JP2017206551A - 腫瘍において示差的に発現する遺伝子産物およびその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117および119からなる群から選択される核酸配列を
含む核酸、その一部または誘導体、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸にハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
−異なる転写開始部位の利用
−さらなるエキソンの利用
−1または2あるいはそれ以上のエキソンの完全または不完全なスプライシング、
−スプライス制御配列の突然変異による変化(欠失または新たな供与/受容配列の作成)、
−イントロン配列の不完全な除去。
(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)該腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(iv)該腫瘍関連抗原からのペプチドエピトープとMHC分子との単離複合体。
(i)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、
(iv)本発明によって同定される腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(vi)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体。
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の検出、および/または、(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の検出、および/または
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に対する抗体の検出、および/または
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分に特異的な細胞障害性またはヘルパーTリンパ球の検出。
(i)生物学的サンプルを、腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、該腫瘍関連抗原または該その部分、腫瘍関連抗原またはその部分に特異的な抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球に特異的に結合する剤と接触させる工程、および
(ii)剤と核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球との複合体の形成を検出する工程。
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の量、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体の量、および
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的な細胞溶解性T細胞またはヘルパーT細胞の量。
(i)該2以上の異なる腫瘍関連抗原またはそれらの部分をコードする2以上の核酸の量、および/または
(ii)該2以上の異なる腫瘍関連抗原またはそれらの部分の量、および/または
(iii)該2以上の異なる腫瘍関連抗原またはそれらの部分に結合する2以上の抗体の量、および/または
(iv)該2以上の異なる腫瘍関連抗原またはそれらの部分とMHC分子との複合体に特異的な2以上の細胞溶解性T細胞またはヘルパーT細胞の量。
(i)該患者から免疫反応性細胞を含むサンプルを取り出す工程、
(ii)該サンプルと該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞を、該腫瘍関連抗原またはその部分に対する細胞溶解性T細胞の産生に好適な条件下で接触させる工程、および、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞を溶解するのに好適な量の細胞溶解性T細胞を患者に導入する工程。
(i)本発明によって同定される腫瘍関連抗原をコードし、該疾患に関連する細胞によって発現する核酸を同定する工程、
(ii)宿主細胞を該核酸またはその部分でトランスフェクトする工程、
(iii)該核酸を発現させるためにトランスフェクトした宿主細胞を培養する工程(高効率のトランスフェクションが達成された場合これは必須ではない)、および、
(iv)疾患に関連する患者の細胞に対する免疫応答を上昇させるのに好適な量にて患者に宿主細胞またはその抽出物を導入する工程。
(i)異常な量の腫瘍関連抗原を発現する患者からの細胞を同定する工程、
(ii)該細胞のサンプルを単離する工程、
(iii)該細胞を培養する工程、および、
(iv)細胞に対する免疫応答をトリガーするのに好適な量の該細胞を患者に導入する工程。
(a)配列番号3−5からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
(a)配列番号3−5からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
(i)本発明によって同定される腫瘍関連抗原またはその部分、および
(ii)本発明によって同定される腫瘍関連抗原または該その部分が結合するMHC分子、ここで該抗体は(i)のみあるいは(ii)のみには結合しない。
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、および/または
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的なT細胞。
本発明によると、腫瘍細胞において選択的または異常に発現し、腫瘍関連抗原である遺伝子が記載される。
(i)インビトロで、例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により、増幅されたもの、(ii)クローニングにより組換え産生されたもの、
(iii)例えば切断およびゲル電気泳動分画により精製されたもの、あるいは、
(iv)例えば化学合成により合成されたもの。
(i)少なくともそのヌクレオチドの2つが互いに合成インターヌクレオシド結合(即ち、ホスホジエステル結合ではないインターヌクレオシド結合)により連結されている、および/または
(ii)核酸において通常みられない化学基がオリゴヌクレオチドに共有結合している。
1.小さい脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr(Pro、Gly)
2.負に荷電した残基およびそのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.正に荷電した残基:His、Arg、Lys
4.大きい脂肪族、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きい芳香族残基:Phe、Tyr、Trp。
図1は、結腸癌組織診におけるGPR35 mRNA発現である。
DNA−無含有RNAを用いたRT−PCR研究は、ほとんどの結腸癌組織診でのGPR35発現を示す。一方、正常組織においては検出可能な発現はない(1乳房、2−肺、3−リンパ節、4胸腺、5結腸、6−15結腸癌、16−ネガティブコントロール)。
GUCY2C−特異的プライマー(配列番号22−23)を用いたリアルタイムPCR研究は、正常回腸、結腸、およびすべての結腸癌組織診における選択的mRNA発現を示す。顕著な量のGUCY2C転写産物が肝臓における結腸癌転移にも検出された。
正常結腸組織および結腸癌からのPCR産物をクローニングし、両群からのクローンを制限分析(EcoR I)によって確認し、配列決定した。
遺伝子特異的SCGB3A2プライマー(配列番号37、38)を用いたRT−PCR分析は、正常肺(レーン8、14−15)および肺癌組織診(レーン16−24)においてもっぱらのcDNA増幅を示す(1−肝臓−N、2PBMC−N、3リンパ節−N、4胃−N、5精巣−N、6乳房−N、7腎臓−N、8−肺−N、9−胸腺−N、10−卵巣−N、11副腎−N、12脾臓−N、14−15−肺−N、16−24−肺癌、25ネガティブコントロール)。
SLC13A1−特異的プライマー(配列番号49、50)を用いたRT−PCR分析により、7/8の腎臓細胞癌サンプルにおける発現が示された。しかし、正常組織における転写産物はもっぱら腎臓において検出された(1−2−腎臓、3−10−腎臓細胞癌、11乳房、12肺、13肝臓、14結腸、15リンパ節、16脾臓、17食道、18胸腺、19甲状腺、20PBMC、21卵巣、22精巣)。
CLCA1−特異的プライマー(配列番号67、68)を用いたRT−PCR研究により結腸における選択的発現が確認され、調べた結腸癌(3/7)および胃癌サンプル(1/3)における高い発現が示された。その他の正常組織(NT)では発現が無いか、非常に弱いことが示された。
FLJ21477−特異的プライマー(配列番号69、70)によるRT−PCR研究により結腸における選択的発現、そしてさらに様々なレベルの調べた結腸癌サンプル(7/12)における発現が示された。その他の正常組織(NT)は発現を示さなかった。
FLJ20694−特異的プライマー(配列番号71、72)を用いたRT−PCR研究により、結腸における選択的発現および様々なレベルの調べた結腸癌サンプル(5/9)における発現が示された。その他の正常組織(NT)は発現を示さなかった。
von Ebner−特異的プライマー(配列番号73、74)を用いたRT−PCR研究により、胃、肺および(5/10)の調べた肺癌サンプルにおける選択的発現が示された。その他の正常組織(NT)は発現を示さなかった。
Plunc−特異的プライマー(配列番号75、76)を用いたRT−PCR研究により、胸腺、肺および(6/10)の調べた肺癌サンプルにおける選択的発現が示された。その他の正常組織は発現を示さなかった。
SLC26A9−特異的プライマー(配列番号77、78)を用いたRT−PCR研究により、肺およびすべての(13/13)調べた肺癌サンプルにおける選択的発現が示された。その他の正常組織(NT)は甲状腺を除き、発現を示さなかった。
THC1005163−特異的プライマー(配列番号79)および非特異的オリゴdTタグプライマーを用いたRT−PCR研究により、胃、卵巣、肺および(5/9)の肺癌組織診における発現が示された。その他の正常組織(NT)は発現を示さなかった。
LOC134288−特異的プライマー(配列番号80、81)を用いたRT−PCR研究により、腎臓および(5/8)の調べた腎臓細胞癌組織診における選択的発現が示された。
THC943866−特異的プライマー(配列番号82、83)を用いたRT−PCR研究により腎臓および(4/8)の調べた腎臓細胞癌組織診における選択的発現が示された。
FLJ21458−特異的プライマー(配列番号86、87)を用いたRT−PCR研究により結腸および(7/10)の調べた結腸癌組織診における選択的発現が示された。(1−2−結腸、3−肝臓、4−PBMC、5−脾臓、6前立腺、7腎臓、8卵巣、9皮膚、10回腸、11肺、12精巣、13−22結腸癌、23−ネガティブコントロール)。
GPR35−GFP融合タンパク質を発現するプラスミドのトランスフェクション後のGPR35の細胞内局在の検出のための免疫蛍光である。矢印は蛍光性GFPの膜結合蛍光を示す。
A. GPR35−特異的プライマー(配列番号88、89)を用いた定量的RT−PCRは、腸、結腸腫瘍サンプルおよび腸腫瘍からの転移における選択的発現を示す。以下の正常組織を分析した:肝臓、肺、リンパ節、胃、脾臓、副腎、腎臓、食道、卵巣、精巣、胸腺、皮膚、乳房、膵臓、リンパ球、活性化リンパ球、前立腺、甲状腺、輸卵管、子宮内膜、小脳、脳。
B.結腸腫瘍およびその転移におけるGPR35の罹患率。GPR35はケースの90%以上で腫瘍および転移の両方に発現する。
GUCY2C−特異的プライマー(配列番号98、99)による定量的RT−PCRは、正常結腸および胃組織における高い選択的発現(A)および結腸および胃腫瘍サンプルにおけるGUCY2C−特異的発現(B)を示す。GUCY2Cは11/12の結腸癌および7/10の胃癌において検出可能である。
SCGB3A2−特異的プライマー(配列番号103、104)を用いた定量的RT−PCRは、肺サンプルおよび肺腫瘍サンプルにおける選択的発現を示す。19/20の肺腫瘍サンプルはSCGB3A2−陽性であり、SCGB3A2はサンプルの50%以上で少なくとも10倍過剰発現している。以下の正常組織を分析した:肝臓、肺、リンパ節、胃、脾臓、副腎、腎臓、食道、卵巣、精巣、胸腺、皮膚、乳房、膵臓、リンパ球、活性化リンパ球、前立腺、甲状腺、輸卵管、子宮内膜、小脳、脳。
COS7細胞をSCGB3A2−GFP融合タンパク質をコードするプラスミドでトランスフェクトした。
A.トランスフェクトした融合タンパク質のSCGB3A2−特異的ウサギ抗血清(配列番号105により免疫化)による検出。
B.GFP蛍光によるトランスフェクトした融合タンパク質の検出。
C.AおよびBからの2つの蛍光の重ね合わせ。黄色が2つの蛍光が重なり合った点でみられ、したがってSCGB3A2抗血清の特異性が示される。
2つのクローディン18スプライスバリアントA1およびA2はN末端において異なり、異なる可能性のあるグリコシル化部位を示す。
クローディン−A1は多数の腫瘍組織において高度に活性化されている。特に強い発現が胃腫瘍、肺腫瘍、膵臓癌および食道癌においてみられる。
バリアントA2は、バリアントA1と同様に、多くの腫瘍において活性化されている。
(上)クローディン18A2−陽性胃癌細胞(SNU−16)のペプチド(配列番号17)による免疫化によって産生された抗体での染色。膜染色は特に細胞/細胞相互作用領域において強く表れる。A免疫前、MeOH;B−免疫血清MeOH、5μg/ml;
(下)クローディン18A2−GFP−トランスフェクト293T細胞における共存分析による抗体の特異性を示す。Aクローディン18A2GFP;B抗−クローディン−A2;C重ね合わせ。
ペプチド(配列番号113、N末端に位置する細胞外ドメイン)による免疫化によって産生された抗体によるクローディン18A2−陽性胃癌細胞(SNU 16)の膜染色。 E−カドヘリンに対するモノクローナル抗体を対比染色法に用いた。
A抗体;B対比染色法;C重ね合わせ。
(左、上および下)ペプチド(配列番号116、C末端に位置する細胞外ドメイン)による免疫化によって産生された抗体によるクローディン18A2−陽性胃癌細胞(SNU 16)の膜染色。E−カドヘリンに対するモノクローナル抗体を対比染色法に用いた(右、上、下)。
(上)クローディン18A1−特異的ペプチド(配列番号115)による免疫化によって産生された抗体による胃癌細胞(SNU 16;クローディン18A2陽性)の弱い〜無い染色。
A−抗−E−カドヘリン;B抗−クローディン18A1;C重ね合わせ。
(下)クローディン18A1−GFP−トランスフェクト293T細胞における共存分析による抗体の特異性を示す。
A−GFP−クローディン18A1;B−抗−クローディン18A1;C−重ね合わせ。
配列番号17のエピトープに対するクローディン18A2−特異的抗体を用いた様々な健康組織からの可溶化液を用いたウェスタンブロッティング。1胃;2精巣;3皮膚;4乳房;5肝臓;6結腸;7肺;8腎臓;9リンパ節。
胃および胃腫瘍からの可溶化液をブロットし、配列番号17を有するエピトープに対するクローディン18A2−特異的抗体を用いて試験した。胃腫瘍ではクローディン−18A2のグリコシル化形態が少なかった。胃可溶化液のPNGaseF処理により低−グリコシル化形態の形成が導かれる。
左:1−胃No#A;2−胃Tu#A;3胃No#B;4胃Tu#B
右:1−胃No#A;2−胃No#B;3−胃No#B+PNGaseF;4−胃Tu#C;5胃Tu#D;6胃Tu#D+PNGaseF
低−グリコシル化クローディン−18A2バリアントを図30にしたがって肺腫瘍において検出した。1胃No;2胃Tu;3 9−肺Tu
A.免疫化の前に作成された免疫前血清による染色;B.クローディン18−特異的血清による染色。
SLC13A1−特異的プライマー(配列番号121、122)を用いた定量的RT−PCRにより、正常腎臓組織における高い選択的発現(A)および腎臓細胞癌におけるSLC13A1−特異的発現が示される(B)。SLC13A1転写は5/8の腎臓細胞癌において検出可能である。
SLC13A1−GFP融合タンパク質を提供するプラスミドでのトランスフェクション後のSLC13A1の細胞内局在を示す免疫蛍光。SLC13A1融合タンパク質の膜結合蛍光が明らかにみられる(トランスフェクト細胞のまわりの環として)。
CLCA1−特異的プライマー(配列番号125、126)を用いた定量的RT−PCRにより、正常結腸組織および胃組織における高い選択的発現(A)および結腸および胃腫瘍サンプルにおけるCLCA1−特異的発現(B)が示される。CLCA1は6/12の結腸癌および7/10の胃癌において検出可能である。
FLJ21477−特異的プライマー(配列番号127、128)を用いた定量的RT−PCRにより、正常結腸および胃組織における高い選択的発現ならびに胸腺、食道および脳における弱い発現(A)そして結腸腫瘍サンプルにおけるFLJ21477−特異的発現(B)が示される。FLJ21477は11/12の結腸癌において検出可能である。
FLJ20694−特異的プライマー(配列番号129、130)を用いた定量的RT−PCRにより、正常結腸および胃組織における高い選択的発現(A)および結腸および胃腫瘍サンプルにおけるFLJ20694−特異的過剰発現(B)が示される。FLJ20694は、11/12の結腸癌および7/10の胃癌において検出可能である。
FLJ21458−特異的プライマー(配列番号133、134)を用いた定量的RT−PCRにより、精巣、胃および腸組織における選択的発現が示される。さらに、FLJ21458−特異的転写産物が20/20の結腸腫瘍および7/11の結腸転移において検出可能であった。以下の正常組織を分析した:肝臓、肺、リンパ節、脾臓、副腎、腎臓、食道、卵巣、精巣、胸腺、皮膚、乳房、膵臓、リンパ球、活性化リンパ球、前立腺、甲状腺、輸卵管、子宮内膜、小脳、脳。
(上)293細胞をFLJ21458−GFP融合タンパク質をコードするプラスミドでトランスフェクトした。
A:トランスフェクトした融合タンパク質のFLJ21458−特異的ウサギ抗血清(配列番号136での免疫化)による検出。
B:トランスフェクトした融合タンパク質のGFP蛍光による検出。
C:AとBからの2つの蛍光の重ね合わせ。
黄色が2つの蛍光が重なる点において生じ、したがってFLJ21458抗血清の特異性が示される。
(下)内因的にFLJ21458を合成するSnu16細胞の分析。
A:FLJ21458−特異的ウサギ抗血清(配列番号136による免疫化)を用いたタンパク質検出。
B:膜タンパク質E−カドヘリンの検出。
C:AとBからの2つの蛍光の重ね合わせ。
黄色が2つの蛍光が重なる点において生じ、FLJ21458の膜局在を示す。
参照される配列がここで作られ、示される。
センス:5’−AGGTACATGAGCATCAGCCTG−3’
アンチセンス:5’−GCAGCAGTTGGCATCTGAGAG−3’
GUCY2C(62℃)
センス:5’−GCAATAGACATTGCCAAGATG−3’
アンチセンス:5’−AACGCTGTTGATTCTCCACAG−3’
SCGB3A2(66℃)
センス:5’−CAGCCTTTGTAGTTACTCTGC−3’
アンチセンス:5’−TGTCACACCAAGTGTGATAGC−3’
クローディン18A2(68℃)
センス1:5’−GGTTCGTGGTTTCACTGATTGGGATTGC−3’
アンチセンス1:5’−CGGCTTTGTAGTTGGTTTCTTCTGGTG−3’
センス2:5’−TGTTTTCAACTACCAGGGGC−3’
アンチセンス2:5’−TGTTGGCTTTGGCAGAGTCC−3’
クローディン18A1(64℃)
センス:5’−GAGGCAGAGTTCAGGCTTCACCGA−3’
アンチセンス:5’−TGTTGGCTTTGGCAGAGTCC−3’
SLC13A1(64℃)
センス:5’−CAGATGGTTGTGAGGAGTCTG−3’
アンチセンス:5’−CCAGCTTTAACCATGTCAATG−3’
CLCA1(62℃)
センス:5’−ACACGAATGGTAGATACAGTG−3’
アンチセンス:5’−ATACTTGTGAGCTGTTCCATG−3’
FLJ21477(68℃)
センス:5’−ACTGTTACCTTGCATGGACTG−3’
アンチセンス:5’−CAATGAGAACACATGGACATG−3’
FLJ20694(64℃)
センス:5’−CCATGAAAGCTCCATGTCTA−3’
アンチセンス:5’−AGAGATGGCACATATTCTGTC
Ebner(70℃)
センス:5’−ATCGGCTGAAGTCAAGCATCG−3’
アンチセンス:5’−TGGTCAGTGAGGACTCAGCTG−3’
Plunc(55℃)
センス:5’−TTTCTCTGCTTGATGCACTTG−3’
アンチセンス:5’−GTGAGCACTGGGAAGCAGCTC−3’
SLC26A9(67℃)
センス:5’−GGCAAATGCTAGAGACGTGA−3’
アンチセンス5’−AGGTGTCCTTCAGCTGCCAAG−3’
THC1005163(60℃)
センス:5’−GTTAAGTGCTCTCTGGATTTG−3’
LOC134288(64℃)
センス:5’−ATCCTGATTGCTGTGTGCAAG−3’
アンチセンス:5’−CTCTTCTAGCTGGTCAACATC−3’
THC943866(59℃)
センス:5’−CCAGCAACAACTTACGTGGTC−3’
アンチセンス:5’−CCTTTATTCACCCAATCACTC−3’
FLJ21458(62℃)
センス:5’−ATTCATGGTTCCAGCAGGGAC−3’
アンチセンス:5’−GGGAGACAAAGTCACGTACTC−3’。
全長および遺伝子断片のクローニングは常套方法によって行った。配列を確かめるため、対応する抗原をプルーフリーディングポリメラーゼpfu(Stratagene)を用いて増幅した。PCRの完了後、アデノシンを、HotStarTaq DNAポリメラーゼによってアンプリコンの末端に連結し、製造業者の指示に従って断片をTOPO−TAベクターにクローニングした。配列決定は業者サービスによって行った。配列を常套の予測プログラムとアルゴリズムを用いて分析した。
標的タンパク質を含む可能性のある細胞培養物(標的遺伝子の内因性発現または標的タンパク質をコードする発現ベクターのトランスフェクション後の標的タンパク質の合成)または組織サンプルからの細胞を1%SDS溶液で溶解する。SDSは可溶化液に存在するタンパク質を変性させる。実験混合物の可溶化液を8−15%変性ポリアクリルアミドゲル(1%SDS含有)での電気泳動によって予想タンパク質サイズに応じてサイズによって分画した(SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動、SDS−PAGE)。タンパク質を半乾燥電気ブロッティング法(Biorad)によってニトロセルロースメンブレン(Schleicher & Schull)にトランスファーし、メンブレン上で所望のタンパク質が検出される。この目的のため、メンブレンをまず(例えば、粉乳により)ブロッキングし、次いで1:20−1:200(抗体の特異性による)の希釈度の特異的抗体とともに60分インキュベートする。洗浄工程の後、メンブレンをマーカー(例えば、酵素、例えば、ペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)と結合させた一次抗体を認識する二次抗体とインキュベートする。さらなる洗浄工程の後、標的タンパク質を酵素反応(例えば、ECL、Amersham Bioscience)によるメンブレン上の発色または化学発光反応によって可視化する。結果を適当なカメラで撮影することにより記録する。
標的タンパク質を内因的に合成するか(RT−PCRにおけるRNAの検出またはウェスタンブロッティングによるタンパク質の検出)、プラスミドDNAをIFの前にトランスフェクトされた樹立細胞株の細胞を用いる。様々な方法(例えば、エレクトロポーレーション、リポソームに基づくトランスフェクション、リン酸カルシウム沈降)がDNAによる細胞株のトランスフェクトのために十分に確立されている(例えば、Lemoine et al. Methods Mol. Biol. 1997; 75: 441−7)。トランスフェクトされるプラスミドは免疫蛍光において非修飾タンパク質をコードするものでもよいし、様々なアミノ酸マーカーを標的タンパク質に結合させるものでもよい。もっとも重要なマーカーは、例えば、様々な蛍光性形態における蛍光性の「緑色蛍光性タンパク質」(GFP)および、それに対する高親和性および特異的抗体が入手可能な6−12アミノ酸の短いペプチド配列である。標的タンパク質を合成する細胞をパラホルムアルデヒド、サポニンまたはメタノールで固定する。所望の場合細胞を界面活性剤(例えば、0.2%Triton X 100)とのインキュベーションにより透過性にしてもよい。固定/透過性化の後、細胞を標的タンパク質に対する一次抗体または結合マーカーに対する一次抗体とともにインキュベートする。洗浄工程の後、混合物を蛍光性マーカー(例えば、フルオレセイン、Texas Red、Dako)と結合させた一次抗体と結合する二次抗体とインキュベートする。このようにして標識した細胞をグリセロールの層で被覆し、製造業者の指示に従って蛍光顕微鏡によって分析する。この場合特異的蛍光発光が用いる物質に応じた特異的励起によって達成される。分析は通常、標的タンパク質の信頼できる局在化を可能とし、抗体の質および標的タンパク質は標的タンパク質に加えてその局在が以前に文献に記載されている結合アミノ酸マーカーまたはその他のマーカータンパク質を染色する二重染色において確認される。GFPおよびその誘導体は直接励起でき、それ自体蛍光を発生する特別の場合を表し、したがって検出のための抗体は必要ではない。
IHCは特に以下に役立つ:
(1)腫瘍および正常組織における標的タンパク質の量の評価を可能とする、
(2)腫瘍および健康組織におけるどれほど多くの細胞が標的遺伝子を合成しているかを分析する、および/または、
(3)標的タンパク質が検出可能である組織における細胞のタイプ(腫瘍、健康細胞)を規定する。
(1)腫瘍および正常組織における標的タンパク質の量の評価を可能とする、
(2)どれほど多くの腫瘍および健康組織における細胞が標的遺伝子を合成するかを分析する、そして、
(3)標的タンパク質が検出可能である組織における細胞タイプ(腫瘍、健康細胞)を規定する。
(Monoclonal Antibody: A Practical Approach、 Philip Shepherd、Christopher Dean isbn 0 19 963722 9; Antibody: A Laboratory Manual、Ed Harlow、David Lane ISBN: 0879693142;Using Antibody: A Laboratory Manual: Portable ProcotolNO.、Edward Harlow、David Lane、Ed Harlow ISBN:0879695447も参照されたい)。
細胞培養に基づくアッセイ、次いでウェスタンブロッティングは特異性を示すのにもっとも好適である(様々な改変が、例えば、Current Protocols in ProteinChemistry、John Wiley & Sons Ltd.、Wiley InterScienceに記載されている)。それを示すために、細胞に、強力な真核プロモーター(例えば、サイトメガロウイルスプロモーター)の制御下の標的タンパク質に対するDNAをトランスフェクトする。様々な方法(例えば、エレクトロポーレーション、リポソームに基づくトランスフェクション、リン酸カルシウム沈降)がDNAによる細胞株のトランスフェクトについて確立されている(例えば、Lemoine et al.、Methods Mol. Biol. 75:441−7、1997)。標的遺伝子を内因的に発現する細胞株を用いることも可能である(標的遺伝子特異的RT−PCRによって示される)。コントロールとして理想的な場合においては相同的遺伝子を実験においてトランスフェクトし、以下のウェスタンブロットにおいて分析する抗体の特異性を確認することができる。
ポリクローナル血清の精製は、ペプチド抗体の場合すべて、あるいは組換えタンパク質に対する抗体の場合、部分的に契約会社のサービスとして行った。この目的のために、両方の場合において、適当なペプチドまたは組換えタンパク質をマトリックスに共有結合させ、後者を結合後、ネイティブバッファー(PBS:リン酸緩衝食塩水)で平衡化し、次いで粗血清とインキュベートした。さらなるPBS洗浄工程の後、抗体を100mMグリシン、pH2.7で溶出し、溶出液をすぐに2M TRIS、pH8で中和した。このように精製した抗体を次いで、ウェスタンブロッティングおよび免疫蛍光による標的タンパク質の特異的検出に供し得た。
異種発現した腫瘍関連抗原の免疫蛍光顕微鏡法のために、抗原の完全なORFをpEGFP C1およびpEGFP N3ベクター(Clontech)にクローニングした。スライド上で培養したCHOおよびNIH3T3細胞にFugeneトランスフェクション試薬(Roche)を用いて適当なプラスミドコンストラクトを製造業者の指示に従ってトランスフェクトし、12−24時間後、免疫蛍光顕微鏡法によって分析した。
診断上および治療上癌標的としてのGPR35の同定
GPR35(配列番号1)およびその翻訳産物(配列番号9)は、推定Gタンパク質共役受容体として記載されている。配列はGenbankにおいて登録番号AF089087として公表されている。この転写産物は309アミノ酸、分子量34kDaのタンパク質をコードしている。GPR35は、7つの膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属すると予測された(O’Dowd et al.、Genomics 47:310−13、1998)。細胞における予測されたGPR35の局在を確認するために、タンパク質をレポーター分子としてのeGFPと融合させ、適当なプラスミドでのトランスフェクションの後、異種的に293細胞において発現させた。局在を次いで蛍光顕微鏡で分析した。本発明によると、GPR35は完全な膜貫通分子(図17)であることが確認された。ヒトGPR35に対する今日までの研究(とりわけ、Horikawa Y、Oda N、Cox NJ、Li X、Orho−Melander M、Hara M、Hinokio Y、Lindner TH、Mashima H、SchwarzPE、del Bosque−Plata L、Horikawa Y、Oda Y、Yoshiuchi I、Colilla S、Polonsky KS、Wei S、Concannon P、Iwasaki N、SchulzeJ、Baier LJ、Bogardus C、Groop L、Boerwinkle E、Hanis CL、Bell GI Nat Genet. 2000 Oct;26(2):163−75を参照されたい)は、GPR35は多くの健康組織で活性化されていることを示唆している。この遺伝子のリーディングフレームは1つのエキソンを含む。本発明によると、GPR35に対する遺伝子特異的プライマー対(配列番号20、21)をRT−PCR分析に用いて結腸および結腸癌(13/26)におけるcDNAを増幅した。一方、その他の正常組織においては有意な発現は検出不可能であった。GPR35は単一のエキソンからなるという事実により、イントロンにまたがるプライマーによってゲノムDNA不純物を検出することが出来ない。それゆえ、RNAサンプルのゲノムによる汚染を排除するために、すべてのRNAをDNAseで処理した。GPR35転写産物はDNA−無含有RNAを用いると本発明によると、結腸、直腸、精巣および結腸癌においてのみ検出された。
配列番号90 GSSDLTWPPAIKLGC(AA9−23)
配列番号91: DRYVAVRHPLRARGLR(AA112−127)
配列番号92: VAPRAKAHKSQDSLC(C末端)
配列番号93 CFRSTRHNFNSMR(細胞外ドメイン2)
診断上および治療上癌標的としての肝臓および卵巣腫瘍におけるGUCY2Cならびに新規GUCY2Cスプライスバリアントの同定
グアニル酸シクラーゼ2C(配列番号2;翻訳産物:配列番号11)−I型膜貫通タンパク質−はナトリウム利尿ペプチド受容体のファミリーに属する。その配列はGenbankにおいて登録番号NM_004963として公表されている。ペプチド、グアニリン(guanylin)およびウログアニリン(uroguanylin)あるいは耐熱性エンテロトキシン(STa)の結合は、細胞内cGMP濃度を上昇させ、したがって細胞内のシグナル伝達プロセスを誘導する。
GUCY2C−118s/GUCY2C−498as(配列番号24、29);
GUCY2C−621s/GUCY2C−1140as(配列番号25、30);
GUCY2C 1450s/GUCY2C−1790as(配列番号26、31);
GUCY2C 1993s/GUCY2C−2366as(配列番号27、32);
GUCY2C 2717s/GUCY2C−3200as(配列番号28、33);
GUCY2C 118s/GUCY2C−1140as(配列番号24、30);
GUCY2C 621s/GUCY2C−1790as(配列番号25、31);
GUCY2C 1450s/GUCY2C−2366as(配列番号26、32);
GUCY2C 1993s/GUCY2C−3200as(配列番号27、33)。
a)111アミノ酸長で位置111のアスパラギンがプロリンに置換されているGUCY2Cのバリアントを導くエキソン3の欠失(配列番号3)。
b)258アミノ酸長の発現産物をもたらすエキソン6の欠失(配列番号4)。これは13アミノ酸からなるC末端新エピトープを作る。
c)ヌクレオチド位置1606−1614、そして対応するアミノ酸L(536)、L(537)およびQ(538)が欠失しているバリアント(配列番号5)。
配列番号100:HNGSYEISVLMMGNS(AA31−45)
配列番号101:NLPTPPTVENQQRLA(AA1009−1023)
かかる抗体は原理的には診断および治療目的で利用しうる。
診断上および治療上の癌標的としてのSCGB3A2の同定
SCGB3A2(配列番号6)(翻訳産物:配列番号15)は分泌グロブリン(secretoglobin)遺伝子ファミリーに属する。配列はGenBankにおいて登録番号NM_054023として公表されている。SCGB3A2(UGRP1)はサイズ17kDaのホモ二量体分泌タンパク質であり、肺および気門にもっぱら発現している(Niimi et al.、Am J Hum Genet 70:718−25、2002)。プライマー対(配列番号37、38)を用いたRT−PCR研究により正常肺組織における選択的発現が確認された。肺−および気管−特異的遺伝子、例えばサーファクタントタンパク質に対する遺伝子は、脱分化の際に悪性腫瘍において高度に下方制御され、通常肺腫瘍においては検出不可能である。驚くべきことに、SCGB3A2が原発性および転移性肺腫瘍において活性であることが見いだされた。本発明による研究は、SCGB3A2が強くそして高頻度に気管支癌において発現していることが示された(図4)。その他の試験した23の正常組織は、肺および気管を除いて、発現を示さなかった(図20)。
配列番号105:LINKVPLPVDKLAPL
配列番号106:SEAVKKLLEALSHLV。
診断上および治療上癌標的としてのクローディン18A1およびクローディン18A2スプライスバリアントの同定
クローディン18遺伝子は4つの膜貫通ドメインおよび細胞内N末端およびC末端を有する表面膜分子をコードする。Niimiら(Mol. Cell. Biol. 21:7380−90、2001)は肺組織(クローディン18A1)および胃組織(クローディン18A2)においてそれぞれ選択的に発現すると記載されているマウスおよびヒトのクローディン18の2つのスプライスバリアントを記載している。これらバリアントはN末端において相違している(図22)。
配列番号18:NNPVTAVFNYQ(N−末端細胞外ドメイン、A2−特異的、非グリコシル化形態に主に結合、N37)
配列番号113:STQDLYNNPVTAVF(N−末端細胞外ドメイン、A2−特異的、非グリコシル化形態のみに結合、N37)
配列番号114:DMWSTQDLYDNP(N−末端細胞外ドメイン、A1−特異的)
配列番号115:CRPYFTILGLPA(N−末端細胞外ドメイン、主にA1に特異的)
配列番号116:TNFWMSTANMYTG(C−末端細胞外ドメイン、A1とA2との両方を認識)。
診断上および治療上癌標的としてのSLC13A1の同定
SLC13A1は硫酸ナトリウム共輸送体のファミリーに属する。ヒト遺伝子は、この遺伝子のマウスホモログと異なり、腎臓において選択的に発現する(Lee et al.、Genomics 70:354−63)。SLC13A1は595 アミノ酸のタンパク質をコードし、13の推定膜貫通ドメインを含む。選択的スプライシングにより、4種類の転写産物(配列番号41−44)およびその対応する翻訳産物(配列番号45−48)が生じる。SLC13A1が腎臓腫瘍のマーカーとして利用できるかを調べた。SLC13A1の特異的増幅を可能とするオリゴヌクレオチド(配列番号49、50)をこの目的のために用いた。
診断上および治療上癌標的としてのCLCA1の同定
CLCA1(配列番号51;翻訳産物:配列番号60)は、Ca++−活性化Cl−チャンネルのファミリーに属する。配列はGenbankにおいて登録番号NM_001285として公表されている。CLCA1はもっぱら腸陰窩上皮および杯細胞に発現している(Gruber et al.、Genomics 54:200−14、1998)。CLCA1が結腸癌および胃癌のマーカーとして利用できるかを調べた。CLCA1の特異的増幅を可能とするオリゴヌクレオチド(配列番号67、68)をこの目的のために用いた。このプライマーセットを用いたRT−PCR研究により結腸における選択的発現が確認され、本発明によると(3/7)の調べた結腸癌および(1/3)の調べた胃癌サンプルにおける高い発現が示された(図7)。その他の正常組織は、発現を示さないか非常に弱い発現を示した。これはさらに特異的定量的RT−PCR(配列番号125、126)によって確認され、ここで、発現は分析した正常組織においては検出されなかった(図36)。この実験で調べた腫瘍サンプルの中で、6/12の結腸癌サンプルと5/10の胃癌サンプルはCLCA1について陽性であった。総じて、この遺伝子の腫瘍における発現は無調節であるようであった。非常に強い発現を示すサンプルに加えて、CLCA1はその他のサンプルにおいて顕著に下方制御されていた。
診断上および治療上癌標的としてのFLJ21477の同定
FLJ21477(配列番号52)およびその推定翻訳産物(配列番号61)は仮定上のタンパク質としてGenbankにおいて登録番号.NM_025153として公表されている。それはATPase活性および4つの膜貫通ドメインを有する膜内在性タンパク質であり、したがって特異的抗体による治療に好適である。FLJ21477−特異的プライマー(配列番号69、70)を用いたRT−PCR研究により結腸における選択的発現、さらに(7/12)の調べた結腸癌サンプルにおいて様々なレベルの発現が示された(図8)。その他の正常組織は発現を示さなかった。これをさらに特異的定量的RT−PCR(配列番号127、128)により確認した。FLJ21477−特異的発現は結腸(図37A)および11/12の結腸癌において検出可能であった。結腸組織における発現の他に、発現はさらに胃組織でも検出可能であった。さらに、定量的RT−PCRの条件下で、脳、胸腺および食道において検出可能な発現は、結腸および胃と比較して顕著に弱かった(図37A)。さらに以下の腫瘍サンプルにおけるFLJ21477−特異的発現を検出することが出来た:胃、膵臓、食道および肝臓。
FLJ20694の診断上および治療上癌標的としての同定
FLJ20694(配列番号53)およびその翻訳産物(配列番号62)は仮定上のタンパク質としてGenbankに登録番号.NM_017928として公表されている。このタンパク質は膜内在性分子(膜貫通ドメインAA33−54)であり、チオレドキシン機能を有するようである。FLJ20694−特異的プライマー(配列番号71、72)を用いたRT−PCR研究により、結腸における選択的発現、さらに(5/9)の結腸癌サンプルにおける様々なレベルの発現が示された(図9)。その他の正常組織は発現を示さなかった。これはさらに特異的定量的RT−PCR(配列番号129、130)により確認された(図38)。FLJ29694発現は結腸および胃(最初の実験では分析していない)以外のその他の正常組織では検出されなかった。
von Ebner’sタンパク質(c20orf114)の診断上および治療上癌標的としての同定
von Ebner’sタンパク質(配列番号54)およびその翻訳産物(配列番号63)は上気道および鼻咽頭上皮のPlunc−関連タンパク質としてGenbankにおいて登録番号.AF364078として公表されている。本発明によると、von Ebner’sタンパク質が肺癌のマーカーとして利用できるかを調べた。Ebner’sタンパク質の特異的増幅を可能とするオリゴヌクレオチド(配列番号73、74)をこの目的のために用いた。このプライマーセットによるRT−PCR研究は、肺および(5/10)の調べた肺癌サンプルにおける選択的発現を示した(図10)。正常組織の群において胃での発現も示された。その他の正常組織は発現を示さなかった。
Pluncの診断上および治療上癌標的としての同定
Plunc(配列番号55)およびその翻訳産物(配列番号64)はGenbankに登録番号.NM_016583として公表されている。ヒトPluncは256アミノ酸であってマウスPluncタンパク質と72%の相同性を示すタンパク質をコードする(Bingle and Bingle、Biochem Biophys Acta 1493:363−7、2000)。Pluncの発現は気管、上気道、鼻咽頭上皮および唾液腺に限定されている。
SLC26A9の診断上および治療上癌標的としての同定
SLC26A9(配列番号56)およびその翻訳産物(配列番号65)はGenbankに登録番号.NM_134325として公表されている。SLC26A9は陰イオン交換体のファミリーに属する。SLC26A9の発現は細気管支および肺の肺胞上皮に限定されている(Lohi et al.、J Biol Chem 277:14246−54、2002)。
THC1005163の診断上および治療上癌標的としての同定
THC1005163(配列番号57)はTIGR遺伝子インデックスからの遺伝子断片である。該遺伝子は3’領域のみ明らかになっており、ORFは欠失している。RT−PCR研究をTHC1005163−特異的プライマー(配列番号79)および5’末端に21特異的塩基の特異的タグを有するオリゴdT18プライマーを用いて行った。このタグは公知の配列との相同性についてのデータベースサーチプログラムを用いて調べた。この特異的プライマーをまずゲノムDNAの汚染を除くためにcDNA合成に用いた。このプライマーセットを用いたRT−PCR研究により、胃、卵巣、肺および(5/9)の肺癌組織診における発現が示された(図13)。その他の正常組織は発現を示さなかった。
LOC134288の診断上および治療上癌標的としての同定
LOC134288(配列番号58)およびその推定翻訳産物(配列番号66)はGenbankに登録番号.XM_059703として公表されている。
THC943866の診断上および治療上癌標的としての同定
THC943866(配列番号59)はTIGR遺伝子インデックスからの遺伝子断片である。THC943866が腎臓細胞癌のマーカーとして利用できるかを調べた。THC943866の特異的増幅を可能とするオリゴヌクレオチド(配列番号82、83)をこの目的のために用いた。
FLJ21458の診断上および治療上癌標的としての同定
FLJ21458(配列番号84)およびその推定翻訳産物(配列番号85)はGenbankに登録番号.NM_034850として公表されている。配列分析により、該タンパク質が新規なブチロフィリンファミリーのメンバーを表すことが明らかとなった。構造分析によりそれは1つの細胞外免疫グロブリンドメインを有する1型膜貫通タンパク質であることが明らかとなった。FLJ21458の特異的増幅を可能とするオリゴヌクレオチド(配列番号86、87)を発現の調査に用いた。FLJ21458−特異的プライマー(配列番号86、87)によるRT−PCR研究は、結腸および(7/10)の調べた結腸癌組織診における選択的発現を示した(図16、表5)。特異的プライマー(配列番号133、134)を用いた定量的RT−PCRにより、選択的発現プロフィールが確認された(図39)。さらにこの実験において結腸、胃、直腸および盲腸におけるFLJ21458の胃腸−特異的検出および精巣における検出を行うことが可能であった。7/11の結腸転移サンプルも定量的PCRにおいて陽性であった。FLJ21458−特異的発現はその他の腫瘍にも拡張され、タンパク質−特異的発現は胃、膵臓および肝臓腫瘍において検出可能であった(表5)。FLJ21458タンパク質の検出用の抗体はウサギの免疫化によって産生した。以下のペプチドをこれら抗体の産生に用いた:
配列番号135:QWQVFGPDKPVQAL
配列番号136:AKWKGPQGQDLSTDS。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.腫瘍関連抗原の発現または活性を阻害する剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
2.腫瘍関連抗原を発現するか、または異常に発現する細胞に選択的な腫瘍阻害活性を有する剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
3.剤が、細胞死の誘導、細胞増殖の低下、細胞膜の損傷またはサイトカインの分泌を引き起こす上記2の医薬組成物。
4.剤が腫瘍関連抗原をコードする核酸に選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である上記1または2の医薬組成物。
5.剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である上記1または2の医薬組成物。
6.剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する補体活性化抗体である上記2の医薬組成物。
7.投与された場合にHLA分子と腫瘍関連抗原またはその部分の複合体の量を選択的に増加させる剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
8.剤が1または複数の以下からなる群から選択される成分を含む上記7の医薬組成物:(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体。
9.剤がいずれも異なる腫瘍関連抗原の発現または活性を選択的に阻害し、いずれも異なる腫瘍関連抗原を発現する細胞に選択的であるか、あるいは異なる腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との複合体の量を増加させる2以上の剤を含み、ここで少なくとも該腫瘍関連抗原の1つが以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、上記1、2または7の医薬組成物:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
10.以下からなる群から選択される1または複数の成分を含む医薬組成物:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分と結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(vi)腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
11.(ii)の核酸が発現ベクター中に存在する上記8または10の医薬組成物。
12.(ii)の核酸がプロモーターに機能的に連結している上記8または10の医薬組成物。
13.宿主細胞が腫瘍関連抗原またはその部分を分泌する上記8または10の医薬組成物。
14.宿主細胞がさらに腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を発現する上記8または10の医薬組成物。
15.宿主細胞が組換えによりHLA分子および/または腫瘍関連抗原またはその部分を発現する上記14の医薬組成物。
16.宿主細胞が内因的にHLA分子を発現する上記14の医薬組成物。
17.宿主細胞が抗原提示細胞である上記8、10、14または16の医薬組成物。
18.抗原提示細胞が樹状細胞またはマクロファージである上記17の医薬組成物。
19.宿主細胞が非増殖性である上記8、10および13−18のいずれかの医薬組成物。
20.抗体がモノクローナル抗体である上記5または10の医薬組成物。
21.抗体がキメラまたはヒト化抗体である上記5または10の医薬組成物。
22.抗体が天然の抗体の断片である上記5または10の医薬組成物。
23.抗体が治療薬または診断薬と結合している上記5または10の医薬組成物。
24.アンチセンス核酸が腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチド配列を含む上記4または10の医薬組成物。
25.該医薬組成物によって提供される腫瘍関連抗原またはその部分が、異常量の該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞の表面上でMHC分子に結合する上記8および10−13のいずれかの医薬組成物。
26.結合が細胞溶解性反応を引き起こす、および/または、サイトカイン放出を誘導する、上記25の医薬組成物。
27.さらに医薬上許容される担体および/またはアジュバントを含む上記1−26のいずれかの医薬組成物。
28.アジュバントが、サポニン、GM−CSF、CpG、サイトカインまたはケモカインである上記27の医薬組成物。
29.腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療に用いられ得る上記1−28のいずれかの医薬組成物。
30.疾患が癌である上記29の医薬組成物。
31.疾患が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、メラノーマ、結腸腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、ENT腫瘍、腎臓細胞癌または子宮頸癌、結腸癌あるいは乳癌である上記29の医薬組成物。
32.腫瘍関連抗原が、配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、上記1−31のいずれかの医薬組成物。
33.以下を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の診断方法:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の検出、および/または、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の検出、および/または、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に対する抗体の検出、および/または、
(iv)患者から単離された生物学的サンプルにおける腫瘍関連抗原またはその部分に特異的な細胞障害性またはヘルパーTリンパ球の検出、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸を含む核酸配列、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
34.検出が以下の工程を含む上記33の方法:
(i)生物学的サンプルと、腫瘍関連抗原をコードする核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、または抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球に特異的に結合する剤とを、接触させる工程、および、
(ii)剤と、核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球との複合体の形成を検出する工程。
35.検出を対応する正常生物学的サンプルにおける検出と比較する上記33または34の方法。
36.疾患が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられ、検出が、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2以上の核酸の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分に対する2以上の抗体の結合の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原に対して特異的な2以上の細胞障害性またはヘルパーTリンパ球の検出を含む、上記33−35のいずれかの方法。
37.核酸またはその部分が該核酸または該その部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて検出される上記33−36のいずれかの方法。
38.ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む上記37の方法。
39.核酸またはその部分が該核酸または該その部分を選択的に増幅することによって検出される上記33−36のいずれかの方法。
40.検出すべき腫瘍関連抗原またはその部分がMHC分子との複合体である上記33−36のいずれかの方法。
41.MHC分子がHLA分子である上記40の方法。
42.腫瘍関連抗原またはその部分が、該腫瘍関連抗原または該その部分に特異的に結合する抗体を用いて検出される上記33−36および40−41のいずれかの方法。
43.抗体が該抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて検出される上記33−36のいずれかの方法。
44.腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の退行、経過または発症を判定する方法であって、該疾患を患う患者または該疾患に罹患すると予測される患者からのサンプルを、以下からなる群から選択される1または複数のパラメーターについてモニタリングすることを含む方法:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の量、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体の量、および、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的な細胞溶解性またはサイトカイン−放出性T細胞の量、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
45.第一の時点での第一のサンプルにおけるパラメーターと第二の時点でのさらなるサンプルにおけるパラメーターとを測定することを含み、疾患の経過を2つのサンプルの比較によって判定する上記44の方法。
46.疾患が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられ、モニタリングが以下をモニタリングすることを含む、上記44または45の方法:
(i)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2以上の核酸の量、
(ii)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分に結合する2以上の抗体の量、および/または、
(iv)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的な2以上の細胞溶解性またはサイトカイン−放出性T細胞の量。
47.核酸またはその部分の量を該核酸または該その部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いてモニタリングする、上記44−46のいずれかの方法。
48.ポリヌクレオチドプローブが腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む上記47の方法。
49.核酸またはその部分の量が該核酸または該その部分を選択的に増幅することによってモニタリングされる上記44−46のいずれかの方法。
50.腫瘍関連抗原またはその部分の量が該腫瘍関連抗原または該その部分に特異的に結合する抗体を用いてモニタリングされる上記44−46のいずれかの方法。
51.抗体の量が抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いてモニタリングされる上記44−46のいずれかの方法。
52.細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量が、腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体を提示する細胞を用いてモニタリングされる上記44−46のいずれかの方法。
53.ポリヌクレオチドプローブ、抗体、タンパク質またはペプチドあるいは細胞が検出可能な様式で標識される上記37−38、42、43、47−48および50−52のいずれかの方法。
54.検出可能なマーカーが放射性マーカーまたは酵素マーカーである上記53の方法。
55.サンプルが体液および/または体組織を含む上記33−54のいずれかの方法。
56.腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療方法であって、該方法が上記1−32のいずれかの医薬組成物を投与することを含む方法、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
57.腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療、診断またはモニタリング方法であって、該腫瘍関連抗原またはその部分に結合し、治療薬または診断剤と結合した抗体を投与することを含む方法、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
58.抗体がモノクローナル抗体である上記42、50または57のいずれかの方法。
59.抗体がキメラまたはヒト化抗体である上記42、50または57のいずれかの方法。
60.抗体が天然の抗体の断片である上記42、50または57のいずれかの方法。
61.以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患を有する患者の治療方法:
(i)該患者から免疫反応性細胞を含むサンプルを取り出す工程、
(ii)該サンプルと該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞を、該腫瘍関連抗原またはその部分に対する細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生に好適な条件下で接触させる工程、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞を溶解するのに好適な量の細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞を患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
62.宿主細胞が組換えにより腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を発現する上記61の方法。
63.宿主細胞が腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を内因的に発現する上記62の方法。
64.以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患を患う患者の治療方法:
(i)該疾患に関連する細胞によって発現される核酸を同定する工程、ここで該核酸は以下からなる群から選択される:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸、
(ii)宿主細胞を該核酸またはその部分でトランスフェクトする工程、
(iii)トランスフェクトされた宿主細胞を該核酸の発現のために培養する工程、および、
(iv)疾患に関連する患者の細胞に対する免疫応答を上昇させるのに好適な量、患者に宿主細胞またはその抽出物を導入する工程。
65.腫瘍関連抗原またはその部分を提示するMHC分子を同定する工程をさらに含み、該宿主細胞が同定されたMHC分子を発現し腫瘍関連抗原またはその部分を提示する、上記64の方法。
66.免疫応答がB細胞応答またはT細胞応答を含む上記64または65の方法。
67.免疫応答が腫瘍関連抗原またはその部分を提示する宿主細胞に特異的であるか、または腫瘍関連抗原またはその部分を発現する患者の細胞に特異的である細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生を含むT細胞応答である上記66の方法。
68.宿主細胞が非増殖性である上記61−67のいずれかの方法。
69.以下の工程を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療方法:
(i)異常な量の腫瘍関連抗原を発現する患者からの細胞を同定する工程、
(ii)該細胞のサンプルを単離する工程、
(iii)該細胞を培養する工程、および、
(iv)細胞に対する免疫応答をトリガーするのに好適な量の該細胞を患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。
70.疾患が癌である上記33−69のいずれかの方法。
71.有効量の上記1−32のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、患者における癌の進行の阻害方法。
72.腫瘍関連抗原が配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む上記33−71の方法。
73.以下からなる群から選択される核酸:
(a)配列番号3−5からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
74.配列番号10、および12−14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸、その一部または誘導体。
75.上記73または74の核酸を含む組換えDNAまたはRNA分子。
76.ベクターである上記75の組換えDNA分子。
77.ベクターがウイルスベクターまたはバクテリオファージである上記76の組換えDNA分子。
78.核酸の発現を制御する発現制御配列をさらに含む、上記75−77のいずれかの組換えDNA分子。
79.発現制御配列が核酸と同種または異種である上記78の組換えDNA分子。
80.上記73または74の核酸または上記75−79のいずれかの組換えDNA分子を含む宿主細胞。
81.HLA分子をコードする核酸をさらに含む上記80の宿主細胞。
82.上記73の核酸によってコードされるタンパク質またはポリペプチド。
83.配列番号10、および12−14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチド、その一部または誘導体。
84.上記82または83のタンパク質またはポリペプチドの免疫原性断片。
85.ヒトHLA受容体またはヒト抗体に結合する上記82または83のタンパク質またはポリペプチドの断片。
86.タンパク質またはポリペプチドまたはその一部に特異的に結合する剤、ここで該タンパク質またはポリペプチドが以下からなる群から選択される核酸によってコードされる:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
87.タンパク質またはポリペプチドが配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む上記86の剤。
88.抗体である上記86または87の剤。
89.抗体が、モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体あるいは抗体の断片である上記88の剤。
90.以下の(i)および(ii)の複合体に選択的に結合する抗体:
(i)タンパク質またはポリペプチドまたはその部分、および
(ii)該タンパク質またはポリペプチドまたは該その部分が結合するMHC分子、
ここで該抗体は(i)または(ii)の単独には結合せず、該タンパク質またはポリペプチドは以下からなる群から選択される核酸によってコードされる:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
91.タンパク質またはポリペプチドが配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む上記90の抗体。
92.モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体あるいは抗体の断片である上記90または91の抗体。
93.上記86−89のいずれかの剤または上記90−92のいずれかの抗体と治療薬または診断薬との結合体。
94.治療薬または診断薬が毒素である上記93の結合体。
95.以下の検出のための剤を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現を検出するためのキット:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、および/または、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的なT細胞、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。
96.腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸を検出するための剤が、該核酸の選択的増幅のための核酸分子である上記95のキット。
97.核酸の選択的増幅のための核酸分子が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む、上記96のキット。
98.配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列に由来するプロモーター領域を含む組換えDNA分子。
Claims (98)
- 腫瘍関連抗原の発現または活性を阻害する剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 腫瘍関連抗原を発現するか、または異常に発現する細胞に選択的な腫瘍阻害活性を有する剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 剤が、細胞死の誘導、細胞増殖の低下、細胞膜の損傷またはサイトカインの分泌を引き起こす請求項2の医薬組成物。
- 剤が腫瘍関連抗原をコードする核酸に選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である請求項1または2の医薬組成物。
- 剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である請求項1または2の医薬組成物。
- 剤が腫瘍関連抗原に選択的に結合する補体活性化抗体である請求項2の医薬組成物。
- 投与された場合にHLA分子と腫瘍関連抗原またはその部分の複合体の量を選択的に増加させる剤を含む医薬組成物、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 剤が1または複数の以下からなる群から選択される成分を含む請求項7の医薬組成物:(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体。 - 剤がいずれも異なる腫瘍関連抗原の発現または活性を選択的に阻害し、いずれも異なる腫瘍関連抗原を発現する細胞に選択的であるか、あるいは異なる腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との複合体の量を増加させる2以上の剤を含み、ここで少なくとも該腫瘍関連抗原の1つが以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する、請求項1、2または7の医薬組成物:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 以下からなる群から選択される1または複数の成分を含む医薬組成物:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分と結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸に特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞、および、
(vi)腫瘍関連抗原またはその部分とHLA分子との単離複合体、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - (ii)の核酸が発現ベクター中に存在する請求項8または10の医薬組成物。
- (ii)の核酸がプロモーターに機能的に連結している請求項8または10の医薬組成物。
- 宿主細胞が腫瘍関連抗原またはその部分を分泌する請求項8または10の医薬組成物。
- 宿主細胞がさらに腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を発現する請求項8または10の医薬組成物。
- 宿主細胞が組換えによりHLA分子および/または腫瘍関連抗原またはその部分を発現する請求項14の医薬組成物。
- 宿主細胞が内因的にHLA分子を発現する請求項14の医薬組成物。
- 宿主細胞が抗原提示細胞である請求項8、10、14または16の医薬組成物。
- 抗原提示細胞が樹状細胞またはマクロファージである請求項17の医薬組成物。
- 宿主細胞が非増殖性である請求項8、10および13−18のいずれかの医薬組成物。
- 抗体がモノクローナル抗体である請求項5または10の医薬組成物。
- 抗体がキメラまたはヒト化抗体である請求項5または10の医薬組成物。
- 抗体が天然の抗体の断片である請求項5または10の医薬組成物。
- 抗体が治療薬または診断薬と結合している請求項5または10の医薬組成物。
- アンチセンス核酸が腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチド配列を含む請求項4または10の医薬組成物。
- 該医薬組成物によって提供される腫瘍関連抗原またはその部分が、異常量の該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞の表面上でMHC分子に結合する請求項8および10−13のいずれかの医薬組成物。
- 結合が細胞溶解性反応を引き起こす、および/または、サイトカイン放出を誘導する、請求項25の医薬組成物。
- さらに医薬上許容される担体および/またはアジュバントを含む請求項1−26のいずれかの医薬組成物。
- アジュバントが、サポニン、GM−CSF、CpG、サイトカインまたはケモカインである請求項27の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療に用いられ得る請求項1−28のいずれかの医薬組成物。
- 疾患が癌である請求項29の医薬組成物。
- 疾患が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、メラノーマ、結腸腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、ENT腫瘍、腎臓細胞癌または子宮頸癌、結腸癌あるいは乳癌である請求項29の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原が、配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、請求項1−31のいずれかの医薬組成物。
- 以下を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の診断方法:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の検出、および/または、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の検出、および/または、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に対する抗体の検出、および/または、
(iv)患者から単離された生物学的サンプルにおける腫瘍関連抗原またはその部分に特異的な細胞障害性またはヘルパーTリンパ球の検出、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸を含む核酸配列、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - 検出が以下の工程を含む請求項33の方法:
(i)生物学的サンプルと、腫瘍関連抗原をコードする核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、または抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球に特異的に結合する剤とを、接触させる工程、および、
(ii)剤と、核酸またはその部分、腫瘍関連抗原またはその部分、抗体あるいは細胞障害性またはヘルパーTリンパ球との複合体の形成を検出する工程。 - 検出を対応する正常生物学的サンプルにおける検出と比較する請求項33または34の方法。
- 疾患が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられ、検出が、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2以上の核酸の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分に対する2以上の抗体の結合の検出、該2種類以上の腫瘍関連抗原に対して特異的な2以上の細胞障害性またはヘルパーTリンパ球の検出を含む、請求項33−35のいずれかの方法。
- 核酸またはその部分が該核酸または該その部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて検出される請求項33−36のいずれかの方法。
- ポリヌクレオチドプローブが、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む請求項37の方法。
- 核酸またはその部分が該核酸または該その部分を選択的に増幅することによって検出される請求項33−36のいずれかの方法。
- 検出すべき腫瘍関連抗原またはその部分がMHC分子との複合体である請求項33−36のいずれかの方法。
- MHC分子がHLA分子である請求項40の方法。
- 腫瘍関連抗原またはその部分が、該腫瘍関連抗原または該その部分に特異的に結合する抗体を用いて検出される請求項33−36および40−41のいずれかの方法。
- 抗体が該抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いて検出される請求項33−36のいずれかの方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の退行、経過または発症を判定する方法であって、該疾患を患う患者または該疾患に罹患すると予測される患者からのサンプルを、以下からなる群から選択される1または複数のパラメーターについてモニタリングすることを含む方法:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸の量、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体の量、および、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的な細胞溶解性またはサイトカイン−放出性T細胞の量、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 第一の時点での第一のサンプルにおけるパラメーターと第二の時点でのさらなるサンプルにおけるパラメーターとを測定することを含み、疾患の経過を2つのサンプルの比較によって判定する請求項44の方法。
- 疾患が2種類以上の腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられ、モニタリングが以下をモニタリングすることを含む、請求項44または45の方法:
(i)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分をコードする2以上の核酸の量、
(ii)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分の量、
(iii)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分に結合する2以上の抗体の量、および/または、
(iv)該2種類以上の腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的な2以上の細胞溶解性またはサイトカイン−放出性T細胞の量。 - 核酸またはその部分の量を該核酸または該その部分に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いてモニタリングする、請求項44−46のいずれかの方法。
- ポリヌクレオチドプローブが腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む請求項47の方法。
- 核酸またはその部分の量が該核酸または該その部分を選択的に増幅することによってモニタリングされる請求項44−46のいずれかの方法。
- 腫瘍関連抗原またはその部分の量が該腫瘍関連抗原または該その部分に特異的に結合する抗体を用いてモニタリングされる請求項44−46のいずれかの方法。
- 抗体の量が抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドを用いてモニタリングされる請求項44−46のいずれかの方法。
- 細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の量が、腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体を提示する細胞を用いてモニタリングされる請求項44−46のいずれかの方法。
- ポリヌクレオチドプローブ、抗体、タンパク質またはペプチドあるいは細胞が検出可能な様式で標識される請求項37−38、42、43、47−48および50−52のいずれかの方法。
- 検出可能なマーカーが放射性マーカーまたは酵素マーカーである請求項53の方法。
- サンプルが体液および/または体組織を含む請求項33−54のいずれかの方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療方法であって、該方法が請求項1−32のいずれかの医薬組成物を投与することを含む方法、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療、診断またはモニタリング方法であって、該腫瘍関連抗原またはその部分に結合し、治療薬または診断剤と結合した抗体を投与することを含む方法、ここで該腫瘍関連抗原が以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 抗体がモノクローナル抗体である請求項42、50または57のいずれかの方法。
- 抗体がキメラまたはヒト化抗体である請求項42、50または57のいずれかの方法。
- 抗体が天然の抗体の断片である請求項42、50または57のいずれかの方法。
- 以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患を有する患者の治療方法:
(i)該患者から免疫反応性細胞を含むサンプルを取り出す工程、
(ii)該サンプルと該腫瘍関連抗原またはその部分を発現する宿主細胞を、該腫瘍関連抗原またはその部分に対する細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生に好適な条件下で接触させる工程、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分を発現する細胞を溶解するのに好適な量の細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞を患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - 宿主細胞が組換えにより腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を発現する請求項61の方法。
- 宿主細胞が腫瘍関連抗原またはその部分に結合するHLA分子を内因的に発現する請求項62の方法。
- 以下の工程を含む、腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患を患う患者の治療方法:
(i)該疾患に関連する細胞によって発現される核酸を同定する工程、ここで該核酸は以下からなる群から選択される:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸、
(ii)宿主細胞を該核酸またはその部分でトランスフェクトする工程、
(iii)トランスフェクトされた宿主細胞を該核酸の発現のために培養する工程、および、
(iv)疾患に関連する患者の細胞に対する免疫応答を上昇させるのに好適な量、患者に宿主細胞またはその抽出物を導入する工程。 - 腫瘍関連抗原またはその部分を提示するMHC分子を同定する工程をさらに含み、該宿主細胞が同定されたMHC分子を発現し腫瘍関連抗原またはその部分を提示する、請求項64の方法。
- 免疫応答がB細胞応答またはT細胞応答を含む請求項64または65の方法。
- 免疫応答が腫瘍関連抗原またはその部分を提示する宿主細胞に特異的であるか、または腫瘍関連抗原またはその部分を発現する患者の細胞に特異的である細胞溶解性またはサイトカイン放出性T細胞の産生を含むT細胞応答である請求項66の方法。
- 宿主細胞が非増殖性である請求項61−67のいずれかの方法。
- 以下の工程を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現によって特徴づけられる疾患の治療方法:
(i)異常な量の腫瘍関連抗原を発現する患者からの細胞を同定する工程、
(ii)該細胞のサンプルを単離する工程、
(iii)該細胞を培養する工程、および、
(iv)細胞に対する免疫応答をトリガーするのに好適な量の該細胞を患者に導入する工程、
ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸と相補的な核酸。 - 疾患が癌である請求項33−69のいずれかの方法。
- 有効量の請求項1−32のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、患者における癌の進行の阻害方法。
- 腫瘍関連抗原が配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む請求項33−71の方法。
- 以下からなる群から選択される核酸:
(a)配列番号3−5からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - 配列番号10、および12−14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸、その一部または誘導体。
- 請求項73または74の核酸を含む組換えDNAまたはRNA分子。
- ベクターである請求項75の組換えDNA分子。
- ベクターがウイルスベクターまたはバクテリオファージである請求項76の組換えDNA分子。
- 核酸の発現を制御する発現制御配列をさらに含む、請求項75−77のいずれかの組換えDNA分子。
- 発現制御配列が核酸と同種または異種である請求項78の組換えDNA分子。
- 請求項73または74の核酸または請求項75−79のいずれかの組換えDNA分子を含む宿主細胞。
- HLA分子をコードする核酸をさらに含む請求項80の宿主細胞。
- 請求項73の核酸によってコードされるタンパク質またはポリペプチド。
- 配列番号10、および12−14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチド、その一部または誘導体。
- 請求項82または83のタンパク質またはポリペプチドの免疫原性断片。
- ヒトHLA受容体またはヒト抗体に結合する請求項82または83のタンパク質またはポリペプチドの断片。
- タンパク質またはポリペプチドまたはその一部に特異的に結合する剤、ここで該タンパク質またはポリペプチドが以下からなる群から選択される核酸によってコードされる:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - タンパク質またはポリペプチドが配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む請求項86の剤。
- 抗体である請求項86または87の剤。
- 抗体が、モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体あるいは抗体の断片である請求項88の剤。
- 以下の(i)および(ii)の複合体に選択的に結合する抗体:
(i)タンパク質またはポリペプチドまたはその部分、および
(ii)該タンパク質またはポリペプチドまたは該その部分が結合するMHC分子、
ここで該抗体は(i)または(ii)の単独には結合せず、該タンパク質またはポリペプチドは以下からなる群から選択される核酸によってコードされる:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - タンパク質またはポリペプチドが配列番号9−19、45−48、60−66、85、90−97、100−102、105、106、111−116、118、120、123、124、および135−137からなる群から選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む請求項90の抗体。
- モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体あるいは抗体の断片である請求項90または91の抗体。
- 請求項86−89のいずれかの剤または請求項90−92のいずれかの抗体と治療薬または診断薬との結合体。
- 治療薬または診断薬が毒素である請求項93の結合体。
- 以下の検出のための剤を含む腫瘍関連抗原の発現または異常発現を検出するためのキット:
(i)腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸、
(ii)腫瘍関連抗原またはその部分、
(iii)腫瘍関連抗原またはその部分に結合する抗体、および/または、
(iv)腫瘍関連抗原またはその部分とMHC分子との複合体に特異的なT細胞、ここで該腫瘍関連抗原は以下からなる群から選択される核酸によってコードされる配列を有する:
(a)配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列を含む核酸、その一部または誘導体、
(b)(a)の核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸と縮重する核酸、および、
(d)(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸。 - 腫瘍関連抗原またはその部分をコードする核酸を検出するための剤が、該核酸の選択的増幅のための核酸分子である請求項95のキット。
- 核酸の選択的増幅のための核酸分子が、腫瘍関連抗原をコードする核酸の6−50の連続するヌクレオチドの配列を含む、請求項96のキット。
- 配列番号1−8、41−44、51−59、84、117、および119からなる群から選択される核酸配列に由来するプロモーター領域を含む組換えDNA分子。
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