JP2017531688A5

JP2017531688A5 -

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Publication number: JP2017531688A5
Application number: JP2017522518A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2020-02-06
Anticipated expiration: 2035-10-27

Description

１つの態様において、本発明は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される血液癌を治療する方法を提供する。特定の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ誘導性白血病（ＭＬＬｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病、好酸球性白血病、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性障害、または骨髄異形成症候群が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は例示的実施形態を参照して示され、記載されてきたが、形態及び詳細に様々な変更を、添付の特許請求の範囲に包含されている本発明の範囲から逸脱することなく実行できることが、当業者に理解される。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］構造式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ａは、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルキニル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル及び（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで部分Ａは、１〜４つのＲ _２基により任意選択で置換されており；
Ｒ _２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ _１は、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _３Ｒ _４、−ＮＲ _５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _６、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル及び（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ _２は、それぞれ現れるとき独立して、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキレン−（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキレン−（Ｃ _３〜Ｃ _１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _７Ｒ _８、−ＮＲ _９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _１０、−ＮＲ _１１Ｒ _１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨであり；
Ｒ _３、Ｒ _４、Ｒ _５、Ｒ _６、Ｒ _７、Ｒ _８、Ｒ _９、Ｒ _１０、Ｒ _１１及びＲ _１２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルであり；
各ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］。
［２］Ａが、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルである、［１］に記載の化合物。
［３］Ａが、エチルまたはシクロヘキシルである、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］Ｒ _２が、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨまたは（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］Ｒ _２が、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨまたはメチルである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］Ｒ _１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］Ｒ _２０が、それぞれ現れるとき独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］ｐが０である、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］ｍが１である、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］ｎが１である、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］構造式ＩＩ：

により表される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ _１は、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _３Ｒ _４、−ＮＲ _５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _６、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル及び（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ _３、Ｒ _４、Ｒ _５及びＲ _６は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルであり；
Ｒ _２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ _３０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］。
［１２］Ｒ _１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群から選択される、［１１］に記載の化合物。
［１３］Ｒ _２０が、それぞれ現れるとき独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである、［１１］または［１２］に記載の化合物。
［１４］Ｒ _３０が、それぞれ現れるとき独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである、［１１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］ｐが１である、［１１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］ｍが１である、［１１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］ｎが１である、［１１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］構造式ＩＩＩ：

により表される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ _１は、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _３Ｒ _４、−ＮＲ _５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _６、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル及び（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ _３、Ｒ _４、Ｒ _５及びＲ _６は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルであり；
Ｒ _２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ _４０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _１２）シクロアルキル、または（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルであり；
各ｑ、ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］。
［１９］Ｒ _１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及、またはＩからなる群から選択される、［１８］に記載の化合物。
［２０］Ｒ _２０が、それぞれ現れるとき独立して、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである、［１８］または［１９］に記載の化合物。
［２１］Ｒ _４０が、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである、［１８］〜［２０］のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］ｐが０である、［１８］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２３］ｍが１である、［１８］〜［２２］のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］ｎが１である、［１８］〜［２３］のいずれか一項に記載の化合物。
［２５］以下の式：

のいずれか１つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］以下の式：

のいずれか１つにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］薬学的に許容される担体または希釈剤と、治療有効量の［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
［２８］ＢＥＴファミリーポリペプチドの調節に応答する障害を、その必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［２９］前記ＢＥＴファミリーポリペプチドの調節に応答する障害が、新生物、炎症性疾患、代謝症候群、肥満症、脂肪肝、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈のステント梗塞、心不全、高インスリン血症に関連する状態、悪液質、移植片対宿主病、ブロモドメインに関連する感染性疾患、マラリア及びトリパノソーマ疾患から選択される、［２８］に記載の方法。
［３０］前記新生物が血液学的新生物である、［２９］に記載の方法。
［３１］前記血液学的新生物が、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される、［３０］に記載の方法。
［３２］前記白血病、リンパ腫、または骨髄腫が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ誘導性白血病（ＭＬＬｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病、好酸球性白血病、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫から選択される、［３１］に記載の方法。
［３３］前記新生物が、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、多形神経膠芽腫、髄芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫、黒色腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＵＴｍｉｄｌｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌、またはＮＵＴ再編成に関連する任意の他の癌腫から選択される、［２９］に記載の方法。
［３４］前記新生物がＮＵＴ正中癌である、［３３］に記載の方法。
［３５］前記高インスリン血症に関連する状態が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ウィーデマン症候群及び胃バイパス術後の患者から選択される、［２９］に記載の方法。
［３６］対象において男性の妊孕性を低減する方法であって、有効量の［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

Claims

構造式Ｉ：

［式中、
Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル及び（Ｃ_５〜Ｃ_７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで部分Ａは、１〜４つのＲ_２基により任意に置換されており、（Ｃ _５〜Ｃ _７）ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜７員飽和脂肪族環である；
Ｒ_２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ_１は、それぞれ現れるとき独立して、ハロゲンであり；
Ｒ_２は、それぞれ現れるとき独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは−ＯＨであり；
ｎは１であり；
各ｍ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ａが、エチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨまたはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
ｐが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
構造式ＩＩ：

［式中、
Ｒ_１は、それぞれ現れるとき独立して、ハロゲンであり；
Ｒ _２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ_３０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
ｎは１であり；
各ｍ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］
により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｐが１である、請求項６に記載の化合物。
ｍが１である、請求項６または７に記載の化合物。
構造式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ_１は、それぞれ現れるとき独立して、ハロゲンであり；
Ｒ _２０は、それぞれ現れるとき独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ_４０は、それぞれ現れるとき独立して、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
ｎは１であり；
各ｑ、ｍ及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である］
により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｐが０である、請求項９に記載の化合物。
ｍが１である、請求項９または１０に記載の化合物。
以下の式：

のいずれか１つにより表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

のいずれか１つにより表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される担体または希釈剤と、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
ＢＥＴファミリーポリペプチドの調節に応答する障害の治療の必要性のある対象において前記障害を治療するための組成物であって、前記ＢＥＴファミリーポリペプチドの調節に応答する障害が、新生物、炎症性疾患、代謝症候群、肥満症、脂肪肝、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、動脈のステント梗塞、心不全、高インスリン血症に関連する状態、悪液質、移植片対宿主病、ブロモドメインに関連する感染性疾患、マラリア及びトリパノソーマ疾患から選択される、請求項１４に記載の組成物。
前記新生物が血液学的新生物である、請求項１５に記載の組成物。
前記血液学的新生物が、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される、請求項１６に記載の組成物。
前記白血病、リンパ腫、または骨髄腫が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ誘導性白血病（ＭＬＬｄｒｉｖｅｎｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病、好酸球性白血病、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１７に記載の組成物。
前記新生物が、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、多形神経膠芽腫、髄芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫、黒色腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＵＴｍｉｄｌｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌、またはＮＵＴ再編成に関連する任意の他の癌腫から選択される、請求項１５に記載の組成物。
前記新生物がＮＵＴ正中癌である、請求項１９に記載の組成物。
前記高インスリン血症に関連する状態が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ウィーデマン症候群及び胃バイパス術後の患者から選択される、請求項１５に記載の組成物。