ES2988261T3

ES2988261T3 - Formas mórficas de GIT38 y métodos de fabricación de las mismas

Info

Publication number: ES2988261T3
Application number: ES18825503T
Authority: ES
Inventors: Alexander Smith; Hannah White; Patricia Andres; Xufeng Sun; Lei Zhu; Petinka Vlahova
Original assignee: G1 Therapeutics Inc
Current assignee: G1 Therapeutics Inc
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2024-11-19
Anticipated expiration: 2038-06-29
Also published as: RU2019142591A3; EP4455146A2; US20250304592A1; IL315143A; EP4455146A3; KR20200020893A; RU2019142591A; IL271543A; IL271543B1; EP3645001A1; JP2023123786A; BR112019027967A2; NZ759691A; AU2022279510A1; CN110913861A; CN110913861B; US20200123168A1; AU2018291026B2; CA3067873A1; EA201992768A1

Abstract

Esta invención proporciona una forma inesperadamente estable y altamente cristalina de la sal di-HCl de 2'-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1'2':1'5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona para una eficacia farmacéutica terapéutica ventajosa y estabilidad de la forma de dosificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas mórficas de GIT38 y métodos de fabricación de las mismas

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 62/526,937 que se presentó el 29 de junio de 2017.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona una forma mórfica aislada ventajosa de la sal di-HCl, de G1T38, que es (2'-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[cidohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona).

ANTECEDENTES

Las Patentes de Estados Unidos N° 8.822.683; 8.598.197; 8.829.102 y 9.102.683 y la WO 2012/061156 correspondiente asignadas a G1 Therapeutics, Inc. describen una clase de inhibidores de la quinasa dependiente de N-(heteroarilo)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina ciclina que incluyen 2'-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona (Compuesto1) con la fórmula

El compuesto se denomina actualmente "G1T38". La sal di-HCl de G1T38 (compuesto2) se encuentra actualmente en ensayos clínicos en humanos de fase Ib/2a en Estados Unidos con la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento del cáncer de mama positivo para estrógenos y negativo para HER2 después del fracaso de la terapia endocrina. El G1T38 también se ha evaluado favorablemente en un ensayo de toxicidad de Fase la en 75 mujeres y se ha comprobado que se tolera bien sin efectos adversos significativos.

G1T38 induce la inhibición de la proliferación celular en una variedad de líneas celulares tumorigénicas dependientes de CDK4/6, que incluyen células de mama, melanoma, leucemia y linfoma, e inhibe la fosforilación de RBin vitroein vivo.Las propiedades terapéuticas favorables adicionales de G1T38, incluyendo la selectividad para tumores sobre plasma en tumores de xenoinjerto de ratón, se destacan en un artículo publicado recientemente en una revista revisada por pares (Bisi, et al., Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK 4/6 sensitive tumors", Oncotarget, 15 de marzo del 2017). Véase también la Patente de Estados Unidos N° 9.527.857.

Otras publicaciones que describen compuestos de esta clase general son las siguientes. La WO 2014/144326 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células normales durante la quimioterapia usando inhibidores de CDK4/6 basados en pirimidina. La WO 2014/144596 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para la protección de células madre y progenitoras hematopoyéticas contra la radiación ionizante usando inhibidores de CDK4/6 basados en pirimidina. La WO 2014/144847, presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics, describe tratamientos de la proliferación celular anormal que preservan las HSPC usando inhibidores de CDK4/6 basados en pirimidina. La WO2014/144740 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe inhibidores de CDK 4/6 basados en pirimidina altamente activos antineoplásicos y antiproliferativos. La WO 2015/161285 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe inhibidores de CDK basados en pirimidinas tricíclicas para su uso en radioprotección. La WO 2015/161287, presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics, describe inhibidores análogos de CDK basados en pirimidinas tricíclicas para la protección de células durante la quimioterapia. La WO 2015/161283, presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics, describe inhibidores análogos de CDK basados en pirimidina tricíclica para su uso en tratamientos de la proliferación celular anormal positiva para RB con preservación de HSPC. La WO 2015/161288 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe inhibidores de CDK basados en pirimidina tricíclica análogos para su uso como agentes antineoplásicos y antiproliferativos. La WO 2016/040858 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe el uso de combinaciones de inhibidores de CDK4/6 basados en pirimidina con otros agentes antineoplásicos. La WO 2016/040848 presentada por Strum et al. y asignada a G1 Therapeutics describe compuestos y métodos para tratar ciertos cánceres negativos para Rb con inhibidores de CDK4/6 e inhibidores de la topoisomerasa.

Otras espirolactamasas fusionadas biológicamente activas y sus síntesis se describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones. Griffith, D. A., et al. (2013). "Spirolactam-Based Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors: Toward Improved Metabolic Stability of a Chromanone Lead Structure". Journal of Medicinal Chemistry 56(17): 7110-7119, describe espirolactamas metabólicamente estables en donde la lactama reside en el anillo fusionado para la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa. La WO 2013/169574, presentada por Bell et al., describe espirolactamas alifáticas como antagonistas del receptor de CGRP en donde la lactama reside en el anillo espiro. La WO 2007/061677, presentada por Bell et al., describe espirolactamas de arilo como antagonistas del receptor de CGRP en donde la lactama reside en el anillo espiro. La WO 2008/073251, presentada por Bell et al., describe compuestos de espirolactama restringidos en donde la lactama reside en el anillo espiro como antagonistas del receptor de CGRP. La WO 2006/031606 presentada por Bell et al. describe compuestos de espirolactama carboxamida en donde la espirolactama reside en el anillo espiro como antagonistas del receptor de C<g>RP. La WO 2006/031610, la WO 2006/031491, y la WO 2006/029153 presentadas por Bell et al. describen compuestos de espirolactama anilida en donde la espirolactama reside en el anillo espiro. La WO 2008/109464, presentada por Bhunai et al., describe compuestos de espirolactama en donde la lactama reside en el anillo espiro que, opcionalmente, está fusionado.

Dada la importancia terapéutica de G1T38 para los pacientes que padecen un trastorno proliferativo como un tumor o un cáncer, sería beneficioso proporcionar un medio ventajoso de administración que pueda aumentar la actividad y/o la estabilidad terapéutica.

SUMARIO

La invención se refiere a la Forma B, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se ha descubierto que el Compuesto2,sal di-HCl de G1T38 (2-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7',8-dihidro-6'H-espiro[ciclohexano-1,9'-pirazino[1',2':1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'-ona) puede prepararse en una forma mórfica, altamente purificada, ventajosa, denominada en la presente Forma B.

La Forma B del Compuesto2es una forma inesperada, altamente estable y altamente cristalina del Compuesto2sólido,que es beneficiosa para la eficacia terapéutica y para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Como se analiza en el Ejemplo 4, la Forma B es estable bajo estrés térmico a 60°C durante 7 días. Además, un estudio de estabilidad a largo plazo a 25°C y 60% de humedad relativa reveló que la Forma B del Compuesto 2 aislada es estable durante por lo menos 1 año (Ejemplo 7). En una realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada es estable durante por lo menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 meses.

Se llevaron a cabo una serie de experimentos de cristalización y lechada (Ejemplo 2, Tablas 1-4) variando la temperatura, el procedimiento de enfriamiento y el procedimiento de aislamiento. A partir de estos experimentos, se descubrieron once formas únicas del Compuesto2, pero sólo la Forma A, la Forma B y la Forma D fueron apropiadas para la evaluación. Las otras formas dieron como resultado formas cristalinas débiles, solvatos, hidratos inestables o anhidratos. De las tres formas sólidas, se descubrió que la Forma B era un material inesperadamente superior, altamente cristalino y estable para formas de dosificación terapéutica. En el experimento dinámico de sorción de vapor, el Compuesto2permaneció en la Forma B después de la exposición a una humedad relativa del 90% (Ejemplo 3).

La Forma B tiene propiedades ventajosas para su uso como ingrediente farmacéutico activo en una forma de dosificación sólida y puede tener una mayor eficacia en dicha formulación. En una realización, la Forma B se produce por recristalización a partir de HCl y acetona, como se describe con más detalle a continuación. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 7. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos tres valores 2theta seleccionados entre 6,5°±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,7±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos los valores 2theta de 9,5±0,2°. En algunas realizaciones,laForma B del Compuesto 2 aisladase caracteriza por la ausencia de por lo menos uno de los picos a 4,6±0,2° 2theta. En algunas realizaciones, la Forma B del Compuesto 2 aislada se caracteriza por la ausencia de un pico a 5,0±0,2° 2theta. En una realización, la Forma B aislada se caracteriza por tener una pérdida de peso del 7,5% entre 31 y 120°C en un análisis termogravimétrico infrarrojo (TG-IR). En una realización, la Forma B aislada se caracteriza por tener endotermias de inicio de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 105±20°C, aproximadamente 220±20°C y aproximadamente 350±20°C, por ejemplo a 105°C, 220°C y 350°C o 92°C, 219°C y 341°C.

Por tanto, la presente invención proporciona en general una Forma B mórfica aislada del Compuesto 2, y composiciones farmacéuticas que contienen dicha forma mórfica. Estas composiciones tienen el efecto de inhibir o reducir la actividad de CDK4 o CDK6 en un huésped usando dicha forma mórfica aislada. Estas composiciones pueden usarse en el tratamiento de un huésped que tiene un cáncer positivo para pRb como, por ejemplo, cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno (ER+), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), o cáncer de próstata, usando la forma mórfica descrita en la presente.

La Forma B del Compuesto 2 puede producirse, por ejemplo, recristalizando el Compuesto1en HCl concentrado y acetona. En una realización, el Compuesto 1 se disuelve en HCl concentrado y se calienta. A esto le sigue la adición de acetona y el aislamiento del producto por enfriamiento y filtración.

En una realización, la Forma B del Compuesto 2 es producido por la recristalización de la Forma D del Compuesto 2. En una realización alternativa, la Forma B del Compuesto 2 se produce por recristalizaciones repetidas. En una realización, la Forma B del Compuesto 2 pura se purifica a partir de la Forma B del Compuesto 2 impura mediante una lechada de agua:acetona (1:2) (v/v) seguido de secado al vacío.

También se divulga por referencia la Forma A del Compuesto2, que tiene menos estabilidad que la Forma B. La Forma A se produjo cuando se usaron MeOH, EtOH y 1-BuOH como solventes en las cristalizaciones con solventes individuales y también se produjo en las cristalizaciones con solventes binarios usando agua y MeOH como solvente primario. Los experimentos de lechada usando n-heptano y c-hexano también produjeron la Forma A.

También se divulga como referencia la Forma D del Compuesto2, que tiene menos estabilidad que la Forma B. La Forma D se produce agitando una lechada del Compuesto2en acetonitrilo a temperatura ambiente. Alternativamente, la Forma D se produce disolviendo el Compuesto1en HCl concentrado antes de calentarlo. A continuación, se deja enfriar la solución y la acetona sólo se añade después de que haya comenzado la cristalización para completar la precipitación. Luego se aísla el precipitado por filtración. Alternativamente, la Forma D se produce disolviendo el Compuesto 1 en HCl concentrado antes de calentarlo. A continuación, se deja enfriar la solución y sólo se añade acetona una vez que se ha producido la cristalización y se han recogido todos los sólidos por filtración.

En realizaciones alternativas, se proporciona una combinación de dos o más formas del Compuesto2, como las Formas B y D; o las Formas B y A. En una realización alternativa, se proporciona una combinación aislada de tres formas en la que una de las formas es la Forma B, por ejemplo, las Formas A, B y D.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma B mórfica aislada del Compuesto2y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, pero no limitados, un antiestrógeno, un antiandrógeno, un agente antineoplásico, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) un inhibidor de CYP17, un inhibidor de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), un superagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (agonista de la GnRH), un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), un antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), un inhibidor de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR), un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), un análogo o profármaco de nucleósido o nucleótido, un inhibidor de la vía de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), un inhibidor de la quinasa del fibrosarcoma de aceleración rápida (RAF), un inhibidor del sistema renina-angiotensina (SRA), un degradador selectivo del receptor de estrógenos (SERD), un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), un inhibidor de la serina-treonina proteína quinasa B (Akt) o un inhibidor de la topoisomerasa. En una realización, se seleccionan uno o más agentes terapéuticos adicionales entre letrazol, anastrozol, fulvestrant, tamoxifeno, etopósido, enzalutamida, pictilisib, exemestano o una combinación de los mismos.

En otra realización, se usa la Forma B mórfica del Compuesto2en combinación con un SERD descrito en la WO 2017/100712, WO 2017/100715, US 2017/0166550, o US 2017/0166551. En otra realización más, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma mórfica B del Compuesto2aislada, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un SERD descrito en la WO 2017/100712, WO 2017/100715, US 2017/0166550, o US 2017/0166551.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada para su uso en un método para tratar un trastorno de proliferación celular dependiente de CDK4/6.

También se proporciona el uso de la Forma B mórfica aislada en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer positivo para pRb, como el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER+), el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de próstata u otra proliferación celular anormal en un huésped.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es una comparación de los patrones XRPD de la Forma A, la Forma B y la Forma C. Estas tres formas se obtuvieron a partir de experimentos de cristalización y lechada como se describe en el Ejemplo 2 y se muestra en las Tablas 1-4. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 2 es una comparación de los patrones XRPD de la Forma D, la Forma E y la Forma F. Estas tres formas se obtuvieron a partir de experimentos de cristalización y lechada como se describe en el Ejemplo 2 y se muestra en las Tablas 1-4. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 3 es una comparación de los patrones XRPD de la Forma G y la Forma H. Estas dos formas se obtuvieron a partir de experimentos de cristalización y lechada como se describe en el Ejemplo 2 y se muestra en las Tablas 1-4. La Forma G es un anhidro y la Forma H es un solvato de n-PrOH. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 4A es un análisis dinámico de sorción de vapor que muestra los resultados de un experimento de sorción de humedad de la Forma A (Ejemplo 3). Se descubrió que el material era inestable y el análisis XRPD de la muestra seca al final del experimento reveló una nueva Forma, la forma K. La Forma A adsorbió un 14,9% en peso a una HR del 60% y un 15,8% en peso a una HR del 90%. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 4B es un análisis dinámico de sorción de vapor que muestra los resultados de un experimento de sorción de humedad de la Forma D (Ejemplo 3). Se descubrió que el material era inestable y el análisis XRPD de la muestra seca al final del experimento reveló una nueva forma, la forma K. La Forma D adsorbió un 4,4% en peso a una HR (humedad relativa) del 60% y un 4,4% en peso a una HR del 90%. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 4C es un análisis dinámico de sorción de vapor que muestra los resultados de un experimento de sorción de humedad de la Forma B (Ejemplo 3). El material es estable y el análisis XRPD de una muestra seca al final del experimento confirmó la Forma B. La Forma B adsorbió un 5,8% en peso a una humedad relativa del 60% y un 5,9% en peso a una humedad relativa del 90%. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 5A es una comparación de los patrones XRPD de la Forma A antes del experimento de sorción de humedad (arriba) y después del experimento de sorción de humedad (abajo). Después del experimento de sorción de humedad, el análisis XRPD reveló que la Forma A no es estable y se había convertido en una nueva Forma, la Forma K (Ejemplo 3). El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 5B es una comparación de los patrones XRPD de la Forma D antes del experimento de sorción de humedad (arriba) y después del experimento de sorción de humedad (abajo). Después del experimento de sorción de humedad, el análisis XRPD reveló que la Forma D no es estable y se había convertido en una nueva Forma, la Forma K (Ejemplo 3). El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 6 es una comparación de los patrones XRPD de la Forma A, la Forma B y la Forma C después del estudio de estabilidad (Ejemplo 4) con la Forma A, la Forma B y la Forma C de referencia. Los patrones de arriba son las formas de referencia de la Forma A, la Forma B y la Forma C. Después del estudio de estabilidad de siete días, la Forma A se convirtió en una nueva forma (Forma A después del estudio), pero después del equilibrio a temperatura ambiente durante 3 días, la nueva forma volvió a ser la Forma A (Forma A después de 3 días). Las formas B y C permanecieron inalteradas durante el estudio de estabilidad. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 7 es el patrón XRPD de la Forma B pura. Los picos, marcados con barras, se indican en el Ejemplo 6. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 8 es una comparación de los patrones XRPD del material de la Forma B impura y del material de la Forma B pura caracterizados en el Ejemplo 6. El material de Forma B impura tiene dos picos a aproximadamente 4,0 y 5,6 grados que faltan en el material de Forma B pura. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad relativa como medio para comparar los dos materiales de Forma B.

La FIG. 9 es una comparación de la Forma B impura, las muestras 1 y 4 del experimento de lechada descrito en el ejemplo 8, y la Forma B pura. Se realizaron una serie de experimentos para convertir la Forma B impura en material de Forma B pura, incluyendo un experimento de lechada con HCl 0,1 M:acetona 1:1 (v/v) (Muestra 1) y HCl 0,5 M:acetona 1:2 (v/v) (Muestra 4). Las mezclas acuosas ácidas de acetona no consiguieron convertir el material impuro en material puro. Los patrones XRPD de las muestras 1 y 4 no coincidían con el patrón XRPD de la Forma B pura, ya que seguía presente un pico a aproximadamente 4,0 grados. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 10 es una comparación de muestras impuras de Forma B, las Muestras 3 y 5 del experimento de lechada descrito en el Ejemplo 8, y la Forma B pura. Se realizaron una serie de experimentos para convertir la Forma B impura en material de Forma B pura, incluyendo un experimento de lechada con 75:25 (v/v) HCl 0,1 M:acetona (Muestra 3) y 50:50 (v/v) HCl 0,5 M:acetona (Muestra 5). Las mezclas acuosas ácidas de acetona no consiguieron convertir el material impuro en material puro. La Forma B pura es la Forma B caracterizada en el Ejemplo 6. La Forma B impura es el material usado como material de partida en los experimentos de lechada y la muestra 2 de Forma B impura es una segunda forma impura usada como referencia. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 11 es una comparación de la Forma B impura, las Muestras 6, 7 y 11 del experimento de lechada descrito en el Ejemplo 8, y la Forma B pura. Se realizaron una serie de experimentos para convertir la Forma B impura en material de Forma B pura, incluyendo experimentos de lechada con 1:2 (v/v) de agua:acetona que se agitaron a temperatura ambiente. Las muestras 6, 7 y 11 variaron en la concentración de Forma B impura y el tiempo de agitación (los detalles se proporcionan en la Tabla 12). Las tres condiciones convirtieron la Forma B impura en Forma B pura, ya que los patrones XRPD de las Muestras 6, 7 y 11 coincidieron con el patrón XRPD de la Forma B pura. La Forma B pura es la Forma B caracterizada en el Ejemplo 6 y la Forma B impura es el material usado como material de partida en los experimentos de lechada. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La F<i>G. 12 es una comparación de la Forma B impura, las Muestras 12 y 14 del experimento de lechada descrito en el Ejemplo 8, y la Forma B pura. Se realizaron experimentos de lechada con 1:3 (v/v) agua:acetona (Muestra 14) y 1:2 agua:acetona seguido de acetona adicional (Muestra 12) en un esfuerzo por mejorar el rendimiento del proceso de recristalización. Los patrones XRPD de las muestras 12 y 14 no coincidían con el patrón XRPD de la Forma B, ya que seguía presente un pico a aproximadamente 4,0 grados. La Forma B pura es la Forma B caracterizada en el Ejemplo 6 y la Forma B impura es el material usado como material de partida en los experimentos de lechada. El eje x es la humedad relativa medida en porcentaje y el eje y es el peso de agua del material medido en porcentaje.

La FIG. 13 es un gráfico del experimento TG-IR de la Forma B pura, Muestra 11 (Ejemplo 8). Los datos de TG mostraron una pérdida de peso del 6,4% a 33-137°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el peso del material medido en porcentaje.

La FIG. 14 son datos IR del experimento<t>G-IR de la Forma B pura, Muestra 11 (Ejemplo 8). Los ejes x son el número de onda medido en cirr1 y el tiempo medido en minutos. El eje y es la absorbancia.

La FIG. 15 compara los espectros IR de la Forma B pura, Muestra 11, obtenidos a los 2,691 minutos y a los 5,382 minutos en el experimento TG-IR con los espectros IR del agua y del cloruro de hidrógeno. Durante el experimento TG-IR, sólo se liberó agua, y no cloruro de hidrógeno, como volátil. El eje x es el número de onda medido en cirr1 y el eje y es la absorbancia.

La FIG. 16 es una comparación de la Muestra 8 secada en un horno de vacío durante 15 horas a aproximadamente 40°C (Ejemplo 8, Tabla 15). La XRPD después del procedimiento de vacío no se correlacionó con el patrón de XRPD de la Forma B pura. La muestra seca 8 es una nueva Forma cristalina. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 17 muestra los patrones XRPD de la Muestra 11 y de la Muestra 23, ambas secadas en un horno de vacío, pero en condiciones diferentes (Ejemplo 8, Tabla 15), en comparación con el patrón XRPD de la Forma B pura.

Tanto la Muestra 11 como la 23 mostraron patrones XRPD de la Forma B. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FiG. 18 es una comparación de los patrones XRPD de la Forma B impura, la Forma B pura y el material que se convirtió a partir de la Forma B impura como se describe en el Ejemplo 8. El patrón XRPD del material convertido se alineó con el material de la Forma B pura. La Forma B pura es la Forma B caracterizada en el Ejemplo 6 y la Forma B impura es el material usado como material de partida en el procedimiento de conversión. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 19 muestra los datos de TGA del lote convertido a material de la Forma B pura a partir de la Forma B impura descrita en el Ejemplo 8. Los datos de TGA mostraron una pérdida de peso del 7,6% a 31-120°C y también mostraron una pérdida de peso de aproximadamente el 20% de 120-350°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el peso del material medido en porcentaje.

La FIG. 20 son patrones XRPD de la Forma I y la Forma J. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

La FIG. 21 muestra los datos DSC de un lote representativo de material de la Forma B. Los datos DSC se recogieron aumentando la temperatura de la muestra (3,9 mg) de 25-400°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 113°C(1),231°C(2),262°C(3)y 348°C(4).La endoterma1(integral = -237 mJ; normalizada = -60 J/g) mostró un inicio de 113°C y un final a 140°C. La endoterma2(integral = -182 mJ; normalizada = -46 J/g) mostró un inicio de 219°C y un final de 239°C. Endoterma3(integral = 177 mJ; normalizada = 45 J/g) mostró un inicio de 250 °C y un final de 271°C. Endoterma4(integral = -728 mJ; normalizada = -186 J/g) mostró un inicio de 341 °C y un final de 350 °C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 22 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma A. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (4,4 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 110°C(1),275°C(2)y 344°C(3).La endoterma1(integral = -670 mJ; normalizada = -151 J/g) mostró un inicio de 84°C. La endoterma2(integral = - 480 mJ; normalizada = -108 J/g) mostró un inicio de 242°C. La endoterma3mostró un inicio de 344°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 23 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma B. Los datos DSC se recogieron aumentando la temperatura de la muestra (2,6 mg) de 30 a 350°C a una velocidad de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 95°C(1),225°C(2),254°C(3)y 348°C(4).La endoterma1(integral = -256 mJ; normalizada = -97 J/g) mostró un inicio de 75°C. La endoterma2(integral = - 265 mJ; normalizada = -101 J/g) mostró un inicio de 199°C. La endoterma3(integral = -140 mJ; normalizada = -53 J/g) mostró un inicio de 239°C. La endoterma4(integral = -94 mJ; normalizada = -36 J/g) mostró un inicio de 344°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 24 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma C. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (2,5 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 95°C(1),235°C(2),257°C(3)y 344°C(4).La endoterma1(integral = -88 mJ; normalizada = -36 J/g) mostró un inicio de 77°C. La endoterma2(integral = -58 mJ; normalizada = -23 J/g) mostró un inicio de 216°C. La endoterma3(integral = -31 mJ; normalizada = -12 J/g) mostró un inicio de 247°C. La endoterma4(integral = -379 mJ; normalizada = -154 J/g) mostró un inicio de 338°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 25 muestra los datos de DSC de un lote representativo de la Forma D. Los datos de DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (2,5 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 103°C(1),260°C(2)y 345°C(3).La endoterma1(integral = -370 mJ; normalizada = -149 J/g) mostró un inicio de 73°C. La endoterma2(integral = - 271 mJ; normalizada = -109 J/g) mostró un inicio de 228°C. La endoterma3(integral = -321 mJ; normalizada = -129 J/g) mostró un inicio de 340°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 26 muestra los datos d Sc de un lote representativo de la Forma E. Los datos DSC se recogieron aumentando la temperatura de la muestra (2,5 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 70°C(1),219°C(2),275°C(3)y 345°C(4).La endoterma1(integral = -495 mJ; normalizada = -194 J/g) mostró un inicio de 38°C. La endoterma2(integral = 25 mJ; normalizada = 10 J/g) mostró un inicio de 209°C. La endoterma3(integral = -208 mJ; normalizada = -81 J/g) mostró un inicio de 242°C. La endoterma4(integral = -339 mJ; normalizada = -133 J/g) mostró un inicio de 340°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 27 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma F. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (3,0 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 73°C(1),214°C(2),277°C(3),303°C(4)y 329°C(5).La endoterma1(integral = -991 mJ; normalizada = -323 J/g) mostró un inicio de 43°C. La endoterma2(integral = -121 mJ; normalizada = -39 J/g) mostró un inicio de 205°C. La endoterma3(integral = 98 mJ; normalizada = 32 J/g) mostró un inicio de 265°C. La endoterma4(integral = -15 mJ; normalizada = -5 J/g) mostró un inicio de 297°C. La endoterma5(integral = -283 mJ; normalizada = -92 J/g) mostró un inicio de 318°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y es el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 28 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma G. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (2,8 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 81°C(1), 120°C(2),260°C(3)y 347°C(4).La endoterma1(integral = -167 mJ; normalizada = -59 J/g) mostró un inicio de 56°C. La endoterma2(integral = -183 mJ; normalizada = -65 J/g) mostró un inicio de 103°C. La endoterma3(integral = - 251 mJ; normalizada = -89 J/g) mostró un inicio de 235°C. La endoterma4(integral = -164 mJ; normalizada = -58 J/g) mostró un inicio de 344°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 29 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma H. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (2,7 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 110°C(1),225°C(2),274°C(3)y 346°C(4).La endoterma1(integral = -300 mJ; normalizada = -110 J/g) mostró un inicio de 109°C. La endoterma2(integral = -41 mJ; normalizada = -15 J/g) mostró un inicio de 210°C. La endoterma3(integral = -138 mJ; normalizada = -50 J/g) mostró un inicio de 242°C. La endoterma4(integral = -301 mJ; normalizada = -110 J/g) mostró un inicio de 346°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 30 muestra los datos DSC de un lote representativo de la Forma A. Los datos DSC se obtuvieron aumentando la temperatura de la muestra (6,0 mg) de 30 a 350°C a un ritmo de 10°C/minuto. Se observaron endotermas a 121°C(1),242°C(2),290°C(3)y 348°C(4).La endoterma1(integral = -541 mJ; normalizada = -90 J/g) mostró un inicio de 93°C. La endoterma2(integral = 133 mJ; normalizada = 22 J/g) mostró un inicio de 233°C. La endoterma3(integral = - 272 mJ; normalizada = -45 J/g) mostró un inicio de 268°C. La endoterma4(integral = -1131 mJ; normalizada = -198 J/g) mostró un inicio de 344°C. El eje x es la temperatura medida en grados Celsius y el eje y el flujo de calor medido en milivatios (mW).

La FIG. 31 es el patrón XRPD para la Forma I y la Forma J. El eje x es 2Theta medido en grados y el eje y es la intensidad medida en recuentos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a la Forma B.

No puede predecirse por adelantado si un compuesto existe en más de una forma sólida o cuáles podrían ser las varias propiedades de cualquier forma sólida si existe una o más, o si las propiedades son ventajosas para una forma de dosificación terapéutica. Por ejemplo, el fármaco ritonavir es activo en una forma polimórfica e inactivo en otra, y la forma inactiva es la más estable.

Las formas sólidas de los compuestos pueden caracterizarse mediante métodos analíticos como el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRDP), el análisis termogravimétrico (TGA), el TGA con análisis de gases de escape IR, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el punto de fusión, la espectroscopia FT-Raman, la absorción dinámica de vapor (DVS), la microscopía de luz polarizada (PLM) u otras técnicas conocidas en la técnica.

Se descubrieron once formas del Compuesto2a partir de experimentos de lechada y cristalización. De estas once formas, se descubrió que la Forma A, la Forma B y la Forma D tenían propiedades adecuadas para un desarrollo adicional. Los experimentos de sorción de humedad revelaron que la Forma B es un sólido cristalino estable superior inesperado.

Forma mórfica B

En esta invención se proporciona la forma mórfica B aislada del compuesto2.

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD en o sustancialmente similar al expuesto en la FIG. 7. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos tres valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,7±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende un pico con un valor 2theta de 9,5±0,4°.

En una realización, la Forma B se caracteriza por tener una pérdida de peso del 7,5% entre 31 y 120°C en un análisis termogravimétrico infrarrojo (TG-IR).

En una realización, la Forma B del Compuesto2aislada no tiene un pico en uno o en ambos de 4,0±0,2° y 5,6±0,2° 2Theta, o el pico en uno o en ambos de 4,0±0,2° y 5,6±0,2° 2Theta no es superior a 200, 150, 100 o 75 Recuentos por Segundo (CPS).

La Forma B puede prepararse usando cristalización selectiva. El método puede llevarse a cabo tratando una solución que comprende un solvente o solventes adecuados y el Compuesto2, opcionalmente en presencia de una o más semillas que comprenden la Forma B, en condiciones que permitan la cristalización de la Forma B. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente aprótico o una mezcla de los mismos. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 40°C y 65°C aproximadamente. En otra realización, la cristalización selectiva puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 45°C y 60°C o entre 45°C y 55°C.

En una realización, la Forma B del Compuesto2se produce por recristalización en una solución de ácido clorhídrico. El Compuesto 1 se disuelve en HCl acuoso y se calienta hasta por lo menos 55 ± 10°C. La solución se agita durante aproximadamente 45 minutos y se filtra a través de un filtro en línea. A la solución caliente se le añade lentamente acetona para inducir la cristalización. A continuación, se reduce la temperatura de la solución a 25 ± 5°C o menos y se agita durante por lo menos 2 horas. Los sólidos resultantes se recogen por filtración para obtener la Forma B.

En una realización alternativa, la Forma B del Compuesto 2 se recristaliza a partir de la Forma D del Compuesto2. La Forma D del Compuesto2se forma primero disolviendo el Compuesto 1 en HCl acuoso y calentando la solución a aproximadamente 55 ± 10°C. La solución se agita durante aproximadamente 45 minutos y la solución resultante se filtra a través de un filtro en línea. A continuación, se reduce la temperatura de la solución a aproximadamente 25 ± 5°C y se agita durante por lo menos 2 horas. Se añade acetona a una temperatura de aproximadamente 25 ± 5°C en el transcurso de aproximadamente una hora después de que haya comenzado la cristalización para llevar a término la cristalización. La solución se agita durante aproximadamente 2 horas adicionales y los sólidos resultantes se recogen por filtración para obtener la Forma D del Compuesto2. A continuación, la Forma D se disuelve en HCl concentrado y la solución se calienta. Se añade acetona a la solución caliente antes de la formación de cualquier sólido. A medida que se enfría la solución, los sólidos se recogen por filtración para obtener la Forma B.

En una realización, la Forma B impura del Compuesto2se convierte en Forma B pura en una lechada de agua:acetona (1:2) (v/v) a 30°C. A esto le sigue una filtración lenta que da como resultado una torta húmeda. La torta húmeda se seca a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas y, a continuación, se seca al vacío a temperatura ambiente.

En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende todos o por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 valores 2theta seleccionados entre:

18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 20.6, 21.3, 21.4, 21.8, 22.0, 22.2, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 23.0, 23.1, 23.4, 23.8, 24.1, 24.2, 24.3, 24.4, 24.5, 24.6, 25.4, 25.6, 25.7, 25.9, 26.0, 26.1, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.2, 27.3, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9, 28.3, 28.4, 28.5, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 30.0, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.9, 31.2, 31.5, 31.6, 31.7, 31.8, 31.9, 32.0, 32.2, 32.3, 32.4, 32.5, 32.6, 32.7, 32.8, 33.1, 33.2, 33.3, 33.6, 33.7, 33.8, 34.0, 34.1, 34.2, 34.3, 34.6, 34.7, 34.8, 35.0 35.2, 35.3, 35.5, 35.6, 35.9, 36.0, 36.2, 36.5, 36.6, 36.7, 36.8, 36.9, 37.1, 37.2, 37.3, 37.4, 37.5, 37.6, 37.7, 37.8, 37.9, 38.2, 38.3, 38.4, 38.5, 38.6, 38.7, 38.8, 38.9, 39.0, 39.1, 39.2, 39.3, 39.4, 39.5, 39.6, 39.7, 39.8, 39.9, y 40.0°20;

o

b. 6.5, 9.4, 9.5, 9.6, 10.2, 10.6, 13.3, 13.4, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 16.2, 16.4, 16.5, 16.8, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 23.0, 23.1, 23.4, 23.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.2, 27.3, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9, 28.3, 28.4, 28.5, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, y 30.0, °20; o

c. 6.5, 9.4, 9.5, 9.6, 10.2, 10.6, 13.3, 13.4, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 16.2, 16.4, 16.5, 16.8, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, 27.9, 29.0, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, y 30.0, °20; o

d. 6.5, 9.4, 9.5, 9.6, 10.2, 10.6, 13.3, 13.4, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 16.2, 16.4, 16.5, 16.8, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20;

o

e. 6.5, 9.4, 9.5, 9.6, 10.2, 10.6, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 16.2, 16.4, 16.5, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

f. 6.5, 9.5, 14.0, 14.4, 14.6, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

g. 9.5,14.6,18.1,18.4,18.5,18.6,18.9,19.1,19.2,19.3,19.4,19.5,19.6,19.7,19.8,19.9, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

h. 9.5, 14.6, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 20.4, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

i. 9.5, 14.6, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.9, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 22.3, 22.4, 22.5, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

j. 9.5, 18.1, 18.4, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 22.3, 22.4, 22.5, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

k. 9.5, 18.1, 18.4, 19.3, 19.7, 22.3, 22.4, 22.5, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o l. 9.5, 18.1, 18.4, 19.3, 19.7, 22.4, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

m. 9.5, 18.1, 18.4, 19.3, 19.7, 22.4, 26.6, 27.7, 27.9, y 27.9, °20; o

n. 9.5, 18.1, 18.4, 19.3, 19.7, 22.4, 26.6, y 27.7, °20; o

o. 9.5, 18.1, 19.3, 19.7, 22.4, 26.6, y 27.7, °20

p. 9.5, 18.1, 19.3, 22.4, 26.6, y 27.7, °20; o

q. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde los °20 son ± 0,1; o

r. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde los °20 son ± 0,2;

s. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde los °20 son ± 0,3;

t. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde los °20 sean ± 0,4;

u. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde el °20 del pico en 9,5 sea ± 0,4;

v. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde el °20 del pico en 9,5 sea ± 0,4 y los picos restantes sean ± 0,1°20;

w. cualquiera de las listas de picos anteriores en donde el °20 del pico en 9,5 sea ± 0,4 y los picos restantes sean ± 0,2°20;

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener picos de más de 200 CPS entre 4 y 6 °20. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener picos de más de 150 CPS entre 4 y 6 °20. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener picos de más de 100 CPS entre 4 y 6 °20. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener picos de más de 75 CPS entre 4 y 6 °20.

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 4,0 °20 de más de 150 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 4,0 °20 de más de 100 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 4,0 °20 de más de 75 CPS.

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,6 °20 de más de 150 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,6 °20 de más de 100 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,6 °20 de más de 75 CPS entre 4 y 6 °20.

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,3 °20 de más de 150 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,3 °20 de más de 100 CPS. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD descrito anteriormente y se caracteriza además por no tener ningún pico de aproximadamente 5,3 °20 de más de 75 CPS entre 4 y 6 °20.

En una realización adicional, los recuentos de CPS anteriores se corrigen desde el valor de referencia.

Los métodos utilizados para preparar la Forma B se describen con más detalle en el Ejemplo 2 y en el Ejemplo 8.

Forma mórfica D

También se divulga por referencia, la Forma D se caracteriza por endotermas de inicio de DSC a aproximadamente 100±20°C, aproximadamente 270±20°C, y aproximadamente 347±20°C, por ejemplo a 108.3°C, 266.1°C, y 347.0°C o 95°C, 257°C, y 344°C.

La Forma D puede prepararse mediante cristalización selectiva. El método puede llevarse a cabo tratando una solución que comprende un solvente o solventes adecuados y el Compuesto2, opcionalmente en presencia de una o más semillas que comprenden la Forma D, en condiciones que permitan la cristalización de la Forma D. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente aprótico o una mezcla de los mismos. En una realización, el solvente es acetonitrilo. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5° C a aproximadamente 55° C.

La Forma D de referencia del Compuesto2puede formarse disolviendo el Compuesto1en HCl 2M acuoso (10 volúmenes) y calentando la solución a 55 ± 10°C. La solución se agita durante aproximadamente 45 minutos y la solución resultante se filtra a través de un filtro en línea. A continuación, se reduce la temperatura de la solución a 25 ± 5°C y se agita durante por lo menos 2 horas. Se añade acetona (30 volúmenes) a una temperatura de 25 ± 5°C en el transcurso de una hora después de que haya comenzado la cristalización para llevar a término la cristalización. La solución se agita durante 2 horas adicionales y los sólidos resultantes se recogen por filtración para obtener la Forma D del compuesto2.

La Forma D de referencia del Compuesto2se forma disolviendo el Compuesto1en HCl 2M acuoso (10 volúmenes) y calentando la solución a 55 ± 10°C. La solución se agita durante 45 minutos y la solución resultante se filtra a través de un filtro en línea. La solución se enfría a 25 ± 5°C y se agita durante por lo menos 2 horas. Los sólidos resultantes se recogen por filtración y se añade acetona para obtener la Forma D de referencia del Compuesto2.

En una realización, la Forma D se recristaliza de nuevo para producir la Forma B.

Los métodos utilizados para preparar la Forma D se describen con más detalle en el Ejemplo 2.

Forma mórfica A

También se divulga como referencia, la Forma A se caracteriza por picos de XRPD a aproximadamente 7,4±0,2 y 9,0±0,22theta.La Forma A se caracteriza por endotermas de inicio de DSC a aproximadamente 110±20°C, aproximadamente 275±20°C, y aproximadamente 350±20°C, por ejemplo a 110,3°C, 275,6°C, y 344,8°C o 103°C, 260°C, y 345°C. La Forma A se caracteriza por picos de DSC a aproximadamente 7,4±0,2 y 9,0±0,22theta.

La Forma A puede prepararse mediante cristalización selectiva. El método puede llevarse a cabo tratando una solución que comprende un solvente o solventes adecuados y el Compuesto2, opcionalmente en presencia de una o más semillas que comprenden la Forma A, en condiciones que permitan la cristalización de la Forma D. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente prótico o una mezcla de los mismos. El solvente puede ser MeOH, EtOH o 1-BuOH. La cristalización selectiva puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5° C a aproximadamente 75° C. La cristalización puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 60° C. Los métodos utilizados en la preparación de la Forma A de referencia se describen más adelante en el Ejemplo 2.

Descripción química y terminología

Los compuestos se describen usando la nomenclatura estándar. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.

Los términos "un" y "uno" no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de por lo menos uno de los elementos mencionados. El término "o" significa "y/o". La enumeración de intervalos de valores se pretende solamente que sirva como método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en la presente, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se enumerase individualmente en la presente. Los puntos finales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y pueden combinarse independientemente.

Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o de lenguaje ejemplar (por ejemplo, "como"), tiene una finalidad meramente ilustrativa y no supone una limitación del alcance de la invención, a menos que se reivindique lo contrario.

Un "agente activo" es un compuesto (incluyendo un compuesto divulgado en la presente), elemento o mezcla que cuando se administra a un paciente, solo o en combinación con otro compuesto, elemento o mezcla, confiere, directa o indirectamente, un efecto fisiológico al paciente. El efecto fisiológico indirecto puede producirse a través de un metabolito u otro mecanismo indirecto.

"Deuteración" y "deuterado" significan que un hidrógeno es sustituido por un deuterio de tal manera que el deuterio existe por encima de la abundancia natural y, por tanto, está "enriquecido". Un enriquecimiento del 50% significa que, en lugar de hidrógeno en la posición especificada, el contenido de deuterio es del 50%. Para mayor claridad, se confirma que el término "enriquecido", tal como se usa en la presente, no significa un porcentaje enriquecido con respecto a la abundancia natural. En otras realizaciones, habrá por lo menos un 80%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95% de enriquecimiento en deuterio en la posición o posiciones deuteradas especificadas. En otras realizaciones habrá por lo menos un 96%, por lo menos un 97%, por lo menos un 98%, o por lo menos un 99% de enriquecimiento de deuterio en la posición o posiciones deuteradas especificadas. En ausencia de indicación de lo contrario, el enriquecimiento en deuterio en la posición especificada del compuesto descrito en la presente es de por lo menos el 90%.

Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Ejemplos no limitativos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, fluidos intravenosos, emulsiones, cremas, pomadas, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas y similares.

Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden por lo menos un agente activo, como un compuesto o sal de uno de los compuestos activos divulgados en la presente, y por lo menos otra sustancia, como un portador. Las composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente más de un agente activo. "Combinaciones farmacéuticas" o "terapia combinada" se refieren a la administración de por lo menos dos agentes activos y, en una realización, tres o cuatro o más agentes activos que pueden combinarse en una única forma de dosificación o suministrarse juntos en formas de dosificación separadas, opcionalmente con instrucciones de que los agentes activos deben usarse juntos para tratar un trastorno.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original modifica mediante la elaboración de sales inorgánicas y orgánicas, convenientemente no tóxicas, de adición de ácidos o bases de las mismas. Las sales de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de un compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácidos libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares de Na, Ca, Mg, o K), o haciendo reaccionar formas de bases libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. La sal farmacéuticamente aceptable puede estar en forma de un cristal puro, o forma mórfica simple, o puede usarse en forma no cristalina o amorfa, cristalina o vítrea, o una mezcla de las mismas. En una realización alternativa, el compuesto activo puede proporcionarse en forma de solvato.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos como las aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, el bromhídrico, el sulfúrico, el sulfámico, el fosfórico, el nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como el acético, el propiónico, el succínico, el glicólico, el esteárico, el láctico, el málico, el tartárico, el cítrico, el ascórbico, el pamóico, el maleico, el hidroximaleico, el fenilacético, el glutámico, el benzoico, el salicílico, el mesílico, el esílico, el besílico, el sulfanílico, el 2-acetoxibenzoico, el fumárico, el toluenosulfónico, el metanosulfónico, el etano disulfónico, el oxálico, el isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es 0-4, y similares. Listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

El término "portador" se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.

Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entiende un excipiente útil para preparar una composición/combinación farmacéutica que sea generalmente segura, se suficientemente no tóxica y no sea indeseable ni biológicamente o de otra manera. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

Un "paciente" o "huésped" es un animal humano o no humano incluyendo, pero no limitados a, simios, aves, felinos, caninos, bovinos, equinos o porcinos que necesitan tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir el tratamiento de una afección existente, como una enfermedad o trastorno, o un tratamiento profiláctico o de diagnóstico. En una realización particular, el paciente o huésped es un paciente humano. En una realización alternativa, el paciente como un huésped es tratado para prevenir un trastorno o enfermedad descritos en la presente.

El término "aislado", como se usa en la presente, se refiere al material en forma sustancialmente pura. Un compuesto aislado no tiene otro componente que afecte materialmente a las propiedades del compuesto. En realizaciones particualres, una forma aislada tiene una pureza mínima del 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98 o 99%.

Métodos de tratamiento

En un aspecto, se proporciona la Forma B mórfica aislada del Compuesto2descrita en la presente, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un huésped, incluyendo un humano. Ejemplos no limitativos de trastornos incluyen tumores, cánceres, trastornos relacionados con proliferación celular anormal, trastornos inflamatorios, trastornos inmunitarios y trastornos autoinmunitarios.

La Forma B mórfica del Compuesto2es útil como agente terapéutico en una forma de dosificación cuando se administra en una cantidad eficaz a un huésped, incluyendo un humano, para tratar un tumor, cáncer (sólido, no sólido, difuso, hematológico, etc.), proliferación celular anormal, trastorno inmunitario, trastorno inflamatorio, trastorno sanguíneo, un trastorno mielo o linfoproliferativo como linfomas de células B o T, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de próstata, AML, ALL, ACL, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de piel, melanoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome de Wiskott-Aldrich o un trastorno linfoproliferativo postrasplante; un trastorno autoinmune, por ejemplo, lupus, enfermedad de Crohn, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, dermatomiositis, enfermedad de Graves, tiroiditis, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, artritis reactiva o diabetes de tipo I; una enfermedad de disfunción cardiológica, incluyendo la hipercolesterolemia una enfermedad infecciosa, incluyendo una infección vírica y/o bacteriana; una afección inflamatoria, incluyendo el asma, las úlceras pépticas crónicas, la tuberculosis, la artritis reumatoide, la periodontitis, la colitis ulcerosa o la hepatitis.

Los trastornos proliferativos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, crecimientos benignos, neoplasias, tumores, cáncer (Rb positivo o Rb negativo), trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, rechazo de injerto contra huésped y trastornos fibróticos.

Ejemplos no limitativos de cánceres que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquio, tumor carcinoide, cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (por ejemplo, cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer ocular (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma oral de células escamosas (OSCC), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemias como la leucemia linfocítica aguda (ALL), también conocida como leucemia linfoblástica aguda o leucemia linfoide aguda (por ejemplo, ALL de células B, ALL de células T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por ejemplo, AML de células B, AML de células T), leucemia mielocítica crónica (CML) (por ejemplo, CML de células B, CML de células T) y leucemia linfocítica crónica (CLL) (por ejemplo, CLL de células B, CLL de células T), linfoma como el linfoma de Hodgkin (HL) (por ejemplo, HL de células B, HL de células T) y linfoma no Hodgkin (NHL) (por ejemplo, NHL de células B como el linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)), linfoma folicular, linfoma linfocítico leucémico crónico linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de células B de la zona marginal (por ejemplo, linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B de la zona marginal ganglionar, linfoma de células B de la zona marginal esplénica), linfoma mediastínico primario de células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, "macroglobulinemia de Waldenstrom"), leucemia de células pilosas (HCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico B precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de células T, como linfoma/leucemia linfoblástica T precursor, linfoma periférico de células T (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungiodes, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de células T asesinas naturales, linfoma de células T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como las descritas anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de cadenas pesadas (por ejemplo, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), adenocarcinoma de pulmón), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (por ejemplo, adenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de recto, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de partes blandas (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (TNSP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides [PTC], cáncer medular de tiroides), cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).

En otra realización, el trastorno es el síndrome mielodisplásico (MDS).

En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematopoyético. En ciertas realizaciones, el cáncer hematopoyético es un linfoma. En ciertas realizaciones, el cáncer hematopoyético es una leucemia. En ciertas realizaciones, la leucemia es una leucemia mielocítica aguda (AML).

En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo es una neoplasia mieloproliferativa. En ciertas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa (MPN) es una mielofibrosis primaria (PMF).

En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. Un tumor sólido, como se usa en la presente, se refiere a una masa anormal de tejido que habitualmente no contiene quistes ni áreas líquidas. Los diferentes tipos de tumores sólidos reciben su nombre del tipo de células que los forman. Ejemplos de clases de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, sarcomas, carcinomas y linfomas, como se ha descrito anteriormente en la presente. Ejemplos adicionales de tumores sólidos incluyen, entre otros, carcinoma de células escamosas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas y melanoma. La afección tratada con la Forma B mórfica del Compuesto2es un trastorno relacionado con la proliferación celular anormal.

La proliferación celular anormal, en particular la hiperproliferación, puede producirse como resultado de una amplia variedad de factores, como la mutación genética, la infección, la exposición a toxinas, los trastornos autoinmunes y la inducción de tumores benignos o malignos.

Hay una serie de trastornos cutáneos asociados a la hiperproliferación celular. La psoriasis, por ejemplo, es una enfermedad benigna de la piel humana caracterizada generalmente por placas cubiertas de escamas engrosadas. La enfermedad está provocada por un aumento de la proliferación de células epidérmicas de causa desconocida. El eccema crónico también está asociado con una hiperproliferación significativa de la epidermis. Otras enfermedades provocadas por la hiperproliferación de células cutáneas son la dermatitis atópica, el liquen plano, las verrugas, el pénfigo vulgar, la queratosis actínica, el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.

Otros trastornos celulares hiperproliferativos son los trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, los trastornos fibróticos, los trastornos autoinmunitarios, el rechazo de injertos contra huéspedes, los tumores y los cánceres.

Los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyen trastornos angiogénicos y vasculogénicos. La proliferación de células musculares lisas en el curso del desarrollo de placas en el tejido vascular provoca, por ejemplo, reestenosis, retinopatías y aterosclerosis. Tanto la migración como la proliferación celular desempeñan una función en la formación de lesiones ateroscleróticas.

Los trastornos fibróticos se deben a menudo a la formación anormal de una matriz extracelular. Algunos ejemplos de trastornos fibróticos incluyen la cirrosis hepática y los trastornos proliferativos de las células mesangiales. La cirrosis hepática se caracteriza por el aumento de los constituyentes de la matriz extracelular que da como resultado la formación de una cicatriz hepática. La cirrosis hepática puede provocar enfermedades como la cirrosis del hígado. El aumento de la matriz extracelular que da como resultado una cicatriz hepática también puede estar provocado por una infección vírica como la hepatitis. Los lipocitos parecen desempeñar un papel importante en la cirrosis hepática.

Los trastornos mesangiales se producen por una proliferación anormal de las células mesangiales. Los trastornos hiperproliferativos de las células mesangiales incluyen diversas enfermedades renales humanas, como la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis maligna, los síndromes de microangiopatía trombótica, el rechazo de trasplantes y las glomerulopatías.

Otra enfermedad con un componente proliferativo es la artritis reumatoide. La artritis reumatoide se considera generalmente una enfermedad autoinmune que se piensa que está asociada con la actividad de las células T autoreactivas, y que está provocada por autoanticuerpos producidos contra el colágeno y la IgE.

Otros trastornos que pueden incluir un componente proliferativo celular anormal son el síndrome de Bechet, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), la cardiopatía isquémica, el síndrome posdiálisis, la leucemia, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la vasculitis, la histiocitosis lipídica, el shock séptico y la inflamación en general.

Un compuesto de la presente invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticamente aceptables que contengan estos compuestos también son útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones por el v Hb y otras afecciones relacionadas, como las afecciones positivas para anticuerpos anti-VHB y positivas para el VHB, la inflamación hepática crónica provocada por el VHB, la cirrosis, la hepatitis aguda, la hepatitis fulminante, la hepatitis crónica persistente y la fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden usarse profilácticamente para prevenir o retardar la progresión de la enfermedad clínica en individuos que son positivos para anticuerpos anti-VHB o antígenos del VHB o que hayan estado expuestos al VHB.

También son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con una respuesta inmunitaria un compuesto de la presente invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos compuestos.

La hipersensibilidad cutánea de contacto y el asma son sólo dos ejemplos de respuestas inmunitarias que pueden asociarse a una morbilidad significativa. Otros incluyen la dermatitis atópica, el eccema, el síndrome de Sjogren, incluyendo la queratoconjuntivitis seca secundaria al síndrome de Sjogren, la alopecia areata, las respuestas alérgicas debidas a reacciones a picaduras de artrópodos, enfermedad de Crohn, aftas, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis y erupciones por fármacos. Estas afecciones pueden dar como resultado uno o más de los siguientes síntomas o signos: picor, hinchazón, enrojecimiento, ampollas, costras, ulceración, dolor, descamación, agrietamiento, pérdida de pelo, cicatrización o supuración de líquido en la piel, los ojos o las membranas mucosas.

En la dermatitis atópica, y en el eccema en general, la infiltración de leucocitos mediada inmunológicamente (en particular la infiltración de células mononucleares, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos) en la piel contribuye de manera importante a la patogénesis de estas enfermedades. El eccema crónico también se asocia a una hiperproliferación significativa de la epidermis. La infiltración de leucocitos mediada inmunológicamente también se produce en lugares distintos de la piel, como en las vías respiratorias en el asma y en la glándula productora de lágrimas del ojo en la queratoconjuntivitis seca.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes tópicos en el tratamiento de la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, la dermatitis eccematosa, la psoriasis, el síndrome de Sjogren, incluyendo la queratoconjuntivitis seca secundaria al síndrome de Sjogren, la alopecia areata, respuestas alérgicas debidas a reacciones a picaduras de artrópodos, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, asma, asma alérgica, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis y erupciones por fármacos. El método novedoso también puede ser útil para reducir la infiltración de la piel por leucocitos malignos en enfermedades como la micosis fungoide. Estos compuestos también pueden usarse para tratar un estado de ojo seco con deficiencia acuosa (como la queratoconjuntivitis inmunomediada) en un paciente que la padezca, administrando el compuesto por vía tópica al ojo.

El término "neoplasia" o "cáncer" se usa a lo largo de la memoria descriptiva para referirse al proceso patológico que da como resultado la formación y crecimiento de una neoplasia cancerígena o maligna, es decir, tejido anormal (sólido) o células (no sólidas) que crecen por proliferación celular, a menudo más rápidamente de lo normal y continúan creciendo después de que cesen los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento. Las neoplasias malignas muestran una falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal y la mayoría invaden los tejidos circundantes, pueden metastatizar en varios sitios, es probable que reaparezcan después de intentar extirparlas y pueden provocar la muerte del paciente a menos que se traten adecuadamente. Como se usa en la presente, el término neoplasia se emplea para describir todos los estados de enfermedad cancerígenos y abarca o engloba el proceso patológico asociado a los tumores malignos hematógenos, ascíticos y sólidos. Los cánceres ejemplares que pueden tratarse con los presentes compuestos divulgados ya sea solos o en combinación con por lo menos un agente anticancerígeno adicional incluyen carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares y carcinomas de células renales, cáncer de vejiga, intestino, mama, cuello uterino, colon, esófago, cabeza, riñón, hígado, pulmón, cuello, ovario, páncreas, próstata y estómago; leucemias; linfomas benignos y malignos, en particular linfoma de Burkitt y linfoma no Hodgkin; melanomas benignos y malignos; enfermedades mieloproliferativas; sarcomas, incluyendo el sarcoma de Ewing, el hemangiosarcoma, el sarcoma de Kaposi, el liposarcoma, los miosarcomas, el neuroepitelioma periférico, el sarcoma sinovial, los gliomas, los astrocitomas, los oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de células pineales, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas y schwannomas; cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer uterino, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, astrocitoma, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de colon, melanoma; carcinosarcoma, enfermedad de Hodgkin, tumor de Wilms y teratocarcinomas. Otros cánceres que pueden tratarse con los compuestos divulgados de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), adenocarcinoma, adenosarcoma, cáncer suprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, astrocitoma anaplásico, angiosarcoma, cáncer de apéndice, astrocitoma, carcinoma basocelular, linfoma de células B, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer óseo, cáncer de médula ósea, cáncer de intestino, cáncer cerebral, glioma de tronco cerebral, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo (estrógenos, progesterona y HER-2), cáncer de mama doble negativo (dos de estrógenos, progesterona y HER-2 son negativos), negativo único (uno de estrógenos, progesterona y HER-2 es negativo), cáncer de mama positivo para receptor de estrógenos, negativo para HER2, cáncer de mama negativo para receptor de estrógenos, cáncer de mama positivo para receptor de estrógenos, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama luminal A, cáncer de mama luminal B, cáncer de mama negativo para Her2, cáncer de mama positivo o negativo para HER2, cáncer de mama negativo para el receptor de progesterona, cáncer de mama positivo para el receptor de progesterona, cáncer de mama recurrente, tumores carcinoides, cáncer de cuello uterino, colangiocarcinoma, condrosarcoma, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo, melanoma cutáneo, astrocitoma difuso, carcinoma ductal in situ (DCIS), cáncer de endometrio, ependimoma, sarcoma epitelioide, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer ocular, cáncer de trompas de Falopio, fibrosarcoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer gastrointestinal, cáncer carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales glioblastoma multiforme (GBM), glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, hemangioendotelioma, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, carcinoma ductal infiltrante (IDC), carcinoma lobulillar infiltrante (ILC), cáncer inflamatorio de mama (IBC), cáncer intestinal, cáncer de vías biliares intrahepáticas, cáncer de mama invasivo/infiltrante, cáncer de células de los islotes, cáncer de mandíbula, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leiomiosarcoma, metástasis leptomeníngeas, leucemia, cáncer de labio, liposarcoma, cáncer de hígado, carcinoma lobulillar in situ, astrocitoma de bajo grado, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, linfoma, cáncer de mama masculino, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, carcinoma de células de Merkel, condrosarcoma mesenquimal, mesenquimo, mesotelioma cáncer de mama metastásico, melanoma metastásico, cáncer escamoso metastásico de cuello, gliomas mixtos, teratoma monodérmico, cáncer de boca carcinoma mucinoso, melanoma mucosal, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, cáncer de cavidad nasal, cáncer nasofaríngeo, cáncer de cuello, neuroblastoma, tumores neuroendocrinos (NET), linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer ocular, melanoma ocular, oligodendroglioma, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer orofaríngeo, sarcoma osteogénico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, carcinoma peritoneal primario de ovario, tumor del estroma del cordón sexual de ovario, enfermedad de Paget, cáncer de páncreas, carcinoma papilar, cáncer del seno paranasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pelvis, cáncer de pene, cáncer del nervio periférico, cáncer peritoneal, cáncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor de la región pineal, pineoblastoma, cáncer de la glándula pituitaria, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer de pelvis renal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de partes blandas, sarcoma óseo, sarcoma, cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de intestino delgado, cáncer de columna vertebral, cáncer de médula espinal, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, sarcoma sinovial, linfoma de células T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, carcinoma timomaltímico, cáncer de tiroides, cáncer de lengua, cáncer de amígdalas, cáncer de células transicionales, cáncer tubárico, carcinoma tubular, cáncer no diagnosticado, cáncer ureteral, cáncer uretral, adenocarcinoma uterino, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, leucemia linfoblástica aguda de linaje de células T (T-ALL), linfoma linfoblástico de linaje de células T (T-LL), linfoma periférico de células T, leucemia de células T del adulto, ALL pre-B, linfomas pre-B, linfoma de células B grandes, linfoma de Burkitts, ALL de células B, ALL positivo para cromosoma Filadelfia, CML positivo para cromosoma Filadelfia, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia promielocítica aguda (un subtipo de AML), leucemia linfocítica granular grande, leucemia crónica de células T del adulto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular; linfoma del tejido linfático asociado a la mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, linfoma mediastínico de células B grandes, linfoma nodal de células B de zona marginal (NMZL); linfoma esplénico de zona marginal (SMZL); linfoma intravascular de células B grandes; linfoma de efusión primaria; o granulomatosis linfomatoide; leucemia prolinfocítica de células B; linfomaleucemia esplénica, inclasificable, linfoma esplénico difuso de pulpa roja de células B pequeñas; linfoma linfoplasmocítico; enfermedades de cadena pesada, por ejemplo, enfermedad de cadena pesada alfa, enfermedad de cadena pesada gamma, enfermedad de cadena pesada mu, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma solitario de hueso; plasmocitoma extraóseo; linfoma primario cutáneo de centro folicular, linfoma de células B grandes rico en células T/histocitos, DLBLC asociado a inflamación crónica; DLBCL+ virus de Epstein-Barr (EBV) de ancianos; linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes, DLBCL cutáneo primario, linfoma de células B grandes ALK+, tipo pierna, linfoma plasmablástico; linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV-8; linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes, o linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico.

También se divulga en la presente un método para aumentar la expresión de BIM (por ejemplo, la expresión de BCLC2L11) para inducir la apoptosis en una célula que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo con la célula. El método puede ser un método in vitro o un método in vivo. La expresión de BCL2L11 está estrechamente regulada en una célula. BCL2L11 codifica para BIM, una proteína proapoptótica. BCL2L11 se regula por disminución en muchos cánceres y BIM se inhibe en muchos cánceres, incluyendo la leucemia mielocítica crónica (CML) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y que la supresión de la expresión de BCL2L11 puede conferir resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa. Véase, por ejemplo, Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528.

También se divulga en la presente un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una afección asociada con la angiogénesis como, por ejemplo, una afección diabética (por ejemplo, retinopatía diabética), una afección inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide), degeneración macular, obesidad, aterosclerosis o un trastorno proliferativo.

En ciertas realizaciones, la afección asociada con la angiogénesis es la degeneración macular. En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar la degeneración macular que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, la afección asociada a la angiogénesis es la obesidad. Como se usa en la presente, "obesidad" y "obeso" se refieren a la obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III y preobesidad (por ejemplo, "sobrepeso") como lo define la Organización Mundial de la Salud. En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, la afección asociada con la angiogénesis es la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar la aterosclerosis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, la afección asociada con la angiogénesis es un trastorno proliferativo. En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención o una composición, sal, análogo isotópico o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulgan en la presente las formas de referencia, Forma A o D del Compuesto2administradas en una cantidad eficaz para tratar un trastorno proliferativo.

También se divulgan en la presente las formas de referencia, Forma C, E, G o H Compuesto2administradas en una cantidad eficaz para tratar un trastorno proliferativo.

Métodos para reducir los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia

En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto 2 aislada de la presente invención disminuye el efecto de la toxicidad del agente quimioterapéutico en células sanas dependientes de replicación CDK4/6, como células madre hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas (denominadas conjuntamente HSPC), y/o células epiteliales renales, en sujetos, típicamente humanos, que serán expuestos, están siendo expuestos, o han sido expuestos al agente quimioterapéutico (típicamente un agente que daña el ADN).

En una realización, el sujeto ha sido expuesto a un agente quimioterapéutico y, usando la Forma B del Compuesto 2 aislada descrito en la presente, las células sanas dependientes de la replicación de CDK4/6 del sujeto se colocan en detención G1 tras la exposición para mitigar, por ejemplo, el daño al ADN. En una realización, el compuesto se administra por lo menos 12 hora, por lo menos 1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 3 horas, por lo menos 4 horas, por lo menos 5 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 7 horas, por lo menos 8 horas, por lo menos 10 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 14 horas, por lo menos 16 horas, por lo menos 18 horas, por lo menos 20 horas o más después de la exposición al agente quimioterapéutico.

En una realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada puede permitir la intensificación de la dosis (por ejemplo, puede administrarse más terapia en un periodo de tiempo fijo) en quimioterapias médicamente relacionadas, lo que se traducirá en una mejor eficacia. Por lo tanto, los métodos actualmente divulgados pueden dar como resultado regímenes de quimioterapia que son menos tóxicos y más eficaces.

En algunas realizaciones, el uso de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede dar como resultado efectos reducidos o sustancialmente libres de efectos fuera del objetivo, por ejemplo, relacionados con la inhibición de quinasas distintas de CDK4 y/o CDK6, como CDK2. Además, en ciertas realizaciones, el uso de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente no debería inducir la detención del ciclo celular en células independientes de la replicación CDK4/6.

En algunas realizaciones, el uso de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente reduce el riesgo de efectos indeseables fuera de diana, incluyendo, pero no limitados a, toxicidad a largo plazo, efectos antioxidantes y efectos estrogénicos. Los efectos antioxidantes pueden determinarse mediante ensayos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sin efectos antioxidantes significativos es un compuesto que no elimina significativamente los radicales libres, como los radicales de oxígeno. Los efectos antioxidantes de un compuesto pueden compararse con los de un compuesto con actividad antioxidante conocida, como la genisteína. Por tanto, un compuesto sin actividad antioxidante significativa puede ser uno que tenga menos de 2, 3, 5, 10, 30 o 100 veces la actividad antioxidante con respecto a la genisteína. Las actividades estrogénicas también pueden determinarse mediante ensayos conocidos. Por ejemplo, un compuesto no estrogénico es aquel que no se une significativamente al receptor de estrógeno ni lo activa. Un compuesto que está sustancialmente libre de efectos estrogénicos puede ser aquel que tiene menos de 2, 3, 5, 10, 20 o 100 veces la actividad estrogénica con respecto a un compuesto con actividad estrogénica, por ejemplo, la genisteína.

También se divulgan las formas de referencia, Forma A o D del Compuesto2administradas en una cantidad eficaz para disminuir el efecto de la toxicidad del agente quimioterapéutico en células sanas dependientes de la replicación CDK4/6, como células madre hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas (denominadas conjuntamente HSPC), y/o células epiteliales renales, en sujetos, típicamente humanos, que serán, están siendo o han sido expuestos al agente quimioterapéutico (típicamente un agente que daña el ADN).

También se divulgan las formas de referencia, Forma C, E, G, o H del Compuesto2administradas en una cantidad eficaz para disminuir el efecto de la toxicidad del agente quimioterapéutico en células sanas dependientes de la replicación de CDK4/6, como células madre hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas (denominadas conjuntamente HSPC), y/o células epiteliales renales, en sujetos, típicamente humanos, que serán, están siendo, o han sido expuestos al agente quimioterapéutico (típicamente un agente que daña el ADN).

Métodos para tratar la proliferación anormal de células T, células B y/o células NK

En ciertos aspectos, la invención incluye el uso de una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada, o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o variante isotópica opcionalmente en una composición farmacéutica, para tratar a un huésped, típicamente un humano, con un cáncer, tumor, afección hiperproliferativa o un trastorno inflamatorio o inmunitario seleccionado. La Forma B del Compuesto 2 también es activa contra la proliferación de células T. Dada la escasez de fármacos para los cánceres de células T y la proliferación anormal, la identificación de tales usos representa una mejora sustancial en la terapia médica para estas enfermedades.

La proliferación anormal de células T, células B y/o células NK puede dar como resultado una amplia variedad de enfermedades como el cáncer, los trastornos proliferativos y las enfermedades inflamatorias/inmunitarias. Un huésped, por ejemplo un humano, aquejado de cualquiera de estos trastornos puede tratarse con una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada según se describe en la presente para conseguir una disminución de los síntomas (un agente paliativo) o una disminución de la enfermedad subyacente (un agente modificador de la enfermedad).

Los ejemplos incluyen linfoma de células T o de células NK, por ejemplo, pero no limitados a: linfoma periférico de células T; linfoma anaplásico de células grandes, por ejemplo linfoma anaplásico positivo para quinasa (ALK), linfoma anaplásico de células grandes negativo para a Lk , o linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario; linfoma angioinmunoblástico; linfoma cutáneo de células T, por ejemplo micosis fungoide, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes, trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T CD30+; linfoma epidermotrópico primario cutáneo agresivo de células T citotóxicas CD8+; linfoma cutáneo primario de células T gamma-delta; linfoma cutáneo primario de células T CD4+ pequeñas/medias, y papulosis linfomatoide; linfoma leucémico de células T del adulto (ATLL); linfoma blastico de células NK; Linfoma de células T tipo enteropatía; linfoma hematoesplénico de células T gamma-delta; linfoma linfoblástico; linfomas nasales de células NK/T; linfomas de células T relacionados con el tratamiento; por ejemplo, linfomas que aparecen tras un trasplante de órgano sólido o de médula ósea; leucemia prolinfocítica de células T; leucemia linfocítica granular de células T grandes; trastorno linfoproliferativo crónico de células NK; leucemia agresiva de células NK; enfermedad linfoproliferativa sistémica de células T EBV+ de la infancia (asociada a infección EBV crónica activa); linfoma de tipo vacciniforme hidroa; leucemia/linfoma de células T del adulto; linfoma de células T asociado a enteropatía; linfoma de células T hepatoesplénico; o linfoma de células T de tipo paniculitis subcutánea.

En una realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada como se divulga en la presente, o su sal, profármaco o variante isotópica puede usarse en una cantidad eficaz para tratar a un huésped, por ejemplo un humano, con un linfoma o un trastorno o anomalía de proliferación linfocítica o mielocítica. Por ejemplo, la Forma B del Compuesto 2 aislada como se describe en la presente puede administrarse a un huésped que padezca un Linfoma de Hodgkin o un Linfoma No Hodgkin. Por ejemplo, el huésped puede padecer un Linfoma No Hodgkin como, pero no limitado a: un Linfoma Relacionado con el SIDA; un Linfoma Anaplásico de Células Grandes; un Linfoma Angioinmunoblástico; un Linfoma Blástico de Células NK; un Linfoma de Burkitt; un Linfoma de tipo Burkitt (Linfoma de Células Pequeñas No Escindidas); Leucemia Linfocítica Crónica; Linfoma Linfocítico Pequeño; Linfoma Cutáneo de Células T; Linfoma Difuso de Células B Grandes; Linfoma de Células T Tipo Enteropatía; Linfoma Folicular; Linfoma Hepatoesplénico de Células T Gamma-Delta; Linfoma Linfoblástico; Linfoma de Células del Manto; Linfoma de Zona Marginal; Linfoma Nasal de Células T; Linfoma Pediátrico; Linfomas Periféricos de Células T; Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central; Leucemias de Células T; Linfomas Transformados; Linfomas de Células T Relacionados con el Tratamiento; o Macroglobulinemia de Waldenstrom.

Alternativamente, la Forma B del Compuesto 2 aislada divulgado en la presente, o su sal, profármaco, o variante isotópica puede usarse en una cantidad eficaz para tratar un huésped, por ejemplo un humano, con un Linfoma de Hodgkin como, pero no limitado a: Linfoma de Hodgkin Clásico (CHL) de Esclerosis Nodular; CHL de celularidad mixta; CHL de depleción linfocitaria; CHL rico en linfocitos; Linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario; o HL con predominio de linfocitos nodulares.

Alternativamente, la Forma B del Compuesto 2 aislada divulgado en la presente, o su sal, profármaco, o variante isotópica puede usarse en una cantidad eficaz para tratar un huésped, por ejemplo un humano con un linfoma específico de células B o trastorno proliferativo como, pero no limitado a: Mieloma múltiple; Linfoma difuso de células B grandes; Linfoma folicular; Linfoma de tejido linfático asociado a mucosa (MALT); Linfoma linfocítico de células pequeñas; Linfoma mediastínico de células B grandes; Linfoma de células B de zona marginal nodal (NMZL); Linfoma de zona marginal esplénica (SMZL); Linfoma intravascular de células B grandes; Linfoma de efusión primaria; o Granulomatosis linfomatoide; Leucemia prolinfocítica de células B; Leucemia de células pilosas; Linfomaleucemia esplénica, inclasificable; Linfoma esplénico de células B pequeñas de pulpa roja difusa; Leucemia de células pilosasvariante; Linfoma linfoplasmocítico; Enfermedades de cadenas pesadas, por ejemplo, enfermedad de cadenas pesadas Alfa, enfermedad de cadenas pesadas Gamma, enfermedad de cadenas pesadas Mu; Mieloma de células plasmáticas; Plasmocitoma solitario de hueso; Plasmocitoma extraóseo; Linfoma primario cutáneo de centro folicular; Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; DLBCL asociado a inflamación crónica; DLBCL+ virus de Epstein-Barr (VEB) de ancianos; Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes; DLBCL cutáneo primario, tipo pierna; Linfoma de células B grandes ALK+; Linfoma plasmablástico; Linfoma de células B grandes que surge en multicéntrico asociado a HHV8; Enfermedad de Castleman; Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes; o Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico.

En una realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada divulgado en la presente, o su sal, profármaco o variante isotópica puede usarse en una cantidad eficaz para tratar aun huésped, por ejemplo un humano con leucemia. Por ejemplo, el huésped puede padecer una leucemia aguda o crónica de origen linfocítico o mielógeno como, pero no limitada a: Leucemia linfoblástica aguda (ALL); Leucemia mielógena aguda (AML); Leucemia linfocítica crónica (CLL); Leucemia mielógena crónica (CML); Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML); Leucemia de células pilosas (HCL); leucemia promielocítica aguda (un subtipo de AML); leucemia linfocítica granular grande; o leucemia crónica de células T adultas. En una realización, el paciente padece una leucemia mielógena aguda, por ejemplo una AML indiferenciada (M0); leucemia mieloblástica (M1; con/sin maduración celular mínima); leucemia mieloblástica (M2; con maduración celular); leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V]); leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E]); leucemia monocítica (M5); eritroleucemia (M6); o leucemia megacarioblástica (M7).

También se divulgan las formas de referencia del Compuesto2Forma A o D administradas en una cantidad eficaz para tratar a un huésped, típicamente un humano, con un cáncer, tumor, afección hiperproliferativa o un trastorno inflamatorio o inmunitario seleccionado. Dada la escasez de fármacos para cánceres de células T y proliferación anormal, la identificación de tales usos representa una mejora sustancial en la terapia médica para estas enfermedades.

También se divulgan las formas de referencia del Compuesto2Forma C, E, G o H administradas en una cantidad eficaz para tratar a un huésped, típicamente un humano, con un cáncer, tumor, afección hiperproliferativa o un trastorno inflamatorio o inmunitario seleccionado. Dada la escasez de fármacos para cánceres de células T y proliferación anormal, la identificación de tales usos representa una mejora sustancial en la terapia médica de estas enfermedades.

Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación

La Forma B del Compuesto 2 aislada descrito en la presente, o una sal alternativa, análogo isotópico, o profármaco puede administrarse en una cantidad eficaz a un huésped para tratar cualquiera de los trastornos descritos en la presente usando cualquier enfoque adecuado que logre el resultado terapéutico deseado. La cantidad y la cadencia de la Forma B del Compuesto 2 aislada administrada dependerán, por supuesto, del huésped tratado, de las instrucciones del especialista médico supervisor, del tiempo de exposición, de la forma de administración, de las propiedades farmacocinéticas del compuesto activo concreto y del criterio del médico prescriptor. Por tanto, debido a la variabilidad de un huésped a otro, las dosificaciones que se indican a continuación son orientativas y el médico puede ajustar las dosis del compuesto para conseguir el tratamiento que considere adecuado para el huésped. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico puede sopesar una variedad de factores como la edad y el peso del huésped, la presencia de una enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades.

La composición farmacéutica puede formularse como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, una píldora, una cápsula, un comprimido, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, supositorio, formulación bucal o sublingual. Algunas formas de dosificación, como los comprimidos y las cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.

La dosificación terapéuticamente eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente será determinada por el profesional sanitario dependiendo de la afección, el tamaño y la edad del paciente, así como de la vía de administración. En una realización no limitada, una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg tiene eficacia terapéutica, todos los pesos calculándose sobre la base del peso del compuesto activo. En algunas realizaciones, la dosificación puede ser la cantidad de la Forma B del Compuesto 2 aislada necesaria para proporcionar una concentración sérica del compuesto activo de hasta aproximadamente 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 pM, 5 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, o 40 pM.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de la Forma B del Compuesto 2 aislada, medido alternativamente como el compuesto activo o su sal, en una forma de dosificación unitaria. Los ejemplos de formas de dosificación con por lo menos 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, o 750 mg de compuesto activo, o su sal. La composición farmacéutica también puede incluir una proporción molar de la Forma B del Compuesto 2 aislada y un agente activo adicional, en una proporción que logre los resultados deseados.

La Forma B del Compuesto 2 aislada divulgada en la presente o usada como se describe en la presente puede administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, sublingual, mediante implante, incluyendo implante ocular, transdérmica, mediante administración bucal, opr vía rectal, intramuscular, por inhalación, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intrapericional, subcutánea, transnasal, sublingual o rectal o mediante otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación que contengan portadores convencionales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con los métodos actualmente divulgados, una administración oral puede estar en cualquier forma deseada en la que la Forma B del Compuesto 2 aislada sea estable como sólido. En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto 2 aislada se administra en una micropartícula o nanopartícula sólida. Cuando se administra por inhalación, la Forma B del Compuesto 2 aislada puede estar en forma de una pluralidad de partículas sólidas o gotitas que tienen cualquier tamaño de partícula deseado, y por ejemplo, de aproximadamente 0,01, 0,1 o 0,5 a aproximadamente 5, 10, 20 o más micras, y opcionalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micras. La Forma B del Compuesto 2 aislada como se divulga en la presente invención tiene buenas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, por ejemplo cuando se administra por vía oral o intravenosa.

Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable alternativa del mismo, en cualquier portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores incluyen excipientes y diluyentes y deben ser de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración al paciente que se está tratando. El portador puede ser inerte o poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto.

Las clases de portadores incluyen, entre otros, aglutinantes, agentes tampón, colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, aromatizantes, deslizantes, lubricantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes, agentes de formación de comprimidos y agentes humectantes. Algunos portadores pueden figurar en más de una clase; por ejemplo, el aceite vegetal puede usarse como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco y aceites vegetales. En una composición farmacéutica pueden incluirse agentes activos opcionales que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.

Dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma sólida o en una forma de dosificación semisólida en la que la Forma B del Compuesto 2 aislada es estable como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos o similares, preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, tampones y similares.

Por tanto, las composiciones de la divulgación pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas, incluyendo las adecuadas para la administración oral (incluyendo las bucales y sublinguales), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La manera de administración preferida es la oral, usando un régimen de dosificación diaria cómodo que puede ajustarse de acuerdo con el grado de afección. Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares.

En otra realización más, se usan excipientes potenciadores de la permeación que incluyen polímeros como policationes (quitosano y sus derivados de amonio cuaternario, poli-L-arginina, gelatina aminada); polianiones(N-carboximetil quitosano, ácido poli-acrílico); y, polímeros tiolados (carboximetilcelulosa-cisteína, policarbofil-cisteína, quitosano-tiobutilamidina, quitosano-ácido tioglicólico, conjugados de quitosano-glutatión).

Para la administración oral, la composición adoptará generalmente la forma de comprimido o cápsula. Los comprimidos y las cápsulas son las formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral pueden incluir uno o más portadores de uso común, como la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Típicamente, las composiciones de la divulgación pueden combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregadores y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Además de los compuestos activos o sus sales, las formulaciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, como aditivos para ajustar el pH. En particular, los agentes útiles para ajustar el pH incluyen ácidos, como el ácido clorhídrico, bases o tampones, como el lactato sódico, el acetato sódico, el fosfato sódico, el citrato sódico, el borato sódico o el gluconato sódico. Además, las formulaciones pueden contener conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos útiles incluyen el metilparabeno, el propilparabeno y el alcohol bencílico. Cuando las formulaciones se colocan en un vial diseñado para uso multidosis típicamente se emplea un conservante antimicrobiano. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden liofilizarse usando técnicas bien conocidas en la técnica.

Para la administración oral, una composición farmacéutica puede adoptar la forma de un comprimido, píldora, cápsula, polvo y similares. Pueden emplearse comprimidos que contengan diversos excipientes como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos disgregantes como almidón (por ejemplo, almidón de patata o tapioca) y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, para la elaboración de comprimidos a menudo son muy útiles los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco. Como relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar.

También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que proporcionan una liberación controlada de un compuesto descrito en la presente, incluso mediante el uso de un polímero degradable, como se conoce en la técnica.

El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con huéspedes (por ejemplo, huéspedes humanos) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebidas, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la materia actualmente divulgada.

En una realización alternativa, la Forma B mórfica del Compuesto2no es una sal de HCl, sino una sal descrita a continuación.

En una realización, el agente terapéutico adicional descrito en la Sección de Combinación a continuación se administra como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal descrita a continuación.

Por tanto, el término "sales" se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos actualmente divulgados. Estas sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Los compuestos básicos son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre pueden diferir de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes, incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N'-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Las sales de adición de bases de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir algo de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares.

Las sales pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro como el clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, hidriódico, fosfórico y similares. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, mesilato de naftilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato e isetionato, y similares. Las sales también pueden prepararse a partir de ácidos orgánicos, como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, los ácidos alcanoicos sustituidos por fenilo, los ácidos hidroxi-alcanoicos, los ácidos alcanodioicos, los ácidos aromáticos, los ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. y similares. Las sales representativas incluyen acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Véase, por ejemplo, Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitaria. Pueden prepararse mezclando el compuesto activo divulgado con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dando forma luego a la mezcla resultante.

Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel adoptan preferiblemente la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, aerosol o aceite, que mantienen la estabilidad de la Forma B del Compuesto 2 aislada. Entre los portadores que pueden usarse se incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.

Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto estrecho con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica también pueden administrarse mediante iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) y adoptan típicamente la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del compuesto activo. En una realización, se proporcionan parches o dispositivos de microagujas para la administración de fármacos a través o dentro del tejido biológico, en particular la piel. Los parches o dispositivos de microagujas permiten la administración de fármacos a tasas clínicamente relevantes a través o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con un daño, dolor o irritación mínimos o nulos para el tejido.

En una realización alternativa, la Forma B del Compuesto2es una sal de HCl, por ejemplo una sal de monoclorhidrato, una sal de HCl con aproximadamente 1 unidad de clorhidrato por unidad de Compuesto2, aproximadamente 1,5 unidades de clorhidrato por unidad de Compuesto2, o aproximadamente 2 unidades de clorhidrato por unidad de Compuesto2.

En una realización, "aproximadamente" significa ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o 10%. En una realización, la Forma B del Compuesto 2 tiene aproximadamente 2 iones de HCl por molécula de Compuesto 2.

Las formulaciones adecuadas para su administración a los pulmones pueden administrarse mediante una amplia variedad de inhaladores de polvo seco (IPS) de dosis única/múltiple pasivos accionados por la respiración y activos accionados por potencia. Los dispositivos usados más comúnmente para la administración respiratoria incluyen los nebulizadores, los inhaladores de dosis medidas y los inhaladores de polvo seco. Hay disponibles varios tipos de nebulizadores, incluyendo los nebulizadores de chorro, los nebulizadores ultrasónicos y los nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un dispositivo de administración pulmonar adecuado depende de parámetros como la naturaleza del fármaco y su formulación, el lugar de acción y la fisiopatología del pulmón.

Terapia combinada

La Forma B mórfica del Compuesto2aislada puede usarse en una cantidad eficaz solo o en combinación con otro compuesto de la presente invención u otro agente bioactivo para tratar un huésped como un humano con un trastorno como se describe en la presente.

La Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede usarse en una cantidad eficaz solo o en combinación con otro compuesto de la presente invención u otro agente bioactivo para tratar un huésped como un humano con un trastorno como el descrito en la presente.

El término "agente bioactivo" se usa para describir un agente, distinto del compuesto seleccionado de acuerdo con la presente invención, que puede usarse en combinación o alternancia con un compuesto de la presente invención para lograr un resultado terapéutico deseado. En una realización, el compuesto de la presente invención y el agente bioactivo se administran de manera que son activos in vivo durante periodos de tiempo solapados, por ejemplo, tienen Cmáx, Tmáx, AUC u otro parámetro farmacocinético solapados en el periodo de tiempo. En otra realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada y el agente bioactivo se administran a un huésped que los necesita que no tienen un parámetro farmacocinético solapado, sin embargo, uno tiene un impacto terapéutico sobre la eficacia terapéutica del otro.

En un aspecto de esta realización, el agente bioactivo es un modulador inmunitario, que incluye pero no se limita a un inhibidor del punto de control, que incluye como ejemplos no limitativos, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de LAG-3, un inhibidor de TIM-3, un inhibidor del supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA), una molécula pequeña, un péptido, un nucleótido u otro inhibidor. En ciertos aspectos, el inmunomodulador es un anticuerpo, como un anticuerpo monoclonal.

Los inhibidores de PD-1 que bloquean la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor de PD-1, y a su vez inhiben la inmunosupresión incluyen, por ejemplo, nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, AMP-224 (AstraZeneca y MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro) y el inhibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.). Los inhibidores de PD-L1 que bloquean la interacción de PD-1 y PD-L1 uniéndose al receptor de PD-L1, y a su vez inhiben la inmunosupresión, incluyen, por ejemplo, atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (AstraZeneca y MedImmune), KN035 (Alphamab) y BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb). Los inhibidores del punto de control CTLA-4 que se unen a CTLA-4 e inhiben la inmunosupresión incluyen, entre otros, ipilimumab, tremelimumab (AstraZeneca y MedImmune), AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus). Los inhibidores del punto de control LAG-3 incluyen, entre otros, b Ms -986016 (Bristol-Myers Squibb), GSK2831781 (GlaxoSmithKline), IMP321 (Prima BioMed), LAG525 (Novartis) y el inhibidor dual de p D-1 y LAG-3 MGD013 (MacroGenics). Un ejemplo de inhibidor de TIM-3 es TSR-022 (Tesaro).

En otra realización más, la Forma B del Compuesto 2 aislada, como se describe en la presente, puede administrarse en una cantidad eficaz para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, como cáncer de mama, ovario, endometrio o útero, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de estrógenos, incluyendo pero no limitados a un SERM (modulador selectivo de receptores de estrógenos), un SERD (degradador selectivo de receptores de estrógenos), un degradador completo de receptores de estrógenos u otra forma de antagonista o agonista parcial o completo de estrógenos. Los antiestrógenos parciales como el raloxifeno y el tamoxifeno conservan algunos efectos similares a los estrógenos, incluyendo una estimulación del crecimiento uterino similar a la de los estrógenos, y también, en algunos casos, una acción similar a la de los estrógenos durante la progresión del cáncer de mama, que de hecho estimula el crecimiento tumoral. Por el contrario, el fulvestrant, un antiestrógeno completo, carece de acción estrogénica sobre el útero y es eficaz en tumores resistentes al tamoxifeno. Ejemplos no limitativos de compuestos antiestrógenos se proporcionan en los documentos WO 2014/19176 asignado a Astra Zeneca, WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, y US2013/0178445 asignados a Olema Pharmaceuticals, y en las Patentes de Estados Unidos N° 9.078.871, 8.853.423, y 8.703, 810, así como en los documentos US 2015/0005286, WO 2014/205136, y WO 2014/205138. Ejemplos adicionales no limitativos de compuestos antiestrógenos incluyen: SERMS como anordrina, bazedoxifeno, broparestriol, clorotrianiseno, citrato de clomifeno, ciclofenilo, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y fulvestrant; inhibidores de la aromatasa como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano y letrozol; y antigonadotropinas como leuprorelina, cetrorelix, alilestrenol, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, acetato de delmadinona, dydrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretisterona, progesterona y espironolactona. Otros ligandos estrogénicos que pueden usarse de acuerdo con la presente invención se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 4.418.068; 5.478.847; 5.393.763; y 5.457.117, WO2011/156518, Patentes de Estados Unidos N° 8.455.534 y 8.299.112, Patentes de Estados Unidos N° 9.078.871; 8.853.423; 8.703.810; US 2015/0005286; and WO 2014/205138, US2016/0175289, US2015/0258080, WO 2014/191726, WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497, US 5880137, WO 2012/048058 y WO 2007/087684.

En otra realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede administrarse en una cantidad eficaz para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor masculino, como el cáncer de próstata o de testículo, en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un inhibidor de andrógenos (como la testosterona), incluyendo pero no limitado a un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador selectivo del receptor de andrógenos, un degradador completo del receptor de andrógenos u otra forma de antagonista parcial o completo de andrógenos. En una realización, el cáncer de próstata o de testículos es resistente a los andrógenos. En los documentos WO 2011/156518 y las Patentes de Estados Unidos N° 8,455,534 y 8,299,112 se proporcionan ejemplos no limitativos de compuestos antiandrógenos. Otros ejemplos no limitativos de compuestos antiandrógenos incluyen: enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, ketoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona y cimetidina.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor masculino.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de enzalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de ALK. Los ejemplos de inhibidores de ALK incluyen, entre otros, crizotinib, alectinib, ceritinib, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, entrectinib (RXDX-101) y AP26113. En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de EGFR. Algunos ejemplos de inhibidores de EGFr incluyen erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), rociletinib (CO-1686), osimertinib (Tagrisso), olmutinib (Olita), naquotinib (ASP8273), nazartinib (EGF816), PF-06747775 (Pfizer), icotinib (BPI-2009), neratinib (HKI-272; PB272); avitinib (AC0010), EAI045, tarloxotinib (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (Pfizer), tesevatinib (XL647; EXEL-7647; KD-019), transtinib, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006, dacomitinib (PF-00299804; Pfizer), brigatinib (Alunbrig), lorlatinib y PF-06747775 (PF7775).

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dimaleato de afatinib (Gilotrif) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de alectinib (Alecensa) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ceritinib (Zykadia) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de crizotinib (Xalkori) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de osimertinib (Tagrisso) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de brigatinib (Alunbrig) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de lorlatinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de HER-2. Los ejemplos de inhibidores de HER-2 incluyen trastuzumab, lapatinib, ado-trastuzumab emtansina y pertuzumab.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ditosilato de lapatinib para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ditosilato de lapatinib para el tratamiento del cáncer de mama HER2+.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de PF7775 para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de CD20. Los ejemplos de inhibidores de CD20 incluyen obinutuzumab, rituximab, fatumumab, ibritumomab, tositumomab y ocrelizumab.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de JAK3. Los ejemplos de inhibidores de JAK3 incluyen tasocitinib.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de BCL-2. Los ejemplos de inhibidores de BCL-2 incluyen venetoclax, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il]-N-[[3-nitro-4[[[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-il]amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida) (navitoclax), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilideno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanosulfónico)), 2-metoxi-antimicina A3, YC137 (4-(4,9-dioxo-4,9-dihidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-femlico), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromo-3-carboxilato de etilo, nilotinib-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]fenil]-2,3,4-trihidroxi-5-[[2-(1-metiletil)fenil]metil]benzamida), apogosipolona (ApoG2), HA14-1, AT101, sabutoclax, ácido gambógico o G3139 (Oblimersen).

En un aspecto, se proporciona un régimen de tratamiento que comprende la administración de la Forma B mórfica del Compuesto 2 en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico adicional. Las combinaciones divulgadas en la presente pueden administrarse para obtener un efecto beneficioso, aditivo o sinérgico en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares anormales.

En realizaciones específicas, el régimen de tratamiento incluye la administración de la Forma B mórfica del Compuesto2aislada en combinación con por lo menos un inhibidor de la quinasa. En una realización, el por lo menos un inhibidor de la quinasa se selecciona entre un inhibidor de la fosfoinositida 3 quinasa (PI3K), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o un inhibidor de la tirosina quinasa del bazo (Syk), o una combinación de los mismos.

Los inhibidores de PI3k que pueden usarse en la presente invención son bien conocidos. Los ejemplos de inhibidores de PI3 quinasa incluyen, pero no se limitan a, Wortmannina, demetoxiviridina, perifosina, idelalisib, Pictilisib, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907 y AEZS-136, duvelisib, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (Taselisib), (2-[4-[2-(2-isopropil-5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-il]pirazol-1-il]-2- metilpropanamida), MLN-1117 ((2R)-1-Fenoxi-2-butanil hidrógeno (S)-metilfosfonato; o Metil(oxo) {[(2R)-1-fenoxi-2-butanil]oxi}fosfonio)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-Metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-4-piridinil]-2-tiazolil]-1,2-pirrolidindicarboxamida), GSK2126458 (2,4-Difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]-3-piridinil}benzenosulfonamida) (omipalisib), TGX-221 ((±)-7-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(1-fenilaminoetil)-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona), GSK2636771 (diclorhidrato de ácido 2-metil-1-(2-metil-3-(trifluorometil)bencil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico), KIN-193 ácido ((R)-2-((1-(7-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)etil)amino)benzoico), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)- 1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-mohidroxipropan-1-ona), GS-1101 (5-fluoro-3-fenil-2-([S)]-1-[9H-purin-6-ilamino]-propil)-3H-quinazolin-4-ona), AMG-319, G<s>K-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-dimetoxifenil)amino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida), BAY80-6946 (2-amino-N-(7-metoxi-8-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinaz), AS 252424 (5-[1-[5-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona), CZ 24832 (5-(2-amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida), Buparlisib (5-[2,6-Di(4-morfolinil)-4-pirimidinil]-4-(trifluorometil)-2-piridinamina), GDC-0941 (2-(1H-indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil]-4-(4-morfolinil)tieno[3,2-d]pirimidina), G<d>C-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6 il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (también conocido como RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(carboximetil)-8-(3-guanidinopropil)-17-(hidroximetil)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1-(4-(4-oxo-8-fenil-4H-cromen-2-il)morfolino-4-io)-2-oxa-7,10,13,16-tetraazaoctadecan-18-oato), PF-05212384 (N-[4-[[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil]fenil]-N'-[4-(4,6-di-4-morfolinil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea) (gedatolisib), LY3023414, BEZ235 (2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(quinofin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil}propanonitrilo) (dactolisib), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida), y GSK1059615(5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidendiona), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[bis(prop-2-enil)amino]metilideno]-5-hidroxi-9-(metoximetil)-9a,11a-dimetil-1,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,11-hexahidroindeno[4,5h]isocromen-10-il] acetato (también conocido como sonolisib)) LY294002, AZD8186, PF-4989216, pilaralisib, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, voxtalisib, alpelisib, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, copanlisib (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3- MA (3-metiladenina), AS-252424, AS-604850, apitolisib (GDC-0980; RG7422), y las estructuras descritas en la WO2014/071109. En una realización, la Forma B del Compuesto 2 aislada se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de PIk3.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de alpelisib para el tratamiento de tumores sólidos.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de alpelisib para el tratamiento del tejido anormal del sistema reproductor femenino.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de alpelisib para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de clorhidrato de copanlisib (Aliqopa) para el tratamiento del linfoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de clorhidrato de copanlisib (Aliqopa) para el tratamiento del linfoma folicular.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de idelalisib (Zydelig) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de idelalisib (Zydelig) para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, incluyendo el linfoma no Hodgkin folicular de células B o el linfoma linfocítico pequeño.

Los inhibidores de BTK para su uso en la presente invención son bien conocidos. Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ibrutinib (también conocido como PCI-32765)(Imbruvica™)(1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), inhibidores a base de dianilinopirimidina, como AVL-101 y AVL-291/292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida) (Avila Therapeutics) (véase la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011/0117073), Dasatinib ([N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida], LFM-A13 (alfa-cianobeta-hidroxi-beta-metil-N-(2,5-ibromofenil)propenamida), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida], CGI-560 4-(terc-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida, CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)benzamida), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N-metilpicolinamida), CTA056 (7-bencil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4-(piridin-4-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-ona), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida), QL-47 (1-(1-acriloilindolin-6-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-ona), y RN486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1- il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), y otras moléculas capaces de inhibir la actividad de BTK, por ejemplo los inhibidores de BTK divulgados en Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59. En una realización, una cantidad eficaz del Forma B del Compuesto 2 aislada se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de BTK.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ibrutinib (Imbruvica) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ibrutinib (Imbruvica) para el tratamiento del linfoma, incluyendo linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfoma de zona marginal o macroglobulinemia de Waldenstrom.

Los inhibidores de Syk para uso en la presente invención son bien conocidos, e incluyen, por ejemplo, Cerdulatinib (4-(ciclopropilamino)-2-((4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidina-5-carboxamida), entospletinib (6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina), fostamatinib (dihidrógeno fosfato de [6-({5-Fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]metilo), sal disódica de fostamatinib (fosfato sódico de (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metilo), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-Dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino)-nicotinamida HCl), RO9021 (amida del ácido 6-[(1R,2S)-2-amino-ciclohexilamino]-4-(5,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxílico), imatinib (Gleevac; 4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamida), estaurosporina, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(p-tolilamino)pirimidin-5-carboxamida), PP2 (1-(terc-butil)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)-4-(mtolilamino)pirimidina-5-carboxamida), PRT-062607 (clorhidrato de 4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2- aminociclohexil)amino)pirimidina-5-carboxamida), R112 (3,3'-((5-fluoropirimidina-2,4-diil)bis(azanediil))difenol), R348 (3-etil-4-metilpiridina), R406 (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona), piceatannol (3-hidroxiresveratol), YM193306 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), 7-azaindol, piceatannol, ER-27319 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), Compuesto D (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), PRT060318 (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643, luteolina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643, apigenina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem.

2012, 55, 3614-3643), quercetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), fisetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), miricetina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), morina (véase Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643). En una realización, una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de Syk.

En una realización, el por lo menos un agente quimioterapéutico adicional es un inhibidor de la proteína de muerte celular-1 (PD-1). En la técnica se conocen los inhibidores de PD-1 e incluyen, por ejemplo, nivolumab (BMS), pembrolizumab (Merck), pidilizumab (CureTech/Teva), AMP-244 (Amplimmune/GSK),<b>M<s>-936559 (<b>M<s>), y MEDI4736 (Roche/Genentech). En una realización, una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada se combina en una única forma de dosificación con el inhibidor de PD-1.

También se divulga en la presente como referencia, la Forma mórfica A o D del Compuesto2aislada puede usarse en una cantidad eficaz solo o en combinación con otro compuesto de la presente invención u otro agente bioactivo para tratar un huésped como un humano con un trastorno como se describe en la presente.

En una realización, el por lo menos un agente quimioterapéutico adicional es un inhibidor de la proteína del linfoma de células B 2 (Bcl-2). En la técnica se conocen los inhibidores de BCL-2 e incluyen, por ejemplo, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-l-il]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-il]amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida), A<b>T-263 ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[l, l'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)metilideno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanosulfónico)), 2-metoxi-antimicina A3, YC137 (éster 4-(4,9-dioxo-4,9-dihidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-fenílico), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromo-3-carboxilato de etilo, Nilotinib-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-Dimetiletil)fenil]sulfonil]fenil]-2,3,4-trihidroxi-5-[[2-(1 -metiletil)fenil]metil]benzamida), Apogosipolona (ApoG2), o G3139 (Oblimersen). En una realización, una cantidad eficaz del Forma B del Compuesto 2 aislada se combina en una única forma de dosificación con el por lo menos un inhibidor de BCL-2.

En una realización, una combinación descrita en la presente puede combinarse además con una terapia adicional para tratar el cáncer. La segunda terapia puede ser una inmunoterapia. Como se expone con más detalle a continuación, una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada puede conjugarse con un anticuerpo, un agente radiactivo u otro agente de direccionamiento que dirija el compuesto a la célula enferma o con proliferación anormal. En otra realización, la combinación se usa en combinación con otro agente farmacéutico o biológico (por ejemplo, un anticuerpo) para aumentar la eficacia del tratamiento con un enfoque combinado o sinérgico. En una realización, la combinación puede usarse con la vacunación de células T, que típicamente implica la inmunización con células T autoreactivas inactivadas para eliminar una población de células cancerígenas como se describe en la presente. En otra realización, la combinación se usa en combinación con un activador biespecífico de células T (BiTE), que es un anticuerpo diseñado para que se una simultáneamente a antígenos específicos en células T endógenas y células cancerígenas como se describe en la presente, uniendo los dos tipos de células.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, trametinib/GSKl120212 (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4.3-d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida),3-d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida), selumetinib (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/BAY869766/RDEAl 19 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida), R05126766 (3-[[3-Fluoro-2-(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-l,2-oxazinan-2il)metil)benzamida), o AZD8330 (2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2 hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carboxamida), U0126-EtOH, Pd 184352 (CI-1040), GDC-0623, BI-847325, cobimetinib, PD98059, BIX 02189, BIX 02188, binimetinib, SL-327, TAK-733, PD318088.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de binimetinib para el tratamiento del melanoma, incluyendo el melanoma mutante para BRAF y el melanoma mutante para NRAS.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de cobimetinib (Cotellic) para el tratamiento del melanoma, incluyendo el melanoma mutante para BRAF y el melanoma mutante para NRAS.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de binimetinib para el tratamiento del cáncer de ovario.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de selumetinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de selumetinib para el tratamiento del cáncer de tiroides.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de trametinib (Mekinist) para el tratamiento del cáncer de tiroides.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de trametinib (Mekinist) para el tratamiento del melanoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de trametinib (Mekinist) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de Raf. Los inhibidores de Raf son conocidos e incluyen, por ejemplo, vemurafinib (N-[3-[[5-(4-clorofenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]carbonil]-2,4-difluorofenil]-1-propanosulfonamida), tosilato de sorafenib (4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida;4-metilbencenosulfonato), AZ628 (3-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-metil-3-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino)fenil)benzamida), NVP-BHG712 (4-metil-3-(1-metil-6-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida), RAF-265 (1-metil-5-[2-[5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridin-4-il]oxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]benzimidazol-2-amina), 2-Bromoaldisina (2-Bromo-6,7-dihidro-1H,SH-pirrolo[2,3-c]azepina-4,8-diona), Inhibidor de la quinasa Raf IV (2-cloro-5-(2-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenol), N-Oxido de Sorafenib (1-Oxido de 4-[4-[[[[4-Cloro-3(trifluoroMetil)fenil]aMino]carbonil]aMino]fenoxi]-N-Metil-2piridinecarboxamida), PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120 y GX818 (Encorafenib).

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para el tratamiento del cáncer de tiroides.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para el tratamiento del melanoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de encorafenib para el tratamiento del melanoma, incluyendo el melanoma mutante para BRAF.

En una realización, la terapia adicional es un anticuerpo monoclonal (MAb). Algunos MAb estimulan una respuesta inmunitaria que destruye las células cancerígenas. De manera similar a los anticuerpos producidos de manera natural por los linfocitos B, estos MAb "recubren" la superficie de la célula cancerígena, desencadenando su destrucción por el sistema inmunitario. Por ejemplo, el bevacizumab se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína secretada por las células tumorales y otras células del microentorno tumoral que favorece el desarrollo de vasos sanguíneos tumorales. Cuando se une al bevacizumab, el VEGF no puede interactuar con su receptor celular, impidiendo la señalización que lleva al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. De manera similar, el cetuximab y el panitumumab se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y el trastuzumab al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Los MAb que se unen a los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular impiden que los receptores a los que se dirigen envíen sus señales normales de promoción del crecimiento. También pueden desencadenar la apoptosis y activar el sistema inmunitario para destruir las células tumorales.

Otro grupo de MAbs terapéuticos contra el cáncer son los inmunoconjugados. Estos MAbs, a veces denominados inmunotoxinas o conjugados anticuerpo-fármaco, consisten en un anticuerpo unido a una sustancia de destrucción de células, como una toxina vegetal o bacteriana, un fármaco quimioterápico o una molécula radiactiva. El anticuerpo se adhiere a su antígeno específico en la superficie de una célula cancerígena y la célula absorbe la sustancia destructora de células. Los MAbs conjugados aprobados por la FDA que funcionan de esta manera incluyen la ado-trastuzumab emtansina, que se dirige a la molécula HER-2 para administrar el fármaco DM1, que inhibe la proliferación celular, a las células de cáncer de mama metastásico que expresan HER-2.

Las inmunoterapias con células T manipuladas para que reconozcan células cancerígenas mediante anticuerpos biespecíficos (bsAbs) o receptores de antígenos quiméricos (CAR) son enfoques con potencial para destruir tanto subpoblaciones de células cancerígenas en división como subpoblaciones de células cancerígenas que no se dividen o que se dividen lentamente.

Los anticuerpos biespecíficos, al reconocer simultáneamente el antígeno diana y un receptor activador en la superficie de una célula efectora inmunitaria, ofrecen la oportunidad de redirigir las células efectoras inmunitarias para que destruyan las células cancerígenas. El otro enfoque es la generación de receptores de antígenos quiméricos mediante la fusión de anticuerpos extracelulares con dominios de señalización intracelular. Las células T manipuladas con receptores de antígenos quiméricos son capaces de destruir específicamente células tumorales de manera independiente del CMH.

En algunas realizaciones, la combinación puede administrarse al sujeto en combinación adicional con otros agentes quimioterapéuticos. Si es conveniente, la combinación descrita en la presente puede administrarse al mismo tiempo que otro agente quimioterapéutico, con el fin de simplificar el régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, la combinación y el otro agente quimioterapéutico pueden proporcionarse en una única formulación. En una realización, el uso de los compuestos descritos en la presente se combina en un régimen terapéutico con otros agentes. Tales agentes pueden incluir, entre otros, tamoxifeno, midazolam, letrozol, bortezomib, anastrozol, goserelina, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de PI3 quinasa, inhibidores duales de mTOR-PI3K, inhibidores de MEK, inhibidores de RAS, inhibidores de ALK, inhibidores de HSP (por ejemplo, inhibidores de HSP70 y HSP 90, o una combinación de los mismos), inhibidores de BCL-2, compuestos inductores de apoptosis, inhibidores de AKT, incluyendo pero no limitados a, MK-2206, GSK690693, Perifosina, (KRX-0401), GDC-0068, Triciribina, AZD5363, Honokiol, PF-04691502, e ipatasertib, Miltefosina; Inhibidores de PD-1, incluyendo pero no limitados a, Nivolumab, CT-011, MK-3475, BMS936558 y AMP-514 o inhibidores de FLT-3, incluyendo pero no limitados a, P406, Dovitinib, Quizartinib (AC220), Amuvatinib (MP-470), Tandutinib (MLN518), ENMD-2076 y KW-2449, o combinaciones de los mismos.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ipatasertib para el tratamiento del cáncer de mama, incluido el cáncer de mama triple negativo.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de mTOR. Los ejemplos de inhibidores de mTOR incluyen, entre otros, vistusertib y rapamicina y sus análogos, everolimus (Afinitor), temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus y deforolimus. Los ejemplos de inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a, tametinib/GSKl120212 (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida), selumetinob (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/B A Y869766/RDE Al 19 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpyrido[2,3d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), Me K162/ARRY438162 (5-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida), R05126766 (3-[[3-Fluoro-2-(metiylsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, R04987655/c H4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-l,2-oxazinan-2 il)metil)benzamida), o AZD8330 (2-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-carboxamida).

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de RAS. Los ejemplos de inhibidores de RAS incluyen, entre otros, Reolysin y siG12D LODER.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de ALK. Algunos ejemplos de inhibidores de ALK incluyen, entre otros, el crizotinib, el AP26113 y el LDK378.

En una realización, el agente bioactivo es un inhibidor de HSP. Los inhibidores de HSP incluyen, entre otros, geldanamicina o 17-N-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17AAG), y radicicol. En una realización particular, un compuesto descrito en la presente se administra en combinación con letrozol y/o tamoxifeno. Otros agentes quimioterapéuticos que pueden usarse en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos que no requieren actividad del ciclo celular para su efecto antineoplásico.

Compuestos bioactivos adicionales incluyen, por ejemplo, everolimus, trabectedina, abraxano, TLK286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, un inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de aurora quinasa, un modulador de PIK-1, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un inhibidor de IGFR-TK, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de quinasa de adhesión focal, un inhibidor de quinasa Map (mek), un anticuerpo trampa de VEGF, pemetrexed, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecan, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitide, gimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, lucanthone, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal disódica, heptahidrato, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinometil)-indolil-quinolona, vatalanib, a G-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo de ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido suberoil analida hidroxámico, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacunaBacillusCalmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza fenilalanina, mostaza uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deooxiuridina, arabinósido de citosina, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, paclitaxel libre de cremoforo, docetaxel, epithilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, topotecán, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, a P-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all-transretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, inmunoglobulina, mostaza nitrogenada, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetan, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposomal, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, un antagonista del receptor NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, pegfilgrastim, eritropoyetina, un anticuerpo del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-a), epoetina alfa, darbepoetina alfa y mezclas de los mismos.

En una realización, una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede combinarse con un inhibidor de PARP seleccionado entre niraparib tosilato monohidrato (Zejula), olaparib (Lynparza), rucaparib camsilato (Rubraca) y talazoparib.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de niraparib tosilato monohidrato (Zejula) para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, incluyendo cáncer epitelial de ovario o cáncer de trompa de Falopio.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de niraparib tosilato monohidrato (Zejula) para el tratamiento del cáncer peritoneal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de olaparib (Lynparza) para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario o cáncer de trompa de Falopio.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de olaparib (Lynparza) para el tratamiento del cáncer de mama con mutación BRAC1 o BRAC2.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de olaparib (Lynparza) para el tratamiento del cáncer de mama HER2-.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de olaparib (Lynparza) para el tratamiento del cáncer peritoneal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de camsilato de rucaparib (Rubraca) para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario o cáncer de trompa de Falopio.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de camsilato de rucaparib (Rubraca) para el tratamiento del cáncer peritoneal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de talazoparib para el tratamiento de tejido anormal del sistema reproductor femenino, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario o cáncer de trompa de Falopio.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de talazoparib para el tratamiento del cáncer de mama con mutación de BRAC1 o BRAC2.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de olaratumab para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de savolitinib para el tratamiento del adenocarcinoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de savolitinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de savolitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de vistusertib para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.

En una realización, una cantidad eficaz del Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede combinarse con un agente quimioterapéutico seleccionado de, pero no limitado a, mesilato de Imatinib (Gleevac®), Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®), Bosutinib (Bosulif®), Trastuzumab (Herceptin®), Pertuzumab (PerjetaTM), Lapatinib (Tykerb®), Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®), Cetuximab (Erbitux®), Panitumumab (Vectibix®), Vandetanib (Caprelsa®), Vemurafenib (Zelboraf®), Vorinostat (Zolinza®), Romidepsin (Istodax®), Bexarotene (Tagretin®), Alitretinoin (Panretin®), Tretinoin (Vesanoid®), Carfilizomib (KyprolisTM), Pralatrexate (Folotyn®), Bevacizumab (Avastin®), Ziv-aflibercept (Zaltrap®), Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®), Pazopanib (Votrient®), Regorafenib (Stivarga®), y Cabozantinib (Cometriq™).

En una realización, una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada descrita en la presente puede combinarse con un inhibidor de CD4/6 incluyendo abemaciclib (Versenio), palbociclib (Ibrance), o trilaciclib.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de abemaciclib (Versenio) para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de abemaciclib (Versenio) para el tratamiento del cáncer de mama HR+ HER2-.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de palbociclib (Ibrance) para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de palbociclib (Ibrance) para el tratamiento del cáncer de mama HR+ HER2-.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de palbociclib (Ibrance) para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de palbociclib (Ibrance) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de S-maleato de cabozantinib (Cometriq™) para el tratamiento del cáncer de tiroides.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de S-maleato de cabozantinib (Cometriq™) para el tratamiento del carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dasatinib (Sprycel) para el tratamiento de la leucemia, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda o la leucemia mielógena crónica.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de dasatinib (Sprycel) para el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de Erlotinib (Tarceva®) para el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de Gefitinib (Iressa®) para el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de mesilato de imatinib (Gleevec) para el tratamiento de la leucemia, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia eosinofílica crónica, el síndrome hipereosinofílico o la leucemia mielógena crónica.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de trastuzumab (Herceptin) para el tratamiento del adenocarcinoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de trastuzumab (Herceptin) para el tratamiento del cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama HER2+.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de mesilato de imatinib (Gleevec) para el tratamiento de tumores, incluyendo pero no limitado a dermatofibrosarcoma protuberante y tumores del estroma gastrointestinal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de mesilato de imatinib (Gleevec) para el tratamiento de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de mesilato de imatinib (Gleevec) para el tratamiento de la mastocitosis sistémica.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de nilotinib (Tasigna) para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica, incluyendo la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (CML Ph+).

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de clorhidrato de pazopanib (Votrient) para el tratamiento del carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de clorhidrato de pazopanib (Votrient) para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de regorafenib (Stivarga) para el tratamiento del cáncer colorrectal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de regorafenib (Stivarga) para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de regorafenib (Stivarga) para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de tosilato de sorafenib (Nexavar) para el tratamiento del carcinoma, incluyendo el carcinoma hepatocelular o el carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de malato de sunitinib (Sutent) para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de malato de sunitinib (Sutent) para el tratamiento del cáncer de páncreas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de malato de sunitinib (Sutent) para el tratamiento del carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de vemurafenib (Zelboraf) para el tratamiento de la enfermedad de Erdheim-Chester.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de vemurafenib (Zelboraf) para el tratamiento del melanoma.

En ciertos aspectos, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente radioterapéutico, agentes terapéuticos adicionales o agentes inmunosupresores.

Los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, entre otros, moléculas radiactivas, toxinas, también denominadas citotoxinas o agentes citotóxicos, que incluyen cualquier agente que sea perjudicial para la viabilidad de las células, agentes y liposomas u otras vesículas que contengan compuestos quimioterapéuticos. Los agentes farmacéuticos anticancerígenos generales incluyen: Vincristina (Oncovin®) o vincristina liposomal (Marqibo®), Daunorrubicina (daunomicina o Cerubidina®) o doxorrubicina (Adriamicina®), Citarabina (arabinósido de citosina, ara-C o Cytosar®), L-asparaginasa (Elspar®) o PEG-L-asparaginasa (pegaspargasa u Oncaspar®), Etopósido (VP-16), Tenipósido (Vumon®), 6-mercaptopurina (6-MP o Purinethol®), Metotrexato, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Prednisona, Dexametasona (Decadron), imatinib (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), y ponatinib (Iclusig™). Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados adicionales incluyen, entre otros, 1-dehidrotestosterona, 5-fluorouracilo decarbazina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, actinomicina D, adriamicina, aldesleucina, agentes alquilantes, alopurinol sódico, altretamina, amifostina, anastrozol, antramicina (AMC)), agentes antimitóticos, cis-diclorodiamina platino (II) (DDP) cisplatino), diamino dicloro platino, antraciclina, un antibiótico, un antimetabolito, asparaginasa, BCG vivo (intravesical), fosfato sódico de betametasona y acetato de betametasona, bicalutamida, sulfato de bleomicina, busulfano, leucouorina cálcica, calicheamicina, capecitabina, carboplatino, lomustina (CCNU), carmustina (BSNU), clorambucilo, cisplatino, cladribina, colchicina, estrógenos conjugados, ciclofosfamida, ciclotosfamida, citarabina, citarabina, citocalasina B, Citoxan, Dacarbazina, Dactinomicina, dactinomicina (anteriormente actinomicina), daunirubicina HCl, citrato de daunorucbicina, denileucina diftitox, Dexrazoxano, Dibromomannitol, dihidroxiantracina diona, Docetaxel, mesilato de dolasetrón, doxorrubicina HCl, dronabinol, L-asparaginasa deE. coli,emetina, epoetina-a, L-asparaginasa deErwinia,estrógenos esterificados, estradiol, estramustina fosfato sódico, bromuro de etidio, etinilestradiol, etidronato, factor citrororum de etopósido, etopósido fosfato, filgrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina fosfato, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, gemcitabina HCl, glucocorticoides, acetato de goserelina, gramicidina D, granisetrón HCl, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón a-2b, irinotecán HCl, letrozol, leucovorina cálcica, acetato de leuprolida, levamisol HCl, lidocaína, lomustina, maytansinoida, mecloretamina HCl, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán HCl, mercaptipurina, mesna, metotrexato, metiltestosterona, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, acetato de octreotida, ondansetrón HCL, paclitaxel, pamidronato disódico, pentostatina, pilocarpina HCl, plimicina, polifeprosán 20 con implante de carmustina, porfimer sódico, procaína, procarbazina HCl, propranolol, rituximab, sargramostim, estreptozotocina, tamoxifeno, taxol, teniposida, tenopósido, testolactona, tetracaína, tioepa clorambucilo, tioguanina, tiotepa, topotecán HCl, citrato de toremifeno, trastuzumab, tretinoína, valrubicina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de bosutinib (Bosulif®) para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML).

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de clorhidrato de ponatinib (Iclusig) para el tratamiento de la leucemia, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mielógena crónica.

Agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto descrito en la presente pueden incluir bevacizumab, sutinib, sorafenib, 2-metoxiestradiol o 2ME2, finasunato, vatalanib, vandetanib, aflibercept, volociximab, etaracizumab (MEDI-522), cilengitide, erlotinib, cetuximab, panitumumab, gefitinib, trastuzumab, dovitinib, figitumumab, atacicept, rituximab, alemtuzumab, aldesleukina, atlizumab, tocilizumab, temsirolimus, everolimus, lucatumumab, dacetuzumab, HLL1, huN901-DM1, atiprimod, natalizumab, bortezomib, carfilzomib, marizomib, tanespimicina, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, belinostat, panobinostat, mapatumumab, lexatumumab, dulanermin, ABT-737, oblimersen, plitidepsina, talmapimod, P276-00, enzastaurina, tipifarnib, perifosina, imatinib, dasatinib, lenalidomida, talidomida, simvastatina, celecoxib, bazedoxifeno, AZD4547, rilotumumab, oxaliplatino (Eloxatin), PD0332991, ribociclib (LEE011), amebaciclib (LY2835219), HDM201, fulvestrant (Faslodex), exemestano (Aromasin), PIM447, ruxolitinib (INC424), BGJ398, necitumumab, pemetrexed (Alimta) y ramucirumab (IMC-1121B).

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del cáncer de mama HR+, HER2-.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del cáncer de páncreas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del cáncer gastrointestinal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del cáncer de pulmón.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del carcinoma de células renales.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de everolimus (Afinitor) para el tratamiento del astrocitoma, incluyendo el astrocitoma subependimario de células gigantes.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de fulvestrant (Faslodex) para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de fulvestrant (Faslodex) para el tratamiento del cáncer de mama HR+, HER2.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ramucirumab para el tratamiento del adenocarcinoma.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ramucirumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ramucirumab para el tratamiento del cáncer colorrectal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ribociclib (Kisqali) para el tratamiento del cáncer de mama.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ribociclib (Kisqali) para el tratamiento del cáncer de mama HR+ y HER2-.

En un aspecto de la presente invención, un compuesto descrito en la presente puede combinarse con por lo menos un inhibidor de IDH1 o IDH2. En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de mesilato de enasidenib (Idhifa) para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

En un aspecto de la presente invención, un compuesto descrito en la presente puede combinarse con por lo menos un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de erdafitinib para el tratamiento del cáncer urotelial, incluyendo el cáncer urotelial metastásico.

En un aspecto de la presente invención, un compuesto descrito en la presente puede combinarse con por lo menos un inhibidor de ERK.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de SCH772984 para el tratamiento del melanoma, incluyendo el melanoma mutante para BRAF o el melanoma mutante para NRAS.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ulixertinib para el tratamiento del melanoma, incluyendo el melanoma uveal.

En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 en combinación con una cantidad eficaz de ulixertinib para el tratamiento del cáncer de páncreas.

En un aspecto de la presente invención, un compuesto descrito en la presente puede combinarse con por lo menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un inhibidor de la calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapalogo, por ejemplo, ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor de S1P, por ejemplo fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal sódica, o un profármaco del mismo, por ejemplo Micofenolato Mofetilo (CECLLEPT®),<o>KT3 (ORTOCLONAOKT3®), Prednisona, ATGAM®, TIMOGLOBULINA®, Brequinar Sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg,, etanercept (comercializado como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocítica, siplizumab, Alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosín, diclofenaco, etodolaco e indometacina, aspirina e ibuprofeno.

En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en la presente se administra al sujeto antes del tratamiento con otro agente quimioterapéutico, durante el tratamiento con otro agente quimioterapéutico, después de la administración de otro agente quimioterapéutico, o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, puede administrarse al sujeto una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada de tal manera que el otro agente quimioterapéutico pueda administrarse a dosis más altas (aumento de la intensidad de la dosis quimioterapéutica) o con más frecuencia (aumento de la densidad de la dosis quimioterapéutica). La quimioterapia de dosis densa es un plan de tratamiento quimioterapéutico en el que los fármacos se administran con menos tiempo entre tratamientos que en un plan de tratamiento quimioterapéutico estándar. La intensidad de la dosis de quimioterapia representa la dosis unitaria de quimioterapia administrada por unidad de tiempo. La intensidad de la dosis puede aumentarse o disminuirse alterando la dosis administrada, el intervalo de tiempo de administración o ambos.

En una realización de la invención, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse en un régimen concertado con otro agente, como un agente antineoplásico dirigido no dañino para el ADN o un agente de factor de crecimiento hematopoyético. Recientemente se ha informado de que la administración inoportuna de factores de crecimiento hematopoyético puede tener efectos secundarios graves. Por ejemplo, el uso de la familia de factores de crecimiento EPO se ha asociado a hipertensión arterial, convulsiones cerebrales, encefalopatía hipertensiva, tromboembolismo, deficiencia de hierro, síndromes gripales y trombosis venosa. La familia de factores de crecimiento G-CSF se ha asociado con el agrandamiento y la rotura del bazo, el síndrome de dificultad respiratoria, reacciones alérgicas y complicaciones drepanocíticas. Como tal, en una realización, el uso de los compuestos o métodos descritos en la presente se combina con el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos, incluyendo, pero no limitados a, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por ejemplo, vendido como Neupogen (filgrastin), Neulasta (peg-filgrastin), o lenograstin), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por ejemplo, vendido como molgramostim y sargramostim (Leukine)), M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), trombopoyetina (factor de desarrollo del crecimiento de megacariocitos (MGDF), por ejemplo vendido como Romiplostim y Eltrombopag) interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (factor inhibidor de la adipogénesis u oprelvekin), SCF (factor de células madre, factor de acero, kit-ligando o KL) y eritropoyetina (EPO), y sus derivados (vendidos como por ejemplo epoetina-a como Darbopoetin, Epocept, Nanokine, Epofit, Epogin, Eprex y Procrit; epoetina-p vendida, por ejemplo, como NeoRecormon, Recormon y Micera), epoetina-delta (vendida, por ejemplo, como Dynepo), epoetina-omega (vendida, por ejemplo, como Epomax), epoetina zeta (vendida, por ejemplo, como Silapo y Reacrit), así como, por ejemplo, Epocept, EPOTrust, Erypro Safe, Repoeitin, Vintor, Epofit, Erykine, Wepox, Espogen, Relipoeitin, Shanpoietin, Zyrop y EPIAO). En una realización, se administra una cantidad eficaz de la Forma B del Compuesto 2 aislada antes de la administración del factor de crecimiento hematopoyético. En una realización, la administración del factor de crecimiento hematopoyético está programada para que el efecto del compuesto sobre las HSPC se haya disipado. En una realización, el factor de crecimiento se administra por lo menos 20 horas después de la administración de un compuesto descrito en la presente.

Si se desea, al sujeto se le pueden administrar múltiples dosis de un compuesto descrito en la presente. Alternativamente, al sujeto se le puede administrar una dosis única de un compuesto descrito en la presente. En un aspecto de la invención, un compuesto descrito en la presente puede administrarse de forma beneficiosa en combinación con cualquier régimen terapéutico que incluya radioterapia, quimioterapia u otros agentes terapéuticos. En realizaciones adicionales, los compuestos divulgados en la presente pueden administrarse de forma beneficiosa en combinación con agentes terapéuticos dirigidos a trastornos autoinmunes.

También se divulga en la presente como referencia, la Forma A, C, D, E, G, o H del Compuesto 2 puede administrarse en una combinación descrita anteriormente en lugar de la Forma B del Compuesto 2 para tratar a un huésped, típicamente un humano, con un cáncer seleccionado, tumor, condición hiperproliferativa o un trastorno inflamatorio o inmune.

Ejemplos

Ejemplo 1. Conversión del Compuesto 1 en su homólogo de HCl, Compuesto 2.

En el esquema 1 se muestra una síntesis representativa del compuesto2.

El Compuesto 1 (0,9 kg. 1,9 moles, 1 eq) se cargó en un matraz de 22 l y se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (3,78 l). La solución se calentó a 50 ± 5°C, se agitó durante 30 minutos, y la mezcla resultante se filtró sobre Celite (alternativamente, la solución puede filtrarse a través de un filtro en línea de 0,45 micras) para proporcionar el Compuesto2. El matraz se enjuagó con una solución de ácido clorhídrico 0,1 M para recoger el Compuesto2adicional. A continuación, el compuesto 2 se calentó a 50 ± 5°C mientras se añadía lentamente acetona (6,44 l). La solución se agitó a 50 ± 5°C durante 30 minutos, la temperatura se redujo a 20 ± 5°C, y la agitación continuó durante 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron para proporcionar 820,90 g del Compuesto2(82,1% de rendimiento). En una realización, en lugar de acetona se usa etanol.

Ejemplo 2. Formas mórficas del compuesto 2

Se obtuvieron once patrones XRPD únicos (Forma A-Forma K) del Compuesto2a partir de experimentos de cristalización y lechada usando varios solventes. Las condiciones y resultados XRPD para estos experimentos de cristalización se proporcionan en las Tablas 1-4. Sólo se reivindica la Forma B; las otras formas se proporcionan como ejemplos de referencia. Las cristalizaciones con solventes individuales (Tabla 1) dieron como resultado formas cristalinas débiles o Forma A. Las cristalizaciones con solventes binarios usando agua (Tabla 2) y MeOH (Tabla 3) como solvente primario dieron como resultado formas cristalinas débiles y Forma A, Forma B, Forma F, Forma G y Forma H. Los sólidos recuperados de los experimentos de lechada después de uno y siete días de equilibrio (Tabla 4) se analizaron por XRPD para determinar la forma cristalina, y después de siete días se observaron la Forma A, la Forma B, la Forma C, la Forma D y la Forma E. La FIG. 1 muestra los patrones XRPD de la Forma A, la Forma B y la Forma C. La FIG. 2 muestra los patrones XRPD de la Forma D, la Forma E y la Forma F. La FIG. 3 muestra los patrones XRPD de la Forma G y la Forma H.

Tabla 1. Condiciones resultados de la cristalización de solventes individuales

T l 2. ri liz i n n lv n in ri n m lv n rim ri

T l . ri liz i n n lv n in ri n M H m lv n rim ri

continuación

Tabla 4. Ex erimentos de lechada del Com uesto 2

Ejemplo 2. Caracterización de las formas mórficas del Compuesto 2

En la Tabla 5 se proporciona un resumen de los datos de caracterización de todas las formas aisladas del Compuesto2. Las formas A, B y D se evaluaron como formas en estado sólido. Sólo se reivindica la Forma B; las otras formas se proporcionan como ejemplos de referencia.

Tabla 5. Datos de caracterización de las formas mórficas del Com uesto 2

La Forma A se caracteriza por al menos un pico XRPD a 7,4±0,2°, 9,0±0,2° o 12,3±0,2° 2theta. En una realización, la Forma B se caracteriza por al menos un pico XRPD a 6,4±0,2°, o 9,5±0,2° 2theta. La forma C se caracteriza por al menos un pico XRPD a 5,3±0,2°, o 7,2±0,2° 2theta. La Forma D se caracteriza por al menos un pico XRPD a 5,6±0,2°, u 8,2±0,2° 2theta. La forma E se caracteriza por al menos un pico XRPD a 5,5±0,2°, o 6,7±0,2° 2theta. La forma E se caracteriza por al menos un pico XRPD a 5,5±0,2°, o 6,7±0,2° 2theta. La forma F se caracteriza por un pico XRPD a 7,2±0,2° 2theta. La forma G se caracteriza por un pico XRPD a 6,7±0,2° 2theta. La forma H se caracteriza por un pico XRPD a 6,6±0,2° 2theta.

Ejemplo 3. Experimentos de sorción dinámica de vapor de las Formas A, B y D

Se realizaron experimentos de sorción dinámica de vapor con las Formas A, B y D. La Tabla 6 proporciona los resultados del experimento DVS. Sólo se reivindica la Forma B; las otras formas se proporcionan como ejemplos de referencia.

Tabla 6. Datos de sorción de humedad de las Formas A B D

Se descubrió que la Forma A era inestable en el experimento de sorción de humedad. El material adsorbió un 14,9% en peso de humedad a una HR del 60% y un 15,8% en peso a una HR del 90%. Después del experimento de sorción de humedad, la muestra se secó a 60° C y 0% HR y el resultado del análisis XRPD de la muestra seca mostró una nueva Forma (Forma K). El análisis DVS de la Forma A se muestra en la FIG. 4A. La Forma D también resultó ser inestable en el experimento de sorción de humedad. El material adsorbió un 4,4% en peso de humedad al 60% de HR y 17,0% en peso al 90% de HR. Después del experimento de sorción de humedad, la muestra se secó a 60° C y 0% de HR y el resultado del análisis XRPD de la muestra seca mostró la Forma K. El análisis DVS de la Forma D se muestra en la FIG. 4B.

A diferencia de la Forma A y la Forma D, la Forma B fue estable en el experimento de sorción de humedad. El material adsorbió un 5,8% en peso de humedad a una HR del 60% y un 5,9% en peso a una HR del 90%. Después de secar a 60°C y 0% de HR durante dos horas, el patrón XRPD permaneció inalterado como la Forma B. El análisis DVS de la Forma B se muestra en la FIG. 4C.

La FIG. 5A es una comparación del patrón XRPD de la Forma A antes del análisis DVS y el nuevo patrón (Forma K) que resultó después del DVS. La FIG. 5B es una comparación del patrón XRPD de la Forma D antes del DVS y el patrón (Forma K) que resultó después del DVS.

Ejemplo 4. Estudio de estabilidad de las Formas A, B y D bajo estrés térmico

Las Formas A, B y D se almacenaron en un horno mantenido a 60°C durante 7 días. Sólo se reivindica la Forma B; las otras formas se proporcionan como ejemplos de referencia. No se observó ningún cambio en el patrón XRPD para la Forma B o la Forma D. Se descubrió un nuevo patrón para la Forma A al concluir el estudio de estabilidad, sin embargo, después del equilibrio durante tres días a temperatura ambiente, el XRPD de la nueva Forma reveló que se había convertido de nuevo en la Forma A. La FIG. 6 compara los patrones XRPD de la Forma A, la Forma B y la Forma D con el material de referencia. La FIG. 6 también muestra el nuevo patrón que resultó de la exposición la Forma A al estrés térmico junto con el patrón de la Forma A resultante después de tres días adicionales a temperatura ambiente.

Ejemplo 5. Procedimientos de recristalización para producir la Forma B a partir del Compuesto 2

Se realizaron estudios de recristalización para definir un procedimiento que mejorara la pureza cromatográfica. Todos los procedimientos de recristalización de la Tabla 7 implicaban la disolución del Compuesto 2 en HCl concentrado y luego añadir el antisolvente, acetona. Las diferencias en los procesos son sutiles pero importantes en cuanto a sus resultados.

Proceso de recristalización 1:El Compuesto 1 se cargó en un matraz o reactor de tamaño adecuado, se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico y se calentó hasta por lo menos 55 ± 10°C. La solución se agitó durante aproximadamente 45 minutos y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro en línea. Se añadió acetona a 55 ± 10°C durante una hora y la solución se agitó durante una hora más. La temperatura se redujo a aproximadamente 25 ± 5°C, y la solución se agitó durante por lo menos 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron para obtener la Forma B del Compuesto2.

Proceso de recristalización 2:El Compuesto 1 se cargó en un matraz o reactor de tamaño adecuado, se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico y se calentó hasta por lo menos 55 ± 10°C. La solución se agitó durante aproximadamente 45 minutos y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro en línea. La temperatura se redujo a aproximadamente 25 ± 5°C, y la solución se agitó durante por lo menos 2 horas. Se añadió acetona a 25 ± 5°C en el transcurso de una hora y la solución se agitó durante dos horas adicionales. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron para proporcionar la forma de referencia Forma D del Compuesto2.

Proceso de recristalización 3:El Compuesto 1 se cargó en un matraz o reactor de tamaño adecuado, se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico y se calentó hasta por lo menos 55 ± 10°C. La solución se agitó durante aproximadamente 45 minutos y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro en línea. La temperatura se redujo a aproximadamente 25 ± 5°C y la solución se agitó durante por lo menos 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron para proporcionar la forma de referencia Forma D del Compuesto2.

Tabla 7. Efecto de los procedimientos de cristalización sobre la purga de impurezas cromatográficas del Com uesto 1

Mientras se llevaban a cabo los experimentos presentados en la Tabla 7, se descubrió que no todos los procesos de recristalización daban como resultado la forma en estado sólido preferida, la Forma B. Específicamente, los Procesos de Recristalización 2 y 3 dan como resultado una forma en estado sólido diferente (putativamente la

Forma D) mientras que la Recristalización 1 proporciona de manera reproducible la Forma B. En una realización, el Compuesto2se convierte a la Forma D mediante los Procedimientos de Recristalización 2 y 3 y la Forma D se convierte a la Forma B mediante el Proceso de Recristalización 1.

Ejemplo 6. Análisis XRPD del compuesto 2, Forma B mórfica

El patrón XRPD de la Forma B se recogió con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido con una fuente Optix larga de enfoque fino. Se usó un espejo multicapa graduado elípticamente para enfocar los rayos X de Cu Ka a través de las muestras y sobre el detector. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640e) para verificar que la posición observada del pico Si 111

es consistente con la posición certificada por el NIST. La muestra se colocó entre películas de 3 pm de grosor y se

analizó en geometría de transmisión. Se usaron un bloqueador de haz, una extensión corta antidispersión y un filo de

cuchilla antidispersión para minimizar el fondo generado por el aire. Se usaron rendijas de Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de barrido sensible a la posición (X'Celerator) situado a 240 mm de los especímenes y

el software Data Collector v. 2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran sobre la

imagen en la sección Datos de este informe, incluyendo la rendija de divergencia (DS) antes del espejo.

En la FIG. 7 se muestra el patrón XRPD de la Forma B pura junto con la solución de indexación. El patrón

XRPD de la Forma B pura mostraba picos agudos, indicando que la muestra estaba compuesta de material cristalino.

Las posiciones de pico permitidas de la solución de indexación XRPD son 6.5, 8.1, 9.4, 9.6, 10.2, 10.6, 11.2, 12.2,

12.9, 13.0, 13.3, 13.4, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 15.9, 16.2, 16.4, 16.5, 16.8, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.6, 18.9, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 20.6, 21.3, 21.4, 21.8, 22.0, 22.2, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 23.0, 23.8, 24.1, 24.2, 24.3, 24.4, 24.5, 24.6, 25.4, 25.6, 25.7, 25.9, 26.0, 26.1,26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.2,

27.3, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9, 28.3, 28.4, 28.5, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1,29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.9, 31.2, 31.5, 31.6, 31.7, 31.8, 31.9, 32.0, 32.2, 32.3, 32.4, 32.5, 32.6, 32.7, 32.8, 33.3, 33.6, 33.7, 33.8, 34.0, 34.1, 34.2, 34.3, 34.6, 34.7, 34.8, 35.035.2, 35.3, 35.5, 35.6, 35.9, 36.0, 36.2, 36.7, 36.8, 36.9, 37.1, 37.2, 37.3, 37.4, 37.5, 37.6, 37.7, 37.8, 37.9, 38.2, 38.3, 38.4, 38.5, 38.6, 38.7, 38.8, 39.1, 39.2, 39.3, 39.4, 39.5, 39.6, 39.7, 39.8, 39.9, y40.0°20.

Por ejemplo, el XRPD de la Forma B puede indexarse de la siguiente manera 6.47, 8.08, 9.42, 9.59, 10.18,

10.62, 11.22, 12.17, 12.91, 12.97, 13.27, 13.37, 14.03, 14.37, 14.63, 15.02, 15.93, 16.20, 16.35, 16.43, 16.47, 16.81

18.10, 18.35, 18.41, 18.50, 18.55, 18.6,0 18.91, 19.11, 19.15, 19.24, 19.34, 19.43, 19.51, 19.61, 19.65, 19.76, 19.85

19.90, 20.44, 20.61, 21.34, 21.43, 21.84, 21.95, 22.17, 22.28, 22.30, 22.33, 22.44, 22.54, 22.76, 22.81, 22.97, 23.00

23.11, 23.42, 23.80, 24.11, 24.22, 24.34, 24.38, 24.40, 24.48, 24.56, 24.57, 25.40, 25.56, 25.57, 25.59, 25.72, 25.74

25.94, 25.99, 26.11, 26.28, 26.29, 26.37, 26.51, 26.58, 26.61, 26.73, 26.81, 26.92, 27.15, 27.19, 27.23, 27.31, 27.49

27.57, 27.61, 27.71, 27.88, 27.94, 28.27, 28.41, 28.53, 28.71, 28.74 28.86, 28.94, 28.98, 29.03, 29.06, 29.08, 29.25

29.30, 29.38, 29.51, 29.57, 29.61, 29.70, 29.73, 29.75, 29.90, 29.95, 30.31, 30.38, 30.42, 30.54, 30.55, 30.66, 30.73

30.85, 30.87, 30.89, 31.23, 31.51, 31.55, 31.61, 31.70, 31.76, 31.77, 31.80, 31.81, 31.82, 31.82, 31.90, 31.91, 31.95.

32.17, 32.21, 32.23, 32.25, 32.36, 32.37, 32.43, 32.53, 32.54, 32.56, 32.61, 32.73, 32.80, 32.82, 33.05, 33.13, 33.17

33.22, 33.28, 33.30, 33.60, 33.65, 33.71, 33.76, 33.77, 33.99, 34.01, 34.01, 34.05, 34.10, 34.17, 34.29, 34.55, 34.60

34.62, 34.63, 34.68, 34.75, 34.76, 35.03, 35.16, 35.19, 35.21, 35.25, 35.31, 35.46, 35.61, 35.63, 35.85, 35.86, 35.90

35.97, 36.19, 36.45, 36.56, 36.58, 36.67, 36.68, 36.70, 36.71, 36.77, 36.85, 36.87, 36.90, 37.09, 37.19, 37.27, 37.28

37.29, 37.32, 37.33, 37.37, 37.38, 37.48, 37.48, 37.50, 37.51, 37.54, 37.61, 37.64, 37.65, 37.68, 37.69, 37.71, 37.74

37.74, 37.76, 37.81, 37.83, 37.93, 37.94, 38.15, 38.19, 38.32, 38.36, 38.39, 38.46, 38.59, 38.63, 38.69, 38.76, 38.79

38.85, 38.87, 38.88, 38.96, 38.98, 39.02, 39.05 , 39.19 , 39.27 , 39.33 , 39.36 , 39.39 , 39.43 , 39.44, 39.53, 39.53, 39.6;

39.61, 39.70, 39.71, 39.72, 39.82, 39.87, 39.9, y 39.98 °20.

Los picos observados para la Forma B incluyen 9,5±0,2, 18,1±0,2, y 27 ,7+0,2.

°20.

La concordancia entre las posiciones de pico permitidas, marcadas con barras, y los picos observados indicaba una determinación coherente de la celda unitaria. La indexación correcta del patrón indicó que la muestra

estaba compuesta principalmente por una única fase cristalina. Los grupos espaciales consistentes con el símbolo de extinción asignado, los parámetros de la celda unitaria y las cantidades derivadas se proporcionan en la Tabla 8.

Tabla 8. Parámetros del XRPD del com uesto 2 Forma B

continuación

En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos dos valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos tres valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, l4,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos cuatro valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos cinco valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos seis valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, l9,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende los valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°. En una realización, la Forma B se caracteriza por un patrón XRPD que comprende por lo menos el valor 2theta de 9,5±0,4°.

Ejemplo 7. Estudio de estabilidad de seis y doce meses de la Forma B a 25°C / 60% de HR y a 40°C / 75% de HR

La Forma B se almacenó a 25°C / 60% de HR durante doce meses y a 40°C / 75% de HR durante seis meses.

La Tabla 9 muestra los resultados de las condiciones de almacenamiento a 25°C /60% de HR y la Tabla 10 muestra los resultados a 40°C / 75% de HR. En ambas condiciones, la Forma B tenía una pureza del 99,5% y el espectro XRPD se ajustaba al espectro de referencia en el punto de tiempo más largo estudiado.

Tabla 9. Estudio de estabilidad de doce meses en condiciones de 25°C / 60% de HR

Tabla 10. Estudio de estabilidad de seis meses en condiciones de 40°C / 75% de HR

Ejemplo 8. Conversión de material de Forma B impura en material de Forma B pura

La Forma B pura se aisló de la Forma B impura, material que se caracterizó por contener una cantidad residual de una forma desconocida además de la Forma B. En la FIG. 8 se muestra la diferencia en los patrones XRPD de la Forma B impura y la Forma B pura. (En los experimentos que se describen a continuación, la Forma B pura es la Forma B caracterizada en el Ejemplo 6). El patrón de la Forma B pura es visualmente similar al patrón de la Forma B impura, con la excepción de la ausencia de picos en ángulos 2-theta de aproximadamente 4,0 y 5,6°. Como es habitual en el análisis XRPD, también hay diferencias en las intensidades relativas de los picos que probablemente se deban a la orientación preferida y/o a efectos estadísticos de las partículas.

Primero se realizaron estudios de solubilidad, pequeños experimentos de exploración y experimentos con las condiciones de secado para confirmar las condiciones adecuadas para la conversión a la Forma B pura. Se realizó la caracterización TG-IR en una serie de muestras aisladas de la Forma B. Una vez se hubieron confirmado las condiciones, se llevó a cabo la conversión de material impuro a material puro en una lechada de agua: acetona 1:2 (v/v) a una concentración de 125 mg/ml y a 30°C durante 43 horas, como se describe con más detalle a continuación.

Experimentos de estimación de la solubilidad para el desarrollo de condiciones adecuadas para la recristalización

Se intentaron estimaciones de la solubilidad de la Forma B impura en varias mezclas de solventes de acetona acuosos predominantemente ácidos con HCl usando un método de adición de alícuotas que implicaba la observación visual. Se añadieron alícuotas de varios solventes o mezclas de diluyentes/solventes orgánicos a cantidades medidas de Forma B impura con agitación (normalmente sonicación) a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la disolución completa, según se juzgó por observación visual. Las solubilidades se calcularon basándose en el solvente total usado para obtener una solución; las solubilidades reales pueden ser mayores debido al volumen de las porciones de solvente utilizadas o a una velocidad de disolución lenta. Si la disolución no se produjo según lo determinado por la evaluación visual, el valor se notificó como "<". Si la disolución se produjo en la primera alícuota, el valor se notificó como ">". Debido a la nebulosidad de las muestras obtenidas, las estimaciones de solubilidad efectiva fueron difíciles de discernir. En general, la Forma B impura mostró una solubilidad muy limitada (3-7 mg/ml) en las mezclas de solventes ensayadas (Tabla 11).

Tabla 11. Solubilidad a roximada de la Forma B im ura

Experimentos de exploración a pequeña escala hacia el desarrollo de condiciones adecuadas para la recristalización

Se realizaron aproximadamente 16 experimentos de lechada a pequeña escala variando la concentración de la lechada, la temperatura, la concentración molar de ácido HCl y el contenido en las mezclas acuosas de acetona, así como el contenido de agua. Se realizaron lechadas de Forma B impura en un sistema de solventes dado a una concentración calculada objetivo a temperatura ambiente o elevada durante varios momentos/duraciones. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío y se sometieron a análisis XRPD. En la Tabla 12 se detallan las condiciones experimentales específicas, donde las proporciones de los sistemas de solventes se expresan en volumen. Las lechadas en mezclas acuosas ácidas de acetona (Muestras 1,2 y 4) a temperatura ambiente no consiguieron convertir la Forma B impura en Forma B pura. En la FIG. 9 se comparan los patrones XRPD de las Muestras 1 y 4 con el patrón XRPD del material de partida de los experimentos, la Forma B impura.

Las lechadas en mezclas acuosas ácidas de acetona a una temperatura elevada de 50°C (Muestras 3 y 5) produjeron un material desordenado con dos picos anchos de ángulo bajo que sugieren una mesofase potencial. La FIG. 10 compara los patrones XRPD de las Muestras 3 y 5 con el material de partida de los experimentos, la Forma B impura, y con la Forma B pura. A efectos comparativos, las muestras también se compararon con una segunda muestra impura de Forma B (muestra 2 de Forma B impura en la FIG. 10). Esta segunda Forma B impura contenía mayores cantidades de la Forma desconocida que la Forma B impura descrita anteriormente en el Ejemplo 8. Al aumentar la concentración molar de HCl de 0,1 M (Muestra 3) a 0,5 M (Muestra 5), también aumentó la intensidad de estos dos picos.

Se realizaron varios experimentos de lechada en sistemas de solventes agua: acetona, comenzando con la Forma B impura y variando la proporción agua: acetona, la concentración de lechada y el tiempo. Basándose en los resultados iniciales de la lechada, se realizaron experimentos en agua:acetona 1:2 (v/v) a temperatura ambiente con alícuotas tomadas después de 16 horas (Muestra 6) y 20,5 horas (Muestra 7). La lechada en este sistema de solventes se realizó a una concentración de 100-125 mg/ml y a temperatura ambiente. Los patrones XRPD de los materiales resultantes eran consistentes con la Forma B pura (FIG. 11). El uso de un sistema de solventes agua:acetona (1:2) dio como resultado un bajo rendimiento del 78-79% que se calculó para los sólidos aislados por filtración al vacío sin secado.

En un esfuerzo por mejorar el rendimiento, se usó agua:acetona 1:3 (v/v) a una concentración de 150 mg/ml (Muestras 13 y 14), sin embargo, la conversión no se completó ni siquiera después de 4 días (FIG. 12). Por lo tanto, se realizó un experimento usando lechada de agua:acetona 1:2 (v/v) durante 18 horas y luego añadiendo acetona para alcanzar la proporción agua:acetona 1:4 (v/v) seguido de lechada durante 4 horas (Muestra 12). El patrón XRPD del material resultante era consistente con la Forma B, sin embargo, uno de los picos no deseados reapareció desplazado de 3,95 °20 a 4,2 °20 (FIG. 12).

T l 12. n i i n r l l x rim n l h ñ l

continuación

Experimentos con lechada en reactores de laboratorio controlados Lara

Se llevaron a cabo varios experimentos de aumento a escala en un esfuerzo por demostrar las condiciones aplicables para la conversión de Forma B impura a la Forma B pura. El experimento de conversión de lechada se realizó usando un reactor de laboratorio controlado de fondo redondo de 1 l (Radleys Lara CLR) equipado con un impulsor de anclaje de teflón, una unidad de control de temperatura Julabo y una sonda de temperatura para monitorizar la temperatura del reactor durante todo el experimento. La unidad de control de temperatura Julabo FP50 contenía fluido Julabo Thermal C10 y la temperatura del reactor se midió con una sonda de temperatura de PTFE tipo K. Los experimentos se llevaron a cabo con la versión 2.3.5.0 del software Lara Control. El software realizó un seguimiento de la temperatura del circulador, la temperatura del recipiente y la velocidad de agitación, registrando lecturas cada décima de segundo durante todo el experimento.

El recipiente del reactor se cargó con los sólidos de la Forma B impura (58,86 g) en 471 ml de un sistema de solventes agua:acetona 1:2 (v/v) alcanzando una concentración de lechada de 125 mg/ml (Muestras 20-23). La lechada resultante se agitó a 30°C durante 43 horas con una velocidad de agitación de 400 rpm. La lechada se enfrió a 25°C durante 30 minutos, se descargó del recipiente del reactor e inmediatamente se filtró lentamente (gota a gota) a tierra seca. Se preparó por adelantado una solución de lavado de agua:acetona 1:2 (v/v) y se usó para lavar la torta de filtración en una porción.

Las extracciones se realizaron normalmente a la hora 20 y, si era necesario, en momentos posteriores (Tabla 13). Los experimentos de aumento a escala mostraron que se necesitaban tiempos más largos y una temperatura ligeramente elevada (de temperatura ambiente a 30°C) a mayor escala para convertir completamente la Forma B impura en la Forma B pura. La Muestra 22 se convirtió en Forma B pura, mientras que las Muestras 21 y 23 no se analizaron. La muestra 20 dio como resultado la Forma B, pero también se observó un pico amplio a 4,2 °20.

Tabla 13. Condiciones ex erimentales de aumento a escala lechada resultados XRPD

Caracterización TG-IR del Compuesto 2, Forma B

Los análisis TG se realizaron usando un analizador termogravimétrico TA Instrument Q5000. La calibración de la temperatura se realizó usando níquel y Alumel. La muestra se colocó en una bandeja de platino y se insertó en el horno TG. El horno se calentó bajo una purga de nitrógeno hasta 350°C a una velocidad de 10°C/min.

El análisis termogravimétrico infrarrojo (TG-IR) se realizó en un analizador termogravimétrico (TG) IR Q5000 de TA Instruments conectado a un espectrofotómetro infrarrojo por transformada de Fourier (FT- IR) Magna-IR 560® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haces de bromuro de potasio (KBr) y un detector de teluro de cadmio y mercurio (MCT-A). La verificación de la longitud de onda FT-IR se realizó usando poliestireno, y los estándares de calibración TG fueron níquel y Alumel™. La muestra se colocó en una bandeja de muestras de platino y la bandeja se introdujo en el horno de TG. Primero se puso en marcha el instrumento t G, seguido inmediatamente por el instrumento FT-IR. El instrumento TG funcionó con un flujo de helio de 90 y 10 cc/minuto para la purga y el equilibrio, respectivamente. El horno se calentó bajo helio a una velocidad de 20° C/minuto hasta alcanzar una temperatura final de aproximadamente 140° C. Se recogieron espectros IR aproximadamente cada 32 segundos durante aproximadamente 7,5 minutos. Cada espectro IR representa 32 barridos cosumados recogidos a una resolución espectral de 4 cm-1. Los volátiles se identificaron a partir de una búsqueda en la biblioteca espectral de fase de vapor Nicolet de alta resolución.

Se llevó a cabo un experimento TG-IR con la Forma B pura (Muestra 11 de los experimentos de lechada a pequeña escala) a temperatura ambiente durante 20 horas en un esfuerzo por investigar la estabilidad de la Forma B a temperatura elevada monitorizando la liberación potencial de cloruro de hidrógeno.

Los datos de TG mostraron una pérdida de peso del 6,4% a 33-137°C (FIG. 13). En la Tabla 14 se presenta la correlación entre el tiempo y la temperatura. En las FIG. 14 y FIG. 15 se presentan las series de espectros IR recogidas durante el experimento TG-IR. Los espectros demostraron que sólo se detectó agua como volátil y que no se liberó cloruro de hidrógeno.

-

Experimentos de secado del Compuesto 2, Forma B

Se secaron al vacío a temperatura ambiente o elevada cantidades ponderadas de muestras de Forma B impura y de Forma B pura de los experimentos anteriores (Muestras 14, 8, 11, 19, 21 y 23) usando varios niveles de vacío desde aproximadamente 14 in Hg hasta 27-28 en Hg. Los materiales resultantes se pesaron antes de someterlos al análisis XRPD.

Dos muestras (Muestra 14 y 8) se secaron al vacío a 40°C durante 15 horas (aproximadamente 29 en Hg) y demostraron una pérdida de peso de aproximadamente un 7,4%. Una de las muestras (Muestra 8) fue analizada por XRPD y se obtuvo un nuevo patrón XRPD cristalino (FIG. 16) que no era consistente con la Forma B.

La muestra 11 se secó al vacío a temperatura ambiente durante 0,5 horas (aproximadamente 14 en Hg) demostrando una pérdida de peso del 1,8% (calculada a partir del pesaje de la muestra antes y después del secado). El patrón XRPD del material resultante era consistente con la Forma B, sin embargo, se observó un pequeño desplazamiento en algunas posiciones de pico en el patrón XRPD (FIG. 17). En el patrón XRPD de la Muestra 23 se observó un desplazamiento significativo de los picos (FIG. 17) que se secó al vacío a temperatura ambiente durante 1 h (aproximadamente 27-28 en Hg) demostrando una pérdida de peso del 4,7% (calculado a partir del pesaje de la muestra antes y después del secado).

Conversión de la Forma B impura en la Forma B pura

La conversión de la Forma B impura en la Forma B pura se llevó a cabo en una lechada de agua: acetona 1:2 (v/v) a una concentración de 125 mg/ml y a 30°C durante 43 horas. Se observó una filtración muy lenta y la torta húmeda se secó al aire en condiciones ambientales durante 3,5 horas, seguido de secado al vacío a temperatura ambiente y 15 en Hg durante 0,5 horas y después a ~ 27 en Hg durante 3,5 horas, obteniéndose 49,26 g (84%).

Se obtuvo un patrón XRPD en diferentes puntos de la conversión, como se muestra en la Tabla 16. Después de 42 horas de calentamiento, el análisis XRPD mostró que la Forma B impura se había convertido completamente en Forma B pura. Una vez se hubo filtrado y secado el material, se realizó el análisis TG además del análisis XRPD.

El patrón XRPD mostrado por el lote convertido después del secado fue consistente con el patrón XRPD de la FIG. 7 de la Forma B pura y sus picos se alinearon con las posiciones de pico permitidas del patrón mostrado en la FIG. 7. En la FIG. 18 se comparan los patrones de la Forma B impura, la Forma B pura caracterizada en el Ejemplo 6 y la Forma B pura convertida a partir de la Forma B impura descrita en el Ejemplo 8.

Los datos TGA del lote convertido, Forma B mostraron una pérdida de peso del 7,5% entre 31 y 120°C (FIG.

19).

Tabla 16. Resultados del análisis XRPD y del análisis TG durante la conversión del Compuesto 2 en la Forma B

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una Forma B cristalina aislada de la sal di-HCl de estructura:

caracterizada porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende por lo menos tres valores 2theta seleccionados entre6,5±0,2°, 9,5±0,4°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,3±0,2°, 19,9±0,2°y22,4±0,2°.
2. La Forma B cristalina aislada de la reivindicación 1, en donde el patrón XRPD comprende por lo menos cuatro valores 2theta seleccionados entre 6,5±0,2°, 9,5±0,4°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,3±0,2°, 19,9±0,2° y 22,4±0,2°.
3. La Forma B cristalina aislada de la reivindicación 1 o 2, en donde el patrón XRPD comprende por lo menos el valor 2theta de 9,5±0,4°.
4. La Forma B cristalina aislada de la reivindicación 1 o 2, en donde el patrón XRPD comprende por lo menos el valor 2theta de 9,5±0,2°.
5. La Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el patrón XRPD comprende por lo menos el valor 2theta de 19,3±0,2°.
6. La Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el patrón XRPD comprende por lo menos el valor 2theta de 22,4±0,2°.
7. La Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1-6,caracterizada porun patrón XRPD que tiene los valores 20 característicos de la FIG. 7.
8. La Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 que tiene endotermas de inicio de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de 105±20°C, 220±20°C y 350±20°C.
9. La Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 que tiene endotermas de inicio de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de 105±10°C, aproximadamente 220±10°C, y 350±10°C.
10. Una composición farmacéutica que comprende la Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para administración de dosificaciones sólidas.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre un antiandrógeno, un agente antineoplásico, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), un inhibidor de CYP17, un inhibidor de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), un superagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (agonista GnRH), un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HL-RH), un antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HL-RH), un inhibidor de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR), un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), un análogo o profármaco de nucleósido o nucleótido, un inhibidor de la vía de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), un inhibidor de la quinasa del fibrosarcoma acelerado rápidamente (RAF), un inhibidor del sistema reninaangiotensina (RAS), un degradador selectivo de los receptores de estrógenos (SERD), un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM), un inhibidor de la serina-treonina proteína quinasa B (Akt) o un inhibidor de la topoisomerasa.
13. Una Forma B cristalina aislada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10a12, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado con proliferación celular anormal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 a un huésped que lo necesite.
14. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el huésped es un humano.
15. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde el trastorno es cáncer.
16. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer es cáncer de mama.
17. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el cáncer de mama es positivo para el receptor de estrógenos y negativo para HER2.
18. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en donde la Forma B cristalina aislada o composición farmacéutica de la misma se administra en combinación con un SERD.
19. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
20. La Forma B cristalina aislada, o composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la Forma B cristalina aislada o una composición farmacéutica de la misma se administra en combinación con osimertinib.