む溶媒/バッファーである。Vehicle(−)は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒/バッファーである。化合物の用量は、ストックのアリコートを滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、各投薬日に調製される。すべての投与量は、体重20gあたり0.2mL(10mL/kg)の量で指示されたmg/kg用量を送達するように処方される。
治療:すべての投与量は、個々の動物の体重に合わせて調整され、指示された経路によって提供される。
エンドポイント:腫瘍体積は、Ultra Cal IVノギス(モデル54 10 111;Fred V.Fowler Company)を用いて2次元(長さ及び幅)で測定し、次の通り:腫瘍体積(mm)=(長さx幅)x0.5であり、Excelバージョン11.2(Microsoft Corporation)を使用して分析する。線形混合効果(LME)のモデル化手法を用いて、同じ動物からの腫瘍体積の経時的な繰り返し測定値を分析する。この手法は、繰り返し測定及び試験終了前の動物の非治療関連死に起因するわずかなの脱落の両方に対処する。3次回帰スプライン(Cubic regression spline)を用いて、各用量レベルでのlog2腫瘍体積の経時変化に非線形プロファイルを当てはめる。すると、これら非線形プロファイルは、混合モデル内の用量との関係が説明される。ビヒクルコントロールに対するパーセントとしての腫瘍増殖阻害(TGI%)は、式:TGI%=100×(1−AUC用量/AUCビヒクル)を用い、ビヒクルに対する1日あたりの各用量群の近似曲線下面積(AUC)の割合として算出する。この式を用いると、100%のTGI値は腫瘍静止を示し、1%より高く100%より低いTGI値は腫瘍増殖遅延を示し、100%を上回るTGI値は腫瘍縮小を示す。動物の部分寛解(PR)は、開始時腫瘍体積の50%超100%未満の腫瘍縮小として定義される。完全寛解(CR)は、試験中の任意の日における100%腫瘍縮小(すなわち測定可能な腫瘍がない)として定義された。
毒性:試験の最初の5日間は毎日、その後は週に2回、動物の体重を測定する。動物の体重は、Adventurer Pro(登録商標)AV812スケール(Ohaus Corporation)を用いて測定する。体重変化率は、次のように計算する:体重変化率(%)=[(新体重−当初体重)/当初体重]×100。治療に関連する有害な副作用の明白な兆候についてマウスを頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容される毒性は、試験中群平均体重(BW)減少20%未満、及び治療関連(TR)死が10匹の治療動物のうちの1匹までと定義する。より高い毒性をもたらす投薬レジメンはいずれも、最大耐量(MTD)を超えていると考えられる。死亡は、臨床的徴候及び/又は剖検によって証明されるような治療副作用に起因する場合はTRとして分類され、あるいは投薬期間中又は最終投与の10日以内の原因不明の死亡の場合もTRとして分類され得る。死亡が治療副作用に関連していたという証拠がなければ、死亡はNTRとして分類される。
In−vivo異種移植乳がんモデル;(MCF−7;タモキシフェン感受性):0.72mgの17−bエストラジオールを含有する徐放性ペレットをnu/nuマウスに皮下移植する。10%FBS含有RPMI中、5%CO、37℃でMCF−7細胞を増殖させた。トリプシン処理した細胞をペレット化し、50%RPMI(血清不含)及び50%マトリゲルに1X10細胞/mLで再懸濁させる。ペレット移植の2−3日後、右脇腹にMCF−7細胞を皮下注射する(100μL/動物)。腫瘍体積(長さx幅/2)を隔週で(bi-weekly) モニターする。腫瘍が200mmの平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。4週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間を通して、腫瘍体積及び体重を隔週でモニターする。
In−vivo異種移植乳がんモデル;(タモキシフェン耐性モデルl):担MCF−7腫瘍(平均腫瘍体積200mm)nu/nuメスマウス(17−bエストラジオールペレット;0.72mg;60日緩効性を補充)を経口経管栄養によりタモキシフェン(クエン酸塩)で処置する。腫瘍体積(長さx幅/2)及び体重を週2回モニターする。腫瘍体積が変化しないままの有意な抗腫瘍反応の後、およそ100日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めて観察される。治療の120日後に、タモキシフェンの投与量を増加させる。急速に増殖する腫瘍は、タモキシフェン耐性とみなされ、新たな宿主動物へのin vivo継代に選択される。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片(100mm/動物)を、メスのnu/nuマウス(17−bエストラジオールペレット(0.72mg;60日緩効性を補充))の右脇腹に皮下移植する。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積(長さx幅/2)を毎週モニターする。腫瘍体積が150−250mmに達したら、動物を処置群(平均腫瘍体積200mm)に無作為化し、タモキシフェン処置を終了する。4週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週2回モニターする。
実施例906 未成熟子宮湿重量アッセイ
メスの未成熟CD−IGSラット(生後21日齢)を3日間治療する。3日間毎日、動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、Vehicle又は化合物を経口経管栄養により投与し、15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投与がそれに続く。アゴニストモードの場合、Vehicle 又は試験化合物を経口経管栄養により投与する。投与24時間後の第4日目に、薬物動態分析のために血漿を収集する。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
1群あたり2動物からの子宮及び卵巣を10%中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、H&E(SDPath)染色する。染色された組織は、委員会認定病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、1群あたり4動物からの子宮及び卵巣を液体N中で急速凍結させ、エストロゲン受容体によりモジュレートされた遺伝子の選択セットを調べる。
式Iの化合物(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 101及び(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 102、タモキシフェン、フルベストラント、AZD9496(国際公開第2014/191726号、実施例1、74頁;米国特許第9155727号)並びに2つのコントロール:Vehicle及び/又はVehicle+エチニルエストラジオール(EE)でマウスを処置した。すべての化合物は、1日1回3日間(QDx3)、経口投与(PO)された。子宮湿重量(UWW):体重比を計算した。子宮断面の平均子宮内膜の高さを組織学により測定した。子宮内膜細胞の高さを、基底膜から頂端(内腔)表面まで、スライドビューワーを用いて倍率20倍で測定した。斜めにカットされた領域は避けた。アゴニストモードUWWアッセイにおいて、式Iの化合物101及び102はアンタゴニストであるが、AZD9496は部分アゴニストである。
実施例907 成体子宮重量−10日間アッセイ
メスのCD−IGSラット(69日齢、Charles River Laboratories)を購入し、群に分ける。群1は供給業者(Charles River Laboratories)により60日齢で卵巣摘出され、手術の2週間後に試験を開始した。群2−8は無処置であった。Vehicle又は試験化合物を10日間経口投与する。10回目の最終投与の2時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を摘出して体重を測定する。
前述の発明は明確な理解のために例示及び実施例によって幾分詳細に説明されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。

Claims (43)

  1. 式Iから選択される化合物:

    [上式中:
    は、CR又はNであり;
    は、−(CH)−、−(CHCH)−又はNRであり;
    は、NR又はC(Rであり;
    ここで、Y、Y及びYのうちの1つがN又はNRであり;
    は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH 、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、プロパルギル、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから選択され;
    は、F、Cl、Br、I、CN、-CHF、-CHF、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CHCHF、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH、-O(C-Cアルキル)、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、プロパルギル、-(C-C アルキルジイル)-(C−Cシクロアルキル)、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから独立に選択され;
    は、F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されているH、C-Cアルキル、アリル、プロパルギルから選択され;
    は、CR、C(O)及び結合から選択され;
    Cyは、C−C20アリールジイル、C−C12カルボシクリルジイル、C−C20ヘテロシクリルジイル及びC−C20ヘテロアリールジイルから選択され;
    は、O、S、NR、C-Cアルキルジイル、C-Cフルオロアルキルジイル、O-(C-Cアルキルジイル)、O-(C-Cフルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
    、R、R及びRは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され;
    は、ハロゲン、CN、OR、N(R、C-Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRの1以上で任意選択的に置換されているH、C-Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、-(C-Cアルキルジイル)-(C−Cシクロアルキル)、-(C-Cアルキルジイル)-(C−C複素環)、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRから選択され;
    は、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノメチル−メタノン、及びモルホリノから選択され;
    mは、0、1、2、3及び4から選択され;
    ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択される1以上の基で任意選択的に置換されている]
    及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
  2. 式Ia:
    Ia
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  3. 式Ib:
    Ib
    [上式中、Rは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH、-CHCH、-CH(CH、-CHCH(CH、-CHOH、-CHOCH、-CHCHOH、-C(CHOH、-CH(OH)CH(CH、-C(CHCHOH、-CHCHSOCH、-CHOP(O)(OH)、-CHF、-CHF、-CHNH、-CHNHSOCH、-CHNHCH、-CHN(CH、-CF、-CHCF、-CHCHF、-CH(CH)CN、-C(CHCN、-CHCN、-COH、-COCH、-COCH、-COC(CH、-COCH(OH)CH、-CONH、-CONHCH、-CONHCHCH、-CONHCH(CH、-CON(CH、-C(CHCONH、-NH、-NHCH、-N(CH、-NHCOCH、-N(CH)COCH、-NHS(O)CH、-N(CH)C(CHCONH、-N(CH)CHCHS(O)CH、-NO、=O、-OH、-OCH、-OCHCH、-OCHCHOCH、-OCHCHOH、-OCHCHN(CH、-OP(O)(OH)、-S(O)N(CH、-SCH、-S(O)CH、-S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノであり;
    nは、0、1、2、3及び4から選択される]
    を有する、請求項2に記載の化合物。
  4. 式Ic:
    Ic
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  5. 式Id:
    Id
    を有する、請求項4に記載の化合物。
  6. 式Ie:
    Ie
    [上式中、Rは、H又は-CHである]
    を有する、請求項5に記載の化合物。
  7. 式If:
    If
    [上式中、Rは、H又は-CHである]
    を有する、請求項4に記載の化合物。
  8. 式Ig:
    Ig
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  9. 式Ih:
    Ih
    を有する、請求項8に記載の化合物。
  10. 式Ii:
    Ii
    を有する、請求項9に記載の化合物。
  11. 式Ij:
    Ij
    を有する、請求項10に記載の化合物。
  12. 式Ik:
    Ik
    を有する、請求項11に記載の化合物。
  13. がCRであり、YがNRである、請求項1に記載の化合物。
  14. がNであり、YがC(Rである、請求項1に記載の化合物。
  15. が−(CH)−である、請求項1に記載の化合物。
  16. が−(CHCH)−である、請求項1に記載の化合物。
  17. がHである、請求項1に記載の化合物。
  18. CyがC-C20アリールジイルである、請求項1に記載の化合物。
  19. -C20アリールジイルがフェニルジイルである、請求項18に記載の化合物。
  20. フェニルジイルが1以上のFで置換されている、請求項19に記載の化合物。
  21. 及びRがHである、請求項1に記載の化合物。
  22. がHであり、Rが-CHである、請求項1に記載の化合物。
  23. がC-Cフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  24. mが0である、請求項1に記載の化合物。
  25. 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
  26. 表2から選択される、請求項1に記載の化合物。
  27. 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤からなる薬学的組成物。
  28. 治療剤をさらに含む、請求項27に記載の薬学的組成物。
  29. 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
  30. ER関連疾患又は状態を有する患者に請求項27に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法。
  31. ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項30に記載の方法。
  32. がんが乳がんである、請求項31に記載の方法。
  33. 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
  34. 薬学的組成物が、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される、請求項30に記載の方法。
  35. 薬学的組成物がCDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される、請求項30に記載の方法。
  36. CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブ(PD−0332991)、リボシクリブ(LEE011)、及びLY283519から選択される、請求項35に記載の方法。
  37. 薬学的組成物が、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパルリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC−0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU−906、AZD−2014、及びCUDC−907から選択されるホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項30に記載の方法。
  38. a) 請求項27に記載の薬学的組成物;及び
    b) 使用説明書
    を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
  39. 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
  40. ER関連疾患又は障害の治療における使用のための、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。
  41. ER関連疾患又は障害の治療のための、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物の使用。
  42. ER関連疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物の使用。
  43. 上述の本発明。
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