MXPA05005423A - Productos geneticos expresados de forma diferencial en tumores y su uso. - Google Patents

Productos geneticos expresados de forma diferencial en tumores y su uso.

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MXPA05005423A
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leu
antigen
cells
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Abstract

De acuerdo con la invencion se identifican productos geneticos expresados en asociacion con tumores y los acidos nucleicos que codifican esos productos. La presente invencion se refiere a la terapia y el diagnostico de enfermedades en las cuales esos productos geneticos expresados en asociacion con los tumores son expresados de manera aberrante. Ademas la invencion se refiere a proteinas, polipeptidos y peptidos que son expresados en asociacion con los tumores y los acidos nucleicos que los codifican.

Description

PRODUCTOS GENETICOS EXPRESADOS DE FORMA DIFERENCIAL EN TUMORES Y SU USO CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCION A pesar de los esfuerzos interdisciplinarios y el surgimiento de modalidades terapéuticas clásicas, las enfermedades cancerosas pertenecen a las principales causas de muerte. Los nuevos conceptos terapéuticos se dirigen a incluir al propio sistema inmune del paciente en el concepto terapéutico total por medio del uso de vacunas tumorales recombinantes y otras medidas especificas como terapias con anticuerpos. La condición para el éxito de una estrategia de ese tipo es el reconocimiento de los antigenos o epitopes específicos a los tumores o asociados a los tumores, a través del sistema inmune de los pacientes, cuyas funciones efectivas deben reforzarse por medio de intervenciones. Las células tumorales se diferencian biológicamente de forma esencial de sus células madre no malignas. Esas diferencias son provocadas por las modificaciones genéticas que tienen lugar durante el desarrollo de los tumores y conducen entre otras cosas también a la formación de estructuras moleculares modificadas de forma cualitativa o cuantitativa en las células cancerosas . Si se reconocen las estructuras asociadas a los tumores del sistema inmune especifico del portador de un tumor, entonces se habla de antigenos asociados al tumor. En el reconocimiento especifico antigenos asociados a los tumores participan mecanismos celulares y humorales, que representan dos unidades funcionalmente asociadas entre si: los linfocitos CD4+ y CD8+ reconocen a los antigenos procesados que se presentan en las moléculas de las clases II o I de MHC (complejo principal de histocompatibilidad = antigenos de histocompatibilidad) , mientras que los linfocitos B producen moléculas de anticuerpos circulantes, que se enlazan directamente a los antigenos sin procesar. El potencial clinico-terapéutico de los antigenos asociados se obtiene del hecho de que el reconocimiento de los antigenos en las células neoplásticas conduce a través del sistema inmune a la iniciación de mecanismos de efectos citotóxicos y la presencia de células auxiliares T puede producir la eliminación de las células cancerosas (Pardoll, Nat. Med. 4:525-31, 1998). También es un objetivo central de la inmunología tumoral el definir de manera molecular esas estructuras. La naturaleza molecular de esos antigenos ha permanecido enigmática. Solo hasta que se desarrollaron técnicas de clonación correspondientes fue posible buscar sistemáticamente antigenos asociados a los tumores por medio del análisis de las estructuras objetivo de los linfocitos T citotóxicos (CTL) (van der Bruggen et al., Science 254:1643-7, 1991) o con autoanticuerpos circulantes (Sahin et al. Cvrr. Opin. Immunol. 9:709-16, 1997) como sondas para los bancos de expresión de c¾DN de tumores. Para esto se producen bancos de expresión a partir de tejido tumoral fresco y se expresan de forma recombinante como proteínas en sistemas adecuados. Los efectores inmunológicos aislados de pacientes, en particular los clones CTL con muestras de lisis específicas a los tumores o autoanticuerpos circulantes, se utilizaron para clonar los respectivos antígenos . Por medio de estas disposiciones en los últimos años se han definido una pluralidad de antigenos en diferentes neoplasias. En cualquier caso los procedimientos clásicos antes indicados para la identificación con antígenos de los efectores inmunológicos (autoanticuerpos circulantes o clones CTL) de pacientes con por lo regular cáncer ya avanzado, sirven como sondas. De una serie de datos se desprende que los tumores por ejemplo pueden conducir a la tolerancia y anergización de las células T y en particular durante el transcurso de la efectividad se pierden aquellos puntos específicos del repertorio de efectores inmunológicos , que podrían producir un efectivo reconocimiento inmunológico . De los continuos estudios en pacientes no se ha obtenido ninguna prueba segura del efecto real de los antígenos asociados a los tumores descubiertos y utilizados. Correspondientemente no puede excluirse las proteínas responsables de las respuestas inmunes son las estructuras objetivo alsas . SUMARIO DE IA INVENCION La tarea de la presente invención es la de producir estructuras objetivo para el diagnóstico y la terapia de las enfermedades cancerosas. Esta tarea se resuelve de acuerdo con la invención a través de las reivindicaciones. De acuerdo con la invención se siguió una estrategia para la identificación y la preparación de antígenos expresados asociados a los tumores y los ácidos nucleicos que los codifican. Esta estrategia se basa en el hecho de que ciertos genes que se expresan específicamente en ciertos órganos, por ejemplo exclusivamente en tejidos del colón, de los pulmones o de los ríñones, son reactivados de manera ectópica y no autorizada en los órganos correspondientes también por las células tumorales y así en otros tejidos en las células tumorales. Por medio del procesamiento de datos llamado "encabezados principales" primero se produce una lista lo más completa posible de todos los genes específicos a un órgano que sean conocidos y por medio de análisis de expresión por medio de RT-PCR específica evaluar su activación aberrante en diferentes tumores. La encabezados principales es un procedimiento conocido para identificar genes asociados a los tumores. Bajo las estrategias comúnmente usadas por lo regular los transcriptomas de los bancos de tejido normal se substraen electrónicamente de los bancos de tejidos tumorales, bajo la suposición de que los genes restantes son específicos a los tumores (Schmitt et al., Nucleic Aclds Res. 27:4251-60, 1999; Vasmatzis et al. Proc. Nati. Acad. Sel. U.S. A. 95:300-4, 1998; Scheurle et al., Cáncer res. 60:4037-43, 2000). El concepto de acuerdo con la invención, que ha demostrado ser más exitoso se basa sin embargo en utilizar la encabezados principales para la extracción electrónica de todos los genes específicos de los órganos y estos evaluarlos entonces para la expresión en tumores . Asi un aspecto de la invención se refiere a una estrategia para identificar genes específicos a tejidos y que se expresen de- manera diferencial en tumores. Esa estrategia combina la encabezados principales de bancos de secuencias públicas ( nin sillco") con las consecuentes investigaciones de investigación experimentales de laboratorio (ttwet bench") . Una estrategia combinada basada de dos diferentes guiones bioinformáticos diferentes, de acuerdo con la invención permite la identificación de nuevos genes tumorales . Estos hasta ahora han sido clasificados como puramente específicos a los órganos. El reconocimiento de que esos genes son activados de manera aberrante en las células tumorales permite asignarles una calidad substancialmente nueva con implicaciones funcionales La identificación y la preparación de esos genes asociados con tumores y los productos genéticos así codificados tuvo lugar de acuerdo con la invención independientemente de su efecto inmunogénico . Los antígenos asociados a tumores identificados de acuerdo con la invención presentan una secuencia aminoácida, que es codifiada por un ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se ibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a), (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . En una forma de realización preferida el antigeno asociado al tumor identificado de acuerdo con la invención presenta una secuencia aminoácida, que es codificada por un ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119. En otra forma de realización referida el antigeno asociado al tumor identificado de acuerdo con la invención presente una secuencia aminoácida que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ ID NO: 9-19, 45-48, 60-66, 85, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 118, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de los mismos. La presente invención se refiere en general al uso para la terapia y el diagnóstico de los antigenos asociados a tumores identificados de acuerdo con la invención o partes o derivados de los mismos, de ácidos nucleicos codificantes o de ácidos nucleicos que están dirigidos hacia los ácidos nucleicos codificantes, o de anticuerpos que están dirigidos contra los antigenos asociados a los tumores identificados de acuerdo con la invención o partes o derivados de los mismos. Esta aplicación puede abarcar antigenos individuales pero también combinaciones de varios de esos antigenos, fragmentos funcionales, ácidos nucleicos, anticuerpos, etc., en una forma de realización también en combinación con otros genes y antigenos asociados a los tumores, para el diagnóstico, la terapia y el control del avance. Las enfermedades preferidas para la terapia y/o el diagnóstico son aquellas en las cuales existe una expresión selectiva o una expresión anormal de uno o varios de los antígenos asociados a tumores identificados de acuerdo con la invención. La invención se refiere también a ácidos nucleicos y productos genéticos, que se expresan asociados con las células tumorales . Además la invención se ' refiere a productos genéticos, esto es ácidos nucleicos y proteínas o péptidos, ¦ que se forman por medio de empalme modificado (variantes de empalme) de genes conocidos o por medio de la translación modificada utilizando marcos de lectura abiertos alternativos . En este aspecto . la invención se refiere a ácidos nucleicos que abarca una secuencia de ácidos nucleicos seleccionados del grupo consistente de las secuencias según SEQ ID NO: 3-5 del protocolo de secuencia. Además la invención se refiere en este aspecto a proteínas y péptidos, que abarcan secuencias aminoácidas seleccionadas del grupo consistente de las secuencias de acuerdo con SEQ ID NO. 10 y 12-14 del protocolo de secuencia. Las variantes de empalme de acuerdo con la invención pueden utilizarse como objetivos para el diagnóstico y la terapia de las enfermedades tumorales . En especial se refiere la invención a la secuencia aminácida de acuerdo con SEQ ID NO: 10 de protocolo de secuencia que de acuerdo con la invención es codificado por un marco de lectura alternativo identificable y se diferencia de la secuencia de proteina (SEQ ID NO: 9) por medio de 85 aminoácidos adicionales en la terminal N de la proteína . Para la formación de variantes de empalme pueden ser los causantes los mecanismos más diversos, por ejemplo el uso de posiciones de inicio de la transcripció , el uso exones adicionales, el desempalme completo o incompleto de uno o varios exones, las secuencias reguladoras del empalme modificadas por la mutación (delección o formación de nuevas secuencias de donadores/receptores) , la eliminación incompleta de secuencias de intrones - El empalme modificado de un gen conduce a una secuencia de transcripción modificada (variante de empalme) . Una variante de empalme trasladada en su secuencia modificada, da como resultado una proteina modificada, la cual puede diferenciarse claramente de su estructura y función original. En el caso de variantes de empalme asociados a os tumores pueden formarse transcripciones asociadas a los tumores y proteínas/antígenos asociadas a los tumores. Estos pueden utilizarse como marcadores moleculares así como indicadores de las células tumorales como también para el marcado terapéutico de los tumores. La detección de células tumorales por ejemplo en sangre, suero, médula ósea, saliva, flemas bronquiales, secreciones corporales y biopsias en tejidos puede realizarse de acuerdo con la invención por ejemplo por la extracción de ácidos nucleicos por medio de amplificación PCR con oligonucleótidos específicos a las variantes de empalme. Como oligonucleótidos son adecuados en especial pares de cebadores, de los cuales cuando menos uno se enlaza bajo condiciones astringentes a la región de la variante de empalme, que está asociado al tumor. De acuerdo con la invención son adecuados los oligonucleótidos descritos en los ejemplos para esa finalidad, en especial oligonucleótidos, que presentan o abarcan una secuencia seleccionada de SEQ ID NO: 34-36, 39, 40 y 107-110 del protocolo de secuencia. Como indicadores son adecuados de acuerdo con la invención todos los sistemas de detección dependientes de la secuencia. Además de PCR son adecuado por ejemplo los sistemas de cartuchos genéticos/microarreglos, Northern-Blot, ensayos de protección de AR asa (RDA) y otros. Todos los sistemas de detección tienen en común que la detección se basa en una hibridización especifica con cuando menos una secuencia de ácido nucleico especifica a la variante de empalme. La detección de células tumorales puede sin embargo realizarse de acuerdo con la invención a través de anticuerpos, que reconocen un epitope especifico codificado por medio de la variante de empalme. Para la producción de los anticuerpos para la inmunización pueden utilizarse péptidos, que sean específicos para esa variante de empalme, que presenten o abarquen una secuencia seleccionada de SEQ ID NO: 17-19, 111-115, 120 y 137 del protocolo de secuencia y los anticuerpos específicamente dirigidos contra ellos. Para la inmunización son adecuados en especial los aminoácidos, que presentes diferencias claras en el epitope en comparación con la(s) variante (s) del producto genético, la (s) cual (es) se forma (n) preferentemente en las células sanas. La indicación de las células tumorales con anticuerpos puede realizarse en una prueba aislada de pacientes o como imágenes con anticuerpos aplicados de forma intravenosa. Además de la utilidad diagnóstica las variantes de empalme que posen epítopes nuevos o modificados representan objetivos atractivos para la ínmunoterapia . Los epítopes de acuerdo con la invención pueden utilizarse para marcar anticuerpos monoclonales terapéuticamente efectivos o linfocitos T. En el caso de ínmunoterapia pasiva se transfieren de forma adoptiva los anticuerpos o linfocitos T, que reconocen a los epitopes específicos de las variantes de empalme. La generación de anticuerpos puede realizarse al igual como en el caso de otros antígenos, utilizando también tecnologías estándar (inmunización de animales, estrategias de criba para aislar los anticuerpos recombinantes ) utilizando polipéptidos , que contengan esos epitopes. Alternativamente para la inmunización pueden utilizarse ácidos nucleicos que codifican a oligo- o polipéptidos, que contienen esos epitopes. Diferentes técnicas para la generación in vítro o in vivo de los linfocitos T específicos para los epitopes son conocidas y descritas públicamente (ver por ejemplo essler JH et al. 2001, Sahin et al., 1997) y se basan igualmente en el uso de oligo- o polipéptidos que contienen epitopes específicos a las variantes de empalme, o los ácidos nucleicos que los codifican. Los oligo- o polipéptidos que contienen los epitopes específicos a las variantes de empalme, o los ácidos nucleicos que codifican a esos polipéptidos, también pueden utilizarse como substancias farmacéuticamente efectivas durante la inmunoterapia activa (vacunación, terapia con vacunas) . De acuerdo con la invención también se describen proteínas que se diferencian por el tipo y la cantidad de sus modificaciones secundarias en los tejidos normales y tumorales (por ejemplo Durand & Seta, 2000; Clin. Chem. 46:795-805; Hakomori, 1996, Cáncer Res. 56: 5309-18). El análisis de las modificaciones de las proteínas puede realizarse con la prueba Western-Blot . Sobre todo las glucosilaciones que por lo regular posee un tamaño de varios kDa, conducen a una gran masa total de la proteina objetiva, las cuales pueden separarse por medio de SDS-PAGE. Para indicar la presencia de enlaces específicos O- y N-glucosídicos , se incuban lisados de proteínas antes de la desnaturalización por SDS con O- o N-glucolasas (de acuerdo con los datos del productor en cuestión, por ejemplo PNgasa, Endoglucosidasa F, Endoglucosidasa H, Roche Diagnostics ) . ? continuación se realiza el estudio Western-Blot . Al reducir el tamaño de una proteína objetivo después de la incubación con una glucosidasa puede observarse una glucosilación específica y de esta manera analizarse la especificidad tumoral de una modificación. De especial interés son las zonas de proteínas que están glucosiladas de manera diferencial en las células tumorales y en las células sanas. Ese tipo de diferencias de glucosilación sin embargo solo han sido descritas para algunas proteínas superficiales de las células (por ejemplo Mucl) . De acuerdo con la invención pudo observarse una glucosilación diferencial en tumores para el caso de Claudin-18. Los carcinomas gastrointestinales, pancreáticos, tumores de esófago, tumores de próstata asi como tumores de pulmón presentan una forma menos glucosilada de Claudin-18. La glucosilación de tejidos sanos enmascara los epitopes proteinicos de Claudin-18, que se encuentran libres en las células tumorales debido a la falta de glucosilación. De manera correspondiente pueden seleccionarse los ligandos y anticuerpos de acuerdo con la invención, los cuales se enlazan a esos dominios. Ese tipo de ligandos y anticuerpos de acuerdo con la invención no se ligan al Claudin-18 de células sanas, ya que aquí los epitopes están cubiertos por medio de la glucosilación . De manera similar a lo descrito para los anteriores epitopes de proteina derivados de variantes de empalme asociados a tumores puede utilizarse asi la glucosilación para diferenciar las células normales de las tumorales con intenciones terapéuticas.
En un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un agente que reconoce el antigeno asociado a tumores identificado de acuerdo con la invención, el cual preferentemente es selectivo para las células que presentan una expresión o expresión anormal de un antigeno asociado con tumores identi icable de acuerdo con la invención. El agente en ciertas formas de realización puede producir la inducción de la muerte celular, la reducción del crecimiento celular, el daño a la membrana celular o la secreción de citocinas y presenta preferentemente una actividad inhibidora de tumores. En una forma de realización el agente es un ácido nucleico antisentido, que se hibridiza selectivamente con el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado al tumor. En otra forma de realización el agente es un anticuerpo que se enlaza selectivamente en el antigeno asociado al tumor, en especial un anticuerpo complementariamente activo o conjugado con toxinas, que selectivamente se enlaza con el antigeno asociado al tumor. En otra forma de realización el agente consiste de varios agentes que reconocen selectivamente cada uno diferentes antigenos asociados con tumores, siendo cuando menos uno de los antigenos asociados con tumores un antígeno asociado a un tumor identificable de acuerdo con la invención. El reconocimiento no tiene que estar asociado directamente con la inhibición de la actividad o la expresión del antigeno. En este aspecto la invención sirve el antigeno selectivo limitado a tumores preferentemente como marcador para reunir los mecanismos efectores en ese lugar especifico. En una forma de realización preferida el agente es un linfocito T citotóxico, que reconoce el antigeno en la molécula HLA y que rompe ese tipo de células marcadas. En otra forma de realización el agente es un anticuerpo que se enlaza selectivamente al antígeno asociado al tumor y con esto reúne los mecanismos efectores naturales o artificiales de esa célula. En otra forma de realización el agente es un linfocito auxiliar T, que refuerza las funciones de efector de otras células que reconocen específicamente de esos antígenos. En un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que abarca un agente, que inhibe la expresión o la actividad de un antígeno asociado con tumores identificable de acuerdo con la invención. En una forma de realización preferida el agente es un ácido nucleico antisentído, que se hibridiza selectivamente con el ácido nucleico, que codifica al antigeno asociado a tumores. En otra forma de realización el agente es un anticuerpo que se enlaza de manera selectiva al antigeno asociado al tumor. En otra forma de realización el agente abarca varios agentes que inhiben cada uno selectivamente la expresión o la actividad de diferentes antigenos asociados a los tumores, en el cual cuando menos uno de los antigenos asociados a tumores es un antigeno asociado a tumores indentificable de acuerdo con la invención . Además la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye agentes que al ser administrado aumenta selectivamente la cantidad de complejos entre una molécula HLA y un epitope de péptidos del antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención. El agente abarca en una modalidad no o varios componentes que se seleccionan del grupo consistente de (i) un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (ii) un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (iii) una célula anfitriona, que expresa al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y (iv) complejos aislados formados entre epitopes de péptidos del antigeno asociado a tumores y una molécula MHC . En una forma de realización el agente incluye varios agentes que aumentan selectivamente la cantidad de complejos entre las moléculas MHC y los epitopes de péptidos, siendo cuando menos uno de los antigenos asociados a tumores es un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención. Además la invención se refiere a una composición farmacéutica que abarca uno o varios componentes, que se seleccionan del grupo consistente de (i) un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (ii) un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (iii) un anticuerpo que se enlaza al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (iv) un ácido nucleico antisentido que se hibridiza específicamente con un ácido nucleico que codifica al antígeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (v) una célula anfitriona que expresa al antígeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, y (vi) complejos aislados entre el antígeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, y una molécula HLA. Un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, puede encontrarse en la composición farmacéutica dentro de un vector de expresión y estar unido de manera funcional con un promotor . Una célula anfitriona contenida en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede secretar al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, puede expresarlo superficialmente o puede adicionalmente expresar una molécula HLA, que se enlaza al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. En una forma de realización la célula anfitriona expresa a la molécula HLA de manera endógena. En otra forma de realización la célula anfitriona expresa a la molécula HLA y/o al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, de manera recom inante . Preferentemente la célula anfitriona no es proliferativa . En una forma de realización preferida la célula anfitriona es una célula que presenta antigenos, en especial una célula dendritica, un raonocito o un macrófago. Un anticuerpo contenido en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser un anticuerpo monoclonal . En otras formas de realización el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado, un fragmento de un anticuerpo natural, o un anticuerpo sintético, que pueden ser preparados por medio de todas las técnicas de combinación. El anticuerpo puede estar acoplado con un agente o una substancia útil para la terapia o el diagnóstico- Un ácido nucleico antisentido contenido en una preparación farmacéutica de acuerdo con la invención puede incluir una secuencia de 6-50,, en especial 10-30, 15-30 o 20-30 nucléotidos interconectados del ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención. En otras formas de realización la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se enlaza ya sea directamente o por medio de la expresión de un antígeno asociado a tumores o partes del mismo, preparado con un ácido nucleico, directamente en las moléculas MHC en la superficie de células, en donde el enlace preferentemente produce una reacción citolitica y/o induce la producción de citocina . Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede incluir un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes pueden seleccionarse de saponina, GM-CSF, nucleótidos CpG, ARN, una citocina o una quemocina. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención se utiliza preferentemente para tratar una enfermedad que se caracteriza por la expresión selectiva o anormal de un antigeno asociado a tumores . En una modalidad preferida la enfermedad es cáncer. Además el procedimiento de la invención se refiere al tratamiento o el diagnóstico de una enfermedad que se caracteriza. En una forma de realización el tratamiento incluye la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con la invenció . En una aspecto la invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico de una enfermedad, que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención. El procedimiento abarca la prueba de la presencia de (i) un ácido nucleico, que codifica al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y/o (ii) del antigeno asociado al tumor o una parte del mismo, y/o (iii) de un anticuerpo contra el antigeno asociado o una parte del mismo, (iv) de linfocitos T auxiliares o citotóxicos, que son específicos para el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, en una muestra biológica aislada de un paciente. En ciertas modalidades la detección (i) incluye la puesta en contacto de la muestra biológica con un agente que se enlaza específicamente al ácido nucleico que codifica al antigeno asociado al tumor o una parte del mismo, en el antígeno asociado a tumores o en linfocitos auxiliares T o cictotóxico, que son específicos para el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo, y (ii) la detección de la formación de complejos entre el agente y el ácido nucleico o una parte del mismo, el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo, el anticuerpo o los linfocitos auxiliares T o citotóxicos. En una forma de realización se caracteriza la enfermedad por la expresión o expresión anormal de varios antígenos asociados con tumores diferentes y la detección de la presencia incluye la detección de varios ácidos nucleicos, que codifican para los diferentes antígenos asociados a tumores o a partes de los mismos, la detección de varios diferentes antígenos asociados a tumores o sus partes, la detección de varios anticuerpos que se ligan a los varios diferentes antígenos asociados a tumores o a partes de los mismos, o la detección de varios linfoci os auxiliares T o citotóxicos, que son específicos para los varios diferentes antigenos asociados a tumores. En otra modalidad la muestra biológica aislada de los pacientes se compara con una muestra biológica normal comparable. En un aspecto más amplio la invención se refiere a un procedimiento para la determinación de la regresión, el avance o la interrupción de una enfermedad, que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, que incluye la vigilancia de una muestra de un paciente, que presenta la enfermedad o que se sospecha presenta la enfermedad para la cual son específicos uno o varios parámetros que se selecciona del grupo consistente de (i) la cantidad de ácido nucleico, que codifica al antígeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, (ii) la cantidad de antígeno asociado a tumores o de partes del mismo, (iii) la cantidad de anticuerpos, que se ligan al antígeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y (iv) la cantidad de células T auxiliares o células T citolíticas, que son específicas a un complejo entre el antígeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y una molécula MHC . Preferentemente el procedimiento incluye la determinación de uno o varios parámetros en un primer momento en una primera muestra y en un segundo momento con otra muestra, con lo cual por medio de la comparación de ambas muestras se determina el avance de la enfermedad. En ciertas modalidades se caracteriza la enfermedad por medio de la expresión o expresión anormal de varios antigenos diferentes asociados a tumores y la vigilancia incluye la vigilancia de (i) la cantidad de varios ácidos nucleicos, que codifican al antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, (ii) la cantidad de varios antigenos asociados a tumores o de partes de los mismos, (iií) la cantidad de varios anticuerpos, que se ligan al antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y (iv) la cantidad de varias células T auxiliares o células T citoliticas, que son especificas a un complejo entre el antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y una molécula MHC . La detección de un ácido nucleico o una parte del mismo o de la cantidad de ácido nucleico o una parte del mismo puede realizarse de acuerdo con la invención con una sonda de polinucleótidos , que específicamente se hibridiza con el ácido nucleico o una parte del mismo, o por medio de la amplificación selectiva del ácido nucleico o una parte del mismo.
En una forma de realización la sonda de polinucleótidos abarca una secuencia de 6-50, en especial 10-30, 15-30 o 20-30 de nucleótidos de ácido nucleico asociados entre si. En ciertas formas de realización el antigeno asociado al tumor que se busca o una parte del mismo se encuentra intracelular o en la superficie de la célula. La detección de un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo o la vigilancia de la cantidad de un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo de acuerdo con la invención puede realizarse con un anticuerpo que se enlaza específicamente al antígeno asociado a tumores o una parte del mismo. En otras formas de realización el antígeno asociado a tumores o una parte del mismo que se quiere detectar se encuentra en un complejo con una molécula MHC, en especial una molécula HLA. La detección de un anticuerpo o la vigilancia de la cantidad de anticuerpos puede realizarse de acuerdo con la invención con una proteína o péptido, que se enlaza específicamente al anticuerpo . La detección de células T auxiliares o células T citolíticas o la vigilancia de las cantidades de células T auxiliares o células T citoliticas , que son especificas a complejos entre el antigeno o una parte del mismo y las moléculas MHC, puede realizarse de acuerdo con la invención con una célula, que presente el complejo entre el antigeno o una parte del mismo y la molécula MHC . La sonda de polinucleótidos , los anticuerpos, la proteina o el péptido o las células utilizados para la determinación o la vigilancia, están marcados de manera detectable. En ciertas modalidades el marcador detectable es un marcador radioactivo o un marcador enzimático. La detección de los linfocitos T puede adicionalmente realizarse por medio de la detección de su proliferación, su producción de citocina, asi como su actividad citotóxica, que es provocada por la estimulación especifica con el complejo de MHC y antigeno asociado a tumores o sus partes . La detección de linfocitos T puede además realizarse por medio de una molécula recombinante de MHC o también un complejo de varias moléculas MHC, que están cargadas con el fragmento inmunogénico en cuestión de uno o varios antigenos asociados tumores, y por medio del contacto del receptor especifico de la célula T. Con lo cual pueden ser identificados los linfocitos T especifieos . En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento, el diagnóstico o la vigilancia de una enfermedad que se caracterice por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención, que incluye la administración de un anticuerpo, que se enlaza con el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo y que está acoplado con un agente o medio terapéutico o diagnóstico. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal. En otra forma de realización el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado o un fragmento de un anticuerpo natural. La invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de un paciente con una enfermedad que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores indentificable de acuerdo con la invención, que abarca (i) la extracción de una muestra con células inmunoreactivas de los pacientes, (ii) la puesta en contacto de la muestra con una célula anfitriona, que expresa el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, bajo condiciones que promuevan la producción de las células T citoliticas frente a una antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y (iii) la aplicación de las células T citoliticas en pacientes en una cantidad que es adecuada para romper las células que expresan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. La invención se refiere igualmente a la clonación del receptor de la célula T de células T citoliticas contra el antigeno asociado a tumores . Este también puede ser transferido en otras células T, que presenten la especificidad deseada y se aplican a los pacientes tal como se describe en el punto (iii) . En una forma de realización la célula anfitriona expresa endógenamente una molécula HLA. En otra forma de realización la célula anfitriona expresa una molécula HLA y/o el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo de forma recombinante . Preferentemente la célula anfitriona no es porliferativa . En una forma de realización preferida la célula anfitriona es una célula que presenta antigenos, en especial una célula dendritica, un monocito o un macrófago. En otro aspecto la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un paciente con una enfermedad que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores que incluye (i) la identificación de un ácido nucleico que codifica a un antigeno asociado a tumores identi icable de acuerdo con la invención, el cual es expresado por las células que están asociadas con la enfermedad (ii) la transfección de una célula anfitriona con el ácido nucleico o una parte del mismo, (iii) el cultivo de la célula anfitriona transfectada para una expresión del ácido nucleico (esto no es obligatorio al alcanzar una alta tasa de transfección) , y (iv) la aplicación de las células anfitrionas o un extracto de las mismas en pacientes en una cantidad que sea adecuada para aumentar la reacción inmune contra las células del paciente que están asociadas a la enfermedad. El procedimiento puede además abarcar la identificación de una molécula MHC, que presente el antigeno asociado al tumor o una parte el mismo, expresando la célula anfitriona la molécula MHC identificada y presenta al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. La reacción inmune puede abarcar una reacción de células B o una reacción de células T. Además una reacción de células T pueden abarcar la producción de células T citoliticas y/o células T auxiliares, que son especificas para las células anfitrionas, que presentan antigenos asociados a tumores o una parte de los mismos o que son espec ficas para las células de los pacientes, que expresan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, que se caracteriza por medio de la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención, que abarca (i) la identificación de células de los pacientes que expresan cantidades anormales del antigeno asociado a tumores, (ii) el aislado de una muestra de las células, (iii) el cultivo de las células y (iv) la aplicación de las células en pacientes en una cantidad que sea adecuada para provocar una reacción inmune contra las células . Preferentemente las células anfitrionas utilizadas de acuerdo con la invención son no proliferativas o se hace que no sean proliferativas . Una enfermedad la cual se caracteriza por medio de la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores es en especial cáncer. Además la presente invención se refiere a un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de (a) un ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de la secuencia SEQ ID NO: 3-5, una parte o derivado de la misma, (b) un ácido nucleico, que bajo condiciones astringente se hibridiza con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) , y (d) un ácido nucleico que es complementario al ácido nucleico que codifica a una proteina o polipéptido, que abarca una secuencia aminoácida seleccionado del grupo consistente de las secuencias SEQ ID NO: 10 y 12-14, una parte o un derivado de las mismas. En otro aspecto la invención se refiere a secuencias promotoras de los ácidos nucleicos de acuerdo con la invención. Estas pueden unirse funcionalmente con otro gen preferentemente en un vector de expresión y con esto garantizar la expresión selectiva de ese gen en las células correspondientes . En otro aspecto la invención se refiere una molécula de ácido nucleico recombinante , en especial una molécula de ADN o ARN, que incluye un ácido nucleico de acuerdo con la invención. La invención se refiere también a células anfitrionas que contienen un ácido nucleico de acuerdo con la invención o una molécula recombinante de ácido nucleico que abarca un ácido nucleico de acuerdo con la invención. La célula anfitriona puede además presentar un ácido nucleico que codifica a una molécula de HLA. En una forma de realización la célula anfitriona expresa de forma endógena a la molécula HLA. En otra forma de realización la célula anfitriona expresa a la molécula HLA y/o al ácido nucleico de acuerdo con la invención de manera recombinante . Preferentemente la célula anfitriona no es proliferativa . En una forma de realización preferida la célula anfitriona es una célula que presenta antigenos, en especial una célula dendritica, un monocito o un macrófago. En otra forma de realización la invención se refiere a oligonucleotidos, que se hibridizan con un ácido nucleico identificable de acuerdo con la invención y pueden se utilizados como sondas genéticas o como moléculas "antisentido" . Las moléculas de ácido nucleico en forma de cebadores oligonucleotidos o muestras competentes que se hibridizan con un ácido nucleico identificable de acuerdo con la invención o con partes del mismo, pueden utilizarse para localizar los ácidos nucleicos, que son homólogos a los ácidos nucleicos identificables de acuerdo con la invención. La amplificación PCR, la hibridación Southern and Northern pueden utilizarse para localizar ácidos nucleicos homólogos. La hibridación puede realizarse bajo condiciones astringentes bajas, preferentemente medias y óptimamente altas. El concepto "condiciones astringentes" se refiere de acuerdo con la invención acondiciones que permiten una hibridación especifica entre polinucleotidos . En otro aspecto la invención se refiere a una proteina, un polipéptido o un péptido, que es codificado por un ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de la secuencia SEQ ID NO: 3-5 una parte o un derivado del mismo, (b) un ácido nucleico que bajo condiciones astringentes se hibridiza con el ácido nucleico de (a), (c) un ácido nucleico que se degenera en relación a los ácidos nucleicos (a) o (B) , y (d) un ácido nucleico, que es complementario a los ácidos nucleicos (a) , (b) o (c) . En una forma de realización preferida la invención se refiere a una proteina, un polipéptido o péptido, que abarca una secuencia aminoácida seleccionada del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO. 10 y 12-14 una parte o derivado de las mismas. En otro aspecto la invención se refiere a un fragmento inmunogénico de un antigeno asociado a tumores identificables de acuerdo con la invención. El fragmento se enlaza preferen emente a un receptor humano HL& o un anticuerpo humano. Preferentemente el fragmento de acuerdo con la invención abarca una secuencia de cuando menos 6, en especial cuando menos 8, 19, 12, 15, 20, 30 o 50 aminoácidos. En este aspecto la invención se refiere en especial a un péptido que presenta o abarca una secuencia seleccionada del grupo consistente de la SEQ. ID NO..* 17-19, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de ellas . En otro aspecto la invención se refiere a un agente que se enlaza a un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo. En una forma de realización preferida el agente es un anticuerpo. En otras formas de realización el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo quimérico, humanizado o preparado por medio de técnicas combinatorias. Además la invención se refiere a un anticuerpo, que se enlaza a un complejo formado por (i) un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo y (ii) una molécula MHC, con un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o "una parte del misino, el anticuerpo no se enlaza solo a (i) o (ii) · Un anticuerpo de acuerdo con la invención puede ser un anticuerpo monoclonal. En otras formas de realización el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado o un fragmento de un anticuerpo natural. En especial la invención se refiere a un agente, en especial un anticuerpo que se enlaza específicamente a un péptido que presenta o abarca una secuencia seleccionada del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID. NO: 17-19, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de ellas. Además la invención se refiere a un conjugado entre un agente de acuerdo con la invención que se enlaza a un antígeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, o un anticuerpo de acuerdo con la invención y un agente o una substancia con funciones terapéuticas o diagnósticas. En una forma de realización el agente terapéutico o diagnóstico es una toxina . En otro aspecto la invención se refiere a un equipo para la detección de la expresión o la expresión anormal de un antígeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención, que incluye un agente para detectar (i) el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores, o una parte del mismo, (ii) antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (iii) de anticuerpos que se enlazan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y/o (iv) de células T, que son especificas de un complejo entre el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo y una molécula MHC. En una forma de realización los agentes para detectar los ácidos nucleicos o una parte de ellos, son moléculas de ácido nucleico para la amplificación selectiva de ácidos nucleicos, que en especial presentan una secuencia de 6-50, en especial 10-30, 15-30 o 20-30 nucléotidos interconectados del ácido nucleico. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con la invención se describen genes que se expresan selectiva o aberrantemente en las células tumorales y que representan antigenos asociados a tumores . De acuerdo con la invención estos genes y/o productos genéticos y/o sus derivados y/o partes son las estructuras objetivos preferidas para los productos terapéuticos. Conceptualmente el objeto de los productos terapéuticos puede ser la inhibición de la actividad del producto genético asociado a tumores expresado selectivamente- Esto tiene sentido cuando la expresión selectiva respectiva aberrante tiene un significado funcional patogenético para el tumor y su inhibición está asociada con el daño selectivo de las células correspondientes - Otros conceptos terapéuticos consideran a los antigenos asociados a tumores como marcadores, que reúnen selectivamente en las células tumorales los mecanismos efectores con potencial dañino para las células . Para esto es completamente intrascendente la función de la propia molécula objetivo y su papel en la formación de tumores . Con "derivado" de un ácido nucleico se implica de acuerdo con la invención que se encuentran presentes una o varias substituciones, delecciones y/o adiciones de nucleótidos . Además el concepto "Derivado" abarca la derivatización química de un ácido nucleico en una base nucleótxdo, en el azúcar o en el fosfato. El concepto "derivado" abarca también ácidos nucleicos, que no contienen nucleótidos o análogos de nucleótidos naturales . Un ácido nucleico de acuerdo con la invención es preferentemente ácido desoxiribonucleico (ADN) o ácido ribunucleico (ARN) . De acuerdo con la invención los ácidos nucleicos abarcan ADN, cADN y raARN genómícos, moléculas producidas de forma recom inante y químicamente sintetizadas. De acuerdo con la invención un ácido nucleico puede presentar una sola hélice o dos hélices o puede encontrarse en una molécula cerrada circular lineal o covalente. Los ácidos nucleicos descritos de acuerdo con la invención preferentemente están aislados . El concepto "ácido nucleico" significa de acuerdo con la invención que el ácido nucleico (i) fue amplificado In vitro, por ejemplo por medio de la reacción de cadenas de polimerasa (PCR) , (ii) fue producido de manera recombinante por medio de clonación; (iii) fue purificado por ejemplo por medio de disociación y separación por electroforesis en gel o (iv) fue sintetizado por ejemplo por medio de síntesis química. Un ácido nucleico aislado es un ácido nucleico que esta disponible para una manipulación por medio de técnicas de ADN recombinante. ün ácido nucleico es entonces "complementario" a otro cuando ambas secuencias se hibridizan entre sí y pueden formar un d plex estable, realizándose la hibridación preferentemente bajo condiciones que permiten la hibridación específica entre los polinucleótidos (condiciones astringentes) . Las condiciones astringentes son por ejemplo descritas en Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook et al., Hrsg. 2a. Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1989, o Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, y se refieren por ejemplo a la hibridación a 65°C en una amortiguador de hibridación (3.5 x SSC, 0.02% de Ficoll, 0.02% de polivinilpirrolidona, 0.02% de albúmina de suero de res, NaH2P04 2.5 mM (pH 7), 0.5% de SDS, 2mM EDTA) , SSC es cloruro de sodio 0.15 M/citrato de sodio 0.15 M, pH 7. Después de la hibridación la membrana sobre la cual se transfirió el ADN se lavó en 2 x SSC a la temperatura ambiente y luego en 0.1-0.5 x SSC/0.1x SDS a temperaturas de 68° C. Los ácidos nucleicos complementarios de acuerdo con la invención presentan cuando menos 40%, en especial cuando menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% y preferentemente cuando menos 95%, cuando menos 98% o cuando menos 99% de la identidad de los nucleótidos . Los ácidos nucleicos que codifican a los antigenos asociados a tumores, de acuerdo con la invención pueden encontrarse solos o en combinación con otros ácidos nucleicos, en especial ácidos nucleicos heterólogos. En formas de realización preferidas se encuentra un ácido nucleico unido funcionalmente con secuencias de control de expresión o secuencias reguladores, que pueden ser homologas o heterólogas en relación a los ácidos nucleicos. Una secuencia codificante y una secuencia reguladora están unidas "funcionalmente entre si" cuando están acopladas entre si de manera covalente de tal forma que la expresión o la transcripción de la secuencia codificante se encuentra bajo el control o bajo la influencia de la secuencia reguladora. En caso de que la secuencia codificante deba ser trasladada a una proteina funcional, un enlace funcional de una secuencia reguladora con la secuencia codificante de la inducción de la secuencia reguladora conduce a una transcripción de la secuencia codificante, sin que se produzca un desplazamiento del marco de lectura en la secuencia codificante o a un daño de la secuencia codificante, para ser trasladado en la proteina o el péptido deseados. El concepto "secuencia de control de expresión" o "secuencia reguladora" de acuerdo con la invención abarca, promotores, aumentadores y otros elementos de control, que controlan la expresión de un gen. En ciertas formas de realización de acuerdo con la invención pueden regularse las secuencias de control de expresión. La estructura exacta de las secuencias reguladoras pueden variar dependiendo de la especie y del tipo de célula, sin embargo en general abarca secuencia 5' no transcritas y 5 ' no trasladadas, que participan en la transcripción o translación como TATA-Box, secuencia Capping, secuencia CAAT y similares. En especial las secuencias de regulación 5' no transcritas abarcan una región promotora para el control trascripcional de gen unido de forma funcional. Las secuencias reguladoras también pueden presentar secuencias aumentadoras o secuencias activadoras colocadas corriente arriba. Por un lado los antigenos asociados con tumores aquí representados también pueden combinarse con las secuencias de control de expresión y los promotores deseados. Además de acuerdo con la invención los promotores de los productos genéticos asociados a tumores aquí representados pueden combinarse con otros genes. Esto permite utilizar la actividad selectiva de esos promotores . Además un ácido nucleico puede encontrarse de acuerdo con la invención unido a otro ácido nucleico, que codifique a un polipéptxdo que controle la secreción por parte de la célula anfitriona de la proteina o el polipéptido codificados por el ácido nucleico. De acuerdo con la invención también puede el ácido nucleico estar unido con otro ácido nucleico que codifica a un polipéptido que conduce a un anclaje de la proteina o el polipéptido codificados sobre la membrana celular de la célula anfitriona o su separación en ciertos organelos de esa célula. De igual manera puede realizarse una unión con un ácido nucleico que represente un gen reportero o una ^etiqueta" deseada. En una forma de realización preferida una molécula recombinante de ADN de acuerdo con la invención es un vector eventualmente con un promotor que regula la expresión de un ácido nucleico, por ejemplo un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores de acuerdo con la invención. El concepto "vector" se utilizara en su significado más generalizado y abarca cualquier vehículo intermedio para un ácido nucleico, que por ejemplo permiten introducir el ácido nucleico en células procariontes y/ eucariontes y eventualmente integrarlos en un genoma. Esos vectores preferentemente son replicados o expresados en la célula. Un vehículo intermedio puede por ejemplo ser adecuado para usarse el electroporación, en el cazo de lanzamiento de microproyectiles , en el caso de administración de liposornas, en la transferencia con la ayuda de agrobacterias o en el caso de inserción a través de virus de ADN o AR . Los vectores abarcan plasmidos, fagemidos o genomas virales . Los ácidos nucleicos que codifican al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención, pueden utilizarse para la transfección de células anfitrionas. Con el término ácido nucleico se implica tanto ADN recombinante como también ARN recombinante. El ARN recombinante puede producirse por medio de la transcripción in vitro de una matriz de ADN. Además antes de la aplicación puede ser modificado por medio de secuencias estabilizantes, modificación de los extremos (Capping) y poli-adenilación . El concepto "célula anfitriona" se refiere de acuerdo con la invención a cualquier célula, que puede ser transformada o transfectada con un ácido nucleico. El concepto "células anfitrionas" abarca de acuerdo con la invención células procariontes (por ejemplo E. col!) o eucariontes (por ejemplo células dendriticas, células B, células CHO, células COS, células K562, células de levadura y células de insectos) . En especial se prefieren las células de mamíferos como células de humanos, de ratone, cobayos, cerdos, cabras, primates. Las células pueden derivarse una pluralidad de tipos de tejidos y abarcan células primarias y linajes celulares. Ejemplos específicos abarcan queratinocitos , leucocitos sanguíneos periféricos, células madre de la médula ósea y células madre embrionales. En otras modalidades la célula huésped es una célula que presente antigenos, en especial una célula dendritica, un monocito o un macxófago. Un ácido nucleico puede encontrarse en la célula anfitriona en una o en varias copias y en una forma de realización se expresa en la célula anfitriona. El concepto "expresión" de acuerdo con la invención se utiliza en su significado más amplio y abarca la producción de ARN o de AR y proteina. Abarca una expresión parcial de ácido nucleicos . Además puede realizarse la expresión de manera transitoria o estable. Los sistemas de expresión preferidos en las células de mamíferos abarcan pcDNA3.1 y pRc/CMV (Invitrogen, Carlsbad, CA) , que contienen un marcador seleccionable como un gen, que transmite la resistencia frente a G418 (y con esto permite una selección de linajes celulares transfectadas de forma estable) y las secuencias amplificador-promotor de citomegalovirus (CMV) . En los casos de la invención en los cuales la molécula HLA es un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, el vector de expresión también codificar una secuencia de ácido nucleico que codifica a la molécula HLA. La secuencia de ácido nucleico puede encontrarse en el mismo vector de expresión que el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, o ambos ácidos nucleicos pueden encontrarse en diferentes vectores de expresión. En el último caso ambos vectores de expresión pueden ser cotransfectadas en una célula. En el caso de que una célula anfitriona no exprese ni el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo ni la molécula HLA; los ácidos nucleicos codificantes se transfectan ya sea al mismo vector de expresión o a diferentes vectores de expresión en la célula. En el caso de que la célula ya exprese la molécula HLA, solo puede transfectarse a la célula la secuencia de ácido nucleico que codifica a un antlgeno asociado a tumores o una parte del mismo. De acuerdo con la invención se incluyen equipos para la amplificación de un ácido nucleico, que codifica al antigeno asociado con tumor. Esos equipos abarcan por ejemplo un par de cebadores de amplificación, que se hibridizan en un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores. Los cebadores abarcan preferentemente una secuencia de 6-50, en especial 10-30, 15-30 o 20-30 nucléotidos interconectados de ácido nucleico y no se traslapan, para evitar la formación de dimeros de cebadores. Uno de los cebadores se hibridiza en una tira de ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores, y el otro cebador se hibridiza en la tira complementaria en un arreglo que permite la amplificación del ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores. Moléculas "antisentido" o ácidos nucleicos "antisentido" pueden utilizarse para regular, en especial para reducir la expresión de un ácido nucleico. El concepto "moléculas antisentido" o "ácidos nucleicos antisentido" se refiere de acuerdo con la invención a un oligonucleotido, el cual puede ser un oligoribonucleótido, oligodesoxi-ribonucleótido , oligoribonucleótido modificado o oligodesoxiribonuclótido modificado y bajo condiciones fisiológicas se hibridizan en el ADN que presenta un gen determinador, o mARN de ese gen, con lo cual se inhibe la transcripción de ese gen y/ola translación de ese mARN. Una "molécula antisentido" de acuerdo con la invención también abarca una construcción que contiene un ácido nucleico o una parte del mismo en orientación inversa en relación a su promotor natural. Un transcripto atisentido de un ácido nucleico o de una parte del mismo puede formar un dúplex con el mARN de procedencia natural, que especifica la enzima y asi evitar una acumulación o una translación del mARB en la enzima activa. Otra posibilidad es el uso de ribosomas para inactivar un ácido nucleico. Los oligonucléotidos antisentido preferidos de acuerdo con la invención presentan una secuencia de 6-50, en especial 10-30, 15-30 o 20-30 nucléotidos interconectados del ácido nucleico objetivo y preferentemente son completamente complementarios al ácido nucleico objetivo o una parte del mismo. En formas de realización preferidas el olgonucleótido antisentido se hibridiza con posiciones colocadas en la terminal N o corriente arriba 5' , como las posiciones de iniciación de traslación, de iniciación de transcripción o posición promotora. En otras modalidades el oligonucléotido antisentido se hibridiza con una región 3' no trasladada o en una posición de empalme mARN. En una forma de realización el oligonucléotido de acuerdo con la invención consiste de ribonucleótidos , desoxiribonucleótidos o una combinación de los mismos. Aquí el extremo 5' de un nucleótido y el extremo 3' de otro nucleótido están acoplados entre si por medio de un enlace de fosfodiéste . Esos oligonucleótidos pueden producirse de manera habitual se manera sintética o recombinante . En una forma de realización el oligonucléotido de acuerdo con la invención consiste de ribonucleótidos, desoxiribonucleótidos o una combinación. En formas de realización preferidas el oligonucléotido de acuerdo con la invención es un oligonucléotido "modificado". Agui por ejemplo para mejorar la estabilidad o la efectividad terapéutica del oligonucléotido, este puede ser modificados de maneras y formas muy diversas sin perjudicar su capacidad de enlazarse al objetivo. El concepto "oligonucléotido modificado" significa de acuerdo con la invención un oligonucléotido en el cual (i) cuando menos dos de sus nucleótidos están acoplados entre si por medio de un enlace de nucleosido interno (esto es un enlace de nucleosido interno que no es un enlace de fosfodiester) y/o (ii) es un grupo químico unido de manera covalente con el oligonucleótido, que normalmente no se presente en los ácidos nucleicos. Los enlaces de nucleosido internos sintéticos preferidos son de tioato de fósforo, fosfonato de alquilo, ditioato de fósforo, éster de fosfato, fosonotionato alquilo, amidatos de fósforo, carbamatos, carbonatos, triéster de fosfato, acetamidatos , éster de carboximetilo y péptidos. El concepto "oligonucleótido modificado" abarca también a los oligonucleótxdos con una base y/o un azúcar modificados. Los "oligonucleótxdos modificados" abarcan por ejemplo oligonucleótidos con radicales de azúcar, que están unidos de manera covalente a grupos orgánicos con un peso molecular reducido, los cuales no son un grupo hidroxilo en la posición 3' ni un grupo fosfato en la posición 5' . Los oligonucleótidos modificados pueden por ejemplo abarcar un radical de ribosa 2 ' -alquilado u otro azúcar en vez de ribosa como por ejemplo arabinosa. Las proteínas y los polipéptidos . de acuerdo con la invención preferentemente están aislados . Los conceptos "proteína aislada" o "polipéptido aislado" significan que la proteína o el polipéptido están separados de su ambiente natural . Una proteína o un polipéptido aislado puede en lo esencial encontrarse en un estado purificado. El concepto "en esencial purificado" significa que la proteína o el polipéptido en lo esencial están libres de otras substancias, con las cuales se encuentra naturalmente o in vivo. Esas proteínas y esos polipéptidos sirven en especial para la producción de anticuerpos y pueden utilizarse en un ensayo i munológico o diagnóstico o como agentes terapéuticos. Las proteínas y los polipéptidos descritos de acuerdo con la invención pueden ser aislados de muestras biológicas como homogenados de tejidos o de células y también pueden expresarse de manera recombinante en una pluralidad de sistemas de expresión procariontes o eucariontes. Los "derivados" de una proteína o un polipéptido o una secuencia aminoácido en el sentido de esta invención abarcan variantes de inserción de aminoácidos, variantes de delección de aminoácidos y/o variantes de substitución de aminoácidos. Las variantes de inserción de aminoácidos abarcan fusiones de terminales amino /o carboxi, así como inserciones de uno o varios aminoácidos en una determinada secuencia aminoácida. En el caso de variantes de secuencias aminoácidas con una inserción se introducen uno o varios radicales aminoácidos en una posición predeterminada de una secuencia aminoácida, aunque también es posible una inserción casual con una vigilancia adecuada del producto resultante. Las variantes de delección de los aminoácidos están también caracterizadas por la eliminación de uno o varios aminoácidos de la secuencia. Las variantes de substitución aminoácidas se caracterizan porque cuando menos se saca un radical de la secuencia y se introduce otro radical en esa posición. Preferentemente se encuentran las modificaciones en posiciones en la secuencia aminoácida, que no se conservan entre las proteínas y los polipéptidos . Preferentemente se substituyen los aminoácidos por otros con propiedades similares, como hidrofobicidad, hidrofilicidad, electronegatividad, volumen de las cadenas laterales y similares (substitución conservadora) Las substituciones conservadoras se refieren por ejemplo al intercambio de un aminoácido por otro que se encuentra posteriormente en el mismo grupo como el aminoácido presentado como aminoácido substituido: 1. radicales alifáticos pequeños, no polares o ligeramente polares: Ala, Ser, Thr (Pro, Gly) 2. radicales de carga negativa y sus amidas: Asn, Asp, Glu, Gln 3. radicales de carga positiva: His, Arg, Lys 4. radicales alifáticos grandes, no polares: Met, Leu, lie, Val (Cys) 5. radicales aromáticos grandes: Phe, Tyr, Trp Los radicales se colocan entre paréntesis debido a su papel especial en la arquitectura de la proteína. Gly es el único radical sin cadena lateral y por lo tanto le proporciona flexibilidad a la cadena. Pro posee una geometría poco habitual, que limita fuertemente a la cadena. Cys puede formar un puente de disulfuro. Las variantes de aminoácidos antes descritas pueden producirse fácilmente con la ayuda de técnicas de síntesis de polipéptidos conocidos como por ejemplo por medio de Síntesis de fase sólida" (Merrifield, 1964) y procedimientos similares o por medio de manipulación de ADN recombinante . Son bien conocidas las técnicas para introducir mutaciones de substitución en posiciones predeterminadas en el ADN, que posee una secuencia total o parcialmente conocida, y abarcan por ejemplo mutagénesis M13. La manipulación de secuencias de ADN para la producción de proteínas con substituciones, inserciones o delecciones se describe claramente por ejemplo en Sambrook et al. (1989) . Los "derivados" de proteínas, polipéptidos o péptidos abarcan de acuerdo con la invención también una o múltiples substituciones, delecciones y/o adiciones en cualquiera de las moléculas, que están asociadas con la enzima, como carbohidratos, lípidos y/o proteínas, polipéptidos o péptidos. Además el concepto "derivado" se extiende también a todos los equivalentes químicos funcionales de las proteínas, los polipéptidos o péptidos. Una parte o un fragmento de un antígeno asociado a tumores presenta de acuerdo con la invención una propiedad funcional del polipéptido del cual se deriva. Esas propiedades funcionales abarcan la interacción con anticuerpos, la interacción con otros polipéptidos o proteínas, el enlace selectivo de ácidos nucleicos y la actividad enzimática. Una propiedad importantes es la capacidad de formar un complejo con HLA y eventualmente producir una reacción inmune. Esa reacción inmune puede basarse en la estimulación de células T citotóxicas o auxiliares. Preferentemente una parte o un fragmento de acuerdo con la invención presenta un antígeno asociado con tumores con una secuencia de cuando menos 6, en especial cuando menos 8, cuando menos 10, 12, 20, 30 o 50 aminoácidos secuenciales del antigeno asociado a tumores. Una parte o un fragmento de un ácido nucleico, que codifica a un antigeno asociado a tumores, de acuerdo con la invención es una parte del ácido nucleico, que codifica cuando menos al antigeno asociado a tumores y/o a una parte o un fragmento del antigeno asociado a tumores como se ha definido antes . El aislado y la identificación de los genes, que codifican a los antigenos asociados a tumores, permite también el diagnóstico de una enfermedad que se caracteriza por medio de la expresión de uno o varios antigenos asociados a tumores . Esos procedimientos incluyen la determinación de uno o varios ácidos nucleicos, que codifican al antigeno asociado a tumores, y/o la determinación del antigeno asociado a tumores codificado y/o los péptidos derivados de ese. Una determinación de los ácidos nucleicos puede realizarse de maneras habituales, incluyendo por medio de reacción de cadenas de polimerasa o hibridación con una sonda marcada. Una detección de los antigenos asociados a tumores o los péptidos derivados de estos puede realizarse por medio de un estudio de los antisueros de los pacientes en referencia al reconocimiento del antigeno y/o del péptido. También' puede realizarse por medio de un estudio de la especificidad de las células T de los pacientes hacia el antigeno asociado a tumores correspondiente. La presente invención permite también el aislado de proteínas, que se enlazan a los antigenos asociados a tumores aqui descritos, incluyendo anticuerpos y parejas de enlaces celulares del antigeno asociado a tumores. De acuerdo con la invención en algunas formas de realización también se producen polipéptidos "negativos dominantes'"', que se derivan de los antigenos asociados a tumores. Un polipéptido negativo dominante es una variante inactiva de una proteina que por medio de la interacción con la maquinaria celular evita que una proteina activa interactúe con la maquinaria celular o que compita con una proteina activa, con lo cual se reduce el efecto de la proteina activa. Por ejemplo un receptor negativo dominante, que se liga a un ligante no puede producir una señal en la reacción de enlace del ligante, que reduzca el efecto biológico del ligante. De manera similar puede una cinasa catalíticamente inactiva dominante negativa, que normalmente interactúa con las proteínas objetivo, pero que no fosforila a la proteína objetivo, puede reducir la fos orilación de la proteína objetivo en la reacción a una señal celular. De manera similar un factor de transcripción negativo dominante, que se enlaza en la posición promotora en la región de control de un gen, pero que sin embargo no eleva la transcripción del gen, puede reducir el efecto de los factores de transcripción normales por medio de la ocupación de posiciones de enlace para promotores sin aumentar la reducción de la transcripción. Los resultados de la expresión de un polipéptido negativo dominante en una célula es la reducción de la función de las proteínas activas. El técnico puede producir variantes negativas dominantes de una proteína por ejemplo por medio de procedimientos de mutagénesis habituales y evaluación del efecto negativo dominante de las variantes de polipéptidos . De acuerdo con la invención se incluyen también substancias como polipéptidos que se enlazan al antígeno asociado a tumores. Esas substancias de enlace pueden por ejemplo utilizarse por ejemplo en ensayos de estudio para detectar antígenos asociados a tumores y complejos de antigenos asociados a tumores con sus parejas de enlace asi como en la purificación de antigenos asociados a tumores y de complejos de los mismos con sus parejas de enlace. Esas substancias pueden también utilizarse para inhibir la actividad de los antigenos asociados a tumores por ejemplo por medio del enlace a esos antigenos . De acuerdo con la invención se incluyen por lo tanto los agentes de enlace como por ejemplo anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, que presentan la capacidad de enlazarse de manera selectiva a los antigenos asociados a tumores. Los anticuerpos incluyen anticuerpos monoclonales o policlonales , que se producen de manera habitual. Esos anticuerpos pueden reconocer a las proteínas en estado nativo y/o desnaturalizado (Anderson et al., J. Immunol. 143: 1899-1904, 1989; Gardsvoll, J. Immunol. Methods 234; 107-116, 2000; Kayyem et al., Eur J. Biochem. 208:1-8, 1992; Spiller et al., J. Immunol. Methods 224: 51-60, 1999). Los antisueros que contienen anticuerpos específicos, que se enlazan de manera específica a la proteína objetivo, pueden producirse a través de diferentes procedimientos estándar; ver por ejemplo "Monoclonal Antibodies: A Practical Approach" de Philip Shepherd, Christopher Dean ISBN 0-19-963822-9. "Antibodies: A Laboratory Manual" de Ed Harlow, David Lañe ISBN: 0879693142 y "Using Antiboides: A Laboratory Manual: Protable Protocol NO" de Edward Harlow, David Lañe, Ed Harlow ISBN: 0879695447. Aquí también es posible generar anticuerpos afines, que reconozcan a las proteínas complejas de membrana en su forma nativa (Azorsa et al., J. Immunol . Methods 229: 35-48, 1999; Anderson et al. J. Immlnol. 143:1899-1904, 1989; Gardsvll, J. Immunol. Methodsr 234: 107-116, 2000). Esto es sobretodo importante para la producción a anticuerpos, que deben utilizarse terapéuticamente, pero también para muchos usos diagnósticos. Para esto puede inmunizarse con toda la proteína, con secuencias parciales extracelulares , como también con células que expresan a la molécula objetivo en forma isiológicamente plegadas . Tradicionalmente se producen con la ayuda de la tecnología de hibridoma (detalles técnicos: ver "Monoclonal Antibodies: A Practical Approach" de Philip Sheperd, Christopher Dean ISBN 0-19-963722-9; "Antibodies: A laboratory Manual" de Ed Harlow, Davis Lañe ISBN: 0879693142, "üsing Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol NO" de Edward Harlow, David Lnes, Ed harlow ISBN: 0879695447) . Se sabe que solo una pequeña parte de la molécula del anticuerpo, el paratop, participa en el enlace del anticuerpo a su epitope (ver Cark, W.R. (1986), The Experimental Foundation of Modern Immunology, Wiley & Sons, Inc., Nueva York; Roitt, I. (1991), Essentlal Immunology, 7a. EdiciónBlackwell Scientific Publications , Oxford) . Las regiones pFc' y Fe son por ejemplo efectores de la cascada complementaria, sin embargo no participan en el enlace de antigenos. Un anticuerpo que se derivó enzimáticamente de la región pFc' o que se produjo sin la región pFc' , designado como fragmento F(ab')?, porta en ambas posiciones un anticuerpo completo. De manera similar porta un anticuerpo el cual fue derivado enzimáticamente de la región Fe o que fue producido sin la región Fe, designa como fragmento Fab, una posición de enlace de antigeno de una molécula de anticuerpo intacta. Además los fragmentos Fab consisten de una cadena ligera de un anticuerpo unida de forma covalente y una parte de la cadena pesada del anticuerpo designada como Fd. Los fragmentos Fd son determinantes principales de la especificidad de los anticuerpos (un único fragmento Fd puede ser asociado hasta con hasta diez diferentes cadenas ligeras, sin modificar la especificidad del anticuerpo) y los fragmentos Fd en el caso de ser aislados conservan su capacidad de enlazarse a un epitope. Dentro de la porción de un anticuerpo que se enlaza al antigeno se encuentran las regiones que determinan la complementariedad (CDR) , que interactúan directamente con el epitope del antigeno, y regiones de construcción (FR) , que mantienen la estructura terciaria del paratop. Tanto en el fragmento Fd de la cadena pesada como también en la cadena ligera de las inmunoglobulinas IgG se encuentran cuatro regiones constructivas (FR1 a FR4 ) , que están separadas por medio de tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR1 a CDR3) . Las regiones CDR y en especial las regiones CDR3, y aún más las regiones CDR3 de la cadena pesada son en gran medida responsables de la especificidad del anticuerpo. Se sabe que las regiones no CDR de un anticuerpo de mamífero pueden substituirse por medio de regiones similares de anticuerpos con la misma o con diferente especi icidad, manteniéndose la especificidad para el epitope original. Esto permite el desarrollo permitido del llamado anticuerpo "humanizado", en los cuales los CDR no humanos están unidos de forma covalente con regiones Fr y/o Fc/oFc' humanas para la producción de un anticuerpo funcional . Esto aprovecha la llamada tecnología "SLAM". Aquí se aislan células B de la sangre entera y las células se monoclonan. A continuación se analiza la especificidad a los anticuerpos del residuo de las células B individualizadas. Contrariamente a la tecnología de hibridoma a continuación se amplifica la región variable del gen del anticuerpo por medio de PCR de célula individual y se clona en un vector adecuado. De esta manera se acelera la obtención de los anticuerpos monoclonales (de ildt et al. J. Immunol. ethods 207:61-67, 1997). Como otro ejemplo el documento WO 92/04381 describe la producción y el uso de anticuerpos de ratón RSV humanizados, en los cuales por lo menos una parte de las regiones FR de ratón se substituyen por regiones FR de origen humano. Esos anticuerpos, incluyendo fragmentos de anticuerpos intactos con una capacidad de enlace a antígenos frecuentemente son designados como anticuerpos "quiméricos". De acuerdo con la invención también se preparan fragmentos F(ab')2í Fab, Fv y Fd de anticuerpos, anticuerpos quiméricos, en los cuales se substituyeron las regiones Fe y/o FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de cadena ligera por medio de secuencias homologas humanas o no humanas, fragmentos F(ab' ) 2 de anticuerpos quiméricos en los cuales fueron substituidas las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de cadena ligera por secuencias homologas humanas o no humanas, fragmentos Fab de anticuerpos quiméricos, en los cuales las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 y/o CDR3 de cadena ligera fueron substituidas por secuencias homologas humanas o no humanas, y fragmentos Fd de anticuerpos quiméricos, en los cuales las regiones FR y/o CDR1 y/o CDR2 fueron substituidas por secuencias homologas humanas o no humanas . De acuerdo con la invención también los llamados anticuerpos de cadena individual . De acuerdo con la invención también están abarcados los polipéptidos , que enlazan antigenos asociados a tumores. Por ejemplo pueden prepararse esos agentes ligantes de polipéptidos por medio de bibliotecas de péptidos degenerados, que pueden ser preparadas simplemente en solución en una forma inmovilizada o como bibliotecas de presentación de fagos. Las bibliotecas además pueden prepararse de radicales peptoides y radicales sintéticos no peptidicos . Las pantallas de fagos pueden ser especialmente ventajosos durante la identificación de los péptidos de enlace de acuerdo con la invención. Para esto se produce por ejemplo una biblioteca de fagos (utilizando por ejemplo los fagos mi3, fd o lambda) , el inserto presenta una longitud de 4 a aproximadamente 80 ásteres de aminoácidos. Entonces se seleccionan fagos, que portan insertos que se enlazan con el antigeno asociado a tumores. Este proceso puede repetirse a través de varios ciclos de reselección de fagos que se enlazan al antigeno asociado a tumores. Ciclos repetidos conducen a un enriquecimiento de fagos que portan determinadas secuencias. Se puede realizar un análisis de secuencias de ADN, para identificar las secuencias de polipéptidos expresados. Puede determinarse la fracción lineal más pequeña de la secuencia, que se enlaza al antigeno asociado a tumores. El "Sistema híbrido doble" de levadura también puede utilizarse para identificar polipéptidos que se enlazan a antígenos asociados a tumores. Los antígenos asociados a tumores o sus fragmentos pueden utilizarse para examinar las bibliotecas de péptidos, incluyendo las bibliotecas de presentación de fagos, para identificar y seleccionar las parejas de enlace de péptidos de los antigenos asociados a tumores. Esas moléculas pueden utilizarse por ejemplo para ensayos de exploración, protocolos de purificación, para una interferencia con la función del antigeno asociado a tumores y para otros fines, que son conocidos para el técnico. Los anticuerpos antes descritos y otras moléculas de enlace pueden por ejemplo utilizarse para la identificación de tejidos, que expresan un antigeno asociado a tumores. Los anticuerpos también pueden acoplarse en materiales de diagnóstico para la detección de células y tejidos, que expresan antigenos asociados a tumores. Pueden además acoplarse a substancias terapéuticamente útiles. Las substancias diagnósticas incluyen de una manera no limitante el sulfato de bario, ácido iocetaminico, ácido iopánico, ipodato de calcio, diatrizoato de sodio, diatrizoato meglumina, metrizamída, tiroponaoto de sodio y radiodiagnósticos , incluyendo emisores de positrones como fluór-18 y carbono 11, emisores gamma como yodo 123, tecnecio 99m, yodo 131 e indio 111, núclidos para la resonancia magnética nuclear como fluorina y gadolinio. El concepto "substancia terapéuticamente útil" significa de acuerdo con la invención cualquier molécula terapéutica que en caso deseado se conduce selectivamente a una célula, que expresa uno o varios antigenos asociados a tumores, incluyendo agentes anticancerosos, compuestos provistos con iones radioactivos, toxinas, medicamentos citostáticos o citoliticos, etc. Los agentes anticancerosos abarcan por ejemplo aminoglutetimida, azatrioprinaa, sulfato de beomicina, busulfano, camrustina, cloroambucilo, cisplatino, ciclofos amida, ciclos orina, citarabidina, decarbazina, dactinomicina, daunorubina, daunorubina, doxorubicina, taxol, etoposi, fluoruracilo, interferon-a, lomustina, mercaptopurina, metotrexato, mitonao, clorhidrato de procarbazina, tioguanina, sulfato de vinblastina y sulfato de cincristina. Otros agentes anticancerosos se describen por ejemplo en Goodman y Gilman, "The Pharmacological basis of Therapeutics". 8a. Edición, 1990, McGraw-Hill, Inc, en especial el capitulo 52 (Antineoplasti Agents (Paul Calabresi y Bruce A. Chabner) ) . Las toxinas pueden ser proteínas como proteína antiviral de Pokeweed, toxina del cólera, toxina de tosferina, ricina, gelonina, abrina, exotoxina de difteria o exotoxina de Pseudomonas . Los radicales de toxinas pueden ser también radionúclidos que emitan alta energía como cobalto 60. El concepto "paciente7' significa de acuerdo con la invención un humano, un primate no humano u otro animal, en especial un mamífero como vaca, caballo, cerdo, borrego, cabra, perro, gatos o roedores como ratone y ratas . En una forma de realización especialmente preferida el paciente es un ser humano . El concepto "enfermedad" de acuerdo con la invención se refiere a cualquier estado patológico en el cual se expresan o se expresan de manera anormal los antígenos asociados a tumores. "Expresión anormal" significa de acuerdo con la invención, que se modifica la expresión en comparación con el estado en un individuo sano, pre erentemente se eleva- Un aumento de la expresión se refiere a un aumento de cuando menos 10%, en especial cuando menos 20%, cuando menos 50% o cuando menos 100%. En una forma de realización preferida el antígeno asociado a tumores solo se expresa en un tejido de un individuo enfermo, mientras que la expresión está reprimida en un individuo sano. Dn ejemplo de tal enfermedad es cáncer, el concepto "cáncer" de acuerdo con la invención incluye leucemia, seminomas, melanomas, teratomas, gliomas, cáncer renal, suprarrenal, tiroidea, intestinal, hepático, de colón, estomacal, gastrointestinal, de los ganglios linfáticos, de esófago, coloxectal, pancreático, de garganta, de nariz, de oreja (HNO) , mamario, prostético, endométrico, ovárico y pulmonar y sus metástasis. De acuerdo con la invención la muestra biológica puede ser una muestra de tejido y/o celular y para su uso puede obtenerse de manera habitual de acuerdo con uno de los diferentes procedimientos aquí descritos, como por ejemplo biopsia de- tejidos, incluyendo biopsia por punción, y la toma de sangre, aspirado .bronquial, salida, orina, heces y otros fluidos corporales. El concepto "células ínmunoreacticos" significa de acuerdo con la invención una célula que puede madurar en una célula inmune (como célula B, célula T auxiliar o célula T citolitica) por medio de una estimulación adecuada. Las células inmunoreactivas abarcan células madre hematopoyéticas CD34+, las células T maduras e inmaduras asi como células B maduras e inmaduras. En el caso de que se desee la preparación de células T citoliticas o auxiliares, que reconocen antigenos asociados a tumores, la célula inmunoreactiva se pone en contacto con una célula que expresa un antigeno asociado con tumor, bajo condiciones que favorezcan la producción, diferenciación y/o selección de células T citoliticas asi como auxiliares . La diferenciación de los promotores de células T en una célula T citolitica en el caos de una exposición a un antigeno, es similar a la selección clonal del sistema inmune. Algunos procedimientos terapéuticos se basan en una reacción del sistema inmune de un paciente que conduce a la lisis de las células que presentan antigenos, como por ejemplo las células cancerosas que se presentan uno o más antigenos asociados a tumores. Para esto se administran a un paciente con anomalías celulares, por ejemplo linfocitos T citotóxicos autólogos, que son específicos para un complejo formado por un antígeno asociado a tumores y una molécula MHC . Es conocida la producción in vitxo de esos linfocitos T citotóxicos. Un ejemplo de un procedimiento para diferenciar las células T se encuentran en la WO-A-9633265. En general se toma del paciente una muestra con células como células sanguíneas y las células se ponen en contacto con una célula, que presente el complejo y pueda provocar la reproducción de linfocitos T citotóxicos (por ejemplo células dendríticas ) . Las células objetivas puede ser una célula transfectada como una célula COS. Esas células transfectadas presentan el complejo deseado en su superficie y estimulan su multiplicación por medio del contacto con linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos autólogos expandidos por clonación entonces se administran a los pacientes. En otro procedimiento para la selección de linfocitos T citotóxicos específicos a los antigenos se utilizan tetrámeros flurogénicos de complejos de molécula I/péptido de la clase MHC para la detección de clones específicos de linfocitos T citotóxicos (Altman et . al, Science 274:94:96/ 1996; Dunbar et al., Curr. Biol . 8:413-416, 1998). Las moléculas I clase MHC solubles se pliegan in vitro en la presencia de fi2-microglobulina y un antígeno de péptido que se enlaza en la molécula clase I. Después de la purificación de los complejos MHC/péptido se marcan con biotina. Seforman tetrámeros por medio de mezclado de los complejos biotinildos de pétido-MHC con avidina marcada (por ejemplo ficoeritrina) en una proporción molar de 4:1. Los tetrámeros se ponen en contacto entonces con T-linfocitos citotóxicos con sangre periférica o ganglios linfáticos. Los tetrámeros se ligan a los linfocitos T citotóxicos, que reconocen el complejo I clase MHC de péptido-antígeno. Las células que son enlazadas a los tetrámeros, pueden clasificarse por medio de clasificación celular controlada por medio de fluorescencia para el aislado de linfocitos T citotóxicos reactivos. Los linfocitos citotóxicos aislados pueden entonces multiplicarse In vitro. En el caso de un procedimiento terapéutico, que es designado transferencia adoptiva (Greenberg, J. Immunol. 136(5) :1917, 1986; Riddel et al-, Science 257:238, 1992; Lynch et al., Eur. J. Immunol. 21:1403-1410, 1991; Kast et a., Cell 59:603-614, 1989), las células que están presentes en el complejo deseado (por ejemplo células dendriticas) se combinan con los linfocitos T citotóxicos del paciente que se va a tratar, lo que conduce a una multiplicación de los linfocitos T citotóxicos específicos. Los linfocitos T citotóxicos multiplicados son administrados a un paciente con una anomalía celular, que se caracteriza por ciertas células anormales, que presenten el complejo específico. Los linfocitos T citotóxicos rompen entonces las células anormales con lo cual se alcanza el efecto terapéutico deseado. Frecuentemente del repertorio de células T de un paciente se pueden multiplicar principalmente las células T poco afines frente a un complejo especifico de ese tipo, ya que las altamente afines son eliminadas por el desarrollo de una tolerancia. Una alternativa puede ser aquí la propia transferencia del receptor de célula T. Para esto se combinan igualmente células que presenten el complejo deseado (por ejemplo células dendríticas) con linfocitos T citotóxicos de personas esas o de otras especies (por ejemplo ratón) . Esto conduce a una multiplicación de linfocitos T citotóxicos específicos altamente afines, cuando los linfocitos T provienen de un organismo donador, que hasta ahora no tenía ningún contacto con el complejo específico. Se clona el receptor de células T altamente afín de estos linfocitos T específicos multiplicados. Si se clonas receptores celulares T altamente afines de otras especies, estos pueden humanizarse en diferentes grados . Por medio de la transferencia genética por ejemplo con vectores retrovirales entonces se transducen esos receptores de células T en las células T de pacientes . La transferencia adoptiva se realiza entonces con esos linfocitos T genéticamente modificados £ Stanislawski et al., Nat . Immunol . 2:962:70, 2001; Kessels et al., Nat Iirtmunol . 2 : 9557-61, 2001) . Los aspectos terapéuticos anteriores partes del hecho de que cuando menos algunas células anormales del paciente presentan un complejo de un antigeno asociado a tumores y una molécula HLA. Una identificación de esas células puede realizarse de forma conocida. En el momento en que se identifican las células que presentan el complejo, pueden combinarse ocn una muestra de los pacientes que contienen linfocitos T citotóxico. En el caso de que las células que presentan el complejo sean Usadas por los linfocitos T citotóxicos, puede suponerse que presenta un antígeno asociado a tumores. Una transferencia adoptiva no es la única forma terapéutica que se puede utilizar. Los linfocitos T citotóxicos pueden producirse In vivo en una forma en si conocida. En un proceso se utilizan células no proliferativas , que expresan el complejo. Las células, que se utilizan aquí son aquellas que normalmente expresan en complejo, como células tumorales o células radiadas que fueron transfectadas con uno o ambos genes, que son necesarios para la presentación del complejo (esto es el péptido antigeno y la molécula de HLA que se va a presentar) . Pueden utilizarse diferentes tipos de células. Además pueden utilizarse vectores que porten uno o ambos genes de interés. Se prefieren en especial los 14 vectores virales o bacteriales. Por ejemplo los ácidos nucleicos que codifican a un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, pueden unirse funcionalmente con secuencias de promotores o aumentadores , que controlan la expresión del antigeno asociado a tumores o un fragmento del mismo en ciertos tipos de tejidos o células. El ácido nucleico puede ser introducido en un vector de expresión. Los vectores de expresión pueden ser ácidos nucleicos extracromosómicos no modificados, plasmidos o genomas virales, en los cuales es posible la inserción de ácidos nucleicos exógenos . Los ácidos nucleicos que codifican a un antigeno asociado a tumores, pueden también ser insertados en un genoma retroviral, con lo cual se hace posible la integración del ácido nucleico en el genoma del tejido objetivo o de la célula objetivo. En estos sistemas portas un microorganismo como virus de Vaccinia, virus de viruela, Virus de Herpes simplex, retrovirus o adenovirus del gen de interés y de hecho "infecta" las células anfitrionas . Otra forma preferida es la introducción del antigeno asociado a tumores de ARN recombinante . Este puede ser introducido por ejemplo por medio de transferencia de liposomas o por medio de electroporacion. Las células resultantes presentan el complejo de interés y son. reconocidas por los linfocitos . ün efecto similar puede lograrse por medio de la combinación del antigeno asociado a tumores o un fragmento del mismo con un aditivo, para hacer posible la formación in vivo de células que presentan antigenos. El antigeno asociado con tumores o un fragmento del mismo puede representarse como proteína, como ADN (por ejemplo dentro de un vector) o como AR . El antígeno asociado a tumores se procesa para dar una pareja de péptido para la molécula HLA, mientras que puede presentarse un fragmento del mismo, sin que sea necesario más procesamiento. Esto último es especialmente el caso cuando este se puede enlazar a la molécula HLA. Se prefieren las formas de administración en las cuales el antígeno total puede procesarse in vivo por una célula dendrítica, ya que aquí también pueden obtenerse respuestas de la célula T auxiliar. Una respuesta inmune efectiva las requiere (Ossendorp et al. I munol Lett. 74:75-9, 2000; Ossendorp et al., J. Exp. Med. 187:693-702, 1998) . En generl puede administrarse una cantidad efectiva del antígeno asociado a tumores a un paciente, <a'ue por ejemplo se administra por medio de una inyección intradérmica . La inyección sin embargo también puede realizarse de manera intranodal en un ganglio linfático (Maloy et al., Proc. Nati. Acad. Sel. USA 98; 3299-303, 2001) . Puede realizarse en combinación con reactivos, que facilitan la recepción en las células dendriticas. Los antigenos asociados a tumores preferidos abarcan aquellos que reaccionan con los antisueros cancerosos alogénicos o con las células T de muchos pacientes de cáncer. De interés especial son sin embargo aquellos contra los cuales no existen respuestas inmunes espontaneas. Se ha demostrado que contra esos pueden inducirse respuestas inmunes que pueden deshacer los tumores (Keogh et al., J. Immunol. 167:787-96, 2001; Appella et al., Biomed Pept. Proteins Nucleic Acids 1:177-84, 1995; entworth et al., Mol. Immunol. 32:603-12, 1995) . Las composiciones farmacéuticas descritas de acuerdo con la invención también pueden utilizarse como vacunas para la inmunización. El concepto "inmunización" o "vacunación" de acuerdo con la invención significa una elevación o activación de una reacción inmune frente a un antigeno. Pueden usarse modelos animales para probar el efecto inmunizante contra el cáncer por medio del uso de un antigeno asociado a tumores o un ácido nucleico que lo codifique. Por ejemplo pueden introducirse células cancerosas humanas en un ratón para formar un tumor, y pueden administrarse uno o varios ácidos nucleicos que codifican a antigeno asociado a tumores. El efecto sobre las células cancerosas (por ejemplo la reducción del tamaño del tumor) puede usarse como medida de la efectividad de una inmunización por medio de ácidos nucleicos. Como parte de la composición para una inmunización se administran uno o varios antigenos asociados a tumores o un fragmento estimulante de los mismos con uno o varios aditivos para la inducción de una reacción inmune o un aumento de una reacción inmune. Un aditivo es una substancia que se introduce en el antigeno o que se administra con untamente con este y que intensifica la reacción inmune. Los aditivos pueden intensificar la reacción inmune al producir una reserva de antigenos (extracelular o en los macrófagos) f activación de los macrófagos y/o estimulación de determinados linfocitos . Los aditivos son conocidos e incluyen de forma no limitante Lipido A monofosfori"1 o (MPL; SmithKline Beecham) , saponina como QS21 (SmithKline Beecham) , DQS21 (SmithKline Beecham; WO 96/33739), QS3, QS17, QS18 y QS-L1 (So et al., Mol. Cells 7:178-186, 1997), aditivos de Freund incompleto o completo, vitamina E, montanida, Alaun, oligonucleótido CpG (ver Kreig et al., Nature 374:546-9, 1995) y diferentes emulsiones agua en aceite que se preparan a partir de aceites biodegradables como escualeno y/o tocoferol . Preferentemente se administran los péptidos en una mezcla con DQS21/MPL. La proporción DQSL1 a MPL típicamente asciende a aproximadamente 1:10 a 10:1, preferentemente asciende a aproximadamente 1:5 a 5:1 y en especial aproximadame te 1:1. Para la administración a humanos se encuentran DQS21 y MPL se encuentra en una formulación para vacuna típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 pg. También pueden administrarse otras substancias que estimulan la reacción inmune del paciente. Por ejemplo se utilizan citocinas para las vacunas debido a sus propiedades regulatorias sobre los linfocitos. Esas citocinas abarcas por ejemplo Interleucina 12 (IL-12), de la cual se ha mostrado que refuerza los efectos protectores de las vacunas (ver Science 268:1432-1434, 1995), GGM-CSF e IL-18. Existe una serie de compuestos que refuerzan la reacción inmune y por lo tanto pueden utilizarse para la vacunación. Estos abarcan moléculas coestimulantes en forma de proteínas o de ácidos nucleicos. Esas moléculas coestimulantes son por ejemplo B7-1 y B7-2 (CD80 o CD86) que son expresados en células dendríticas (DC) y se integran en la molécula CD28 expresada en las células T. Esa interacción representa un co-estímulo (señal 2) para una célula T estimulante de antígeno/ HC/TCR (señal 1), con lo cual se aumenta la multiplicación de la célula T y la función del efector. B7 interactúa también con CTLA4 (CD152) en las células T, y los estudios que involucran a los lindos CTLA4 y B7, muestran la interacción B7-CTLA4 y pueden reforzar la inmunidad antitumoral y la multiplicación de CTL (Zheng P. Et al., Proc. Nati. Acad. Scí. USA 95 (11) : 6284-6289 (1998)). B7 típicamente no se expresa en las células tumorales, de tal forma que no son células efectivas que presenten antígeno (APC) para las células T. Una inducción de la expresión B7 se hizo posible que las células de tumores estimulen de manera efectiva una multiplicación de los linfocitos T citotóxicos y la función del efector. Una coestimulación por medio de B7/IL-6/IL-12 muestra una inducción del perfil IFN-gamma y Thl-cítocina en una población de células T, lo que conduce a una todavía mayor actividad de la células T (Gaiewski et al. J. Immvnol. 154:5637-5648 (1995) ) . Una activación completa de los linfocitos T citotóxicos y una completa función del efector requiere la colaboración de las células T auxiliares por medio de la interacción entre los ligandos CD40 sobre las células auxiliares T y la molécula CD40, que es expresado por células dendriticas (Ridge et al., Natuxe 393:474 (1998), Bennett et al., Natuxe 393; 78 (1998), Schonberger et al., Natuxe 393; 80 (1998)) . El mecanismo de esa señal coestimulante se refiere probablemente al aumento de la producción B7 y de IL-6/IL-12 asociadas por medio de células dendriticas (células que presentan antigenos). La interacción CD40-CD40L complementa asi la interacciones de la señal 1 (antigeno/MHC-TCR) y la señal 2 (B7-CD28) . El uso de anticuerpos anti-CD40 para una estimulación de células dendriticas de acuerdo con lo esperado directamente aumenta la reacción frente a los antigenos de tumores, que normalmente se encuentran fuera del rango de una reacción inflamatoria o que son presentadas por células no profesionales que presentan antigenos (células tumorales) . En estas situaciones no se producen señales coestimulantes de células T auxiliares y B7. Este mecanismo puede utilizarse conjuntamente con terapias que se basan en células dendriticas dirigidas a los antigenos . De acuerdo con la invención se ha provisto también una administración de ácidos nucleicos, polipéptidos o péptidos . Una administración de polipéptidos y péptidos también puede realizarse de manera en si conocida. En una forma de realización la administración de ácidos nucleicos se realiza por medio de procedimiento ex vivo, esto es por miedo de la extracción de células de un paciente, modificación genética de las células para construir un antigeno asociado a tumores, y reintroducción de las células modificadas en el paciente. Esto abarca en general la introducción in vlt.ro de una copia funcional de un gen en las células de un paciente y la reintroducción de las células genéticamente modificadas en el paciente. La copia funcional del gen está bajo el control funcional de elementos reguladores, que permiten una expresión en las células genéticamente modificadas. Los procedimientos de transfección y transducción son conocidos para el técnico. De acuerdo con la invención se ha provisto una administración de ácidos nucleicos in vivo por medio del uso de vectores como virus o liposomas controladas . En una forma de realización preferida es un vector viral para la administración de un ácido nucleico que codifica a un antigeno asociado a tumores seleccionado del grupo consistente de adenovirus, virus adeno asociados, virus de viruela, incluyendo virus Vaccinia y virus de viruela atenuados, virus Semliki-Forest, retrovirus, virus Sidbis y partículas similares a virus Ty. Especialmente preferidos son los adenovirus y retrovirus. Los retrovirus habitualmente son deficientes en la replicación (esto es son incapaces de producir partículas infecciosas) . Pueden utilizarse diferentes procedimientos para introducir ácidos nucleicos de acuerdo con la invención en células in vitxo o in vivo. Esos procedimientos abarcan la transfección de precipitados de CaPO^ de ácido nucleico, la transfección de ácidos nucleicos que están asociadas con DEAE, la transfección o infección con los anteriores virus, que portan los ácidos nucleicos, las transfección promovida por los liposomas y similares. En determinadas formas de realización se prefiere un control de los ácidos nucleicos en determinadas células. En esas formas de realización preferidos se prefiere el control de los ácidos nucleicos a determinadas células. En esas formas de realización un portador que se utiliza para la introducción de un ácido nucleico a una célula (por ejemplo un retrovirus o liposoma) puede presentar enlazada una molécula de control de objetivo. Por ejemplo una molécula como un anticuerpo que es especifica para una proteína de la membrana superficial de la célula objetivo, o un ligando para un receptor en la célula objetivo, puede ser introducida o enlazada en el portador de ácido nucleico. Los anticuerpos preferidos incluyen anticuerpos que se enlazan selectivamente a un antígeno asociado a tumores. En el caso de que se desee una administración de un ácido nucleico por medio de liposomas, a la formulación de liposomas, pueden introducirse proteínas, que se enlazan a una proteína de membrana superficial, que está asociada con la endocitosis, para permitir el control del objetivo y/o la recepción. Esas proteínas incluyen proteínas kapsid o sus fragmentos, las cuales son específicas para un determinado tipo de célula, los anticuerpos contra proteínas que son internalizadas, proteínas que controlan una posición intracelular y similares . Las composiciones terapéuticas de acuerdo con la invención pueden administrase en preparaciones farmacéuticamente aceptables . Esas preparaciones pueden contener concentraciones farmacéuticamente aceptables de sales, amortiguadores, conservadores, portadores substancias promotoras de la inmunidad complementarias como aditivos, CpG y citocinas y eventualmente otras substancias activas terapéuticas. Las substancias activas terapéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse por las vias habituales, incluyendo la inyección o la infusión. La administración puede realizarse por ejemplo de forma oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. La administración terapéutica de los anticuerpos se realiza preferentemente por medio de aerosol pulmonar. La administración de ácidos nucleicos antisentido se realiza preferentemente por medio de administración intravenosa lenta. Las composiciones de acuerdo con la invención se administran en cantidades efectivas. Una "cantidad efectiva" es una cantidad que sola o con otras dosis produce una reacción deseada o un efecto deseado. En el caso de un tratamiento de una enfermedad determinada o de un estado determinado, que se caracterice por medio de la expresión de uno o varios antigenos asociados a tumores, la reacción deseada es la inhibición del avance de la enfermedad. Esto incluye la reducción en la velocidad de la enfermedad y en particular una interrupción del avance de la enfermedad. La reacción deseada durante el tratamiento de una enfermedad o de un estado también puede ser un retraso en la aparición o una inhibición en la aparición de la enfermedad o del estado . Una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la invención depende del estado tratado, de la gravedad de la enfermedad, los parámetros individuales del paciente, incluyendo edad, estado fisiológico, tamaño y peso, la duración del tratamiento, el tipo de la terapia concomitante (en caso dado) , de la via de administración especifica y de factores similares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son pre erentemente estériles y contienen una cantidad efectiva de la substancia terapéuticamente efectiva para producir la reacción deseada o el efecto deseado. Las dosis que son administradas de las composiciones de acuerdo con la invención, pueden depender de los parámetros más diversos como el tipo de administración, el estado del paciente, el periodo de administración deseado, etc. Para el caso de que en un paciente la reacción sea insuficiente con una dosis actual, pueden Litilizarse dosis mayores (o dosis efectivamente mayores, que puedan obtenerse por medio de otras vias de administración fuertemente localizadas) . En general para el tratamiento o para producir o elevar una reacción inmune pueden formularse y administrarse dosis del antigeno asociado a tumores de 1 ng a 1 mg, preferentemente de 10 ng a 100 g. En el caso de que se desee la administración de ácidos nucleicos (ADN asi como AR ) que codifican a los antigenos asociados a tumores, se formulan y administran dosis de 1 ng a 0.1 mg. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en general se administran en cantidades farmacéuticamente aceptables y en composiciones farmacéuticamente aceptables. El concepto "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material no tóxico que no interactúa con el efecto del componente activo de la composición farmacéutica. Esas composiciones pueden contener habitúaImente sales, amortiguadores, conservadores, portadores y eventualmente otros ingredientes activos. En el caso del uso en la medicina esas sales deben ser farmacéuticamente aceptables. Sin embargo sales que no sean farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para producir sales farmacéuticamente aceptables y de acuerdo con la invención también son consideradas . Esas sales armacológica y farmacéuticamente aceptables abarcan de manera no limitante aquellas preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maléíco, acético, salicílico, cítrico, fórmico, malónico, succínico y similares . Las sales farmacéuticamente aceptables pueden también producirse como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos como sales de sodio, potasio o calcio. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable. El concepto xportador farmacéuticamente aceptable" de acuerdo con la invención a uno o más excipientes, diluyentes o encapsulantes sólidos o líquidos compatibles, que sean adecuados para la administración a un humano. El concepto AXportador" se refiere a un componente orgánico o inorgánico de naturaleza natural o sintética, en el cual se combina el ingrediente activo, para facilitar su uso. Los componentes de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención habitualmente son de un tipo tal que no se presenta ninguna interacción que perjudique de manera esencial la efectividad farmacéutica deseada. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener amortiguadores adecuados como ácido acético en una sal, ácido cítrico en una sal, ácido bórico en una sal y ácido fosfórico en una sal. Las composiciones farmacéuticas también pueden eventualmente contener conservadores adecuados como cloruro de benzalconio, clorobutanol , parabeno y timerosal . Las composiciones farmacéuticas habitualmente se ofrecen en una forma de dosificación única y pueden producirse de manera en sí conocida. De acuerdo con la invención las composiciones farmacéuticas pueden por ejemplo encontrarse en forma de cápsulas, tabletas, pastillas para chupar, suspensiones, jarabes, elixires o como emulsiones. Las composiciones que son adecuadas para la administración parenteral, incluyen preparaciones estériles acuosas o no acuosas del ingrediente activo, que preferentemente es isotónica con la sangre del receptor. Los portadores y solventes aceptables son por ejemplo la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente se utilizan de manera habitual aceites fijos estériles como medios de solución o suspensión. La presente invención se describirá claramente por medio de las ilustraciones y los ejemplos siguientes, que sirven exclusivamente para describir la invención y que no deben considerarse como limitantes. En base a la descripción y los dibujos, o serán obvias otras formas de realización para el técnico, las cuales también son abarcadas por la invención. Figuras : Figura 1. Expresión de rtiARN de GPR35 en biopsias a carcinomas de colon Los estudios RT-PCR con ARN libre de AR mostraron una expresión de GPR35 en una pluralidad de biopsias a carcinomas de colon. Por el contrario no se detecto expresión en los tejidos normales (1 -mama, 2 - pulmones, 3 - ganglios linfáticos, 4 -timo, 5 - colon, 6-15 carcinoma de colón, 16 -control negativo) .
Fig ra 2. Análisis PCR cuantitativa de la egresió de m&KN GUCY2C en tejidos normales Los estudios PRC en tiempo real con cebadores específicos GUCY2C (SEQ ID NO: 22-23) muestra una expresión selectiva de mARN e ileo y colon normales, así como en todas las biopsias de carcinoma de colon. Las cantidades de transcripción de GÜCY2C claras fueron detectadas también en la metástasis de carcinoma de colon en el hígado. Figura 3. Identificación de variantes de empalme GUCY2C especificas a los tumores Productos PCR de tejidos de colon normales y de carcinomas de colon se clonaron y los clones de ambos grupos ¦ se examinaron y secuenciaron por medio de análisis de restricción (EcoRI). Figura 4. Expresión selectiva de SCGB3A — en pulmones normales y en carcinoma de pulmón EL análisis de RT-PCR con cebadores SCGB3A2 específicos al gen (SEQ ID NO:37,38) muestra una amplificación de cADN exclusivamente en pulmones normales (carril 8, 14-15) y en biopsias de carcinoma de pulmón (carril 16-24) . (1 - hígado normal, 2- PBMC normal, 3- ganglios linfáticos normales, 4 - estómago normal, 5 - testículo normales, 6 - mama normal, 7 -riñon normal, 8 - pulmón normal, 9 - timo normal, 10 — ovario normal, 11 — glándulas suprarrenales normales, 12 - bazo normal, 14-15 pulmón normal, 16-24 carcinoma de pulmón, 25 control negativo) . Figura 5. Expresión de claudin-18A.2.1 —en carcinomas de estómago, esófago, estómago y páncreas Loa análisis RT-PCR con cebadores específicos a claudin-18A2.1 (SEQ ID NO: 39, 40) mostraron de acuerdo con la invención en 8 de 10 biopsias de carcinoma gástrico, asi como en 3 de 6 biopsias en carcinoma pancreático una marcada expresión de claudin-18A2.1. En los tejidos normales del estómago y del esófago igualmente se detectó una clara expresión. Contrariamente a esto no se detecto expresión en el ovario y en el carcinoma de ovario. Figura 6. Expresión de SLC13A1 en pulmones y en carcinoma en células renales Los análisis RT-PCR con cebadores específicos SLC13A1 (SEQ ID NO: 49, 50) mostraron expresión en 7 de 8 muestras de carcinoma en las células renales. Por lo demás se encontraron transcripciones dentro del tejido normal solo en los ríñones. (1-2 ríñones, 3-10 carcinoma de células renales, 11- mama, 12, pulmón, 13 - hígado, 14-colón, 15- ganglios linfáticos, 16- bazo, 17 esófago, 18 - timo, 19 tiroides, 20 PBMC, 21 ovario, 22 gónadas) . Figura 7. Expresión de CLCA1 en colón, carcinoma de colón y de estómago Los análisis RT-PCR con cebadores específicos CLCA1 (SEQ ID NO: 67, 68) demuestran una expresión selectiva en el colon y muestran una alta expresión en 3 de 7 muestras estudiadas de carcinoma de colón y 1 de 3 de carcinoma de estómago. En el caso de tejidos normales habituales (NG) no pudo observarse expresión o solo una muy reducida. Figura 8. Expresión de F1J21 77 en el colón y carcinoma de colon Los análisis RT-PCR con cebadores específicos FLJ21477 (SEQ ID NO: 69, 70) muestran una expresión selectiva en el colon, y una expresión fuertemente marcada diferente en 7 de 12 muestras de carcinoma de colon estudiadas. Los tejidos normales restantes (NG) no mostraron expresión. Figura 9. Expresión de FLJ20694 en el colón y carcinoma de colon Los análisis RT-PCR con cebadores específicos FLJ20694 (SEQ ID NO: 71, 72) muestran una expresión selectiva en el colon, y una expresión fuertemente marcada diferente en 5 de 9 muestras de carcinoma de colon estudiadas. Los tejidos normales restantes (NG) no mostraron expresión. Figura 10 Ex resión de von Ebner en estómago, pulmones y caarcinoma de pulmón Los análisis RT-PCR con cebadores específicos von Ebner (SEQ ID NO: 73, 74) muestran una expresión selectiva en el estómago, en los pulmones y en 5 de 10 muestras de carcinoma de pulmón estudiadas. Los tejidos normales restantes (NG) no mostraron expresión. Figura 11 Expresión de Plunc en timo, pulmones y carcinoma de pulmón Los análisis RT-PCR con cebadores específicos Plunc (SEQ ID NO: 75, 76) muestran una expresión selectiva en el timo, en los pulmones y en 6 de 10 muestras de carcinoma de pulmón estudiadas. Los tejidos normales restantes (NG) no mostraron expresió . Figura 12 Expresión de SLC26A9 en pulmón, carcinoma de pulmón y tiroides Los análisis RT-PCR con cebadores específicos SLC26A9 (SEQ ID NO: 77, 78) muestran una expresión selectiva en el pulmón y en todas (13/13) las muestras estudiadas de carcinoma de pulmón. El tejido normal restante (NG) no mostró expresión con excepción de la glándula tiroides.
Figura 13. Esrpresxón de THC1005163 en estómago, ovario, pulmón y carcinoma de pulmón Los análisis RT-PCR con cebador especifico THC1005163 (SEQ ID NO: 79) y un oligocebador de etiqueta dT muestran una expresión en estómago, ovario, pulmón y en 5 de 9 biopsias de carcinoma de pulmón. El tejido normal restante (NG) no mostró expresió . Figura 14. Expresión LOC134288 en ríñones y carcinoma de células renales Los análisis RT-PCR con cebadores específicos LOC134288 (SEQ ID NO: 80,81) muestran una expresión selectiva en riñón y en 5 de 8 biopsias de carcinoma de riñón. Figura 15. Expresión THC943866 en ríñones y carcinoma de células renales Los análisis RT-PCR con cebadores específicos THC943866 (SEQ ID NO: 82,83) muestran una expresión selectiva en riñón y en 4 de 8 biopsias de carcinoma de riñón. Figura 16. Expresión de FLJ21458 en colon y en carcinoma de colon Los análisis RT-PCR con cebadores específicos FLJ21458 (SEQ ID NO: 86,87) muestran una expresión selectiva en colon y en 7 de 10 biopsias de carcinoma de colon. (1 - 2 colon, 3 hígado, 4 PBMC, 5 bazo, 6 próstata, 7 ríñones, 8 ovario, 9 piel, 10 íleo, 11 pulmón, 12 testículos, 13-22 carcinoma de colon, 23 control negativo) . Figura 17. Localización celular de GPR35 Inmunofluorescencía para indicar la localización celular de GPR35 después de la transfeccíón de un plasrrddo, que expresa una proteína de fusión GRPR35-GFP. Figura 18. Expresión cuantitativa de GPR35 A. RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos GPR35 (SEQ ID NO: 88, 89) muestran una expresión selectiva en intestino, muestras de tumores intestinales y en metástasis en tumores intestinales. A continuación se analizó el tejido normal: hígado, pulmón, ganglios linfáticos, estómago, bazo, glándula suprarrenal, riñon, esófago, ovario, testículo, timo, piel, mama, páncreas, linfocitos, linfocitos activados, próstata, tiroides, trompas de falopio, endometrio, cerebelo, cerebro. B. Predominio de GPR5 en tumores en el intestino grueso y sus metástasis. En más del 90% de los casos se expresa GPR35 tanto en tumores como también en metástasis.
Figuira 19. Expresión, cuantitativa de GUCY2C RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos GUCY2C (SEQ ID NO: 98,99) muestran una expresión elevada y selectiva en el tejido normal del intestino grueso y del estómago (A) asi como la expresión específica de GÜCY2C en muestras de tumores en el intestino grueso y en el estómago (B) . Puede detectarse GUCY2C en 11 de 12 carcinomas de colón y en 7 de 10 carcinomas de estómago . Figura 20. Expresión cuantitativa de SCGB3A2 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos SCGB3A2 (SEQ ID NO: 103, 104) muestran una expresión selectiva en pulmones y muestras de tumores en pulmones. 19 de 20 muestras de tumores pulmonares son SCGB3A2 positivas, en más del 50% de las muestras se encuentra el SCGB3A2 sobre-expresado en cuando menos un factor de 10. Se analizaron los siguientes tejidos normales: hígado, pulmón, ganglios linfáticos, estómago, bazo, glándula suprarrenal, riñon, esófago, ovario, testículo, timo, piel, mama, páncreas ganglios linfáticos, linfocitos activados, próstata, glándula tiroides, trompas de falopio, endometrio, cerebelo, cerebro. Figura 21. Inmunofluorescencia con anticuerpos específicos a SCGB3A2 Las células COS7 se transíectaron con un plasmido, que codifica a una proteína de fusión SCGB3A2-GFP. A. Detección de la proteína de fusión transfectada con un antisuero de conejo específico a SCGB3A2 (inmunización con SEQ ID. NO: 105) . B. Detección de la proteína de fusión transfectada por medio de fluorescencia GFP. C. transposición de ambas fluorescencias A y B. La coloración amarilla se forma en los lugares en los cuales ambas fluorescencias se traslapan e indica así la especificidad del antisuero SCGB3A2. Figura 22. Representación esquemática de variantes de empalme de ClaucLin-18 Ambas variantes de empalme de claudin-18 Al y A2 se diferencian en la terminal B y muestran diferentes posiciones de glucosilación potencial. Figura 23. Esrpresión cuantitativa de la variante Al de Claudin-18 Claudin Al está fuertemente activado en una pluralidad de tejidos tumorales. Una expresión especialmente fuerte se encuentra en los tumores estomacales, tumores pulmonares, carcinomas pancreáticos y carcinomas del tubo alimenticio. Figura 24. Expresión cuantitativa de la variante A2 de Claudin-18 Como la variante Al la variante A2 está activada en muchos tumores . F gura 25. Uso del anticuerpo específico a Claud n. 18A2 {dominios extracelularss) (Arriba) Coloración de células de carcinoma estomacal Claudin 18A2 positivas (SNU-16) con un anticuerpo que fue producido por medio de la inmunización con un péptido (SEQ ID NO: 17) . La coloración de ia membrana es especialmente fuerte en las zonas de interacción entre células. A preinmunización MeOH; B - suero inmunológico MeOH, 5 g/ml (abajo) Detección de la especificidad del anticuerpo por medio de análisis de colocalización en células 293T transfectadas con Claudin-18A2-GFP . A -Claudin-18A2-GFP: B anti- Claudin-A2; C transposició . Figura 26. Uso de anticuerpos específicos a Claudin-18A2 (dominios eztracelulares) Coloración de la membrana de células de carcinoma gástrico Claudin-18A2-positivas (SNU-16) con un anticuerpo que fue producido por medio de la inmunización con un péptido (SEQ ID NO.:113, dominios extracelulares colocados en la terminal N. Para realizar la coloración de contraste se utilizo un anticuerpo monoclonal, que está dirigido contra Caderina E. A — anticuerpo; B — coloración de contraste; C - transposición. Figu a 27. Uso de anticuerpos contra dominios extracelulares terminal C de Claudin-18 (Izquierda, arriba y abajo) Coloración de células de carcinoma gástrico Claudin-18A2-positivas (SNÜ—16) con un anticuerpo que fue producido por medio de la inmunización de un péptido (SEQ ID NO 116, dominio extracelular colocado en la terminal C) . Como contraste se utiliza un anticuerpo monoclonal que es dirigido contra Caderina E (derecha arriba y aba o) . Figura 28. Uso del anticuerpo específico a Claudin-18Al (Arriba) coloración débil o nula de las células de carcinoma gástrico (S U-16; Claudin 18A2 positivas) con un anticuerpo que fue producido por medio de la inmunización de un péptido (SEQ ID NO 115). A anti-Caderina ?; B anti-Claudin-18Al ; C -transposición. Figura 29. Detección de Claudin-18A2 en Western-Blot Western-Blot con lisatos de diferentes tejidos sanos con un anticuerpo especifico a Claudin-18A2; dirigidos contra el epitope con la SEQ ID NO: 17: 1 - estómago; 2 - testículo; 3- piel; 4- mama; 5-hígado; 6- intestino grueso; 7 - pulmón; 8- riñon; 9 - ganglios linfáticos. Figura 30. Western Blot de Claudin-18A2 con muestras de estómago y de tumores gástricos. Los lisatos de estómago y de tumores gástricos fueron teñidos y se examinaron con un anticuerpo especifico a Claudin-18A2 contra el epitope con la SEQ ID NO: 17. Los tumores gástricos presentan una forma ligeramente glucosilada de Claudin-18A2. El tratamiento con PNGasa F de los lisatos gástricos conduce a la formación de una forma poco glucosilada. Izquierda: 1 estómago Ho#A; 2 - estómago Tu#A; 3 -estómago No#B; 4 - estómago Tu#B . Derecha: 1 - estómago No#A; 2 - estómago No#B; 3-estómago No #B+PNGasa F; 4 - estómago Tu#C; 5-estómago Tu#D: 6 - estómago Tu#D+D+PNGasa F Figura 31. Expresión de Claudin-18 en tumores gástricos Correspondientemente a la ilustración 30 se realizo la detección de variantes de Claudin-18A2 poco glucosilados en tumores pulmonares. 1 - estómago No; 2 - estómago Tu; 3-9 pulmones Tu. Figura 32. Análisis inmunoshistoqui-mico de Claudin-18 con anticuerpos específicos a Claudia 18A2 en tejidos de ttsmores gástricos Figura 33. Inraunofluorescsncia indirecta de células Sarul6 específicas al estómago con un antisuero policlonal especifico a Claudin 18 A. Coloración con un suero preinmune generado antes de la inmunización; B coloración con un suero especifico para Claudin 18. Figura 34, Expresión cuantitativa de S.LC13A1 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos SLC13A1 (SEQ ID NO: 121, 122) muestran una expresión alta y selectiva en tejidos renales normales (A) asi como expresión especifica de SLC13A1 en carcinomas de células renales (B) . La transcripción de SLC13A1 se detecta en 5 de 8 carcinomas de células renales. Figura 35. Localización celular de SLC13A1 Inmunofluorescencia para detectar la localización celular de S1C13A1 después de la transfección de un plasmido, que produce una proteína de fusión SLC13A1-GFP . Puede observarse una fluorescencia en la membrana (como anillo alrededor de la célula transfectada) de la proteina de fusión SLC13A1. Figura 36. Expresión cuantitativa de CLCA1 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos CLCA1 (SEQ ID NO: 125, 126) muestran una 02 expresión alta y selectiva en tejido normal del intestino grueso y del estómago (A) así como la expresión especifica de CLCA1 en muestras de tumores en el intestino grueso y en el estómago (B) . CLCA1 puede detectarse en 6 de 12 carcinomas de colon y en 7 de 10 carcinomas de estómago. Fig ra 37. Expresión cuantitativa da FLJ21477 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos FLJ21477 (SEQ ID NO: 127, 128) muestran una expresión alta y selectiva en tejido normal del intestino grueso y del estómago así como una débil expresión en el timo, esófago y cerebro (A) así como la expresión específica de FLJ21477 en las muestras de tumores de intestino grueso (B) . FLJ21477 puede detectarse en 11 de 12 carcinomas de colon. Figura 38. Expresión cuantitativa de FLJ20694 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos FLJ20694 (SEQ ID NO: 129, 130) muestran una expresión alta y selectiva en tejido normal del intestino grueso y del estómago (A) así como la sobre expresión específica de FLJ20694 en muestras de tumores en el intestino grueso y el estómago (B) FLJ20694 puede detectarse en 11 de 12 carcinomas de colon y en 7 de 10 carcinomas gástricos. Figura 39. Expresión cuantitativa de FX.J21458 RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos FLJ21458 { SEQ ID NO: 133, 134) muestran una expresión selectiva en tejido de testículos, estómago e intestino. Además pudieron detectarse transcriptos específicos a FLJ21458 en 20 de 20 tumores de intestino grueso y en 7/11 metástasis de intestino grueso. Se analizaron los siguientes tejidos normales: hígado, pulmón, ganglios linfáticos, bazo, glándula suprarrenal, riñon, esófago, ovario, testículo, timo, piel, mama, páncreas, linfocitos, linfocitos activados, próstata, glándula tiroides, trompa de falopio, endometrio, cerebelo, cerebro. Figura 40. Inmunofliaorescencia con anticuerpos específicos a FLJ21458 (Arriba) 293 células fueron transfectadas con un plasmido, que codifica a la proteína de fusión FLJ21458-GFP . A: detección de la proteina de fusión trans ectada con un antisuero de conejo específico a FLJ21458 (inmunización con SEQ . ID. NO: 136) . B: detección de la proteina de fusión transfectada por medio de fluorescencia GFP. C: transposición de ambas fluorescencias A y B. La coloración amarilla se forma en los lugares en los cuales ambas fluorescencias se traslapan e indica así la especificidad del antisuero FLJ21458. (abajo) Análisis de células Snul6. Que sintetizan endógenamente a FLJ21458. A: detección de proteina con un antisuero de conejo especifico a FLJ21458 (inmunización con SEQ ID NO: 136) . B: Detección de la proteina de membrana Caderina E. C: Transposición de ambas fluorescencias A y B. La coloración amarilla se forma en los lugares en los cuales ambas fluorescencias se traslapan, y detecta la localización en la membrana de FLJ21458. Figura 41. Secuencias Se muestran las secuencias mencionadas aquí . E emplos : Materiales y Métodos Los conceptos "ín slllco"', "electrónicamente" y "clonar virtualmente" se refieren puramente al uso del procedimiento basado en bancos de datos, con los cuales también pueden estimularse los procesos experimentales de laboratorio. Todos los demás conceptos y términos, en caso de que no se definan explícitamente de otra forma, se utilizan tal como los entiende el técnico. Las técnicas y los métodos se realizan en formas en sí conocidas y por ejemplo son descritas en J. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a. Edición 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York. Todos los procedimientos que incluyen el uso de equipos y reactivos, se realizan de acuerdo con los datos del fabricante. Estrategia basada en encabezados principales para determinar los nuevos genes asociados a tumores Se combinaron dos estrategias ir¡ sílico a saber la búsqueda de palabra GenBank y el cADNcProfile . Utilizando ENTREZ Search y los Sistemas de Recuperación del NCBI (http://www.nebi.nlm.nih.gov/Ent ez) se realizó una búsqueda de genes candidatos en el banco de genes GenBank, los cuales están anotados como aquellos expresados en determinados tejidos (Wheeler et al., Nucleíc Acids Research 28:10-14, 2000) . Por medio de búsquedas secundarias con palabras claves como por ejemplo "genes específicos al colon", "genes específicos al estómago", o "genes específicos al riñon" se extrajeron genes candidatos (GOI, genes de interés) de los bancos de datos. La búsqueda se limitó a una parte de la información total de esos bancos de datos utilizándose en los límites "homo sapiens" para el organismo y "mARN" para el tipo de molécula.
La lista de GOI encontrada fue clasificada , identificándose las designaciones diferentes para la misma secuencia y las redundancias se eliminaron. Como genes candidatos que se encontraron pro medio de la búsqueda de la palabra clave, se examinó otra vez por medio del procedimiento "electronic Northern" (eNorthern) en lo que se refiere a su distribución en el tejido. El método eNorthern se basa en comparar una secuencia de un GOI frente a un banco de datos EST (etiqueta de secuencia expresada) (Admas et al., Science 252:1651, 1991) (http : //wwy . nebi . nlm. nih . gov/BIAST) . Para cada EST formado como homólogo a un GOI dado, puede determinarse el origen del tejido y por medio de la suma de todos los EST obtener una evaluación preliminar de la distribución en los tejidos del GOI. Solo se realizaron otros estudios en aquellos GOI, que no presentaron homologías con EST de tejidos normales no específicos a órganos. Para esta evaluación también se considero que había bancos de cñDB erróneamente anotados en los dominios públicos. (Scheurle et al., Cáncer Res. 60: 4037-4043, 2000) (www. fa . edu/cmbb/publications/cancergenes6. htm) . Como segundo procedimiento de encabezados principales se utilizó el cADNxProfíler del Proyecto de Anatomía Genómica del Cáncer del NCBI (HTTP: //EGAP.NCI .NIH . GOV (Tissues/xPro iler) (Hillier et al., Genome Research 6:807-828, 1996 Pennisi, Science 276: 1023-1024, 1997). Esto permite realizar reservas de los trascriptomas colocados en los bancos de datos por medio de operadores lógicos. Hemos definido una reserva A a la cual se asignan por ejemplo todas las bibliotecas de expresión de colon producidas excluyendo las bibliotecas mixtas. A la reserva B se asignan todas las bibliotecas de cADN, que fueron producidas por los tejidos normales con excepción del colon. En general todos los bancos de cADN se utilizan independientemente del procedimiento de producción, sin embargo solo se aceptan principalmente aquellas con una potencia > 10000. Por medio de los operadores BUT NOT fue substraída digitalmente la reserva B de la reserva A. También el equipo de GOI encontrados de esa manera se sometieron a estudios eNorthern, asegurándose por medio de búsquedas en la literatura. Esta encabezados principales incluye todos los aproximadamente 130000 genes de longitud completa en los dominios públicos y predice de estos los genes con una potencial expresión específica a órganos. Todos los demás genes primero se evaluaron por medio de RT-PCR en tejidos normales. Todos los GOI que mostraron que no se expresaban en tejidos normales específicos de órganos, se consideraron como positivos falsos y se excluyeron de las siguientes pruebas . los restantes se examinaron en un gran panel de tejidos de tumores diferentes. Los antígenos mostrados adelante mostraron estar activados en las células tumorales . Extracción de ARN, producción de c 3N cebado por pol -d (T) y análisis convencional RT-PCR El ARN total del material de tejido nativo se extrajo utilizando isotiocianato de guanidino como agente caotrófico (Chomezynski & Sacchi; Anal. Blochem. 162:156-9, 1987). Después de la extracción con fenol ácido y precipitación con isopropanol se disuelve el ARN en agua tratada con DEPC. A partir de 2-4 ug de ARN completo en se realizó en 20 µ? de carga de reacción por medio de Superscript II (Invitrogen) correspondiendo a los datos del fabricante se realizó una síntesis de la primera tira de cADN. Como cebador se utiliza un oligonucléotido dT(18). Se verifico la integridad y la calidad del cADN por medio de amplificación del p53 en una PCR de 30 ciclos (sentido CGTGAGCGCTTCGAGATGTTCCG, antisentido CCTAACCAGCTGCCCAACTGTAG, temperatura de hibridación 67° C) . Se preparo un archivo de cADN de primera tira a partir de una serie de tejidos normales y entidades tumorales . Para los estudios de expresión se amplificaron 0.5 µ? de ese cADN en una carga de reacción de 30 µ? con cebadores específicos de GOI (ver adelante) y 1 U polimerasa de ADN HotStarTaq (Qiagen) . La carga de reacción contenía sendos 0.3 m de dNTP, 0.3 µ? de cada cebador y 3 µ? de amortiguador de reacción lOx. Los cebadores se seleccionaron de tal forma que se encuentren en 2 exones diferentes y se comprobó la eliminación de la interf rencia por medio de ADN genómico contaminante como razón de resultados positivos falsos por medio de las pruebas de los ADN no transcritos inversamente como matrices. Después de 15 minutos a 95° C para activar la polimerasa de ADN HotStarTaq se realizaron 35 cíelos de PCR (1 minutos a 94° C, 1 minuto a la temperatura de hibridación, 2 min a 72° C y subsecuente alargamiento a 72° C durante 6 minutos) . 20 µ? de esta reacción se aplicaron sobre gel de agarosa teñido con bromuro de etidio y se analizaron. Los siguientes cebadores se utilizaron para los análisis de expresión de los antigenos correspondientes a la temperatura de hibridación dada . GPR35 (65°C) Sentido : 5 ' -AGGTACATGAGCATCAGCCTG-3 ' Antisentido : 5 ' -GCAGCAGTTGGCATCTGAGAG-3 ' GUCY2C (62°C) Sentido : 5 ' -GCAATAGACATTGCCAAGATG-3 ' Antisentido : 5 ' -AACGCTGTTGATTCTCCACAG-3 ' SCGB3A2 (66°C) Sentido : 5' -CAGCCTTTGTAGTTACTCTGC-3' Antisentido : 5' -TGTCACACCAAGTGTGATAGC-3' Claudinl8A2 (68°C) Sentidol : 5 ' -GGTTCGTGGTTTCACTGATTGGGATTGC-3 ' Antisentidol : 5 ' -CGGCTTTGTAGTTGGTTTCTTCTGGTG-3 ' Sentido2: 5'- TGTTTTCAACTACCAGGGGC-3 ' Antisentido2 : 5'- TGTTGGCTTTGGCAGAGTCC-3 ' Claudinl8Al (64°C) Sentido : 5 ' -GAGGCAGAGTTCAGGCTTCACCGA-3 ' Antisentido: 5'- TGTTGGCTTTGGCAGAGTCC~3 ' SLC13A1 (64°C) Sentido : 5' -CAGATGGTTGTGAGGAGTCTG-3 ' Antisentido : 5' -CCAGCTTTAACCATGTCAATG-3 ' CLCA1 <62°C) Sentido : 5' -ACACGAATGGTAGATACAGTG-3 ' Antisentido : 5' -ATACTTGTGAGCTGTTCCATG-3 ' FLJ21477 (68°C) Sentido : 5' - ACTGTTACCTTGCATGGACTG-3 ' Antisentido: 5'- CAATGAGAACACATGGACATG-3 FLJ20694 (64°C) Sentido: 5'- CCATGAAAGCTCCATGTCTA-3 ' Antisentido: 5'- AGAGATGGCACATATTCTGTC Von Ebner (70°C) Sentido : 5' -ATCGGCTGAAGTCAAGCATCG-3 ' Antisentido: 5' -TGGTCAGTGAGGACTCAGCTG-3 ' Plunc (55°C) Sentido : 5' -TTTCTCTGCTTGATGCACTTG-3 ' Antisentido : 5' -GTGAGCACTGGGAAGCAGCTC-3 ' SLC26A9 (67°C) Sentido: 5' -GGCAAATGCTAGAGACGTGA-3 ' Antisentido: 5' -AGGTGTCCTTCAGCTGCCAAG-3 ' THC1005163 (60°C) Sentido: 5'- GTTAAGTGCTCTCTGGATTTG-3 ' LOC134288 (64°C) Sentido: 5' -ATCCTGATTGCTGTGTGCAAG-3 ' Antisentido: 5' -CTCTTCTAGCTGGTCAACATC-3 ' THC943866 (59°C) Sentido : 5' -CCAGCAACAACTTACGTGGTC-3 ' Antisentido : 5' -CCTTTATTCACCCAATCACTC-3 ' FLJ21458 (62°C) Sentido : 5 ' -ATTCATGGTTCCAGCAGGGAC-3 ' Antisentido : 5' -GGGAGACAAAGTCACGTACTC-3 ' Preparación de eívDN cebados con un hej!amaro aleatorio ? PCR en tiempo real cuantitativa La expresión de varios genes se cuantificó por medio de PCR en tiempo real. Aquí se detectaron los productos PCR con verde SYBR como colorante reportero intercaladle . La fluorescencia del reportero del verde SYBR se suprime en la solución y el colorante está activo solo hasta después del enlace de los fragmentos de ADN de doble tira. El aumento de la fluorescencia verde SYBR como consecuencia de la amplificación especifica por medio de los cebadores específicos para GOI se utiliza para la cuanti icación después de cada ciclo PCR. La cuantificación de expresión del gen objetivo se realiza de forma absoluta o relativa a la expresión de un gen de control con expresión constante en los tejidos estudiados. La expresión se determinó después de la normalización de la muestra frente a 18s de ARN como el llamado gen de mantenimiento por medio del método ??-Ct (PE Biosystems, EE.UU.). Las reacciones se realizaron en cargas dobles y se determinaron en triplicantes. Se utilizó el Equipo de PCR SYBR-green de QuantiTect (Qiagen, Hilden) de acuerdo con los datos del fabricante. La síntesis del cADN se realiza con el equipo Hig Capacity cDNA Archive (PE Biosysuems , EE.UU. ) utilizando cebadores de hexámeros de acuerdo con los datos del fabricante. Se utilizaron sendos 5 µ? del cADN diluido en un volumen total de 25 ul para el PCR: cebador de sentido 300nM, cebador antisentido 300nM; desnaturalización inicial 95° C 15 minutos ; 95° C 30 seg; 72° C 30 seg; 40 ciclos. Las secuencias de los cebadores utilizados se presentan en los siguientes ejemplos. Clonación y análisis de secuencia La clonación de longitudes totales o fragmentos de genes se realiza de acuerdo con los métodos comunes. Para determinar las secuencias se amplifican los antígenos correspondientes por medio de la polimerasa Proofreading pfu (Stratagene) . Al terminar la PCR se ligó la adenosina por medio de polimerasa de ADN HotStarTaq en los extremos del amplicon, para clonar los fragmentos correspondientes a los datos del productor en el vector TOPO-TA. La secuenciación fue realizada por medio de un servicio comercial. Las secuencias se analizaron por medio de programas de predicción y algoritmos. estern-Blot Las células del cultivo celular (expresión endógena del gen objetivo o síntesis de la proteína objetivo después de la transfección de un vector de expresión que codifica a la proteína objetivo) o muestras de tejido, que pueden contener la proteína objetivo, se rompen en una solución SDS al 1%. El SDS desnaturaliza así a las proteínas contenidas en el lisato. Los lisatos de una carga experimental dependiendo del tamaño de proteína esperado se separan electroforáticamente dependiendo del tamaño en geles de poliacrilamidas desnaturalizados al 8-15% (contenidos en 1% de SDS) (electroforesis de gel de poiiacrilamida SDS, SDS-PAGE) . ? continuación las proteínas se transfieren por medio del procedimiento Elektroblot semi seco (biorad) a una membrana de nitrocelulosa (Schleicher & Schüll) , sobre la cual podría detectarse la proteína deseada. Para esto primero se bloquea la membrana (por ejemplo con leche en polvo) a continuación se incuba durante 60 minutos con los anticuerpos específicos en una dilución de 1:20-1:200 (dependiendo de la especificidad del anticuerpo) . Después de una etapa de lavado la membrana se incuba con un segundo anticuerpo acoplado con un marcador (por ejemplo enzimas como peroxidasa o fosfatasa alcalina) , el cual reconoce al primer anticuerpo. Después de una segunda etapa de lavado se hace visible la proteína objetivo sobre la membrana en una reacción de color o quimioluminiscencia (por ejemplo ECL, ftmershara Bioscience) . El resultado se documenta por medio de tomas con una cámara adecuada. El análisis de las modificaciones de la proteína se realiza por lo regular por Western-Blot . Las glucosilizaciones que por lo regular tienen tamaños de varios kDA, conducen a una masa total grande de la proteína objetivo, la cual puede separarse por medio de SDS-PAGE . Para determinar los enlaces O- y N- glucosidicos específicos se incuba los lisatos de proteína de tejidos o células antes de la desnaturalización por medio de SDS con glucosidasas O o N (de acuerdo con los datos del fabricante, por ejemplo PNgasa, endoglucosidasa F, endoglucosidasa H, Roche Díagnostics) . A continuación se realiza un estudio Western-Blot como se describe antes. Al reducir el tamaño de la proteína objetivo, después de la incubación con una glucosidasa, puede detectarse así una glucosilación específica y de esta manera también puede analizarse la especificidad a un tumor de una modificación. Con algoritmos y programas de predicción puede predecirse la posición exacta de los aminoácidos glucosilados . Xniaunofluorescencia Se utilizan células de linajes celulares establecidas, que o bien sintetizan endóge amente a la proteina objetivo (detección de la ARN en la RT-PCR o de la proteina en Western-Blot ) o bien que fueron transfectadas antes de la IF con ADN de plasmido. Para la transfección de los linajes celulares con ADN se han establecido los métodos más diversos (por ejemplo electroporación, transfección basada en liposomas, precipitación de fosfato de calcio) (por ejemplo Lemoine et al. Methods Mol. Biol. 1997; 75: 441-7). El plasmido transfectado durante la inmunofluorescencia puede codificar a la proteina no modificada pero también puede acoplar diferentes marcadores aminoácidos a la proteina no modificada. Los marcadores más importantes son por ejemplo la "proteina fluorescente verde" (GFP) en sus diversas formas fluorescentes diferenciales y secuencias de péptidos cortas de 6-12 aminoácidos. Que están disponibles para los anticuerpos especificas y altamente afines. Las células que sintetizan a la proteina se fijan con pararormaldehido , saponina o metanol . A continuación pueden permeabilizarse las células en caso de ser necesario por medio de la incubación con detergentes (por ejemplo 0.2% de Tritón X-100) . Después de la fi ación/permeabilización se incuban las células con un anticuerpo primario, que están dirigidos contra la proteina objetivo o contra un marcador acoplado. Después de una etapa de lavado la carga se incuba con un segundo anticuerpo acoplado con un marcador fluorescente (por ejemplo Fluorescin, Texas Red, Daki) , el cual se enlaza con el primer anticuerpo. A continuación las células así marcadas se recubren con glicerina y se analizan con la ayuda de un microscopio de fluorescencia de acuerdo con los datos del fabricante. Las emisiones de fluorescencia específicas se obtienen aquí independiente de las substancias utilizadas, por medio de excitación específica. El análisis permite por lo regular la localización segura de la proteína objetivo, para determinar la calidad de los anticuerpos y de la proteína objetivo en las coloraciones dobles, adicionalmente a la proteína objetivo también se tiñen los marcadores aminoácidos acoplados o las otras proteínas marcadoras, cuya localización ya había sido descrita en la literatura. Un caso especial lo representa la GFP y sus derivados, que pueden ser directamente excitados y que son fluorescentes por si mismos, de tal forma que para la detección no se requieren anticuerpos.
Iram ohistoquímica Individualmente la inmunohistoquímica (IHC) sirve en particular para (1) poder apreciar la cantidad de proteina objetivo en los tejidos de tumores y normales, (2) para analizar, cuantas células en los tejidos tumorales y normales son sintetizadas por el gen objetivo, y/o (3) definir el tipo celular en un tejido (tumor, células sanas), en el cual puede detectarse la proteina objetivo. Dependiendo del anticuerpo individual deben utilizarse diferentes protocolos (por ejemplo "Diagnostic Immunohistochemistry" por David J. , MD Dabbs ISBN: 0443065667" o en "Microscopy, Immunohistochemist y and Antigen Tetrivel Methods : For Light and Electron Microscopy ISBN: 0306467704") . La inmunohistoquímica (IHC) en muestras de tejido especificas sirve para detectar las proteínas en los tejidos correspondientes. El objetivo de este procedimiento es el de identificar la localización de una proteína en una serie de tejidos funcionalmente intactos. La IHC sirve en particular para (1) poder apreciar la cantidad de proteína objetivo en los tejidos de tumores y normales, (2) para analizar, cuantas células en los tejidos tumorales y normales son sintetizadas por el gen objetivo, y/o (3) definir el tipo celular e un tejido (tumor, células sanas), en el cual puede detectarse la protelna objetivo. Alternativamente pueden cuantificarse las cantidades de proteina de un gen objetivo por medio de inmunofluorescencía de tejidos con una cámara digital y el software adecuado (por ejemplo Tillvisíon, Till-photonics, Alemania) . La tecnología ha sido f ecuentemente publícítada, detalles de la coloración y del microscopio son por lo tanto descritas por ejemplo en "Diagnostic Immunohistochemistry" por David J., MD Dabbs ISBN: 0443065667" o en "Mícroscopy, Immunohistochemistry and Antigen Tetrivel Methods : For Light and Electron Microscopy ISBN: 0306467704. Debe observarse que debido a las propiedades de los anticuerpos deben utilizarse diferentes protocolos para poder obtener resultados decisivos (a continuación se describe un ejemplo) . Por lo regular se utilizan tejidos tumorales histológicamente definidos y como referencia tejidos sanos comparables en la ICH. Como controles positivos y negativos pueden servir también linajes celulares, en los cuales la presencia del gen objetivo por medio de análisis RT-PCR. Siempre se deberán realizar controles básicos . Los tejidos fijados (por ejemplo para la fijación con substancias que contengan aldehidos, formaldehido, paraformaldehido o en soluciones alcohólicas) o piezas de tejido congeladas de golpe con un grosor de 1-10 pm se aplican en un portador de vidrio. A las muestras embutidas en parafina se les retira la parafina por ejemplo con xileno. Las muestras se lavan con TBS-T y se bloquean con suero. A continuación se realiza la incubación con el primer anticuerpo (dilución 1:2 a 1:2000) durante 1-18 horas, utilizando por lo regular anticuerpos purificados en afinidad. Después de una etapa de lavado se realiza una incubación de aproximadamente 30-60 minutos con un segundo anticuerpo, el cual se acopla con una fosfatasa alcalina (alternativamente por ejemplo peroxidasa) y que está dirigido contra el primer anticuerpo. A continuación tiene lugar una reacción de color utilizando los substratos de color, que son convertidos por las enzimas enlazadas (ver por ejemplo, Shi et al., J. Histochem. Cytochem. 39: 741-748, 1991; Shin et al., Lab. Invest. 64: 693-702, 1991) . Para demostrar la especificidad del anticuerpo puede bloquearse la reacción por medio de la adición previa de inmunogeno. Inmunización (Ver también Monoclonal Antibodies: A Practical Approach por Philip Shepherd, Christopher Dean ISBN 0-19-963722-9; Antibodies: A Laboratory Manual por Ed Harlow, David Lañe ISBN: 0879693142; Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol NO. por Edward Harlow, David Lañe, Ed Harlow ISBN: 0879695447) . A continuación se describe brevemente el proceso de producción del anticuerpo, los detalles pueden tomarse de las publicaciones citadas. Primero se inmunizan los animales (por ejemplo conejos) por medio de una primera inyección de la proteina objetivo deseada. Por medio de una segunda o tercera inmunización dentro de un periodo de tiempo definido (aprox. 2-4 semanas después de la inmunización anterior) puede reforzarse la respuesta inmune del animal contra el inmunogeno. Otra vez después de periodos de tiempo definidos de formas diferentes se extrae sangre de los animales (1er. sangrado después de 4 semanas, posteriormente cada 2 semanas hasta un total de 5 tomas) y de estas muestras se obtiene el suero inmunizante. La inmunización de los animales tiene lugar por lo regular a través de cuatro procedimientos bien establecidos, pudiéndose adicionar también otros procedimientos. Se puede inmunizar aquí con péptidos que sean específicos para la proteína objetivo, con la proteína completa o con las secuencias parciales extracelulares de una proteína, que puede ser identificada experimentalmente o por medio de programas de predicción. (1) En el primer caso se sintetizan en KLH (keyhole limpet emocianina) péptidos conjugados (longitud: 8-12 aminoácidos) a través de un proceso in vitro estandarizado y estos péptidos se utilizan para la inmunización. Por lo regular se realizan 3 inmunizaciones con una concentración de 5- 1000 pg/inmunización. La realización de la inmunización puede realizarse también como un servicio de un proveedor de servicios.
Alternativamente puede realizarse la inmunización por medio de proteínas recombinantes . Para esto se clona el ADN clonado del gen objetivo en un vector de expresión y la proteína objetivo se sintetiza de manera análoga a las condiciones del fabricante (por ejemplo Roche Diagnostics, Invitrogen, Clontech, Qíagen) , por ejemplo sin células in vitro, en bacterias (por ejemplo E. coli), en levaduras (por ejemplo S. pombe) , en células de insectos o en células de mamíferos. Después de la síntesis en un sistema se purifica la proteína objetivo, realizándose la purificación por lo regular por medio de métodos cromatográficos estandarizados. Pudiéndose utilizar también proteínas para la inmunización que a través de un ancla molecular sirven como auxiliares para la purificación (por ejemplo etiquetas His, Qiagen; etiquetas FLAG, Roche Diagnostics, proteínas de fusión Gst) . Una pluralidad de protocolos se encuentran por ejemplo en: "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons Ltd., iley Interscience . (3) En el caso de que esté disponible un linaje celular que sintetice endógenamente a la proteína deseada puede también utilizarse ese linaje celular para la producción del antisuero específica. La inmunización se realiza aquí con 1-3 inyección con aproximadamente l-5xl07 células. (4) La inmunización puede también realizarse por medio de la inyección de )N (inmunización con ADN) . Para esto primero se clona el gen objetivo en un vector de expresión, de tal forma que la secuencia objetivo se encuentre bajo el control de un fuerte promotor eucarionte (por ejemplo el promotor CMV) . A continuación se transfieren 5-100 g de ADN como inmunogeno con una pistola para genes" en una zona capilar fuertemente irrigada de un organismo (por ejemplo ratón, conejo (). El ADN transferidos es recibido por las células de los animales, el gen objetivo es expresado y el animal finalmente desarrolla una respuesta inmune contra el gen objetivo (Jung et al., Mol Cells 12:41-49, 2001; Kasinrerk et al., Hybrid Hybridomics 21:287- 293, 2002) . Controles de calidad del suero o anticuerpo policlonal Para demostrar la especificidad son más adecuadas las pruebas basadas en cultivos celulares con un subsecuente estern-Blot (diferentes variaciones son descritas por ejemplo en "Current Protocols in Protein Chemistry", John Wiley & Sons Ltd., Wiley InterScience) . Para la detección se transfectan células con un cADN para la proteína objetiva, que se encuentra bajo el control de un fuerte promotor eucarionte (por ejemplo promotor de citomegalovirus ) . Para la transfección de los linajes celulares con ADN han sido establecidos los procedimientos más diversos (por ejemplo electroporación, transfección basada en liposomas, precipitación en fosfato de calcio) (por ejemplo Lemoine et al., Methods Mol. Blol . 75:441-7, 1997). Alternativamente pueden utilizarse también linajes celulares que expresen endógenamente al gen objetivo (Detección por medio de RT-PCR especifico para el gen) . Para el control en el caso ideal en el experimento se transfectan también genes homólogos para poder demostrar en el siguiente Western-Blot la especificidad del anticuerpo que se va a analizar. En el subsecuente Western-Blot se rompen las células del cultivo celular o las muestras de tejido, que puedan contener a la proteina objetivo, en una solución DSD al 1% y asi se desnaturalizan las proteínas. Los lisatos se separan electroforéticamente en 8-15% de geles de poliacrilamina desnaturalizados (que contienen 1% SDS) dependiendo del tamaño (electroforesis de gei de poliacrilamina SDS, SDS-PAGE) . A continuación se transfieren las proteínas por medio de uno de varios procedimientos de Blotting (por ejemplo Electroblot semi-seco; Biorad) a una membrana especifica (por ejemplo nitrocleulosa, Schleicher & Schüll). Sobre esta membrana puede hacerse visible la proteina. Para esto primero se incuba la membrana durante 60 minutos con el anticuerpo que reconoce a la proteina objetiva (dilución aprox. 1:20-1:200, dependiendo de la especificidad del anticuerpo)- Después de una etapa de lavado la membrana se incuba con un segundo anticuerpo acoplado con un marcador (por ejemplo enzimas como peroxidasa o fosfatasa alcalina) , el cual reconoce al primer anticuerpo. Se hace visible la proteina objetivo sobre la membrana en una reacción de color o quimioluminiscencia (por ejemplo ECL, ersham Bioscience) . Un anticuerpo con una alta especificidad para la proteina objetivo en el caso ideal solo debe reconocer la proteina deseada. Para confirmar la localización en la membrana de la proteina objetivo identificada con el método in silico se utilizan diferentes procedimiento. Un procedimiento importante y bien establecido que utilice el anticuerpo antes descrito es el de inmunofluorescencia (IF) . Para esto se utilizan células de linajes celulares establecidas, que ya sea que sinteticen la proteina objetivo (detección de ARN en RT-PCR o la proteina en Western—Blot ) o que fueron transfectadas con ADN de plasmido. Para la transfección de linajes celulares con ADN son bien conocidos los procedimientos más diversos (por ejemplo electroporación, transfección basada en liposomas, precipitación de fosfato de calcio) (por ejemplo Lemoine et al. Methods Mol. Biol . 1997; 75: 441-7, 1997). El plasmido transfectado durante la inmunofluorescencia puede codificar a la proteina no modificada pero también puede acoplar diferentes marcadores aminoácidos a la proteina no modificada. Los marcadores más importantes son por ejemplo la "proteina fluorescente verde" (GFP) en sus diversas formas fluorescentes diferenciales y secuencias de péptldos cortas de 6-12 aminoácidos, que están disponibles para los anticuerpos específicos y altamente afines, o la secuencia aminoácida corta Cys-Cys-X-X-Cys-Cys, que se pueden ligar a través de substancias fluorescentes específicas a sus cisternas (Invitrogen) . Las células que sintetizan a la proteína se fijan por ejemplo con paraformaldehido o metanol . A continuación pueden permeabilizarse las-células en caso de ser necesario por medio de la incubación con detergentes (por ejemplo 0.2% de Tritón X-100) . Después de la fij ación/pexmeabilización se incuban las células con un anticuerpo primario,, que están dirigidos contra la proteina objetivo o contra un marcador acoplado. Después de una etapa de lavado la carga se incuba con un segundo anticuerpo acoplado con un marcador fluorescente (por ejemplo Fluorescin, Texas Red, Daki) , el cual se enlaza con el primer anticuerpo. A continuación las células asi marcadas se recubren con glicerina y se analizan con la ayuda de un microscopio de fluorescencia de acuerdo con los datos del fabricante. Las emisiones de fluorescencia especificas se obtienen aquí independiente de las substancias utilizadas, por medio de excitación especifica. El análisis permite por lo regular la localización segura de la proteina objetivo, para determinar la calidad de los anticuerpos y de la proteina objetivo en las coloraciones dobles, adicionalmente a la proteina objetivo también se tiñen los marcadores aminoácidos acoplados o las otras proteínas marcadoras, cuya localización ya había sido descrita en la literatura. Un caso especial lo representa la GFP y sus derivados, que pueden ser directamente excitados y que son fluorescentes por sí mismos. La permeabilidad de la membrana que puede controlarse por medio del uso de detergentes permite en la inmu Ofluorescencia la determinación de si el epitope inmunogénico está localizado dentro o fuera de la célula. La predicción de la proteína seleccionada puede ratificarse así experimentalmente . Alternativamente la determinación de los dominios extracelulares puede realizarse por medio de citometria de flujo. Para esto las células se fijan bajo condiciones no permeabilizables (por ejemplo con PBS/azida de NA/2%FCS/5 MM EDTA) y se analizan en el citometro de flujo de acuerdo con los datos del fabricante. Solo los epítopes extracelulares pueden ser reconocidos por los anticuerpos analizados. Contrariamente a la Inmunofluorescencia por medio del uso de por ejemplo yoduro de propidio o azul de tripano puede diferenciarse entre células muertas y vivas y con esto se evitan los resultados positivos falsos. Purificación de afinidad La purificación de los sueros policlonales se realiza completamente en el caso de anticuerpos peptidicos o parcialmente en el caso de anticuerpos contra proteínas recombinantes por medio de firmas encargadas del servicio. Para esto en ambos casos se liga el correspondiente péptido o la proteína recombinante de forma covalente a una matriz, la cual es equilibrada después del acoplamiento con un amortiguador nativo (PBS: solución salina amortiguada con fosfato) y a continuación se incuba con el suero crudo. Después de otra etapa de lavado con PBS se eluye el anticuerpo con 100 mM de glicina, pH 2.7 y el eluato se neutraliza a un pH de 8 en TRIS 2M. Los anticuerpos asi purificados pudieron utilizarse para la detección especifica de las proteínas objetivo tanto por medio de Western-blot como también por medio de inmunofluorescencia . Producción de transfectant.es EGPP Para utilizar el microscopio de inmunofluorescencia con antigenos asociados a tumores expresados heterólogamente se clona el ORF completo del antigeno en vectores pEGFP-Cl y pEGFP_N3 (Clontech) . Las células CHO y NIH3T3 cultivadas en portaobjetos se transfectan en construcciones de plasmido correspondientes usando reactivos de transfección Fugene (Roche) de acuerdo con los datos del fabricante y después de 12-24 horas se analizan por medio de un microscopio de inmunofluorescencia . E emplo 1: Identif cación de GPR35 como objetivo de cáncer diagnóstico y terapéutico GPR35 (SEQ ID NO:l) y su producto de translación (SEQ ID NO: 9) se describen como receptor putativo acoplado a la prote na G. La secuencia ha sido publicada en el banco genético bajo el número de acceso 7AF089087. Este transcripto codifica a una proteina de 309 aminoácidos con un peso molecular de 34 kDa. Se predijo que GPR35 pertenece a la superfamilia de receptores acoplados con proteina G con 7 dominios transmembrana (O'Dowd et al., Genomics 47:310-13, 1998). Para ratificar la localización predicha de GPR35 en la célula, se fusiona la proteina con GFP como molécula reportera y después de la transfección el plasmido correspondiente se expresa de forma heteróloga en 293 células. A continuación se analizo la localización en un microscopio de fluorescencia. De acuerdo con la invención se confirma que GPR35 es una molécula transmembrana inteqral (ilustración 17) . Los estudios realizados hasta ahora sobre GPR35 humano (ver entre otros, Horikawa Y, Oda , Cox NJ, Li X, Orho-Melander M, Hará M, Hinokio Y, Lindner TH, Mashima H, Schwarz PE, del Bosque-Plata L, Horikawa Y, Oda Y, Yoshiuchi I, Colilla S, Polonsky KS, Wei S, Concannon P, Iwasaki N, Schulze J, Baier LJ, Bogardus C, Groop L, Boerwinkle E, Hanis CL, Bell GI Nat Genet . 2000 Oct; 26 (2 ): 163-75) han indicado que GPR35 está activado en muchos tejidos sanos. El marco de lectura del gen contiene un único exon. De acuerdo con la invención con un par de cebadores específicos (SEQ ID NO: 20, 21) para GPR35 en análisis RT-PCR se amplifica cADN en colon y en carcinoma de colon (13/26) . Por el contrario no se detecto una expresión significante en otros tejidos normales. Debido al hecho especial de que GPR35 consiste de un único exon, no pudieron detectarse impurezas genómicas de ADN con cebadores que se expandan en el intron. Para excluir una impureza genómica de las muestras ARN se trataron todos los ARN con ADNasa. De acuerdo con la invención solo se detectaron transcriptos GPR35 de ARN libres de ARN solo en colon, en recto, en testículos y en carcinomas de intestino grueso. Tabla 1. Expresión de GP 35 en tejidos normales T j ido normal Expresión Cerebro Cerebelo — Músculo cardiaco Músculo esquelético Recto Estómago Colon ++ Páncreas Ríñones — Testículos Timo — Glándulas mamarias —* Ovario Utero n. d. Piel Pulmones '— Glándula tiroides Ganglios linfáticos — Bazo _ PBMC —* Glándulas suprarrenales — Esófago Intestino delgado + Próstata (nd = no determinado) La expresión selectiva y alta de transcriptos de GPR35 en tejido de colón normal así como en biopsias de carcinoma de colón (ilustración 1) no fue conocido hasta ahora y puede utilizarse de acuerdo con la invención para procedimientos diagnósticos moleculares como RT-PCR para detectar células tumorales diseminantes en el suero y en la médula ósea y para detectar metástasis en otros tejidos. También la RT-PCR cuantitativa con cebadores específicos (SEQ ID NO: 83 y 89) comprueba que GPR35 es un antigeno de diferenciación altamente selectivo especifico al intestino contenido tanto en tumores intestinales y en metástasis de tumores intestinales. En algunos tumores intestinales está sobre-expresado en comparación con el intestino normal hasta en un logaritmo (ilustración 13). Para detectar la proteina GPR35 se prepararon anticuerpos por medio de la inmunización de conejos. Los siguientes péptidos se utilizaron para la propagación de esos anticuerpos: SEQ ID NO: 90 GSSDLTWPPAIKLGC (AA 9-23) SEQ ID NO: 91: DRYVAVRHPLRARGLR (AA 112-127) SEQ ID NO: 92: VAPRAKAHKSQDSLC (terminal C) SEQ ID NO: 93 CFRSTRHNFNSMR (dominio extxacelular 2) Las coloraciones con esos anticuerpo por ejemplo en Western-Blot demuestran la expresión en tumores. Todos los 4 dominios extracelulares de GPR35 (posición de los dominios extracelulares predichos en la secuencia de SEQ ID NO: 9 AA 1-22 (SEQ ID NO: 94); AA 81-94 (SEQ ID NO:95); AA 156-176 (SEQ ID NO:96) AA 280-309 (SEQ ID NO:97)) de acuerdo con la invención pueden usarse como estructuras objetivo de anticuerpos monoclonales . Esos anticuerpos se ligan específicamente en la superficie celular de las células de tumores y pueden por lo tanto utilizarse también tanto para el procedimiento diagnóstico como para el procedimiento terapéutico. La sobreexpresión de GPR35 en tumores apoya este uso adicionalmente . Además las secuencias codificantes a las proteínas pueden utilizarse de acuerdo con la invención como vacunas (ARN, ADN, péptido, proteina) para la inducción de respuestas inmunes específicas a tumores (inmunoreacciones promovidas por célula T y célula B) . Así se pudo determinar sorprendentemente que 5' antes del codón inicial conocido existe otro codón inicial el cual expresa una proteína extendida en la terminal N. Así de acuerdo con la invención se determino que una proteína descrita como expresada de forma ubicuitosa GPR35, asociada a tumores se sobreexpresa selectivamente en tumores gastrointestinales, en especial en tumores del intestino grueso. GPR35 es adecuado por lo tanto en especial como estructura objetivo molecular para el diagnóstico y el tratamiento de esos tumores. Los estudios existentes hasta ahora sobre GPR35 humano, ver por ejemplo Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, Li x, Orho-Melander M, Hará M, Hinokio Y, Lindner TH, Mashima H, Schwarz PE, del Bosque-Plata L, Horikawa Y, Oda Y, Yoshiuchi I, Colilla S, Polonsky KS, Wei S, Concannon P, Iwasaki N, Schulze J, Baier LJ, Bogardus C, Groop L, Boerwinkle E, Hanis CL, Bell GI Nat Genet. 2000 Oct ; 26 (2 ) : 163-75, determinaron que GPR35 está activado en muchos tejidos sanos. Los estudios de acuerdo con la invención mostraron por el contrario que GPR35 en la mayoría de los tejidos normales no es detectable de manera significativa y contrariamente a esto está activado fuertemente en tumores de intestino grueso primarios y con metástasis. De acuerdo con la invención además la secuencia GPR35 descrita detalladamente se encontró una nueva variante de translación, que hace uso de un codón de inicio alternativo (SEQ ID NO: 10) . GPR35 es un miembro del grupo de receptores acoplados G (GPCR) , una familia de proteína muy grande, que ha sido estudiada profundamente estructural y funcionalmente . GPCR son adecuadas principalmente como estructuras objetivo para el desarrollo de substancias farmacéuticame te efectiva, ya que para los procedimientos requeridos para eso (por ejemplo expresión de receptores purificación, exploración de ligandos, mutagenización, inhibición funcional, selección de ligandos agonistas y antagonistas, marcado radioactivo de ligandos) han sido muy bien desarrollado y se escriben detalladamente, ver por ejemplo "G Protein-Coupled Eeceptors" por Tatsuya Haga, Gabriel Berstein and Gabriel Bernstein ISBN: 0849333849 y en "Identification and Expression of G-Protein Coupled Receptors Receptor Biochemistry and Methodology" por Kevin R. Lynch ASIN: 0471183105. El conocimiento de acuerdo con la invención de que GPR35 no es detectable en la mayoría de los tejidos sanos, pero que sin embargo asociado a tumores se expresa en la superficie celular, permite su uso como estructura celular asociada a tumores, por ejemplo para ligandos farmacéuticamente activos, en especial en la conjugación por ejemplo con moléculas radioactivas como substancias farmacéuticas . En una forma de realización especial pueden utilizarse ín vivo ligandos marcados radioactivamente, los cuales se ligan con GPR35, para la detección de células tumorales o para el tratamiento de tumores en el intestino grueso.
Ejemplo 2 : Identificación de (3UCY2C en tumores hepáticos y ováricos y uev s variantes de empalme como objetivos para el diagnóstico y la terapia del cáncer La guanilatcíclasa 2C (SEQ ID NO: 2; producto de translación: SEQ ID NO: 11)- un tipo I de proteina transmembrana, pertenece a la familia de los receptores de péptidos natriuréticos . La secuencia está publicada en el banco genético bajo el número de acceso NM__004963. Por medio del enlace de los péptidos guanilina o uroguanilia o también la enterotoxina estable al calentamiento (STa) se eleva la concentración intracelular de cGMP, con lo cual se inducen procesos de transducción de señales dentro de la célula. Nuevos estudios indican que la expresión de GUCY2C también se extiende a las zonas extraintestinales , como por ejemplo los adenocarcinomas primarios y con metástasis del estómago y del esófago (Park et al., Cáncer Epidemial Biomarkers Prev. 11: 739-44, 2002). Una variante de empalme del GUCy2C, que se encuentra tanto en tejidos normales como también transformados del intestino, incluye una delección de 142 bp en el exón 1, con lo cual se evita la translación de un producto similar a GUCY2C (Pearlman et al., Dxg. Dis. Sci. 45:298-05, 2000) . La variante de empalme descrita hasta ahora no conduce a un producto de translación. El objetivo de acuerdo con la invención fue el de identificar una variante de empalme asociado con tumores para GUCY2C, que puedan ser útiles tanto para el diagnóstico como para la terapia. Los estudios RT-PCR con un par de cebadores específicos de GÜCY2C · (SEQ ID NO: 22,23, 98, 99) mostraron una excelente expresión de transcriptos GUCY2C en colon y estómago normal asi como una ligera expresión en hígado, testículos, ovario, timo, bazo, cerebro y pulmón (tabla 2, ilustración 190) . TLa expresión en colon y estómago era cuando menos 50 veces mayor que en todos los demás tejidos normales. Se detectan elevados niveles de transcriptos GUCY2C en carcinoma de colon y estómago (tabla 2) . Esos resultados se precisaron por medio de un análisis PCR cuantitativo y mostraron una marcada expresión de GÜCY2C en colón e ileo normales así como en casi todas las muestras de carcinoma de colon estudiadas (ilustración 2, 19B) . En algunas muestras de carcinoma de colon pudo detectarse una sobre-expresión masiva. Además se encuentra una expresión en 7 de 10 tumores gástricos. Además sorprendentemente determinamos que el gen está activado en muchos tumores hasta ahora no descritos, entre otros tumores de ovario mama, hígado y próstata (ilustración 19B, tabla 2) .
Tabla 2: Es sres ón de GÜC2C en tejidos normales fcumorales Tejidos normales Expresión Cerebro + Cerebelo Miocardio Músculo esquel ético Músculo cardiaco Estómago +++ Colon +++ (intestino grueso ) Páncreas Riñón Higado - Testículos ++ Timo - Mama Ovario + Utero + Piel Pulmón + Tiroides Ganglios — linfáticos Bazo + PBMC — Próstata Para la detección de variantes de empalme e tejido de colón y de carcinoma de colón s ilizaron los siguientes pared de cebadores: GUCY2C 118s/GUCY2C-498as (SEQ ID NO:24, 29 ) GÜCY2C- 621s/GUCY2C-1140as (SEQ ID NO: 25, 30) ; GUCY2C—1450s/GUCY2C -1790as (SEQ ID NO :26, 31) ; GUCY2C—1993s/GUCY2C -2366as (SEQ ID NO :27, 32) ; GUCY2C-2717s/GUCY2C -3200as (SEQ ID NO : 28, 33) ; GUCY2C-118s/GUCY2C-1140as (SEQ ID NO: 24, 30) ; GUCY2C-621s/GUCY2C-1790as (SEQ ID NO: 25, 31) ; GUCY2C~1450s/GUCY2C -2366as (SEQ ID NO :26, 32) ; GUCY2C-1993s/GUCY2C -3200as (SEQ ID NO: 27, 33) . Durante la investigación de variantes de empalme en el tejido del carcinoma de colon de acuerdo con la invención se identificaron tres formas hasta ahora desconocidas. a) Una delección del ezon 3 (SEQ ID. No: 3) que conduce a una variante con una longitud de 111 aminoácidos de GUCY2C, en el cual la asparagina es reemplazada por perlina en la posición 111. b) Una delección del exon 6 (SEQ ID NO. 4) que da como resultado un producto de expresión de 258 aminoácidos de longitud. La terminal C se encuentra aqui en un neoepitope que abarca 13 aminoácidos . c) Una variante en la cual los nucléotidos en las posiciones 16006-1614 o los aminoácidos correspondientes L(536), L(537) y Q(538) han sido eliminados (SEQ ID NO: 5) . Las variantes de empalme de acuerdo con la invención con delecciones en el exon 3 o 6 (SEQ ID NO: 3,4) se caracterizan sobre todo porque los productos de translación (DEQ ID NO: 12,13) no se presentan a través de dominios de transmembrana. En el caso de la delección en el exon 6 se forma en la terminal C un neoepitope de 13 aminoácidos, que no presenta ningún tipo de homología con las proteínas hasta ahora conocidas. Así este neoepitope está predestinado como estructura objetivo para la inmunoterapia. Las variantes de empalme de acuerdo con la invención con delecciones de bases en las posiciones 1606-1614 (SEQ ID NO: 5) y su producto de translación (SEQ ID NO: 14) incluye igualmente un neoepitope. Para detectar la proteína GUCY2C se utilizaron anticuerpos por medio de inmunización de conejos. Los siguientes polipeptidos se utilizan para la propagación de esos anticuerpos: SEQ ID NO: 100: HNGSYEISVLMMGNS (?? 31-45) SEQ ID NO: 101: NLPTPP VENQQ LA (??. 1009-1023) Esos anticuerpos pueden utilizarse principalmente también para fines terapéuticos. En especial los dominios extracelulares de GUCY2C (posición de los dominios predichos extracelulares de la secuencia de SEQ ID NO: 11: AA 454-1073 (SEQ ID NO:102)) puede de acuerdo con la invención utilizarse como estructura objetivo de anticuerpos monoclonales. Sin embargo las predicciones de la estructura no son claras y no han sido demostradas expe imentalmente, de tal forma que puede pensarse también en una orientación alternativa de la membrana. En este caso los aminoácidos 1-431 estarían fuera de la célula y serían adecuados como punto de inicio para los anticuerpos monoclonales. Estos anticuerpos se encuentran específicamente en la superficie de las células tumorales y pueden utilizarse tanto para procedimientos de diagnóstico como también terapéuticos. La superexpresión de GUCY2, en especial en los tumores del colón apoya adicionalmente ese útil. Además de acuerdo con la invención las secuencias que codifican a las proteínas pueden utilizarse como vacunas (ARN, ADN, péptidos, proteínas) para la inducción de respuestas inmunes específicas a tumores (inmunoreacciones provocadas por célula T o célula B) . Además correspondientemente a la función celular de la molécula GUCY2 pueden formarse substancias, en especial pequeñas moléculas que modulan la función de la enzima en las células tumorales. El producto de la reacción enzimática, cGMP, es una molécula señal celular con diferentes funciones (Tremblay et al. Mol Cell Biochem 230, 31) . Ejemplo 3: Identificación of SCGB3A2 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer El SCGB3A2 (SEQ ID NO: 6) (producto de translación: SEQ ID NO: 15) pertenece a la familia genética de la secretoglobina . La secuencia está publicada en el Banco Genético bajo el número de acceso NM_054023. SCGB3A2 (UGRP1) es una proteína homodimérica secretora de 17kDa de longitud, que exclusivamente es expresada en los pulmones y en la traquea (Niimi et al., Am J Hum Genet 70:718-25, 2002) . los estudios RT PCR con un par de cebadores (SEQ ID NO: 37, 38) demuestran una expresión selectiva en ios tejidos normales de los pulmones. Los genes específicos a los pulmones y la traquea, por ejemplo para proteínas surfactantes , se subregulan en tumores malignos en el marco de una dediferenciación y no pueden detectarse habitualmente en tumores pulmonares. Sorprendentemente se determinó que SCGB3A2 es activo en tumores pulmonares primarios y con metástasis . Las muestras de acuerdo con la invención mostraron que SCGB3A2 se expresa intensa y frecuentemente en carcinoma bronquial (ilustración 4) . Todos los otros 23 tejidos normales estudiados no presentan expresión exceptuando pulmones y traquea (ver ilustración 20) . Esto se comprobó adicionalmente con un RT-PCR cuantitativa especifica (SEQ ID NO: 103, 104) (fig. 20), que adicionalmente presenta una sobreexpresion de cuando menos un logaritmo en más del 50% de los carcinomas bronquiales. La expresión selectiva y alta de SCGB3A2 en tejidos pulmonares normales, asi como en biopsias de carcinomas de pulmón de acuerdo con la invención puede utilizarse para procedimientos diagnósticos moleculares como RT-PCR para detectar células tumorales diseminantes en la sangre y en la médula ósea, salida, aspiración o exudado bronquial y para detectar metástasis en otros tejidos, por ejemplo en ganglios linfáticos locales. En los pulmones sanos las células especializadas secretan SCGB3A2 exclusivamente en los bronquios. Correspondientemente no es de esperarse que en individuos sanos se pueda detectar la proteína SCGB3A2 en los líquidos corporales exteriores a las vías respiratorias. Por el contrario las células tumorales con metástasis secretan en especial sus productos proteicos directamente en el torrente sanguíneo. Un aspecto de la invención por lo tanto se refiere a la detección de productos SCGB3A2 en el suero o plasma de pacientes a través de una prueba de anticuerpos específicos como hallazgo diagnóstico para los tumores pulmonares . Para detectar la proteína SCGB3A2 se produjeron anticuerpos por medio de la inmunización de conejos. Se utilizaron los siguientes péptidos para propagar esos anticuerpos: SEQ ID NO: 105: LINKVPLPVDKLAPL SEQ ID NO: 106: SEAVKKLLEALSHLV Una reacción específica a SCGB3A2 pudo detectarse en la inmuno luorescencia (ilustración 21) . Como era de esperarse para una proteína cercenada, se presento una distribución de SCGB3A2 en la célula, que puede asociarse al retículo endoplasmático y a los granulos de secreción (ilustración 21A) . Para controlar la especificidad se transfectan paralelamente células con un plasmido que sintetiza a la proteína de fusión SCGB3A2-GFP. La detección de la proteína se realiza a través de una GFP autofluorescente (proteína fluorescente verde) (ilustración 21B} . Una superposición de ambas imágenes de fluorescencia muestra claramente que el inmunosuero reconoce específicamente con la proteína SCGB3A2 (ilustración 21C) . Esos anticuerpos de acuerdo con la invención pueden utilizarse por ejemplo en forma de una prueba inmunológica para fines diagnósticos asi como terapéuticos . Ejemplo 4: Identificación de variantes de empalme de Claudin-lSAl y Claiüaa-18A2 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer El gen Claudin-18 codifica a una molécula de membrana superficial con 4 dominios transmembrana y terminales N y C intracelulares. Niimi y colegas (Mol. Cell. Biol. 21:7380-90, 2001) describen dos variantes de empalme de claudin 18 de ratón y humano, de las cuales se ha descrito que se expresan selectivamente en el tejido pulmonar (Claudin-18A1) o en el tejido gástrico (Claudin-18A2 ) . Esas variantes se diferencian en la terminal N (ilustración 22) . De acuerdo con la invención se estudió que tanto pueden usarse las variantes de empalme claudin-18A2 (SEQ ID NO: 7) y claudin-18Al (SEQ ID NO: 117} así como sus productos de translación (SEQ ID NO: 16 y 118) pueden usarse como marcadores o estructuras objetivo terapéuticas para tumores. Se estableció una RCR cuantitativa que puede diferenciar entre las dos variantes,, en la cual se seleccionan pares de cebadores específicos para Al (SEQ ID NO: 109 y 110) y para A2 { SEQ ID NO:107 y 108) . La variante de empalme A2 se estudio adicionalmente con un segundo par de cebadores en una PCR convencional (SEQ ID NO: 39 y 40) . Para la variante Al se ha descrito que solo es activa en pulmones normales. Sin embargo de acuerdo con la invención se determinó sorprendentemente que la variante Al también es activa en las mucosas gástricas. El estómago y los pulmones son los únicos tejidos normales que presentan una activación importante. Todos los otros tejidos normales dan resultados negativos para Claudin-Al. Durante el examen de tumores se determinó sorprendentemente que Claudin-Al está fuertemente activado en una pluralidad de tejidos tumorales. Una expresión especialmente fuerte tiene lugar en los tumores gástricos, pulmonares, carcinomas de páncreas, carcinomas de esófago (ilustración 23) . Los tumores de la zona HNO y los carcinomas prostéticos. El nivel de expresión de claudin-?? en tumores de HNO, próstata, páncreas y esófago son 100-10000 mayores que los niveles en los tejidos normales correspondientes. Para el estudio de la variante de empalme Claudin-A2 se utilizaron olxgonucleótidos que permiten específicamente la amplificación de esa transcripción (SEQ ID NO:39 y 40 y 107 y 108) . El estudio muestra que la variante de empalme A2 no es expresada en ninguno de los más de 20 tejidos normales estudiados exceptuando la mucosa gástrica y en un nivel muy reducido también en el tejido de los testículos. Hemos determinado que la variante Al y la variante A2 están activadas en muchos tumores (representados ejemplificativamente en la ilustración 24) . A estos pertenecen los tumores gástricos (8 de 10), tumores pancreáticos (6 de 6), carcinomas de esófago (5 de 10) y carcinomas hepáticos. Aunque en pulmones sanos no se puede detectar activación del Claudin-18A2 , sorprendentemente se determinó que una parte de los tumores pulmonares expresan la variante de empalme A2.1.
Tabla. 3¿k. Esspresión de Claud±n-18A2 en tejidos normales y tumorales Tejido normal Expresión Tipo de tumor Expresión Cerebro Carcinoma de colon Cerebelo Carcinoma de ++ páncreas Miocardio Carcinoma de +4- esófago Músculo Carcinoma +++ esquelético gástrico Endometrio Carcinoma ++ bronquial Estomago +++ Carcinoma de -~ mama Colon Carcinoma de (intestino Ovario grueso ) Páncreas Carcinoma n . i . endometrial Riñon - Tumores HNO ++ Hígado Carcinoma de células renales Testículos Carcinoma tgónadas) prostático Timo - Mama - Ovario - U ero - Piel - Pulmón - Tiroides - Ganglios linf tico Bazo - PBMC - Esófago - Tabla 3B. Expresión de Claudin-1SAI en tejidos normales y tumo ales También la PCR como estudio de control independiente ratificó los resultados de la PCR cuantitativa. Para esto se utilizan oligonucleótidos (SEQ. ID. NO: 39, 40), que permiten una amplificación especifica de las variantes de empalme A2. De acuerdo con la invención se mostró que 8 de 10 carcinomas gástricos y la mitad de los carcinomas de páncreas estudiados presentaban una fuerte expresión de esas variantes de empalme (Figura 5) . Por el contrario no se detectó la expresión con PCR convencional en otros tejidos. En especial no se encuentra expresión en tejidos de pulmón, hígado, sangre, ganglios linfáticos, mama y riñon (tabla 3) . Así las variantes de empalme de acuerdo con la invención representan marcadores moleculares altamente específicos para tumores del tracto gastrointestinal superior como también tumores pulmonares, tumores HNO, carcinomas prostéticas y sus metástasis. Esos "marcadores moleculares pueden utilizarse de acuerdo con la invención para detectar células tumorales . La detección de los tumores puede realizarse de acuerdo con la invención con los oligonucléotidos mencionados (SEQ ID NO: 39, 40, 107-110). Como oligonucléotidos son adecuados en especial los pares de cebadores, de los cuales bajo condiciones astringentes se ligan a una sección del transcripto con una longitud de 180 pares de bases, el cual es específico para una (SEQ ID NO: 8) u otra secuencia de empalme (SEQ ID NO: 119) .
Para comprobar esos datos en el plano proteinico, se generaron anticuerpos o sueros inmunológicas específicos a Claudin por medio de inmunización de animales. A través de los análisis de los dominios transmembrana con herramientas bi©informáticas (TMH M, TMPRED) y estudios de inmunofluorescencía en células, que se expresan con GFP mejorada etiquetada con proteínas de fusión Claudin-18. Se comprobó la localización en la membrana plasmática de Claudin-18 y la topología de la proteína. Claudin 18 posee dos dominios extracelulares. El dominio extracelular terminal N se diferencia en la secuencia de las dos variantes de empalme (SEQ ID NO: 11 para Al y SEQ ID NO: 112 para A2) . El dominio extracelular terminal C es idéntico para ambas variantes (SEQ ID NO: 137) . Hasta ahora no se han descrito anticuerpos que se liguen a los dominios extracelulares de Claudin-18. De acuerdo con la invención se seleccionaron para la inmunización epítopes de péptidos colocados extracelularmente, que sean específicos para las variantes Al o A2 o que se presenten en ambas variantes. Ambas variantes de Claudin 18 no tienen modelos de glucosilación clásicos pequeños y pro lo tanto no es de esperarse la glucosilación de la proteína. A pesar de esto al seleccionar epítopes, se consideraron los epitopes que contenían asparagina, serina, treonina que en ciertos casos también están potencialmente glucosilados sin puntos de glucosilación clásicos. La glucosilación de un epitope puede evitar el enlace a un anticuerpo específico para ese epitope. De acuerdo con la invención se seleccionaron los epitopes de tal forma que los anticuerpos generados con ellos permitan una diferenciación del estado de glucosilación del antígeno. Para la inmunización se seleccionaron entre otros los siguientes péptidos para la producción de anticuerpos: SEQ ID NO: 17: DQWSTQDLYN (dominio extracelular terminal N, especifico a A2, enlace independiente de la glucosilación) SEQ ID NO: 18: NNPVTAVFNYQ (dominio extracelular terminal N, específico a A2, enlace principalmente a la forma glucosilada, N37) SEQ ID NO: 113: STQDLYNNPVTAVF (dominio extracelular terminal N, específico a A2 , enlace solo en la forma no glucosilada, N37) SEQ ID NO: 114: DMWSTQDLYDNP (dominio extracelular terminal N, específico a Al) SEQ ID NO: 115: CRPYFTILGLPA (dominio extracelular terminal N, principalmente específico a A2) SEQ ID NO: 116: TNFWMSTANMYTG (dominio extracelular terminal C, reconoce tanto Al como A2) . Como ejemplo se representan los datos para el anticuerpo específico a A2, los cuales fueron producidos por medio de imposición con la SEQ ID NO: 17. El anticuerpo específico puede utilizarse bajo diferentes condiciones de fijación en los estudios de inmunofluorescencia . En el caso de coloraciones comparativas de linajes celulares RT-PCR positivas como también negativas, puede detectarse la proteína correspondiente en cantidades bien observables, específicamente en los linajes celulares de carcinoma gástrico tipificados como positivos (ilustración 25) . La proteína endógena está localizada en la membrana y forma un agregado focal grande en la membrana. Ese anticuerpo se utilizó posteriormente para la detección de una protelna de acuerdo con Western-Blot. De acuerdo con lo esperado la proteína se detecta principalmente en el estómago y en ningún otro tejido normal, tampoco en los pulmones (ilustración 29) . En el caso de una coloración comparativa de los tumores gástricos y los tejidos gástricos normales adyacentes de pacientes, se mostró sorprendentemente que en todos los tumores gástricos en los cuales se detecta Claudin-18 A2, esa proteína tiene un menor peso (ilustración 30, a la izquierda) . En una serie de experimentos se determinó de acuerdo con la invención que se presenta una banda en esa altura, cuando se trata el lisato de tejido gástrico normal con el agente desglucosilante PNGasa F (ilustración 30, derecha). Mientras que en todos los tejidos gástricos normales puede detectarse exclusivamente la forma glucosilada de la variante A2, A2 como tal puede detectarse en más del 60% de los carcinomas gástricos estudiados y esto es exclusivamente en la forma desglucosilada. Aunque la variante A2 de Claudin-18 no se detecta en pulmones normales en el plano proteinico, puede encontrarse por medio de RT-PCR cuantitativa en carcinomas bronquiales. Aqui también se encuentra principalmente la variante desglucosilada (ilustración 31) . De acuerdo con la invención se producen anticuerpos, que reconocen los dominios extracelulares de la variante de empalme Claudin-18-A2. Además se produjeron anticuerpos que reconocen selectivamente los dominios terminal N de la variante Claudin-18~A1 (ilustración 28) o anticuerpos que se ligan a ambas variantes en la zona de los dominios extracelulares de la terminal C (ilustración 27). De acuerdo con la invención puede utilizarse ese tipo de anticuerpos para fines diagnósticos, pox ejemplo inmunohistológicos (ilustración 32) pero también para fines terapéuticos como se indica anteriormente. Otro aspecto importante se refiere a los dominios glucosilados de forma diferencial de Claudin-18. De acuerdo con la invención se produjeron anticuerpos que exclusivamente se ligan en epitopes no glucosilados. El propio Claudin-18 es un antigeno de diferenciación altamente selectivo del tejido gástrico (?2) o de pulmones y estómago (A) . Ya que claramente es afectada por la maquinaria de glucosilación en los tumores, se forma en los tumores una variante especial de ?2 la cual está desglucosilada . Esta puede utilizarse tanto en el diagnóstico como terapéuticos. Los sueros inmunológicos, como los que aquí se describen (contra el péptido SEQ ID NO: 17) pueden utilizarse en diagnósticos Western-Blot . Los anticuerpos que no pueden ligarse a epitopes glucosilados, pueden obtenerse por ejemplo por medio inmunización con el péptido SEQ ID NO: 113 (ilustración 26), pueden diferenciarse en el enlace a los tejidos tumorales y normales. En especial pueden utilizarse terapéuticamente aquellos anticuerpos que sean altamente selectivos. Los anticuerpos producidos pueden utilizarse directamente también para la producción de anticuerpos recombinantes quiméricos y humanizados. Esto también puede realizarse directamente con anticuerpos obtenidos de conejos {ver al respecto J Biol Chem. 2000 May 5;275 (13) : 13668-76 by Rader C, Ritter G, Nathan S, Elia M, Gout I, Jungbluth AA, Cohén LS, Welt S, Oíd LJ, Barbas CF 3rd. "The rabbit antibody repertoire as a novel source for the generation of therapeutic human antibodies") . Para esto se obtuvieron linfocitos de animales inmunizados. También para los procedimientos inmunoterapéuticos como vacunas o para la transferencia adoptiva de linfocitos T específicos a los antígenos, los aminoácidos 1-47 (SEQ ID NO: 19 y 120) presentan epítopes especialmente buenas. Ejemplo 5: Identificación de SLC13A1 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer SLC13A1 pertenece a la familia de los cotransportadores de sulfato de sodio. El gen humano cont a iamente al homólogo de ratón de este gen, se expresa selectivamente en los ríñones (Lee et al., Genomics 70:354-63). SLC13A1 codifica a la proteína de 595 aminoácidos y contiene 12 dominios transmembrana putativos. Por medio de empalmes alternativos se forman 4 diferentes transcriptos (SEQ ID NO: 41-44) y sus productos de translación correspondientes (SEQ ID NO: 45-48) . Se investigó si SLC13A1 puede utilizarse como marcador para tumores renales. Para eso se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 49, 50), que permiten una amplificación especifica de SLC13A1. Tabla 4. Esrpresión de en tejidos normales y tumorales Tejido normal Expresión Cerebro Cerebelo nd Miocardio nd Músculo nd esquelético Endometrio — Estómago Colon (intestino grueso ) Páncreas nd Riñon +++ Hígado Testículos + (gónadas ) Timo - Mama - Ovario - Utero nd Piel nd Pulmón- - Tiroides - Ganglios . — linfáticos Bazo - BMC - Sigma - Esófago - Los estudios por RT-PCR con un par · de cebadores especifico a SLC13A1 (SEQ ID NO: 49, 50) demuestran una expresión casi selectiva en los ríñones y de acuerdo con la invención muestran una alta expresión en casi todas (7 de 8) de biopsias de carcinoma de células renales estudiadas (tabla 4, ilustración 6) . También la RT-PCR con cebadores especificas (SEQ ID No. 121, 122) ratifican estos datos (ilustración 34) . Pudieron detectarse señales débiles en los siguientes tejidos normales: colón, estómago, testículos, mama, hígado y cerebro. La expresión en los carcinomas renales fue sin embargo cuando menos 100 veces mayor que en todos los demás tejidos normales. Para analizar la localización subcelular de SLC13A1 en las células, se fusionó la proteína con eGFP como molécula reportera y después de la transfección del plasmido correspondiente se expresó de forma heteróloga en 293 células. A continuación se analizó la localización en el microscopio de fluorescencia. Nuestros datos demuestran de forma impresionante que SLC13A1 es una molécula transmembrana integral (ilustración 35) . Para detectar la proteína SLC13A1 se produjeron anticuerpos por medio de la inmunización de conejos. Para propagar esos anticuerpos interesante. Eso de acuerdo con la invención incluye la detección de células tumorales diseminadas en el suero, la médula ósea, la orina, asi como la detección de metástasis en otros órganos por medio de RT-PCR. Además de acuerdo con la invención pueden utilizarse los dominios extracelulares de SLC13A1 como estructuras objetivo para el diagnóstico y la terapia inmunológicos por medio de anticuerpos raonoclonales. Además de acuerdo con la invención puede utilizarse SLC13A1 como vacuna (ARN, ADN, proteina, péptido) para la inducción de respuestas inmunes especificas a los tumores (inmunoreacciones promovidas por células T y B) . Esto abarca de acuerdo con la invención el desarrollo de · los llamados "compuestos pequeños" que modulan la actividad biológica de SLC13A1 y que pueden utilizarse para la terapia de los tumores renales. Ejemplo 6: Identificación de CLCA1 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer CLCA1 (SEQ ID NO: 51; producto de translación: SEQ ID NO: 60) pertenece a la familia de los canales de Cl~ activado por Ca++ . La secuencia está publicada en el banco genético bajo el número de acceso NM_001285. CLCA1 se expresa exclusivamente en el epitelio de la cripta intestinal y en loa células de globo (Gruber et al., Ganomics 54:200-14, 1998). Se estudió si CLCA1 puede utilizarse como marcador para carcinoma de colon y de estómago. Para esto se utilizan oligonucleótidos (SEG ID NO: 67,68)., que permiten la amplificación especifica de CLCA1. Los estudios RT-PCR con este equipo de cebadores demuestran la expresión selectiva en el colón y muestran de acuerdo con la invención una alta expresión en 3 de 7 muestras de carcinoma de colon y 1 de 3 muestras de carcinoma gástrico examinadas (ilustración 7) . Los otros tejidos normales no muestran expresión o solo una muy débil. Esto se demostró adicionalmente con una RT-PCR cuantitativa especifica RT-PCR [SEQ ID NO: 125, 126), no pudiéndose detectar expresión en los tejidos normales analizados (ilustración 36) . En el caso de esas muestras de tumores examinadas con este experimento 6 de 12 muestras de carcinoma de colon y 5 de 10 muestras de carcinoma gástrico dieron positivo a CLCA1. En general parece que la expresión del gen en tumores está desregulada. Además de las muestras de expresión muy fuerte CLCA1 en otras muestras está marcadamente desregulada. Para la proteina se predicen 4 dominios transmembrana con en total 2 regiones extracelulares. En especial esos dominios extracelulares de CLCA1 pueden de acuerdo con la invención utilizarse como estructuras objetivo de anticuerpos monoclonales . La marcada expresión y la alta incidencia de CLCA1 en carcinoma gástrico y de colón hacen que esta proteina de acuerdo con la invención sea un interesante marcador para el diagnóstico y la terapia. Esto incluye de acuerdo con la invención la detección de células tumorales diseminadas en suero, médula ósea, orina, asi como detección de las metástasis en otros órganos por medio de RT-PCR. Además los dominios extracelulares de CLCA1 pueden utilizarse de acuerdo con la invención como estructura objetivo para el diagnóstico y la terapia inmunológicos por medio de anticuerpos monoclonales. Además de acuerdo con la invención puede utilizarse CLCA1 como vacuna (ARN, A_DN, proteina, péptido) para la inducción de respuestas inmunes especificas a los tumores (inmunoreacciones promovidas por células T y B) . Esto abarca de acuerdo con la invención el desarrollo de los llamados "compuestos pequeños" que modulan la actividad biológica de CLCA1 y que pueden utilizarse para la terapia de los tumores gastrointestinales .
Ejemplo 7 : Identif cación de FLJ21477 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer FLJ21477 (SEQ ID NO: 52) y el producto de translación predicho (SEQ ID NO: 61) se publico como proteína hipotética en el banco genético bajo el no. de acceso NM__025153. Se trata de una proteina de membrana integral con actividad de ATPasa y 4 dominios transmemb ana, que es adecuada correspondientemente para la terapia con anticuerpos específicos. Los estudios por medio de RT-PCR con cebadores específicos FLJ21477 (SEQ ID NO: 69, 70) mostraron una. expresión selectiva en colon, y así una marcada expresión diferente en 7 de 12 muestras de carcinoma de colon (ilustración 8). Los restantes tejidos normales no muestran expresión. Esto se comprobó adicionalmente con RT-PCR específica cuantitativa (SEQ ID NO: 127, 128) . Tanto en el colon (ilustración 37?) como también en 11 de 12 carcinomas de colon se pudo detectar una expresión específica a FLJ21477. Además de la expresión en tejidos del colón pudo adicionalmente detectarse una expresión en tejido gástrico. Además bajo las condiciones de RT-PCR cuantitativa pudo detectarse en cerebro, timo y esófago, una expresión claramente menor que la expresión en colón y estómago (ilustración 37A) .
Adicionalmente pudo detectarse una expresión especifica a FLJ21477 en las siguientes muestras de tumores: gástricos, pancreáticos, de esófago y hepáticos . Para la proteina se predicen 2 regiones extracelulares. En especial esos dominios extracelulares de FLJ21477 pueden de acuerdo con la invención utilizarse como estructuras objetivo de anticuerpos monoclonales . La expresión y la alta incidencia de FLJ21477 en carcinoma gástrico y de colón hacen que esta proteina de acuerdo con la invención sea un interesante marcador para el diagnóstico y la terapia. Esto incluye de acuerdo con la invención la detección de células tumorales diseminadas en suero, médula ósea, orina, asi como detección de las metástasis en otros órganos por medio de RT-PCR. Además los dominios extracelulares de FLJ21477 pueden utilizarse de acuerdo con la invención como estructura objetivo para el diagnóstico y la terapia inmunológicos por medio de anticuerpos monoclonales. Además de acuerdo con la invención puede utilizarse FLJ21477 como vacuna (ARN, ADN, proteina, péptido) para la inducción de respuestas inmunes especificas a los tumores ( inmunoreacciones promovidas por células T y B) . Ejemplo 8: Identificación de FLJ20694 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer FLJ20694 (SEQ ID NO: 53) y su producto de translación (SEQ ID NO: 62) se publicaron como proteina hipotética en el banco genético bajo el no. de acceso NM__017928. Esta proteina es una molécula transmembrana integral (dominios transmembrana AS 33-54), muy probablemente con función de tioredoxina. Los estudios por medio de RT-PCR con cebadores específicos FLJ20694 (SEQ ID NO: 71, 72) mostraron una expresión selectiva en colon, y asi una marcada expresión diferente en 5 de 9 muestras de carcinoma de colon (ilustración 9) . Los restantes tejidos normales no muestran expresión. Esto se demostró adicionalmente con RT-PCR especifica cuantitativa (SEQ ID NO: 129, 130) (ilustración 38) . En ningún otro tejido normal exceptuando el colón y el estómago (que no se analizó en el primer experimento) pudo detectarse la expresión de FLJ20694. Para la proteina se predice 1 región extracelular . En especial ese dominio extracelular de FLJ20694 de acuerdo con la invención puede utilizarse como estructuras objetivo de anticuerpos monoclonales .
Además de acuerdo con la invención puede utilizarse FLJ20694 como vacuna (AR , ADN, proteína, péptido) para la inducción de respuestas inmunes específicas a los tumores (inmunoreacciones promovidas por células T y B) . Esto abarca de acuerdo con la invención el desarrollo de los llamados "compuestos pequeños" que modulan la actividad biológica de FLJ20694 y que pueden utilizarse para la terapia de los tumores gastrointestinales . Ejemplo 9: Identificación, de la proteína vori Ebner (c20or£114) como ob etivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer La proteína von Ebner (SEQ ID NO: 54) y su producto de translación (SEQ ID NO: 63) , como proteínas relacionadas a Plunc de las vías respiratorias superiores y del epitelio nasofaríngeo, se publicaron en el banco genético bajo el número de acceso AF364078. De acuerdo con la invención se investigó si la proteína de von Ebner puede utilizarse como marcador del carcinoma de pulmón. Para esto se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 73, 74), que permiten la amplificación específica de la proteína de von Ebner. Los estudios por RT-PCR con este equipo de cebadores mostraron una expresión selectiva en los pulmones y en 5 de 10 muestras de carcinoma de pulmón (ilustración 10) dentro del grupo de tejidos normales se mostró también una expresión en el estómago. Los tejidos normales restantes no mostraron expresión. Ejemplo 10 : Identificación de Plunc como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer Plunc (SEQ ID NO: 55} y su producto de translación (SEQ ID NO: 64) se publicaron bajo el no. de acceso NMJ316583. Plunc humano codifica a una proteina de 256 aminoácidos y presenta una homología del 72% con la proteina Plunc murinica (Bingle and Bingle, Biochem Bíophys Acta 1493:363-7, 2000). La expresión de Pluc se limita a la traquea, las vías respiratorias superiores, el epitelio nasofaríngeo y las glándulas salivales. De acuerdo con la invención se investigó si Plunc puede ser utilizado como marcador de carcinoma pulmonar. Para esto se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 75,76) que permiten una amplificación especifica de Pluc. Los estudios PT-PCR con ese equipo de cebadores mostraron una expresión selectiva en el timo, en los pulmones y en 6 de 10 muestras de carcinoma de pulmón (ilustración 11) . Los tejidos normales restante no mostraron expresión.
Ejemplo 11: Identificación de SLC26A9 corso objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer SLC26A9 (SEQ ID NO: 56) y su producto de translación (SEQ ID NO: 65) se publicaron en el banco genético ba o el número de acceso NM_134325. SLC26A9 pertenece a la familia de los intercambiadores de aniones. La expresión de SLC26A9 se limita al epitelio bronquial y alveolar de los pulmones (Lohi et al., J Biol Chem 277:14246-54, 2002). Se investigó si SLC26A9 puede ser utilizado como marcador del carcinoma pulmonar. Para esto se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 77, 78), que permiten una amplificación especifica de SLC26A9. Los estudios RT-PCR con cebadores específicos de SLC26A9 (SEQ ID No: 77,78) muestran una expresión selectiva en los pulmones y en todas las 13 de 13 muestras de carcinoma pulmonar estudiadas (ilustración 12) . Los tejidos normales restantes no muestran expresión con excepción de la glándula tiroides. Con experimentos cuantitativos RT-PCR con los cebadores SEQ ID NO. 131 y 132 pueden comprobarse esos resultados y obtener conocimientos adicionales. En las muestras reunidas de 4 de 5 tejidos de tumores pudieron detectarse altos niveles de ARN especifico a SLC26A9 en tumores de pulmón, intestino grueso, páncreas y estómago.
SLC26A9 es miembro de una familia de transportadores de aniones transmembrana . En pulmones sanos está dirigida la pxoteina luminalmente en dirección de las vías respiratorias y con esto no está disponible para los anticuerpos IgG directamente de la sangre. Por el contrario se elimina la polaridad de la proteina en los tumores. De acuerdo con la invención por lo tanto los anticuerpos monoclonales pueden seleccionar a SLC26A9 como objetivo terapéutico en el caso de tumores definidos como por ejemplo tumores pulmonares, gástricos y pancreáticos. La marca alta expresión y la alta incidencia de SLC26A9 en los carcinomas pulmonares, gástrico, pancreáticos y del esófago hacen que esta proteina de acuerdo con la invención sea un excelente marcador diagnóstico y terapéutico. Este de acuerdo con la invención incluye la detección de las células tumorales diseminadas en el suero, la médula ósea y la orina, asi como la detección de metástasis en otros órganos por medio de RT-PCR. Además de acuerdo con pueden utilizarse los dominios extracelulares de SLC26A9 como estructura objetivo para el diagnóstico y la terapia inmunológicos por medio de anticuerpos monoclonales. Además de acuerdo con la invención puede utilizarse SLC26A9 como vacuna (ARN, ADN, proteina, péptido) para la inducción de respuestas inmunes especificas a los tumores (iratiunoreacciones promovidas por células T y B) . Esto abarca de acuerdo con la invención el desarrollo de los llamados "compuestos pequeños" que modulan la actividad biológica de SLC26A9 y que pueden utilizarse para la terapia de los tumores pulmonares y tumores gastrointestinales. Ejemplo 12: Identificación de THC1005163 como objetivo para el diagnóstico ? la terapia del cáncer THC1005163 (SEQ ID NO: 57) es un fragmento genético del Indice de genes TIGR. El gen solo está definido en la región 3' , mientras que falta un ORF. Los estudios RT-PCR se realizaron con un cebador especifico THC1005163 (SEQ ID NO: 79) y un cebador oligo d is que en el extremo 5' tiene una etiqueta especifica de 21 bases especificas. Esa etiqueta fue verificada con programas de búsqueda del banco de datos en lo que se refiere a la homología con secuencias conocidas. Este cebador inicial se utilizó inicialmente en la síntesis de cADN, para excluir las impurezas genómicas de ADN. Los estudios RT-PCR con este equipo de cebadores muestran una expresión en el estómago, el ovario, el pulmón y en 5 de 9 biopsias a carcinomas de pulmón (ilustración 13) . Los tejidos normales restantes no muestran ninguna expresión.
Ejemplo 13: Identificación de LOC13428S como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer LOC134288 (SEQ ID NO: 58) y su producto de translación predicho (SEQ ID NO: 66) se publicaron en el banco genético bajo el número de acceso XM_059703. De acuerdo con la invención se investigó si LOC134288 puede utilizarse como marcador del carcinoma de células pulmonares. Para esto se utilizan oligonucleótidos (SEQ ID No: 80,81) que permiten una amplificación especifica de LOC134288. Los estudios RT-PCR muestran una expresión selectiva en los riñones y en 5 de 8 biopsias de carcinoma de células renales estudiadas (ilustración 14). Ejemplo 14: Identificación de THC943866 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer THC943866 (SEQ ID NO: 59) es un fragmento genético del Índice de genes TIGR. Se investigó si THC943866 puede ser usado como marcador de carcinoma de células renales. Para esto se utilizaron los oligonucleótidos (SEQ ID NO: 82, 83), que permiten la amplificación específica de TJC943866. Los estudios RT-PCR con cebadores específicos a TJC943866 (SEQ ID NO: 82, 83) muestran una expresión selectiva en los riñones y en 4 de 8 biopsias de carcinoma de células renales estudiadas (ilustración 15) . Ejemplo 13: Identificación de PLJ21458 como objetivo para el diagnóstico y la terapia del cáncer FLJ21458 ( SEQ ID NO: 84) y su producto de translación predicho (SEQ ID NO: 85) se publicaron en el banco genético bajo el número de acceso NM_034850. Los análisis de secuencia mostraron que la proteina representa un nuevo miembro de la familia de la butiro ilina . Los análisis estructurales mostraron que la proteina representa una proteina transmembrana tipo 1 con un dominio de inmunoglobulina extracelular . Para los estudios de expresión se utilizaron oligonucleótidos (SEQ ID NO: 86, 87) que permiten una amplificación especifica de FLJ21458. Los estudios T-PCR con cebadores específicos a FLJ21458 (SEQ ID NO: 86, 87) muestran una expresión selectiva en el colón y en 7 de 10 biopsias de carcinoma de colon estudiadas (ilustración 16, tabla 5) . Una RT-PCR con cebadores específicos (SEQ ID NO: 133, 134) demuestra ese perfil selectivo de expresión (ilustración 39) . Adicionalmente en el experimento pudo detectarse FLJ21458 en los testículos, de forma gastrointestinalmente específica en el colón asi como en el estómago en el recto y en el apéndice. También 7 de 11 muestras de metástasis de colón fueron positivas en la PCR cuantitativa. La expresión especifica de con FLJ21458 se amplio a otros tumores y una expresión especifica a las proteínas puedo detectarse en tumores gástricos, pancreáticos y hepáticos (tabla 5) . Para detectar la proteína FLJ21458 se produjeron anticuerpos por medio de inmunización de conejos. Los siguientes péptidos se utilizaron para propagar esos anticuerpos. SEQ ID NO: 135: QWQVFGPD PVQAL SEQ ID NO: 136: AKWKGPQGQDLSTDS Una reacción específica a FLJ21458 pudo detectarse por inmunofluorescencia (ilustración 40) Para controlar la especificidad de los anticuerpos se transfectaron 293 células con un plasmido que codifica a una proteina de fusión FLJ21458-GFP. La detección de la especificidad se realiza por un lado a través de estudios de colocalización con el anticuerpo específico a FLJ21458, y por el otro lado a través de GFP autofluorescente . Una sobreposición de ambas imágenes de fluorescencia muestra claramente que el suero inmunológico reconoce específicamente a la proteína FLJ21458 (ilustración 40A) . Provocado por la sobreexpresión de la proteína se obtiene una coloración difusa de las células lo que no permite una clara localización de las proteínas. Por esta razón se realiza otro experimento de ínmunofluorescencia con el linaje celular especifico a tumores gástricos Snull6, que expresa endógenamente a FLJ21458 (ilustración 41B) . Las células se tiñen con el antisuero especifico a FLJ21458 asi como con otro anticuerpo que reconoce a la proteina de membrana E-cadherina. El anticuerpo especifico a FLJ21458 tiñe cuando menos débilmente las membranas celulares y por lo tanto es evidencia de que FLJ21458 está localizado en la proteina de la membrana celula . Los estudios bioinformáticos mostraron que la proteina codificada por FLJ21458 representa una molécula de la superficie celular y que se obtiene a través de un dominio de supermoléculas de inmunoglobulina . La expresión selectiva de esa molécula superficial la hace un buen objetivo para el desarrollo de procedimientos de diagnóstico para la detección de células tumorales y un procedimiento terapéutico para eliminar células tumorales . La marcada expresión y la alta incidencia de FLJ21458 en carcinomas gástricos y de colón hacen que esta proteina de acuerdo con la invención sea un marcador diagnóstico y terapéutica altamente interesante. Incluyendo de acuerdo con la invención la detección de las células tumorales diseminadas en el suero, la médula ósea y la orina, asi como la detección de metástasis en otros órganos por medio de RT-PCR. Además de acuerdo con pueden utilizarse los dominios extracelulares de FLJ21458 como estructura objetivo para el diagnóstico y la terapia inmunológicos por medio de anticuerpos monoclonales. Además de acuerdo con la invención puede utilizarse FLJ21458 como vacuna (ARN, ADN, proteína, péptido) para la inducción de respuestas inmunes específicas a los tumores (inmunoreacciones promovidas por células T y B) . Esto abarca de acuerdo con la invención el desarrollo de los llamados Mcompues os pequeños" que modulan la actividad biológica de FLJ21458 y que pueden utilizarse para la terapia de los tumores gastrointestinales.se utilizaron los péptídos SEQ ID NO. 123 y 124. Esos anticuerpos pueden utilizarse principalmente para fines diagnóstico pero también terapéuticos. La proteína SLC13A1 tiene 13 dominios transmembrana y 7 regiones extracelulares. En especial esos dominios extracelulares de SLC13A1 pueden de acuerdo con la invención utilizarse como estructuras objetivo de anticuerpos monoclonales. SLC13A1 participa como proteína de canal en el transporte de iones. Los dominios exracelulares de SLC13A1 en los ríñones sanos y están dirigidos de forma polar en dirección a las vías urinarias (luminal) . Los anticuerpos monoclonales de alto peso molecular utilizados terapéuticamente sin embargo no son eliminados por las vías urinarias, asi que no tiene lugar ningún enlace de SLC13A1 en los riñones sanos. Por el contrario se elimina la polaridad de SLC13A1 en las células tumorales y la proteína puede obtenerse directamente en el flujo sanguíneo para dirigirlo a los anticuerpos. Una marcada expresión y alta incidencia de SLC13A1 en carcinomas de células renales hacen que esta proteína sea de acuerdo con la invención un marcador diagnóstico y terapéutico altamente Tabla. 5. Esspresión de FLJ21458 en tejidos normales y tumo ales Taj ido normal Expresión Cerebro — Cerebelo — Miocardio nd Músculo — esquelético Músculo — cardiaco Estómago ++ Colon +++ (intestino grueso) Páncreas — Riñon - Hígado Testículos ++ ( gónadas ) Timo nd Mama nd Ovario - Utero - Piel - Pulmón - Tiroides nd (glándula) Ganglios — linfáticos Bazo - PBMC - Glándula nd supra renal Esófago - Intestino delgado Próstata -LISTADO DE SECUENCIA <110> Ganymed Pharmaceuticals AG Sahin Dr., ügur Tureci Dr., Ózlem Koslowski Dr., Michael <120> PRODUCTOS GENETICOS EXPRESADOS DE FORMA DIFERENCIAL EN TUMORES Y SU USO <130> 342-4PCT <150> DE 102 54 601.0 <151> 2002-11-22 <160> 137 <170> Patentln versión 3.1 <210> 1 <211> 1875 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 1 caggccagag tcccagctgt cctggactct gctgtgggga agggctgatg caggtgtgga 60 gtcaaatgtg ggtgcctcct gcagccgggt gccaggaggg gtggaggggc caccctgggc 120 tttgtccggg agcctggtct tcccgtcctt gggctgacag gtgctgctgc ctctgagccc 180 tccctgctaa gagctgtgtg ctgggtaagg ctggtggccc tttgggctcc ctgtccagga 240 tttgtgctct ggagggtagg gcttgctggg ctggggactg gaggggaacg tggagctcct 300 tctgcctcct ttcctgcccc atgacagcag gcagatccca ggagagaaga gctcaggaga 360 tgggaagagg atctgtccag gggttagacc tcaagggtga cttggagttc tttacggcac 420 ccatgctttc tttgaggagt tttgtgtttg tgggtgtggg gtcggggctc acctcctccc 480 acatccctgc ccagaggtgg gcagagtggg ggcagtgcct tgctccccct gctcgctctc 540 tgctgacctc cggctccctg tgctgcccca ggaccatgaa tggcacctac aacacctgtg 600 gctccagcga cctcacctgg cccccagcga tcaagctggg cttctacgcc tacttgggcg 660 tcctgctggt gctaggcctg ctgctcaaca gcctggcgct ctgggtgttc tgctgccgca 720 tgcagcagtg gacggagacc cgcatctaca tgaccaacct ggcggtggcc gacctctgcc 780 tgctgtgcac cttgcccttc gtgctgcact ccctgcgaga cacctcagac acgccgctgt 840 gccagctctc ccagggcatc tacctgacca acaggtacat gagcatcagc ctggtcacgg 900 ccatcgccgt ggaccgctat gtggccgtgc ggcacccgct gcgtgcccgc gggctgcggt 960 cccccaggca ggctgcggcc gtgtgcgcgg tcctctgggt gctggtcatc ggctccctgg 1020 tggctcgctg gctcctgggg attcaggagg gcggcttctg cttcaggagc acccggcaca 1080 atttcaactc catggcgttc ccgctgctgg gattctacct gcccctggcc gtggtggtct 1140 tctgctccct gaaggtggtg actgccctgg cccagaggcc acccaccgac gtggggcagg 1200 cagaggccac ccgcaaggct gcccgcatgg tctgggccaa cctcctggtg ttcgtggtct 1260 gcttcctgcc cctgcacgtg gggctgacag tgcgcctcgc agtgggctgg aacgcctgtg 1320 ccctcctgga gacgatccgt cgcgccctgt acataaccag caagctctca gatgccaact 1380 gctgcctgga cgccatctgc tactactaca tggccaagga gttccaggag gcgtctgcac 1440 tggccgtggc tcccagtgct aaggcccaca aaagccagga ctctctgtgc gtgaccctcg 1500 cctaagaggc gtgctgtggg cgctgtgggc caggtctcgg gggctccggg aggtgctgcc 1560 tgccagggga agctggaacc agtagcaagg agcccgggat cagccctgaa ctcactgtgt 1620 attctcttgg agccttgggt gggcagggac ggcccaggta cctgctctct tgggaagaga 1680 gagggacagg gacaagggca agaggactga ggccagagca aggccaatgt cagagacccc 1740 cgggatgggg cctcacactt gccaccccca gaaccagctc acctggccag agtgggttcc 1800 tgctggccag ggtgcagcct tgatgacacc tgccgctgcc cctcggggct ggaataaaac 1860 tccccaccca gagtc 1875 <210> 2 <211> 3222 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 2 atgaagacgt tgctgttgga cttggctttg tggtcactgc tcttccagcc cgggtggctg 60 tcctttagtt cccaggtgag tcagaactgc cacaatggca gctatgaaat cagcgtcctg 120 atgatgggca actcagcctt tgcagagccc ctgaaaaact tggaagatgc ggtgaatgag 1B0 gggctggaaa tagtgagagg acgtctgcaa aatgctggcc taaatgtgac tgtgaacgct 240 actttcatgt attcggatgg tctgattcat aactcaggcg actgccggag tagcacctgt 300 gaaggcctcg acctactcag gaaaatttca aatgeacaac ggatgggctg tgtcctcata 360 gggccctcat gtacatactc caccttccag atgtaccttg acacagaatt gagctacccc 420 atgatctcag ctggaagttt tggattgtca tgtgactata aagaaacctt aaccaggctg 480 atgtctccag ctagaaagtt gatgtacttc ttggttaact tttggaaaac caacgatctg 540 cccttcaaaa cttattcctg gagcacttcg tatgtttaca agaatggtac agaaactgag 600 gactgtttct ggtaccttaa tgctctggag gctagcgttt cctatttctc ccacgaactc 660 ggctttaagg tggtgttaag acaagataag gagtttcagg atatcttaat ggaccacaac 720 aggaaaagca atgtgattat tatgtgtggt ggtccagagt tcctctacaa gctgaagggt 780 gaccgagcag tggctgaaga cattgtcatt attctagtgg atcttttcaa 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cttcggggtg 1680 atagaatact gtgagagagg atccctccgg gaagttttaa atgacacaat ttcctaccct 1740 gatggcacat tcatggattg ggagtttaag atctctgtct tgtatgacat tgctaaggga 1800 atgtcatatc tgcactccag taagacagaa gtccatggtc gtctgaaatc taccaactgc 1860 gtagtggaca gtagaatggt ggtgaagatc actgattttg gctgcaattc cattttacct 1920 ccaaaaaagg acctgtggac agctccagag cacctccgcc aagccaacat ctctcagaaa 1980 ggagatgtgt acagctatgg gatcatcgca caggagatca ttctgcggaa agaaaccttc 2040 tacactttga gctgtcggga ccggaatgag aagattttca gagtggaaaa ttccaatgga 2100 atgaaaccct tccgcccaga tttattcttg gaaacagcag aggaaaaaga gctagaagtg 2160 tacctacttg taaaaaactg ttgggaggaa gatccagaaa agagaccaga tttcaaaaaa 2220 attgagacta cacttgccaa gatatttgga ctttttcatg accaaaaaaa tgaaagctat 2280 atggatacct tgatccgacg tctacagcta tattctcgaa acctggaaca tctggtagag 2340 gaaaggacac agctgtacaa ggcagagagg gacagggctg acagacttaa ctttatgttg 2400 cttccaaggc tagtggtaaa gtctctgaag gagaaaggct ttgtggagcc ggaactatat 2460 gaggaagtta caatctactt cagtgacatt gtaggtttca ctactatctg 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Val Asn Ala 65 70 75 SO Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly Leu II» His Asn Ser Gly Asp Cys Arg 85 90 95 Ser Ser Thr Cys Glu Gly Leu Asp Leu Leu Arg Lys lie Ser Asn Ala 100 105 110 Gln Arg Met Gly Cys Val Leu lie Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr 115 120 125 Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu 3er Tyr Pro iiez lie 3er Ala 130 135 140 Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu 145 150 155 160 Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys 165 170 175 Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val 130 1S5 130 Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala 195 200 205 Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val 210 215 220 Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu Phe Gln Asp lie Leu Met Asp His Asn 225 230 235 240 Arg Lys Ser Asn Val Thr Ser Thr Trp Arg Thr Met Ser Gln Pro Leu 245 250 255 Thr lie <-210^ 14 <211> 1070 <212> PHT 213> Homo sapiens <400> 14 Met Lys Thr leu Leu leu Asp Leu Ala Leu Trp Ser Leu Leu Phe Gln 1 5 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Gln Asp Lys Glu Phe Gln Aso lie Leu Met Aso His Asn 225 230 235 240 Arg Lys Ser Asn Val ?e lie Met Cys Giy Gl Pro Glu Phe Leu Tyr 245 250 255 Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala Val Ala Glu Asp He Val He He Leu 260 265 270 Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln Tyr Leu Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro 275 280 285 Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser 290 295 300 Leu Leu Asn Ser Ser phe Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn Gly He Leu Leu Phe Gly His Met Leu 325 330 335 Lys He Phe Leu Glu Asn Gly Glu Asn He Thr Thr Pro Lys Phe Ala 340 345 350 His Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr 355 360 365 Leü Asp Asp Trp Gly Asp Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr 370 375 330 Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His 385 390 395 400 Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys 405 410 415 Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp He Xhr Gly Arg Gly Pro Gln lie Leu 420 425 430 Met He Ala Val Phe Thr Leu Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu 435 440 445 Val Ala Leu Leu Met Leu Arg Lys Tyr Arg Lys Asp Tyr Glu Leu Arg 450 455 460 Gln Lys lys Trp Ser His He Pro Pro Glu Asn He Phe Pro Leu Glu 465 470 475 480 Thr Asn Glu Thr Asn His Val Ser Leu Lys lie Asp Asp Asp Lys Arg 485 JSO 495 Arg Asp Thr lie Glu Arg Leu Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys .Arg 500 505 510 Val lie Leu Lys Asp Leu Lys His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys 515 520 525 Gln Lys lie Glu Leu A.sn Lys lie Asp lyr Tyr Asn Leu íhr Lys ?he 530 535 540 Tyr Gly Thr Val Lys Leu Asp Thr Met lie Phe Gly Val lie Glu Tyr 545 550 555 560 Cys Glu Arg Gly Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr lie Ser Tyr 565 510 575 Pro Asp Gly Thr Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys lie 3er Val leu Tyr 530 535 5S0 Asp lie Ala Lys Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Thr Glu Val 595 600 605 His Gly Arg Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val 610 615 520 Val Lys lie Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser lie Leu Pro Pro Lys Lys 625 630 635 640 Asp Leu Trp Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn ile Ser Gln 645 650 655 Lys Gly Asp Val Tyr Ser Tyr Gly lie lie Ala Gln Glu lie lie Leu 660 665 670 Arg Lys Glu Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys A.rg Asp Arg Asn Glu Lys 675 630 685 lie Phe Axg Val Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe Arg Pro Asp 690 635 700 Leu Phe Leu Glu Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu 705 710 715 720 Val Lys Asn Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp Phe Lys 725 730 735 lys lie Glu Thr Thr Leu Ala Lys lie Phe Gly Leu Phe His Asp Gln 740 5 750 Lys Asn Glu Ser Tyr Met Asp Thr Leu lie Arg Arg Leu Gln Leu Tyr 755 760 765 Ser Arg Asn Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys ?0 775 780 Ala Glu Arg Asp Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg 785 730 795 800 Leu Val Val Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu Pro Glu Leu 305 810 815 Tyr Glu Glu Val Thr He Tyr Phe Ser Asp He Val Gly Phe Thr Thr 320 325 830 lie Cys Lys Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp 335 840 845 Lie Tyr Lys Ser Phe Asp His He Val Asp His His Asp Val Tyr Lys 350 355 350 Val Glu Thr He Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly Leu Pro Lys 865 870 875 880 Arg Asn Gly Asn Arg His Ala He Asp He Ala Lys Met Ala Leu Glu 885 890 395 He Leu Ser Phe Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu 900 905 910 Pro He Trp He Arg He Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly 315 920 925 Val Val Gly He lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val 930 335 9 0 Asn Thr Ala Ser Arg Met Giu 3er Thr Gly Leu Pro Leu Arg He His 945 950 955 960 Val 3ex Gly Ser Thr lie Ala lie Leu Lys Arg Thr Glu Cys Sin ?he 365 370 375 "Leu Tyr Glu Val Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Axg Gly Asn Glu 980 985 990 Thr Thr Tyr Trp Leu Thr Gly Met Lys Asp Gln Lys Phe Asn Leu Pro 995 1000 1005 Thr Pro Pro Thr Val Glu Asn Gin Gln Arg Leu Gln Ala Glu ?he 1010 1015 1020 Ser Asp Met lie Ala Asn Ser Leu Gln Lys Arg Gln Ala Ala Gly 1025 1030 1035 lie Arg Ser Gln Lys Pro Arg Arg Val Ala 3er Tyr Lys Lys Gly 1040 1045 1050 Thr Leu Glu Tyr Leu Gln Leu Asn Thr Thr Asp Lys Glu Ser Thr 1055 2060 1065 Tyr Phe 1070 <210> 15 <211> 93 < i2> P.T <"21S> Homo sapiens <400> 15 Met Lys Leu Val Thr lie Phe Leu Leu Val Thr lie Ser Leu Cys Ser 1 5 10 15 Tyr Ser Ala Thr Ala Lys Leu lie Asn Lys Cys Pro Leu Pro Val Asp 20 25 30 Lys Leu Ala Pro Leu Pro Leu Asp Asn lie Leu Pro Phe Met Asp Pro 35 40 45 Leu Lys Leu Leu Leu Lys Thr Leu Gly lie Ser Val Glu His Leu Val 50 55 50 Glu Gly Leu Arg Lys Cys Val Asn Glu Leu Gly Pro Glu Ala Ser Glu 65 70 75 30 Ala Val Lys Lys Leu Leu Giu Ala Leu 3er His Leu Val 85 90 210> 16 <211> 261 <^212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Met Ala Val T r Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu lie 1 5 10 15 Gly lie Ala Gly lie lie Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp 3er Thr 20 25 30 Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly 35 40 45 Leu Trp Arg 3er Cys Val Arg Glu Ser 3er Gly Phe Thr Glu Cys Arg 50 55 60 Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pxo Ala Met Leu Gln Ala Val Arg 65 70 75 80 Ala Leu Met lie Val Gly lie Val Lau Gly Ala lie Gly Leu Leu Val 35 90 95 Ser lie Phe Ala Leu Lys Cys lie Arg lie Gly 3er Met Glu Asp 3er 100 105 110 Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr 3er Gly lie Met Phe lie Val 3er 115 120 125 Gly Leu Cys Ala lie Ala Gly "Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val 130 135 140 Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly 145 150 155 160 Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe 165 ? 0 ?5 Val Gly Trp Val Al ES Gly Gly Lea Thr Leu lie Gl y Gly Val Met Met 160 155 I SO Cys lie Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr lys Ala 195 200 205 Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His 3er Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly 210 215 220 P e Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys lie 225 230 235 240 Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln 3er Tyr Pro Ser 245 250 255 lys His Asp Tyr Val 260 210> 17 <211s 10 212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Asp Gln Trp Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn 1 5 10 <210> 18 <211 11 <212> PRT < 213> Homo sapiens < 400> 13 Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln 1 5 10 <210> 19 <211> 47 <-212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Met Ala Val Ihr Ala C s Gln Giy Leu Gly Phe Val Val 3er Leu lie 1 5 10 15 Gly lie Ala Gly lie lie Ala Ala rhr Cys !4et Asp Gln Trp Ser Thr 20 25 30 Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn lyx Gln 35 40 45 <210-> 20 <211> 21 <212> ADN <213;> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oiigonucleotido <400> 20 aggtacatga gcatcagcct g <210> 21 211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oiigonucleotido <400> 21 gcagcagttg gcatctgaga g <210> 22 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220? <223> Descripción de la secuencia artificial: Oiigonucleotido <400> 22 geaatagaca ttgccaagat g 21 <2XQ> 23 "211> 21 212> ADI5 <"213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido 400> 23 aacgctgttg attctccaca g 21 210 24 <211> 33 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido < 00> 24 ggatcctcct ttagttccca ggtgagtcag aac 33 <210> 25 211> 21 212 ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: oligonucleotido <-400> 25 tgctctggag gctagcgttt c 21 <210> 26 211> 21 <212> M»I <"213> Secuencia artificial <220> ¦ «'223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotidc <400> 26 accaatcatg ttagcctcaa g <210> 27 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223 Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <4D0> 27 agctatggga tcatcgcaca g <210> 28 <2Ü 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 28 cctttgagct ggagcatctt c <210> 29 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial --220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 29 cttcctagct ggagacatca g <210> 30 <·211 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> *'223> Descripción de La secuencia artificial: Oligonucleotido 400> 30 caccatggta ctgtcaacat c <210> 31 <211> 21 <212> ADM <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 31 atgtcataca agacagagat c <210> 32 <211> . 21 <212> ADti 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 32 tctgccttgt acagctgtgt c <210> 33 211> 21 <212> .¾DN <213 Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <-4QQ> 33 tctgtggtat tcagctgcaa g <2il> 22 <212> ADN 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 34 tactcaggaa aatttcacct tg 22 <210> 35 <211> 27 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 35 gaccacaaca ggaaaagcaa tgtgacc 27 <210> 36 <211> 22 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 36 gataqaattg aacaagattg ac 22 210> 37 <21L 21 212 ADN <213> Secuencia artificial <220> <223 Descripción de la secuencia artificial: Oligcnucieotido <400> 37 cagcctttgt agt actctg c 21 <21Q> 38 2 1? 21 '212-· ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial*. Oligonucleotido <-400;> 38 tgtcacacca agtgtgatag c 21 <210> 39 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia artificial <22D> 223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 39 ggttcgtggt ttcactgatt gggattgc 28 -'210 40 <21i> 27 212> ADN <213> Secuencia artificial <-220> 223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 40 cggctttgta gttggtttct tctggtg 21 <210 41 <211> 3814 212> ADH ^213> Homo sapiens <40Q> 41 ctattgaagc cacctgctca ggacaatgaa attcttcagt ta;attctgg tttatcgccg 50 atttctcttc gtggttttca ctgtgttggt cttactacct ctgeccatcg tcctccacac 120 caaggaagc gaatgtgcct acacactctt tgtggtcgcc acattttggc tcacagaagc ISO attgcctctg tcggtaacag c rtgct cc tagfctaatg ttacccaxgt ttgggatcat 240 gccttctaag aaggtggcat ctgcttattt caaggatttt cacttactgc taattggagt 300 tsxccgttta gcaacatcca tagaaaaacg gaacctgcsc aagagaattg ctCu a aat 350 ggtgatgatg gttggtgtaa atcctgcatg gctgacgctg gggttcatga gcagcactgc 420 ctttttgtct atgtggctca gcaacacctc gacggctgcc atggtgatgc ccattgcgga 430 ggctgtagtg cagcagatca tcaatgcaga agcagaggtc gaggccactc agatgactta 540 cttcaacgga tcaaccaacc acggactaga aattgatgaa agtgttaatg gacatgaaat 600 aaatgag gg aaagagaaaa caaaaccagt tccaggatac aataatgata cagggaaaat 660 ttcaagcaag gtggagttgg aaaagaactc aggcatgaga accaaatatc gaacaaagaa 720 gggccacgtg acacgtaaac ttacgtgttt gtgcattgcc tactcttcta ccatüggtgg 780 actgacaaca atcactggta cctccaccaa cttgatcttt gcagagtatt tcaatacacg 340 ctatcctgac tgtcgttgcc tcaactttgg atcatggttt acgttttcct tcccagctgc 900 ccttatcatt ctactcttat cctggatctg gcttcagtgg cttttcctag gattcaattt 960 taaggagatg ttcaaatgtg gcaaaaccaa aacagtccaa caaaaagctt gtgctgaggt 1020 gattaagcaa gaataccaaa agcctgggcc aataaggtat caagasattg tgaccttggt 1080 cctcttcatt ataatggctc tgctatggtt tagt cgagac cccggatttg ttcctggttg 1140 gtctgcactt tt cagagt accctggttt tgctacagat tcaactgttg ctttacttat 1200 agggctgcta ttctttctta tcceagctaa gacactgacr aaaactacac ctacaggaga 1250 aattgttgct tttgattact ctccactgat tacttggaaa gaattccagt cattcatgcc 1320 ctgggatata gccat'ccttg ttggtggagg gtttgccctg gcagatggtt gtgaggagtc 1330 tggattatct aagtggatag gaaataaatt atctcctctg ggttcattac cagcatggct 1440 aataattctg ataüct tctt tgatggtgac atc ttaacu gaggtagcca gcaatccagc i£00 taccattaca ctctttctcc caatattatc tccattggcc gaagccattc atgtgaaccc 1560 tCCtatatt ctgatacctt ctactctgtg tacttca t gcattcctcc zaccs agc 1620 aastccsccc aatgctattg tc uteara tggtcatctg aaagtcattg acatggttaa 16&0 agctggactt ggtgtcaaca ttgttggtgc tgctgtggtt atgcttggca tatgtacttg 1740 gattgtaccc atgtttgacc tctacact a cccttcgtgg gctcctgcta tgagtaatga 1800 gaccatgcca taataagcac aaaatttctg actatcttgc ggtaatttct ggsagacatt 1350 aatgattgac tgtaaaatgt ggcxctaaat aaccaatgac acacatttaa atcagctatg 1920 gtgtagctgc tgcaattccc gtgaataccc gaaacctgct ggx.ataa.ctc agagtccata 13S0 ttrgttattg cagrgcaact aaagagcatc tatgtgcctt catcaagaag cccargrtt 2040 gagattttgc tcatgaacca tctgcaactt gcttcatcat aagaataatt tataacttga 2100 ccttcaaaga gartagagca rttg^ttcat cttacagttg gagttcaatg taacatttta 2160 aatgcaattt attatttcag aaatttccca tgaaactaaa aatagaaaat aagatataca 2220 agttaattcg gtacttggat aaatcatttc tgcattgttg ttccagagaa tttgctgaga 2280 aatcaaagcc caxcü ggtgatgaag agaaaaggtt aatctaaatg atatgtgcat 2340 ttcctcattt aaaaaatcca attggattat tcttaatata tacatgtaat atgaaaattg 2400 agattgaagc actaattcca aaattatggc tgaatatact aaataacaga aaagttacag 2450 ataagaattt atttctactg aactctatag ttagtgtaat ataattcata tttttatgat 2520 attggcacac tgagaaattc attttgtaga gctatggata aggcttgcta tgatttgcac 2580 tattagtaca gtatagttag aaaggaaagc tgaacactat aaaactatta acatatcttc 2640 gtatatgagt aacaactttg cttaagtgtt tatcttagtt cagaaataca taatgtcata 2700 tgttaaaaat aaagagatgt agaaatctaa atgaatcatc actgtgtata cagacagaaa 2760 aatcacataa ctctggtgtg ttaacattgc aatgaaaaaa tgaaaaaaag aaggaaaaaa 2820 gaataagaat gaaaactgct gacgtattac aaaacagaaa aataaatgat ttaaaatcaa 2880 atcaaaaaga aaaaaactaa acatttaaac aaaaatggga taagaatagt cttctagaag 2940 tcaggatgcg taaaagaatg agtt ccaat taccctgatg tgacaattac acattgtaga 3000 caggtagcaa aatatcacat acacccccaa aatatgtaca aatattatat atcaataaat 3060 aaatttttaa agagtaagtg ctattggcat tccaaaattc agctaaagga aaaatgatca 3120 aaaacaaagt aaggtgcaca gttagcaaaa gatgcagatg ttatatcaca gcaattctca 31S0 tgctaaaaat acaacaaaag acaaagcaaa aaataaacct ttgctttttt tttttttttt 3240 ZZZ LL X gagacggagt ctcgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggcgggatct 3300 cggctcacrg caagctccgc ctcccaggtt cacgccattc tcctgcctca gccaaacctt 3360 " gctatt tt aatct cgtt ggcactttcc agctgttact gaccttgtca ttttttgttc 3420 aaataagatt atttacaaac ttattcttga aactaaatat agcaaagagg gtttttaaaa 3430 taatatttaa catacgaatt attaattggc catgttcatt atttatctat gtttattaat 3540 gggccaatgc aaaaaatcat tttttcaaag aaaaatttgt ccatgtaaag cttaaattat 3600 aatattgctg ctttgtataa ctcttctatg tttattccat tcattt ttc ct tccctac 3550 catattttac acargtattt ataatccgta gtatttacta caxttctgct tttttctagt 3720 cattcaattt atcactgctg aattgcatca gatcatggat gcatttttat tatgaaaaaa 3780 taaaatgact tttcaaatta aaaaaaaaaa aaaa 361·! <210> 42 <211> 734 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 42 caggacaatg aaattcttca gttacattct ggtttatcgc cgatttctct tcgtggtttt 60 cactgtgttg gttttactac ctctgcccat cgtcctccac accaaggaag cagaatgtgc 120 ctacacactc tttgtggtcg ccacattttg gctcacagaa gcattgcctc tgtcggtaac 180 agctttgcta cctagtttaa tgttacccat gtttgggatc atgccttcta agaaggtggc 240 atctgcttat ttcaaggatt ttcacttact gccaaccgga gttatctgtt tagcaacatc 300 catagaaaaa tggaatttgc acaagagaat tgctctgaaa atggtgatga tggttggtgt 350 aaatcctgca tggctgacgc tggggttcat gagcagcact gcctttttgt ctatgtggct 420 cagcaacacc tcgacggctg ccatggtgat gcccattgcg gaggctgtag tgcagcagat 480 catcaatgca gaagcagagg tcgaggccac tcagatgact tacttcaacg gatcaaccaa 540 ccacggacta gaaattgatg aaagtgttaa tggacatgaa ataaatgaga ggaaagagaa 600 aacaaaacca gttccaggat acaataatga tacagggaaa atttcaagca aggtggagtt 660 ggaaaagact grttaactac tgaaatgaag ctattctcct gaccaaacat aaccgaaaaa 720 ccattcatt aatg 734 "210> 43 <21l> 539 <212> ADN <213> Homo sapiens 400> 43 gccactcaga tgacttactt caacggatca accaaccacg gactagaaat tgatgaaagt 50 gttaatggac atgaaataaa tgagaggaaa gagaaaacaa aaccagttcc aggatacaac 120 aatgatacag ggaaaatttc aagcaaggtg gagttggaaa agcactggaa acttgcagtt 180 caagatggct ccccatctcc ctctgtccat tctgíatcgc agctagctgc tcaaggaaag 240 gagaaagtgg aaggcatatg tactcagaaa ttattctatt actcrcctgg atctaagagt 300 attcagattt tctatttcaa catcaaacaa ttgcettttt aaaaagaaat ttatgtgttc 360 catgtcaaat ttagtagtgr gtggttgttt ataatatttt cttatatcta cttaatttct 420 atagtattta tagttatatg tctttatttc taacattttt cttgtgcttt taaagattat 480 ttaaagatta ttüütaaata atccttattt catttaaata aaatatttta tttaagtcc 539 <210> 44 <211> 555 <212> AUN <213> Homo sapiens ·400> 44 cacggactag aaattgatga aagtgttaat ggacatgaaa taaatgagag gaaagagaaa 60 acaaaaccag ttccaggata caataatgat acagggaaaa tttcaagcaa ggtggagttg 120 gaaaagaact caggcatgag aaccaaatat cgaacaaaga agggccacgt gacacgtaaa ISO cttacgtgtt tgtgcattgc ctactcttct accattggtg gactgacaac aatcactggt 240 acctccacca acttgatctt tgcagagtat ttcaatacat tccatccaca cagaagagga 300 gatcgtacaa ggcatgtaca ccaggaggca gaaatttgag gcatatcttg gaactctgtc 360 taccacatcc tgaacatcac acagtttcca ctcttgttgc cttcaatcct gagaatgcat 420 ccaggagcca ttctgtttta tgt aattac taattagatc atgtcacgt" actaacttac 430 tacgttccaa ttagtcctta ttgcacttgt aataaaatcc gcatacttcc ggactggcta 540 caaggttata catgat 556 <210> 45 <211> 595 <212> ?RT <5'13> Homo sapiens <400> 45 et Lys Phe Phe Ser Tyx lie Leu Val Tyr Arg Arg Phe Leu Phe Val 1 5 10 15 Val Phe Thr Val Leu Val Leu Leu Pro Leu Pro lie Val Leu His ¾ir 20 25 30 lys Glu Ala Glu Cys Ala Tyr Thr Leu Fhe Val Val Ala Thr Phe Trp 35 40 45 Leu Thr Glu Ala leu. Pro Leu Ser Val Thr Ala Leu Leu Pro Ser Leu 50 55 60 Met Leu Pro Met Phe Gly lie Met Pro Ser Lys Lys Val Ala Ser Ala 65 70 75 SO Tyr Phe Lys Asp Phe His Leu Leu Leu lie Gly Val lie Cys Leu Ala 85 90 95 Thr Ser lie Glu Lys Trp Asn Leu His Lys Arg lie Ala Leu Lys Met 100 105 110 Val Met Met Val Gly al Asn Pro Ala Trp Leu Thr Leu Gly Phe Met 115 120 125 Ser Ser Thr Ala Phe Leu Ser Met Trp Leu Ser Asn Thr Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Met Val Met Pro lie Ala Glu Ala Val Val Gln Gln lie lie Asn 145 150 155 160 Ala Glu Ala Glu Val Glu Ala Thr Gln Met Thr Tyr Phe Asn Gly Ser 165 170 ?5 Thr Asn His Gly Leu Glu lie Asp Glu Ser Val Asn Gly His Glu lia 180 185 190 Asn Glu Arg Lys Glu Lys Thr Lys Pro Val Pro Gly Tyr Asn Asn Asp 195 200 205 Thr Gly Xys lie Ser Ser Lys Val Glu Leu Glu Lys Asn Ser Gly Met 210 215 220 Ara Thr Lys Tyr Arg Thr Lys Lys Gly His Val Thr Arg Lys Leu Thr 225 230 235 240 Cys Leu Cys lie Ala Tyr Ser Ser Thr lie Gly Gly Leu Thr Thr lie 245 250 255 Thr Gly Thr Ser Ihr Asn Leu lie Phe Ala Glu Tyr Fhe Asn Thr Arg 260 265 270 Tyr Pro Asp Cys Arg Cys Leu Asn Phe Gly 3er Trp Phe Thr Phe Ser 275 280 265 Phe Pro Ala Ala Leu lie lie Leu Leu Leu Ser Trp Lle Trp Leu Gln 290 295 300 Trp Leu Phe Leu Gly Phe Asn Phe Lys Glu Met Phe Lys Cys Gly Lys 305 310 315 320 Thr Lys rhr Val Gln Gln Lys Ala Cys Ala Glu Val lie Lys Gln Glu 325 330 335 Tyr Gln lys Leu Gly Pro lie Arg Tyr Gln Glu He Val Thr Leu Val 340 345 350 Leu Phe lie lie Met Ala Leu Leu Trp Phe 3er Arg Asp Pro Gly Phe 355 360 365 Val Pro Gly Trp 3er Ala Leu Phe Ser Glu Tyr Pro Gly Phe Ala Thr 370 375 330 Asp Ser Thr Val Ala Leu Leu lie Gly Leu Leu Phe Phe Leu lie Pro 385 390 395 400 Ala Lys Thr Leu Thr Lys Thr Thr Pro Thr Gly Glu lle Val Ala Phe 405 410 415 Asp Tyr Ser Pro Leu lle Thr Trp Lys Glu Phe Gln Ser Phe Met Pro 420 425 430 Trp Asp lle Ala He Leu Val Gly Gly Gly Phe Ala Leu Ala Asp Gly 435 440 445 Cys Glu Glu Ser Gly Leu Ser Lys Trp He Gly Asn Lys Leu 3er Pro 450 455 460 leu Gly Ser Leu Pro Ala Trp Leu He He Leu He 3er Ser Leu Met 465 470 475 4S0 Val Thr 3er Leu Thr Glu Val Ala Ser Asn Pro Ala Thr He Thr Leu 435 430 495 Phe Leu Pro He Leu Ser Pro Leu Ala Glu Ala lle His Val Asn Pro 500 505 510 leu Tyr lie Leu lie Pro 3er Thr Leu Cys Thr Ser ?he Ala Phe Leu 515 520 525 Leu Pro Val Ala Asn Pro Pro Asn Ala lie Val Phe Ser Tyr Gly His 530 535 540 Leu Lys Val lie Asp Met Val Lys Ala Gly Leu Gly Val Asn lie Val 545 550 555 550 Gly Val Ala Val Val Met Leu Gly lie Cys Thr Trp lie Val Pro Met 565 510 575 Phe Asp Leu Tyr Thr Tyr Pro Ser Trp Ala Pro Ala Met Ser Asn Glu 580 585 590 Thr Met Pro 595 <210> 46 <211> 224 <212> PRT <213> Komo sapiens <400> 46 Arg Thr Met Lys Phe Phe Ser Tyr He Leu Val Tyr Arg Arg Phe Leu 1 5 10 15 Phe Val Val Phe Thr Val Leu Val Leu Leu Pro Leu Pro He Val Leu 20 25 30 His Thr Lys Glu Ala Glu Cys Ala Tyr Thr Leu Phe Val Val Ala Thr 35 40 45 Phe Trp Leu Thr Glu Ala Leu Pro Leu Ser Val Thr Ala Leu Leu Pro 50 55 60 Ser Leu Met Leu Pro Met Phe Gly He Met Pro Ser Lys Lys Val Ala 65 70 75 80 Ser Ala Tyr Phe Lys Asp Phe His Leu Leu Leu lie Gly Val He Cys 35 30 95 leu Ala Thr Ser lie Glu Lys Trp Asn Leu His Lys Arg lie Ala Leu 100 105 110 Lys Met Val Mez Mez Val Gly Val Asn Pro Ala Trp Leu Ihr Leu Gly 115 120 125 Phe Met Ser Ser Thr Ala Phe Leu Ser Met Trp Leu Ser Asn Thr Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Mat Val Met Pro lie Ala Glu Ala Val Val Gln Gln lie 145 150 155 150 lie Asn Ala Glu Ala Glu Val Glu Ala Thr Gln Met Thr Tyr Phe Asn 165 170 275 Gly Ser Thr Asn His Gly Leu Glu lie Asp Glu Ser Val Asn Gly Eis 130 185 190 Glu lie Asn Glu Arg Lys Glu Lys Thr Lys Pro Val Pro Gly Tyr Asn 195 200 205 Asn Asp Thr Gly Lys lie Ser Ser Lys Val Glu Leu Glu Lys Thr Val 210 215 220 <210> 47 <211> 88 <213> Homo sapiens <-400> 47 Ala Thr Gln Met Thr Tyr Phe Asn Gly Ser Thr Asn His Gly Leu Glu 1 5 10 15 lie Asp Glu Ser Val Asn Gly His Glu lie Asn Glu Arg Lys Glu Lys 20 25 30 Thr Lys Pro Val Pro Gly Tyr Asn Asn Asp Thr Gly Lys lie 3er Ser 35 40 45 Lys Val Glu Leu Glu Lys His Trp Lys Leu Ala Val Gln Asp Gly 3er 50 55 60 Pro Ser Pro Ser Val His 3er Val Ser Gln Leu Ala Ala Gln Gly Lys 65 70 75 80 Glu Lys Val Glu Gly lie Cys Thr 35 <210> 48 <:211 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 His Gly Leu Glu lie Asp Glu Ser Val Asn Gly His Glu lie Asn Glu 1 5 10 15 Arg Lys Glu Lys Thr Lys Pro Val Pro Gly Tyr Asn Asn Asp Thr Gly 20 25 30 Lys lie Ser Ser Lys Val Glu Leu Glu Lys Asn Ser Gly Met Arg Thr 35 40 45 Lys Tyr Arg Thr Lys Lys Gly His Val Thr Arg Lys Leu Thr Cys Leu 50 55 60 Cys lie Ala Tyr Ser Ser Thr lie Gly Gly Lsu Thr Thr lie Thr Giy 65 70 75 80 Thr Ser Thr Asn Leu lie ?he Ala Glu Tyr ?he Asn Thr Phe His Pro 85 90 95 His Arg Arg Gly Asp Arg Thr Arg His Val His Gln Glu. la Glu lie 100 105 110 <210> 49 <">\ ? 21 <212> ADN 213> Secuencia artificial <220> -'223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido 400> 49 ccagctttaa ccatgtcaat g 21 <210> 50 <211> 21 212> ADN <2.13> Secuencia artificial 220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido ^400 50 cagatggttg tgaggagtct g 21 <210> 51 <211> 3311 <212> ADN 213> Homo sapiens <400> 51 tgciaatgct tttggtacaa atggatgtgg aatataattg aatattttct tgcttsaggg 60 gagcatgaag aggtgttgag gttatgtcaa gcatctggca cagctgaagg cagatggaaa 120 tattracaag tacgcaattt gagactaaga tattgttatc attctcctat tgaagacaag 130 agoaatagta aaacacatca ggtcaggggg ttaaagacct gtgataaacc acttccgata 240 agttggaaac gtgtgtctat attttcatat ctgtatatat ata rggtaa agaaagacac 300 cttcgtaacc cgcattttcc aaagagagga atcacaggga gatgtacagc aatggggcca 360 •tttaagagtt ctgtgttcat cttgatt tt caccttctag aaggggccct gagtaattca 420 ctcattcagc tgaacaacaa tggctatgaa ggcattgtcg ttgcaatcga ccccaatgtg 430 ccagaagatg aaacactcat tcaacaaata aaggacatgg tgacccaggc atctctgtat 540 ctgtttgaag ctacaggaaa gcgattttat ttcaaaaatg ttgccatttt gattcctgaa 600 acatggaaga caaaggctga ctatgtgaga ccaaaacttg agacctacaa aaatgctgat 660 gttctggttg ctgagtctac tcctccaggt aatgatgaac cctacactga gcagatgggc 120 a ctgtcgag agaagggtga aaggatcca ctcactcctg atttcattgc aggaaaaaag 780 ttagctgaat atggaccaca aggtaaggca tttgtccatg agtgggctca tctacgatgg 840 ggagtatttg acgagtacaa taatgatgag aaattctact tatccaatgg aagaatacaa 300 gcagtaagat gttcagcagg tattactggt acaaatgtag taaagaagtg tcagggaggc 960 agctgttaca ccaaaagatg cacattcaat aaagttacag gactctstga aaaaggatgt 1020 gagtttgttc tccaatcccg ccagacggag aaggcttcta taatgtttgc acaacatgtt 1080 gattctatag ttgaattctg tacagaacaa asccacaaca aagaagetec aaacaagcaa 1140 aatcaaaaat gcaatctccg aagcacatgg gaagcgatcc gtgattctga ggacttcaag 1200 aaaaccactc c tgacaac acagccacca aatcccacct tetcattget gcagattgga 1260 caaagaattg tgtgtttagt ccttgacaaa tctggaagca tggcgactgg taaccgcctc 1320 aatcgactga atcaagcagg ccagcttttc ctgctgcaga cagttgagct ggggtcctgg 1380 gttgggatgg tgacatttga cagtgcrgcc cazgtacaaa gtgaactcat Be3.g3"taaac 1440 agtggcagtg acagggacac actcgccaaa agattacctg cagcagcttc aggagggacg 1500 tccatctgca gcgggcttcg atcggcattt actgtgatta ggaagaaata tccaactgat 1560 ggatctgaaa ttgugctgct gacggatggg gaagacaaca 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u a t gtttgsaagc cz ccat atag 2400 ttagattgtg ctttgtaatt ttgttgttgt tgctctatct tattgtatat gcattgagta 2460 ttaacctgaa tgtrttgtta cttaaatatt a aacact tta cc ca aaaaaaccct 2520 caaaggctga aaataaagaa ggaagatgga gacaccctct gggggtcctc te 2572 <210> 58 <211> 1324 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 58 ctttgcagtg gatgcccttg gcagggtgag cccacaagga gcaatggagc agggcagcgg 60 ccgcttggag gacttccctg tcaatgtgtt ctccgtcact ccttacacac ccagcaccgc 120 tgacatccag gtgtccgatg atgacaaggc gggggccacc ttgctcttct caggcatctt 130 tctgggactg gtggggatca cattcactgt catgggctgg atcaaatacc aaggtgtctc 240 ccactttgaa tggacccagc tccttgggcc cg -cctgc-g tcagttgggg tgacattcat 300 cctgattgct gtgtgcaagt tcaaaatgct ctcctgccag ttgtgcaaag aaagtgagga 360 aagggtcccg gactcggaac agacaccagg aggaccatca tttgttttca ctggcatcaa 420 ccaacccatc accttccatg gggceactgt ggtgcagtac ciicizcfcccic cttatggttc 480 tccagagcct atggggataa ataccagcta cctgcagtct gtggtgagcc cctgcggcct 540 cataacctct ggaggggcag cagccgccat gtcaagtcct cctcaatact acaccatcta 500 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Tyr Ihr Pro Ser Ihr Ala Asp lie Gln Val Ser Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Ala Gly Ala Thr Leu Leu Phe Ser Gly lie ?he Leu Gly 35 40 45 Leu Val Gly lie Thr Phe Thr Val Met Gly Trp li e Lys Tyr Gln Gly 50 55 60 Val Ser "His Phe Glu Xrp ¾r Gln Leu Leu Gly Pro Val Leu Leu 3er 65 70 75 80 Val Gly Val Thr Phe lie Leu He Ala Val Cys Lys Phe Lys Met Leu 35 90 95 Ser Cys Gln Leu Cys Lys Glu 3er Glu Glu Arg Val Pro Asp Ser Glu 100 105 110 Gln Thr Pro Gly Gly Pro Ser Phe Val Phe ?hr Gly He Asn Gln Pro 115 120 125 He Thr Phe His Gly Ala Thr Val Val Gln Tyr He Pro Pro Pro Tyr 130 135 140 Gly Ser Pro Glu Pro Met Gly He Asn Thr Ser Tyr Leu Gln Ser Val 145 150 155 160 Val Ser Pro Cys Gly Leu He Thr Ser Gly Gly Ala Ala Ala Ala Met 165 170 175 Ser Ser Pro Pro Gln Tyr Tyr Thr He Tyr Pro Gln Asp Asn Ser Ala 180 135 190 Phe Val Val Asp Glu Gly Cys Leu Ser Phe Thr Asp Gly Gly Asn His 195 200 205 Arg Pro Asn Pro Asp Val Asp Gln Leu Glu Glu Thr Gln Leu Glu Glu 210 215 220 Glu Ala Cys Ala Cys Phe Ser Pro Pro Pro 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21 <212 ADW <213> Secuencia artificial 22Q> 223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400 73 atcggctgaa gtcaagcate g 21 <-210> 74 <211'> 21 <212> ADN 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido 400> 74 tggtcagtga ggactcagct g 21 210> 75 211> 21 <212> ADN ^213 Secuencia artificial < 20> •"223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <-400> 75 tttctctgct tgatgcactt g 21 <210> 76 <211> 21 <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 76 gtgagcactg ggaagcagct c <210> 77 *211> 21 212> ADN <213> Secuencia artificial <-220> <223> Descripción da la secuencia artificial: Oligonucleorido <4ü0 77 ggcaaatgct agagacg ga c -210> 78 <211> 21 <212> ADN <213> Secuencia artificial '220> <"223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <400> 78 aggtgtcctt cagctgccaa g <-210> 7° <2\1> 21 <212> ADN 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <400> 79 gttaagtgct ctctggattt g <210;> 30 <211> 21 212> ADN <213> Secuencia artificial <220> 223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <400> 30 atcctgattg ctgtgtgcaa g <210> 81 >í21i> 21 <212 ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <-40(?> 81 ctcttctagc tggtcaacat c 21 <210> 82 <211> 21 <212> ADN <"213> Secuencia artificial 220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 82 ccagcaacaa cttacgtggt c 21 <210> 83 <211> 21 <212> ADN <2i3> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial; Oligonucleotido <40D> 83 cctttattca cccaatcact c 21 <210> 84 <211> 2165 <212> ADN <213> Homo sapiens 400> 34 agaacagcgc agtttgccct ccgctcacgc agagcctctc cgtggcctcc gcaccttgag 50 cattaggcca gttctcctct tctctctaat ccatccgtca cctctcctgt catccgtttc 120 catgccgtga ggtccattca cagaacacat ccatggctct catgctcagt ttggttctga ISO gtctcctcaa gctgggatca gggcagtggc aggtgtttgg gccagacaag cctgtccagg 240 ccttggtggg ggaggacgca gcattctcct gtttcctgtc tcctaagacc aatgcagagg 300 ccatggaagt gcggttcttc aggggccagt tctctagcgt ggtccacctc tacagggacg 360 ggaaggacca gccatttatg cagatgccac agtatcaagg caggacaaaa ctggtgaagg 420 attctattgc ggaggggcgc at tctctga ggctggaaaa csttactgtg ttggatgctg 430 gcctctatgg gtgcaggatt agttcccagt ctt actacca gaaggccatc tgggagctac 540 aggtgtcagc actgggctca gttcctctca tttccatcac gggatatgtt gatagagaca 600 tccagctact ctgtcagtcc tcgggctggr tcccccggcc cacagcgaag tggaaaggtc 560 cacaaggaca ggatttgtcc acagactcca ggacaaacag agacatgcat ggcctgtttg 720 atgtggagat ctctctgacc gtccaagaga acgccgggag catatcctgt tccargcggc 780 atgctcatct gagccgagag gtggaatcca gggtacagat aggagatacc tttttcgagc 840 ctatatcgtg gcacctggct accaaagtac tgggaatact ctgctgtggc ctattmtg SOO gcattgttgg actgaagatt ttcttctcca aattccagtg taagcgagag agagaagcat 960 gggccggtgc cttattcatg gt ccagcag ggacaggatc agagatgctc ccaca ccag 1020 ctgcttctct tcttctagtc ctagcctcca ggggcccagg cccaaaaaag gaaaatccag 1080 gcggaactgg actggagaag aaagcacgga caggcagaat tgagagacgc ccqgaaacac 1140 gcagtggagg tgactctgga tccagagacg gctcacccga agctctgcgt ttctgatctg 1200 aaaactgtaa cccatagaaa agctccccag gaggtgcctc actctgagaa gagatt aca 1260 aggaagagtg tggtggcttc tcagagtttc caagcaggga aacattactg ggaggtggac 1320 ggaggacaca ataaaaggtg gcgcgtggga gtgtgccggg atgatgtgga caggaggaag 1380 gagtacgtga ctttgtctcc cgatcatggg tactgggtcc tcagactgaa tggagaacat 1440 ttgtatttca cattaaatcc ccgttttatc agcgtcttcc ccaggacccc acctacaaaa 1500 ataggggtct tcctggacta tgagtgtggg accatctcct tcttcaacat aaatgaccag 1560 tcccttattt ataccctgac atgtcggttt gaaggcttat tgaggcccta cattgagtat 1620 ccgtcctata atgagcaaaa tggaactccc atagtcatct gcccagtcac ccaggaatca 1680 gagaaagagg cctcttggca aagggcctct gcaatcccag agacaagcaa cagtgagtcc ?40 tcctcacagg caaccacgcc cttcctcecc aggggtgaaa tgraggatga aicacatccc 1800 acattcttct ttagggatat taaggtctct ctcccagatc caaagtcccg cagcagccgg 1860 ccaaggtggc ttccagatga agggggactg gcctgtccac atgggagtca ggtgtcatgg 1920 ctgccctgag ctgggaggga agaaggctga cattacattt agtttgctct cactccatct 1980 ggctaagtga tcttgaaata ccacetctca ggtgaagaac cgtcaggaat tcccatctca 2040 caggctgtgg tgtagattaa gtagacaagg aatgtgaata atgcrtagat ctrattgatg 2100 acagagtgta tcctaatggt ttgttcatta tatta actt tcagtaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaa 2165 <210> 85 <211> 347 '212> PRI <'215> Homo sapiens 400> 65 Kez Ala Leu Met Leu Ser Leu Val Leu S er Leu Leu Lys Leu Gly S er 1 5 10 15 Gly Gln Trp Gln Val Phe Gl y ?xo Asp Lys Pro Val Gln Ala Leu Val 20 25 30 Gly Glu Asp Ala Ala Phe Ser Cys Phe Leu Ser Pro Lys Thr Asn Ala 35 40 J 5 Glu Ala Met Glu Val Arg Phe Phe Arg Gly Gln Phe Ser Ser Val Val 50 55 60 Sis Leu Tyr Arg Asp Gl y Lys Asp Gln Pro Phe Met Gln Met Pro Gln 65 70 75 80 Tyr Gln Gly Arg Thr Lys Leu Val Lys Asp Ser He Ala Glu Gly Arg 85 90 95 He Ser Leu Arg Leu Glu Asn He Thr Val Leu Asp Ala Gly Leu Tyr 100 105 110 Gly Cys Arg He 3er Ser Gln Ser Tyr Tyr Gln Lys Ala He rp Glu 115 120 125 Leu Gln Val Ser 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secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 99 tcgctttttg tcgtatütgc 20 <210> 100 <211-> 15 <212> PRT <"'213> Homo sapiens 400> 100 His Asn. Gly Ser Tyr Glu lie Ser Val Leu Met Met Gly Asn Ser 1 5 10 15 21ü> 101 <211> 15 <212> PRT 213> Homo sapiens <400> 101 Asn Leu Pro Thr Pro Pro Thr Val Glu Asn Gln Gln Arg Leu Ala 1 5 10 15 210> 102 <211> 619 212 PRT <"213> Homo sapiens ¿J00 102 Arg Lys Tyr Arg Lys Asp Tyr Glu Leu Arg Gln Lys Lys Xrp Ser His 1 5 10 15 lie Pro Pro Glu Asn lis Phe Pro leu Glu Thr Asn Glu Thr Asn His 20 25 30 Val Ser Leu Lys lia Asp Asp Asp Lys Arg Arg Asp Thr lie Gln Arg 35 40 -i5 Leu Arg Gln. Cys Lys T E Asp Lvs Lys Arg Val lie Leu Lys Asp Leu 50 55 50 Lys His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys Gln Lys lie Glu Leu Asn 65 "70 75 SO Lys Leu Leu Gln lie Asp Tyr Tyr Asn Leu Thr Lys Phe ryr Gly Thr 85 90 95 Val Lys Leu Asp Thr Met lie Phe Gly Val lie Glu Tyr Cys Glu Arg 100 105 110 Gly Ser Leu Arg Glu \¾i Leu Asn Asp Thr lie 3er Tyr Pro Asp Gly 115 120 125 Thr Phe Met Asp Tr Glu Phe Xys lie Ser Val Leu Tyr Asp lie Ala 130 135 · 140 Lys Gly Met Ser Tyr Leu His Ser Ser Lys Thr Glu Val His Gly Arg 145 150 155 160 Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser Arg Met Val Val Lys He 165 170 175 Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser He Leu Pro Pro Lys Lys Asp Leu Trp 180 1S5 190 Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn He Ser Gln Lys Gly Asp 195 200 205 Val Tyr Ser Tyr Gly He He Ala Gln Glu He He Leu Arg Lys Glu 210 215 220 Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp Arg Asn Glu Lys He Phe Arg 225 230 235 240 Val Glu Asn Ser 'Asn Gly Met Lys Pro Phe Arg Pro Asp Leu Phe Leu 245 250 255 Glu Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val Tyr Leu Leu Val Lys Asn 260 265 270 Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro Asp ?he Lys Lys lie Glu 275 260 285 Thr Thr Leu Ala Lys lie Phe Gly Leu Phe His Asp Gln, Lys Asn Glu 2S0 295 300 Ser Tyr Met Asp Thr Leu lie Arg Arg Leu Gln Leu Tyr Ser Arg Asn 305 310 315 320 Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln Leu Tyr Lys Ala Glu Arg 325 330 335 Asp Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu Leu Pro Arg Leu Val Val 340 345 350 Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu Pro Glu Leu Tyr Glu Glu 355 360 365 Val Thr lie Tyr Phe Ser Asp lie Val Gly Phe Thr Thr lie Cys Lys 370 375 380 Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met Leu Asn Asp lie Tyr Lys 385 390 395 400 Ser Phe Asp His lie Val Asp His His Asp Val Tyr Lys Val Glu Thr 405 410 415 lie Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly Leu Pro Lys Arg Asn Gly 420 425 430 Asn Arg His Ala lie Asp lie Ala Lys Met Ala Lau Glu lie Leu Ser 435 440 445 Phe Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu Pro Gly Leu Pro lie Trp 450 455 450 lie Arg lie Gly Val His Ser Gly Pro Cys Ala Ala Gly Val Val Gly 465 470 475 430 lie Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn Thr Ala 435 490 495 Ser Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu Arg lie His Val Ser Gly 500 505 510 Ser Thr lie Ala lie leu Lys Arg Thr C-lu Cys Gln Phe leu Tyr Glu 515 520 525 Val Axg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg Gly Asn Glu Thr Thr Tyr 530 535 540 Trp Leu Thr Gly Met lys Asp Gln Lys Phe Asn Leu Pro Thr Pro Pro 545 550 555 550 Thr Val Glu Asn Gln Gln Arg Leu Gin Ala Glu the Ser Asp Ket lis 565 570 575 Ala Asn Ser Leu Gln Lys Arg Gln Ala Ala Gly lie Arg Ser Gln Lys 580 585 590 Pro Arg Axg Val Ala 3er Tyr Lys Lys Gly Thr Leu Glu Tyr Leu Gln 595 600 605 Leu Asn Thr Thr Asp Lys Glu 3er Thr Tyr Phe 610 615 <210> 103 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial 220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 103 gctggtaact atcttcctgc 20 <210> 104 <211> 20 <212> ATM <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción ds la secuencia artificial: Oligonucleotido <40Q> 104 gaagaatgtt gtccagaggt 20 <210> 105 <211> 15 <212> PRT <213'> Eomo sapiens <400> 105 Leu lie Asn Lys Val Pro Leu Pro Val Asp Lys Leu Ala Pro Leu 1 5 10 15 210> 106 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 106 Ser Gl¾ Ala Val lys Lys Leu Leu Giu Ala Leu Ser His Leu Val 1 5 10 15 <210> 107 <211> 20 <212> ADN <213 Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <á00> 107 tgttttcaac taccaggggc 20 <210> IOS <211 ' 20 212> ADN <213> Secuencia artificial <220> 223*- Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <J00> IOS tgttggcttt ggcagagtcc 20 210> 103 <211> 24 <212 Affil <213 Secuencia artificial 220;> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 109 gaggcagagt tcaggcttca ccga 24 <210> 110 <211> 20 <212> ADN <213 Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 110 tgttggcttt ggcagagtcc 20 <210> 111 <2il 55 <212> ? <213> Homo sapiens 400> 111 Thr Gly Met Asp Met Trp Ser Thr Gln Asp leu Tyr Asp Asn Pro Val 1 5 10 15 Thr Ser Val Phe Gln Tyr Glu Gly Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Gln 20 25 30 Ser Ser Gly Phe Tbr Glu Cys Arg Pro Tyr Phe Thr lie ieu Gly Leu 35 40 45 Pro Ala Mst Leu Glri Ala Val Arg 50 55 <·210> 112 <211> 53 <212> PRT <213 Homo sapiens <400> 112 Asp Gln Trp Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val 1 5 10 15 Phe Asn Tyr Gln Gly Leu Txp Axg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly 20 25 30 Phe Thr Glu Cys Arg Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met. 35 40 45 Leu Gln Ala Val Arg 50 <210> 113 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 113 Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val ?he 1 5 10 <210> 114 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 114 Asp Met Trp Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asp Asn Pro 1 5 10 ^210 115 211> 12 ·212> PRT <213> Homo sapiens '400> 115 Cys Arg Pro Tyx P e 7hr lie Leu Gly Leu Pro Ala 1 5 10 <210 lió <211> 13 <212> PR11 <213> Homo sapiens < 00> 116 Thr Asn Phe rp Hez Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly 1 5 10 <210-> 117 <211> 816 212> ADN "213> Homo sapiens <400> 117 gccaggatca tgtccaccac cacatgccaa gtggtggcgt tcctcctgtc catcctgggg 60 ctggccggct gcatcgcggc caccgggatg gacatgtgga gcacccagga cctgtacgac 120 aaccccgtca cctccgtgtt ccagtacgaa gggctctgga ggagctgcgt gaggcagagt 130 tcaggcttca ccgaatgcag gccctatttc accatectgg gacttccagc catgctgeag 240 gcagtgcgag ccctgatgat cgtaggcatc gtcctgggtg ccattggcct cctggtatcc 300 atctttgccc tgaaatgcat ccgcattggc agcstggagg actctgccaa agccaacatg 350 ac ctgacct ccgggatcat gttcattgtc tcaggtcttt gtgcaattgc tggagtgtct 420 gtgtttgcca acatgctggt gac aacttc tggatgtcca cagctaacat gtacaccggc 430 argggtggga tggtgcagac tgttcagacc aggtacacat ttggtgcggc tctgttcgrg 540 ggctgggtcg ctggaggcct cacactaatt gggggtgtga tgatgtgcat cgcctgccgg 600 ggcctggcac cagaagaaac ca ctacaaa gccgtttctt atcatgcctc aggecacagt 650 gttgcctaca agcctggagg cttcaaggcc agcactggct ttgggtccaa caccaaaaac 720 aagaagatat acgatggagg tgcccgcaca gaggacgagg tacaatctta tccttccaag 780 cacgactatg tgtaatgctc taagacctct cagcac 815 <210> 118 <211> .261 <212> PR? ^213 Horao sapiens <400> 118 Met Ser Thr Thr Thr Cys Gln Val Val Ala Phe leu Leu Ser lie Leu 1 5 10 15 Gly Leu Ala Gly Cys lie Ala Ala Thr Gly Met Asp Met Trp Ser Thr 20 25 30 Gln Asp Leu Tyr Asp Asn Pro Val Thr Ser Val Phe Gln Tyr Glu Gly 35 40 45 Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Gln Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg 50 55 60 Pro Tyr Phe Thr lie Leu Gly Leu ro Ala Het Leu Gln Ala Val Arg 65 70 75 80 Ala Leu Met lie Val Gly lie Val Leu Gly Ala lie Gly leu Leu Val 85 90 35 Ser lie Phe Ala Leu lys Cys lie Arg lie Gly Ser Met Glu Asp Ser 100 105 110 Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly lie Met Phe lie Val Ser 115 120 125 Gly Leu Cys Ala lie Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val 130 135 140 Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly 145 150 155 160 Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe 165 170 175 Val Gly Trp Val Ala Gly Gly Leu Thr Leu lie Gly Gly Val Met Met 180 185 1.30 Cys lie Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala 195 200 205 Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr lys Pro Gly Gly 210 215 220 Phe Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys lys lie 225 230 235 240 Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln 3er Tyr Pro Ser 245 250 255 Lys His Asp Tyr Val 260 <2Í0> 119 <211;- 227 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 119 gccaggatca tgtccaccac cacatgccaa gtggtggcgt tcctcctgtc catcctgggg ctggccggct gcatcgcggc caccgggatg gacatgtgga gcacccagga cctgtacgac aaccccgtca cctccgtgtt ccagtacgaa gggcrcrgga ggagctgcgt gaggcagagt tcaggcttca ccgaatgcag gccctatttc accatcctgg gacttcc <210> 120 <211> 69 <212> PRT <2x3> Homo sapiens <400> 120 Met 3er Thr Thr Thr Cys Gln Val Val Ala Phe leu leu 3sr lie leu 1 5 10 15 Gly leu Ala Gly Cys lie Ala Ala Thr Gly Met Asp Met Trp Ser Thr 20 25 30 Gln Asp Leu Tyr Asp Asn Pro Val Thr Ser Val Phe Gln Tyr Glu Gly 35 40 45 leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Gln Ser 5er Gly Phe Thr Glu Cys Arg 50 55 60 Pro Tyr Phe Thr Ile 65 <210> 121 <211 20 <-2i2> ADN <-:213> Secuencia artificial <220> 223> Descripción de la secuencia artificial: Oiigoimcleotido <400> 121 aatgagagga aagagaaaac 20 <210 122 <211> 20 <212> PDN 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonuclsotido <400 122 atggtagaag agtaggcaat 20 210> 123 <211> 15 <212> ?RT <213> Homo sapiens <400> 123 Glu iys Trp Asn Leu His L s Arg lie Ala Leu Lys Met Val Cys 1 5 10 15 <210> 124 <211> 11 ¦212> PRT 213> ?ap? sapiens ^400 124 Cys Leu Gly Phe Asn Phe Lys Glu et P e Lys 1 5 10 210> 125 211> 23 <212> ADN '213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Qligor,u leotido <400> 125 taatgatgaa ccctacactg age 23 <í210> 126 <211> 20 <-212> ADN <213 Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <400> 126 atggacaaat gccctacctt 20 <210> 127 <211> 22 <212> AD1¡ <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucieotido <40D> 127 agtgctggaa ggatgtgcgt qz 22 210> 128 <-21i^ 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artifici al : Oiigonucleotido <"400> 128 ttgaggtggt tgttgggttt 20 210> 129 <2U> 20 <212> ADN <213 Secuenci a artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial : Oiigonucleotido <400> 129 agatgtgctg aggctgtaga 20 <210> 130 <211> 20 <212> ADM <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial : Oiigonucleotido <400> 130 atgaaggttg attatttgag 20 -210> 131 211> 23 <212> ADH <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial : Oiigonucleotido <400> 131 ag cgcatac tccctt accc tct 23 <210> 132 211> 20 <212> ADH <"213> Secuencia artificial 220> ""223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 132 gcagcagccc aaacaccaca 20 <210> 133 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de la secuencia artificial: Oligonucleotido <400> 133 ctgagccgag aggtggaatc 20 210 134 <2il> 20 '2\2> ADN 213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción, de la secuencia artificial: Oligonucleotido 400> 134 ctctctcgct tacactggaa 20 <210> 135 <211 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Gln Trp Gln Val Phe Gly Pro Asp Lys Pro Val Gln Ala Leu 1 5 10 <·2?0> 136 <211> 15 <212> PRT 213> Homo sapiens <400> 136 Ala lys Trp Lys Gly Pro Gln Gly Gln Asp Leu Ser Thr Asp Ser 1 5 10 15 <210> 137 <211> 32 <212> PRT <í213> Homo sapiens <400· 137 Asn Met Leu Val Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr 1 5 10 15 Gly Met Gly Gly Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly 20 25 30

Claims (1)

  1. HOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: RE IVIWDICACIONE S 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye un agente que inhibe la expresión o la actividad de un antigeno asociado con tumor, presentando el antigeno asociado con tumor presente una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 2. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye un agente con actividad inhibidora de tumores, el cual es selectivo para las células que presentan la expresión o expresión anormal de un antigeno asociado con tumores, presentando el antigeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente provoca la inducción de la muerte celular, la reducción del crecimiento celular, un daño en la membrana celular o una secreción de citocinas. 4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el agente es un ácido nucleico antisentido que selectivamente se hibridiza con el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado con tumores. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el agente es un anticuerpo que se enlaza selectivamente al antigeno asociado a tumores. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizada porque el agente es un anticuerpo activador del complemento, el cual se enlaza selectivamente al antigeno asociado a tumores . 7. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye un agente, el cual en el caso de una administración selectiva aumenta la cantidad de complejos entre una molécula HLA y un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, presentando el antigeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (t>) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente incluye uno o varios componentes seleccionados del grupo consistente de: (i) un antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (ii) un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (iii) una célula anfitriona, que expresa al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y (iv) complejos aislados formados entre epitopes de péptidos del antigeno asociado a tumores y una molécula BLA. 9. la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 7, caracterizado porque el agente incluye varios agentes que inhiben selectivamente la expresión o la actividad de diferentes antigenos asociados a tumores, los cuales son selectivos para células que expresan diferentes antigenos asociados con. tumores, o que aumentan la cantidad de complejos entre las moléculas HLA y diferentes antigenos asociados con tumores o sus partes, presentando el antigeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye uno o varios componentes que se seleccionan del grupo consistente de: (i) un antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (ii) un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (iii) un anticuerpo que se enlaza al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (iv) un ácido nucleico antisentido que se ibridiza específicamente con un ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, (v) una célula anfitriona que expresa al antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, y (vi) complejos aislados entre el antigeno asociado a tumores identificable de acuerdo con la invención o una parte del mismo, y una molécula HLA, presentando el antígeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 10, caracterizada porque el ácido nucleico indicado en (ii) se encuentra en un vector de expresión. 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 10, caracterizada porque el ácido nucleico indicado en (ii) se encuentra ligado de manera funcional con un promotor. 13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 10, caracterizada porque la célula anfitriona secreta al antigeno asociado con tumores o una parte del mismo. 1 . La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 10, caracterizada porque la célula anfitriona adicionalmente expresa una molécula HLA, que se enlaza con el antigeno asociado con tumores o con una parte del mismo. 15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque la célula anfitriona expresa de manera recombinante a la molécula de HLA y/o al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque la célula anfitriona expresa de manera endógena a la molécula de HLA. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, 10, 14 o 16, caracterizada porque la célula anfitriona es una célula que presenta un antigeno. 18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque la célula que presenta al antigeno es una célula dendritaca o un macrófago. 19. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 8, 10 y 13-18, caracterizada porque la célula anfitriona no es proliferativ . 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 10, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal . 21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 10, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado. 22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 10, caracterizada porque el anticuerpo es un fragmento de un anticuerpo natural. 23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 10, caracterizada porque el anticuerpo está acoplado con un agente terapéutico o diagnóstico . 24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 o 10, caracterizada porque el ácido nucleico antisentido incluye una secuencia de 6-50 nucléotidos interconectados de ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores. 25. La composición farmacéutico de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 y 10-13, caracterizada porque el antigeno asociado a tumores preparado por medio de la composición farmacéutica o una parte del mismo se liga a la molécula MHC, en la superficie de células que expresar una cantidad anormal del antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el enlace produce una reacción citolitica y/o induce la producción de citocina, 27. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-26, caracterizada porque además incluye un portador y/o auxiliar farmacéuticamente aceptable. 28, La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizada porque el auxiliar es saponina, GM-CSF, nucleótidos CpG, ARN, una citocina o una quemocina. 29, La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-28, caracterizada porque puede utilizarse para el tratamiento de una enfermedad la cual se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores . 30, La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizada porque la enfermedad es cáncer. 31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación ' 29, caracterizada porque la enfermedad es un tumor pulmonar, un tumor de mama, un tumor prostático, un melanoma, un tumor de colon, un tumor gástrico, un tumor pancreático, un tumor H O, carcinoma de células renales o un carcinoma cervical, un carcinoma de colon o un carcinoma de mama. 32. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-31, caracterizada porque el antigeno asociado a tumores abarca una secuencia aminoácida que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ ID NO: 9-19, 45-48, 60-66, 85, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 118, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de los mismos . 33. Un procedimiento para diagnosticar una enfermedad la cual se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno aosciado a tumores, caracterizado porque incluye: (i) detectar un ácido nucléico que codifica al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, <ii) detecxtar un antigeno aosicado a tumores o una prte del mismo y/o (iii) detectar un un anticuerpo contra el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (vii) detectar linfocitos citotóxicos o auxiiares T, que son específicos para el antigeno aosicado a tumor o una parte del mismo en una muestra biológica aislada de un paciente, presentando el antígeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a), (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a), (b) o (c) . 34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque la detección incluye (i) la puesta en contacto de la muestra biológica con un agente que se enlaza específicamente al ácido nucleico que codifica al antígeno asociado al tumor o una parte del mismo, en el antígeno asociado a tumores o en linfocitos auxiliares T o cictotóxico, que son específicos para el antígeno asociado al tumor o una parte del mismo, y (ii) la detección de la formación de complejos entre el agente y el ácido nucleico o una parte del mismo, el antigeno asociado al tumor o una parte del mismo, el anticuerpo o los linfocitos auxiliares T o citotóxicos. 35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33 o 34, caracterizado porque la detección se compara con la detección en una muestra biológica normal comparable . 36. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-35, caracterizado porque la enfermedad se caracteriza por la expresión o expresión anormal de varios antigenos asociados con tumores diferentes y la detección de la presencia incluye la detección de varios ácidos nucleicos, que codifican para los diferentes antigenos asociados a tumores o a partes de los mismos, la detección de varios diferentes antigenos asociados a tumores o sus partes, la detección de varios anticuerpos que se ligan a los varios diferentes antigenos asociados a tumores o a partes de los mismos, o la detección de varios linfocitos auxiliares T o citotóxicos, que son específicos para los varios diferentes antigenos asociados a tumores. 37. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque la detección de un ácido nucleico o una parte del mismo se realiza con una sonda de polinucleótidos , que específicamente se hibridiza con el ácido nucleico o una parte del mismo. 38. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizado porque la sonda de polinucleótidos consiste de una secuencia de 6-50 nucléotidos interconectados del ácido nucleico que codifica al antígeno asociado a tumores. 39. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque la detección de un ácido nucleico o una parte del mismo se realiza por medio de la amplificación selectiva de un ácido nucleico o una parte del mismo. 40. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque el antígeno asociado a tumores o una parte del mismo se encuentra en un complejo con una molécula MHC. 41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, caracterizado porque la molécula MHC es una molécula de HI_A. 42. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-36 y 40 a 41, caracterizado porque la detección del antígeno asociado a tumores o sus partes se realiza en un anticuerpo que se enlaza un ácido nucleico o una parte del mismo se realiza con un anticuerpo que se enlaza específicamente al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 43. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque la detección del anticuerpo se realiza con una proteína o péptido que se enlaza específicamente al anticuerpo . 44. Un procedimiento para determinar la regresión, el avance o la interrupción de una enfermedad, que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antígeno asociado a tumores, que incluye la vigilancia de una muestra de un paciente, que presenta la enfermedad o que se sospecha presenta la enfermedad para la cual son específicos uno o varios parámetros que se selecciona del grupo consistente de (i) la cantidad de ácido nucleico, que codifica al antígeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, (íi) la cantidad de antígeno asociado a tumores o de partes del mismo, (iii) la cantidad de anticuerpos, que se ligan al antígeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y (iv) la cantidad de células T auxiliares o células T citoliticas, que son especificas a un complejo entre el antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y una molécula MHC, caracterizado porque el antigeno asociado con tumores presenta una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a), (b) o (c) . 45. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque el procedimiento incluye la determinación de uno o varios parámetros en un primer momento en una primera muestra y en un segundo momento con otra muestra, con lo cual por medio de la comparación de ambas muestras se determina el avance de la enfermedad. 46. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44 o 45, caracterizado porque la enfermedad se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de varios antigenos asociados a tumores y la vigilancia consiste en la vigilancia de (i) la cantidad de varios ácidos nucleicos, que codifican al antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, (ii) la cantidad de varios antigenos asociados a tumores o de partes de los mismos, (iii) la cantidad de varios anticuerpos, que se ligan al antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y (iv) la cantidad de varias células T auxiliares o células T citoliticas, que son especificas a un complejo entre el antigeno asociado a tumores, o a una parte del mismo, y una molécula MHC. 47. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 44-46, caracterizado porque la vigilancia de la cantidad de ácido nucleico o una parte del mismo se realiza con una sonda de polinucleótidos que se hibridizan específicamente con el ácido nucleico o una pare del mismo. 48. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, caracterizado porque la sonda de polinucleótido presenta una secuencia de 6-50 nucléotidos Ínte conectados de un ácido nucleico que codifica al antígeno asociado a tumores. 49. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 44-46, caracterizado porque la vigilancia de la cantidad de ácido nucleico o una parte del mismo se realiza por medio de la amplificación selectiva del ácido nucleico o una parte del mismo. 50. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 44-46, caracterizado porque la vigilancia de la cantidad de antígeno asociado a tumores o una parte del mismo se realiza se realiza con un anticuerpo el cual se enlaza específicamente al antígeno asociado al tumor. 51. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 44-46, caracterizado porque la vigilancia de la cantidad de anticuerpos se realiza con una proteína o un péptido el cual se enlaza específicamente al anticuerpo. 52. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 44-46, caracterizado porque la vigilancia de la cantidad de células T auxiliares o células T citoliticas , que son especificas a complejos entre el antigeno o una parte del mismo y las moléculas MHC, se realiza con una célula, que presente el complejo entre el antigeno o una parte del mismo y la molécula HC. 53. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 37-38, 42-43, 47-48 y 50-52 caracterizado porque las sondas de polinucléotidos, los anticuerpos, la proteina o el pétido o las células están marcados de manera detectable. 54. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizado porque el marcador detectable es un marcador radioactivo o un marcador enzimático . 55. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-54 caracterizado porque la muestra incluye un fluido corporal y/o un tejido corporal . 56. Un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores que incluye la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque el antigeno asociado con tumores presenta una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se ibridiza ba o condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 57. Un procedimiento para el tratamiento, el diagnóstico o vigilancia de una enfermedad que se caracteriza por la expresión o expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, que abarca la administración de un anticuerpo que se enlaza al antigeno asociado a tumores o un parte del mismo, y que está acoplado con un agente terapéutico o diagnóstico, caracterizado porque el antigeno asociado con tumores presenta una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es compleme tario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 58. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, 50 o 57, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal . 59. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, 50 o 57, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado. 60. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, 50 o 57, caracterizado el anticuerpo es un fragmento de un anticuerpo natural. 61. ün procedimiento para el tratamiento, el diagnóstico o vigilancia de una enfermedad que se caracteriza por la expresión o expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, que abarca: (i) la extracción de una muestra con células inmunoreactivas de los pacientes, (ii) la puesta en contacto de la muestra con una célula anfitriona, que expresa el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, bajo condiciones que promuevan la producción de las células T citoliticas frente a una antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y (iii) la aplicación de las células T citoliticas o que produzcan citocina en pacientes en una cantidad que es adecuada para romper las células que expresan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, caracterizado porque el antigeno asociado con tumores presenta una secuencia que es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 62. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 61, caracterizado porque la célula anfitriona expresa de manera recombinante a la molécula de HLA y/o al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 63. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, caracterizado porque la célula anfitriona expresa de manera endógena a la molécula de HLA y/o al antigeno asociado a tumores o una parte de1 mismo . 64. El procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que se caracteriza por medio de la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, caracterizado porque abarca: (i) la identificación de un ácido nucleico el cual es expresado por las células que están asociadas con la enfermedad, seleccionándose el ácido nucleico del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (h) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) (ii) la transfección de una célula anfitriona con el ácido nucleico o una parte del mismo, (iii) el cultivo de la célula anfitriona transfectada para una expresión del ácido nucleico y (iv) la aplicación de las células anfitrionas o un extracto de las mismas en pacientes en una cantidad que sea adecuada para aumentar la reacción inmune contra las células del paciente que están asociadas a la enfermedad. 65. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 64 caracterizado porque además incluye la identificación de una molécula MHC, que presente el antigeno asociado al tumor o una parte el mismo, expresando la célula anfitriona la molécula MHC identificada y presenta al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 66. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 64 o 65 caracterizado porque la reacción inmune puede abarcar una reacción de células B o una reacción de células T. 67. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 66 caracterizado porque la reacción inmune es una reacción de células T que abarca la producción de células T citoliticas y/o células T que producen citocinas, que son especificas para las células anfitrionas, que presentan antigenos asociados a tumores o una parte de los mismos o que son especificas para las células de los pacientes, que expresan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo. 68. El procedimiento de acuerdo 61 a 67, caracterizado porque las células anfitrionas son no proliferativas . 69. El procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que se caracteriza por la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, caracterizado porque abarca: (i) la identificación de células de los pacientes que expresan cantidades anormales del antigeno asociado a tumores, (ii) el aislado de una muestra de las células, (iii) el cultivo de las células y (iv) la aplicación de las células en pacientes en una cantidad que sea adecuada para provocar una reacción inmune contra las células, presentando el antigeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 70. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-69, caracterizado porque la enfermedad es cáncer. 71. El procedimiento para inhibir el desarrollo de cáncer en los pacientes, que abarca la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-32. 72. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 33-71 caracterizado porque el antigeno asociado al tumor identificado de acuerdo con la invención presente una secuencia aminoácida que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ ID NO: 9-19, 45-48, 60-66, 85, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 118, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de las mismas. 73. Un ácido nucleico caracterizado porque se selecciona del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (fc>) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a), (b) o (c). 74. Un ácido nucleico caracterizado porque codifica a proteínas y péptidos, que abarcan secuencias aminoácidas seleccionadas del grupo consistente de las secuencias de acuerdo con SEQ ID NO. 10 y 1.2-14, o una parte o derivado de las mismas. 75. Una molécula recombinante de ADN o ARB, caracterizada porque incluye un ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 73 o 74. 76. Una molécula recombinan e de ADN de acuerdo con la reivindicación 75, caracterizada porque la molécula de ADN recombinante es un vector. 77. Una molécula recombinante de ADN de acuerdo con la reivindicación 76, caracterizada porque el vector es un vector viral o un bacteriófago . 78. Una molécula recombinante de ADN de acuerdo con la reivindicación 75-77, caracterizada porque incluye además secuencias de control de expresión que controlan la expresión de los ácidos nucleicos . 79. Una molécula recombinante de A_DN de acuerdo con la reivindicación 78, caracterizado porque las secuencias de expresión son homologas o heterólogas a los ácidos nucléicos. 80. Una célula anfitriona caracterizada porque incluye un ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 73 o 74 o una molécula de ADN recom inante de acuerdo con una de las reivindicaciones 75-79. 81. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizada porque además incluye u ácido nucleico que codifica a una molécula de HLA. 82. Una proteina o un polipéptido caracterizados porque son codificados por un ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 73. 83. Una proteina o un polipéptido caracterizados porque incluyen una secuencia aminoácida seleccionada del grupo consistente de las secuencias SEQ ID No: 10 y 12-14, una parte o derivado de las mismas. 84. Un fragmento inmunogénico de la proteina o el polipéptido de acuerdo con la reivindicación 82 o 83. 85. El fragmento de la proteina o del polipéptido de acuerdo con la reivindicación 82 o 83, caracterizado porque se enlaza al receptor de HLA humano o a un anticuerpo humano. 86. Un agente que se enlaza específicamente a una proteina o a un polipéotido a una parte del mismo, carac erizado porque la proteína o el polipéotido es codificada por un ácido nucleico que se selecciona del grupo seleccionado del grupo consistente : (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 87. El agente de acuerdo con la reivindicación 86, caracterizado porque la proteína o el polipéptido abarca una secuencia aminoácida seleccionada del grupo consistente de SEQ ID NO: 9-19, 45-48, 60-66, 85, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 118, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de las mismas . 88. El agente de acuerdo con la reivindicación 86 o 87, caracterizado porque el agente es un anticuerpo. 89. El agente de acuerdo con la reivindicación 88, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal , quimérico humanizado o un fragmento del anticuerpo. 90. ün anticuerpo que se enlaza selectivamente a un complejo de: (i) una proteina o un polipéptido o una parte de los mismos y una molécula de CH, a la cual se enlaza la proteina o el polipéptido o una parte de los mismos, caracterizado porque el anticuerpo no se enlaza únicamente a (i) o (ii) y la proteina o el polipéptido es codificado por un ácido nucleico que se selecciona del grupo seleccionado del grupo consistente: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridiza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 91. El anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 0, caracterizado porque la proteina o el polipéptido abarca una secuencia aminoácida seleccionada del grupo consistente de SEQ ID NO: 9-19, 45-48, 60-66, 85, 90-97, 100-102, 105, 106, 111-116, 118, 120, 123, 124 y 135-137, una parte o un derivado de las mismas. 92. El anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 90 o 91, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, quimérico humanizado o un fragmento del anticuerpo. 93. Un conjugado entre un agente de acuerdo con una de las reivindicaciones 86-89 o un anticuerpo de acuerdo con una de las reivindicaciones 90-92 y un agente terapéutico o diagnóstico. 94. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 93, caracterizado porque el agente terapéutico o diagnóstico es una toxina. 95. Un equipo para la detección de la expresión o la expresión anormal de un antigeno asociado a tumores, caracterizado porque incluye un agente para detectar (i) el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores, o una parte del mismo, (ii) el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, (iii) anticuerpos que se enlazan al antigeno asociado a tumores o una parte del mismo, y/o (iv) células T, que son especificas de un complejo entre el antigeno asociado a tumores o una parte del mismo y una molécula MHC, presentando el antigeno asociado con tumores una secuencia que es codificada por un ácido nucleico del grupo consistente de: (a) un ácido nucleico, que abarca una secuencia de ácido nucleico, que se selecciona del grupo consistente de las secuencias SEQ. ID NO: 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119 una parte o un derivado de ellas, (b) un ácido nucleico, que se hibridíza bajo condiciones astringentes con el ácido nucleico de (a) , (c) un ácido nucleico que está degenerado en relación con el ácido nucleico (a) o (b) y (d) un ácido nucleico, que es complementario al ácido nucleico (a) , (b) o (c) . 96. El equipo de acuerdo con la reivindicación 95, caracterizado porque los agentes para detectar el ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores o un parte del mismo, son moléculas de ácido nucleico que para la amplificación selectiva del ácido nucleico. 97. El equipo de acuerdo con la reivindicación 96, caracterizado porque la molécula de ácido nucleico incluyen una secuencia de 6-50 nucleótidos interconectados de ácido nucleico que codifica al antigeno asociado a tumores. 98. Una molécula recombinante de i¾D , caracterizada porque presenta una región promotora que se deriva de una secuencia de ácidos nucleicos que se selecciona del grupo consistente de las secuencias 1-8, 41-44, 51-59, 84, 117 y 119.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10254601A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
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GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
DE10344799A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
DE102004023187A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-01 Ganymed Pharmaceuticals Ag Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie
DE102004024617A1 (de) * 2004-05-18 2005-12-29 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
AU2011256897B2 (en) * 2004-05-18 2013-09-19 Astellas Pharma Inc. Genetic products differentially expressed in tumors and the use thereof
US7892755B2 (en) 2004-08-30 2011-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Screening method
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
DE102005013846A1 (de) * 2005-03-24 2006-10-05 Ganymed Pharmaceuticals Ag Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie
AU2014208256B2 (en) * 2005-11-24 2016-01-14 Astellas Pharma Inc. Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
AU2016202322B2 (en) * 2005-11-24 2018-03-08 Astellas Pharma Inc. Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
EP1790664A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
WO2007081387A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices, methods of use, and kits for performing diagnostics
WO2007133710A2 (en) 2006-05-11 2007-11-22 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices and methods of use thereof
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
WO2008021123A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 President And Fellows Of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
WO2008039941A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dpt. Of Health And Human Services Scgb3a2 as a growth factor and anti-apoptotic agent
EP2862579B1 (en) * 2006-10-04 2017-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tumor immunity
US7951781B2 (en) * 2006-11-02 2011-05-31 University Of Iowa Research Foundation Methods and compositions related to PLUNC surfactant polypeptides
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
US8592221B2 (en) 2007-04-19 2013-11-26 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
EP1997832A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-03 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer
EP2060583A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-20 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy
WO2010009365A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Raindance Technologies, Inc. Droplet libraries
WO2010036652A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 Thomas Jefferson University Cancer vaccines against mucosal antigens and methods of making and using the same
US8528589B2 (en) 2009-03-23 2013-09-10 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
EP2486409A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Universite De Strasbourg Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof
TWI483736B (zh) 2009-10-23 2015-05-11 Millennium Pharm Inc 抗－ｇｃｃ抗體分子及其相關之組合物及方法
WO2011079176A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
CA2789425C (en) 2010-02-12 2020-04-28 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis with polymerase error correction
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
EP2547695B1 (en) * 2010-03-16 2018-05-09 Biontech Protein Therapeutics GmbH Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-protein cldn18.2
EP2622103B2 (en) 2010-09-30 2022-11-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sandwich assays in droplets
EP2673614B1 (en) 2011-02-11 2018-08-01 Raindance Technologies, Inc. Method for forming mixed droplets
US9150852B2 (en) 2011-02-18 2015-10-06 Raindance Technologies, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
US10913781B2 (en) 2011-04-08 2021-02-09 Tufts Medical Center, Inc. Pepducin design and use
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
EP3216872B1 (en) 2011-06-02 2020-04-01 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enzyme quantification
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
CN102526703B (zh) * 2012-01-18 2013-11-13 广东医学院司法鉴定中心 一种鼻咽癌相关易感基因yh1蛋白的制备方法及其应用
WO2013120089A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Raindance Technologies, Inc. Molecular diagnostic screening assay
HUE046404T2 (hu) 2012-04-27 2020-02-28 Millennium Pharm Inc GCC elleni ellenanyag-molekulák és alkalmazásuk GCC-t célzó terápiára való érzékenység tesztelésére
EP2844768B1 (en) 2012-04-30 2019-03-13 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
WO2013167153A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies useful in cancer diagnosis
WO2013174404A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
RU2678127C2 (ru) 2012-11-13 2019-01-23 Бионтех Аг Агенты для лечения экспрессирующих клаудин раковых заболеваний
WO2014127785A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2014146672A1 (en) 2013-03-18 2014-09-25 Ganymed Pharmaceuticals Ag Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
EP2986762B1 (en) 2013-04-19 2019-11-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
EP3090063B1 (en) 2013-12-31 2019-11-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Method for detection of latent retrovirus
PL3105309T3 (pl) 2014-02-13 2019-11-29 Basf Se Proszek i granulka, sposób wytwarzania takiego proszku i granulki oraz ich zastosowanie
WO2015124138A1 (de) * 2014-02-20 2015-08-27 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Tumor-assoziierte antigene und genprodukte in der diagnose und therapie
CN107750279A (zh) * 2015-03-16 2018-03-02 个人基因组诊断公司 核酸分析系统和方法
WO2016165762A1 (en) * 2015-04-15 2016-10-20 Ganymed Pharmaceuticals Ag Drug conjugates comprising antibodies against claudin 18.2
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
EP3374386B1 (en) 2015-11-13 2024-05-29 Oasis Pharmaceuticals, LLC Protease-activated receptor-2 modulators
CN105463094B (zh) * 2015-12-29 2018-09-07 北京泱深生物信息技术有限公司 直肠腺癌的诊治标记物
US11927591B2 (en) 2016-08-02 2024-03-12 Georgetown University Methods of identifying novel proteins and antigens in cancer cells
US10998178B2 (en) 2017-08-28 2021-05-04 Purdue Research Foundation Systems and methods for sample analysis using swabs
CN110862454B (zh) 2018-08-27 2022-12-30 南京圣和药业股份有限公司 一种抗Claudin18_2抗体及其应用
AU2020217012A1 (en) 2019-02-01 2021-08-19 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof
WO2021111003A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 SOTIO a.s. Humanized cldn18.2 antibodies
KR20220119117A (ko) 2019-12-23 2022-08-26 소티오 바이오테크 에이.에스. 종양 특이적 claudin 18.2 항체
KR20230016212A (ko) * 2020-05-25 2023-02-01 쑤저우 트랜스센타 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 항-cldn18.2 항체 및 이의 진단 용도
WO2022043974A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 World Biotech Regenerative Medical Group Limited Personalized immunogenic compositions and methods for producing and using same
CN114181944B (zh) * 2020-09-14 2023-10-03 中国科学院动物研究所 突变基因及构建短肢性侏儒症小型猪模型的方法和用途
WO2022122709A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Sotio Biotech A.S. Antibody-drug conjugates based on humanized cldn18.2 antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
IL302894A (en) 2020-12-23 2023-07-01 Sotio Biotech A S CLAUDIN 18.2 tumor-specific antibody-drug conjugates

Family Cites Families (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
AU612370B2 (en) 1987-05-21 1991-07-11 Micromet Ag Targeted multifunctional proteins
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US4956556A (en) 1988-11-14 1990-09-11 Siemens Analytical X-Ray Instruments, Inc. Radiation scintillation detector
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US6020145A (en) 1989-06-30 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
CA2070995A1 (en) 1989-12-27 1991-06-28 Thomas E. Kmiecik Diagnostic probe for detecting human stomach cancer
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
GB9019812D0 (en) 1990-09-11 1990-10-24 Scotgen Ltd Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
US5589579A (en) * 1994-07-19 1996-12-31 Cytoclonal Pharmaceutics, Inc. Gene sequence and probe for a marker of non-small cell lung carinoma
WO2000075316A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
WO2001004311A1 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5677139A (en) 1995-04-21 1997-10-14 President And Fellows Of Harvard College In vitro differentiation of CD34+ progenitor cells into T lymphocytes
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
WO1997025426A2 (en) * 1996-01-11 1997-07-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the treatment and diagnosis of breast cancer
US5939265A (en) * 1996-11-05 1999-08-17 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the lung
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
GB9704444D0 (en) * 1997-03-04 1997-04-23 Isis Innovation Non-invasive prenatal diagnosis
US20070224663A1 (en) 1997-03-07 2007-09-27 Human Genome Sciences, Inc. Human Secreted Proteins
US7368531B2 (en) 1997-03-07 2008-05-06 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US7411051B2 (en) 1997-03-07 2008-08-12 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to HDPPA04 polypeptide
WO2000078961A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030073129A1 (en) 1998-09-01 2003-04-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030022298A1 (en) 1997-09-15 2003-01-30 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20020127584A1 (en) 1997-09-18 2002-09-12 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030166104A1 (en) 1997-09-18 2003-09-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20050196832A1 (en) 1997-09-18 2005-09-08 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030027272A1 (en) 1997-09-18 2003-02-06 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030008352A1 (en) 1997-09-18 2003-01-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030170794A1 (en) 1997-09-18 2003-09-11 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7160985B2 (en) * 1997-10-29 2007-01-09 Genentech, Inc. Pro180 polypeptide
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20030022835A1 (en) 1998-04-29 2003-01-30 Genesis Research And Development Corporation Limited Compositions isolated from skin cells and methods for their use
US20030040471A1 (en) 1998-04-29 2003-02-27 Watson James D. Compositions isolated from skin cells and methods for their use
US6852318B1 (en) * 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
JP3428441B2 (ja) 1998-05-15 2003-07-22 エーザイ株式会社 タイトジャンクション構成膜蛋白質クローディンファミリー
EP1082459A4 (en) * 1998-05-21 2002-09-25 Diadexus Inc DIAGNOSTIC, MONITORING AND STADIFICATION TECHNIQUE FOR LUNG CANCER
US7351543B2 (en) 1998-06-02 2008-04-01 Genentech, Inc. Antibodies to a polypeptide encoded by a nucleic acid underexpressed in melanoma
US7319008B2 (en) 1998-06-02 2008-01-15 Genentech, Inc. Nucleic acid underexpressed in melanoma
JP2002517222A (ja) * 1998-06-11 2002-06-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｐｒ３５ａ受容体
US7339033B2 (en) 1998-06-26 2008-03-04 Genentech, Inc. Pro1481
AU4857999A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Neurotransmission associated proteins
EP1104486A4 (en) 1998-08-04 2002-07-17 Diadexus Llc NEW METHOD FOR DIAGNOSIS, FOLLOW-UP, AND IMAGE OF LUNG CANCER
NZ531664A (en) 1998-09-01 2005-07-29 Genentech Inc Pro1317 polypeptides and sequences thereof with homology to the semaphorin B glycoprotein family
US20050181478A1 (en) 1998-09-01 2005-08-18 Baker Kevin P. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030187191A1 (en) 1998-09-01 2003-10-02 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030082626A1 (en) 1998-09-01 2003-05-01 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7538086B2 (en) 1998-09-01 2009-05-26 Genentech, Inc. PRO1303 polypeptides
JP2002524103A (ja) 1998-09-16 2002-08-06 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 胃ポリペプチドｚｓｉｇ２８
AU5922999A (en) 1998-09-16 2000-04-03 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6355623B2 (en) * 1998-09-24 2002-03-12 Hopital-Sainte-Justine Method of treating IBD/Crohn's disease and related conditions wherein drug metabolite levels in host blood cells determine subsequent dosage
EP1119620A2 (en) * 1998-10-06 2001-08-01 Curagen Corporation Polynucleotides coding for secreted polypeptides. some having similarity to syncollin or claudin or cytokine. their therapeutic uses
US7399834B2 (en) 1998-10-07 2008-07-15 Genentech, Inc. Anti-PRO1558 antibodies
AU1450900A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Arch Development Corporation Methods of treatment of type 2 diabetes
CA2348824A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-25 Human Genome Sciences, Inc. 12 human secreted proteins
US7026449B2 (en) 1999-01-05 2006-04-11 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
KR20010104373A (ko) 1999-03-08 2001-11-24 제넨테크, 인크. 혈관신생 및 심혈관형성의 촉진 또는 억제 방법
US7465785B2 (en) 1999-03-08 2008-12-16 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a nucleic acid over-expressed in melanoma
KR20030002292A (ko) 1999-03-08 2003-01-08 제넨테크, 인크. 분비 및 막횡단 폴리펩티드 및 이를 코딩하는 핵산
US7507404B2 (en) 1999-03-08 2009-03-24 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CA2361221A1 (en) 1999-03-23 2000-09-28 Genentech, Inc. Novel protein which induces chondrocyte differentiation
JP2004507202A (ja) 1999-03-31 2004-03-11 キュラジェン　コーポレイション ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを含む核酸；「ｏｒｆｘ」
US20080286821A1 (en) 1999-05-14 2008-11-20 Eaton Dan L Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU3246100A (en) 1999-06-02 2000-12-28 Genentech Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
ATE478145T1 (de) 1999-06-02 2010-09-15 Genentech Inc Sekretierte und transmembran polypeptide und dafür kodierende nukleinsäuren
CA2373915A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
ATE449109T1 (de) 1999-06-15 2009-12-15 Genentech Inc Sekretierte und transmembran-polypeptide sowie nukleinsäuren zu deren kodierung
WO2001012660A2 (en) * 1999-08-17 2001-02-22 Sagami Chemical Research Center HUMAN PROTEINS HAVING HYDROPHOBIC DOMAINS AND DNAs ENCODING THESE PROTEINS
EP1208202A2 (en) 1999-09-01 2002-05-29 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies
AU1205901A (en) * 1999-10-14 2001-04-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Tumor antigen derived gene-16 (tadg-16): a novel extracellular serine protease and uses thereof
CA2391455A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6380362B1 (en) 1999-12-23 2002-04-30 Genesis Research & Development Corporation Ltd. Polynucleotides, polypeptides expressed by the polynucleotides and methods for their use
EP1244784A2 (en) 2000-01-06 2002-10-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
WO2001055326A2 (en) 2000-01-31 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2001055309A2 (en) 2000-01-31 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
AU2001237958A1 (en) * 2000-01-31 2001-08-07 Human Genome Sciences, Inc. 22 human secreted proteins
US20030044890A1 (en) 2000-01-31 2003-03-06 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
AU2001241656A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Diadexus, Inc. Methods for diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating lung cancer via lung cancer specific genes
CA2401070A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Corixa Corporation Compositions and methods for diagnosis and therapy of malignant mesothelioma
AU6802801A (en) * 2000-03-01 2001-09-24 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001070979A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Genes, compositions, kits, and method for identification, assessment, prevention and therapy of ovarian cancer
US6436703B1 (en) * 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
CA2405563A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
AU2001260847A1 (en) 2000-05-24 2001-12-03 Genesis Research And Development Corporation Limited Compositions isolated from skin cells and methods for their use
JP2004506413A (ja) * 2000-06-23 2004-03-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管形成に関与する疾患の診断と治療のための組成物と方法
CA2406649A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002002621A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Zymogenetics, Inc. Mammalian secreted proteins
EP1354040A2 (en) * 2000-07-20 2003-10-22 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CA2634294A1 (en) 2000-08-03 2002-02-14 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Production of humanized antibodies in transgenic animals
JP2004519215A (ja) 2000-08-15 2004-07-02 イミュネックス・コーポレーション クローディンポリペプチド
AU2001285047A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Chiron Corporation Human genes and gene expression products
WO2002018576A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Diadexus, Inc. Compositions and methods relating to lung specific genes
CA2419979A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Schering Corporation Mammalian genes; related reagents and methods
JP2004537254A (ja) * 2000-09-15 2004-12-16 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 輸送体及びイオンチャネル
AU2001292728A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 Thomas Jefferson University Compositions and methods for identifying and targeting stomach and esophageal cancer cells
JP2004520821A (ja) * 2000-10-26 2004-07-15 ディアデクサス インコーポレーテッド 肺特異的遺伝子およびタンパク質に関する組成物および方法
US7229960B2 (en) * 2000-11-03 2007-06-12 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and compositions for inhibiting GRB7
TWI313299B (en) 2000-11-30 2009-08-11 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
WO2002061087A2 (en) * 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
WO2002068579A2 (en) 2001-01-10 2002-09-06 Pe Corporation (Ny) Kits, such as nucleic acid arrays, comprising a majority of human exons or transcripts, for detecting expression and other uses thereof
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1368499A2 (en) 2001-01-29 2003-12-10 Phase-1 Molecular Toxicology Inc. Rat toxicologically relevant genes and uses thereof
JP3948702B2 (ja) 2001-02-14 2007-07-25 社団法人畜産技術協会 ウシのＣｌａｕｄｉｎ−１６欠損症タイプ２の遺伝子診断法
JP2004526441A (ja) * 2001-02-26 2004-09-02 アリーナ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 内因性および非内因性型ヒトｇタンパク質共役受容体
US20030109434A1 (en) * 2001-03-19 2003-06-12 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of kidney cancer
US20030152939A1 (en) 2001-04-09 2003-08-14 Glennda Smithson Novel secreted proteins and polynucleotides encoding them
US20060084794A1 (en) 2001-04-12 2006-04-20 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
JP2003000249A (ja) 2001-05-10 2003-01-07 Daiichi Fine Chemical Co Ltd クローディンによるＭＴ−ＭＭＰｓを介したｐｒｏＭＭＰ−２活性化
CA2449042A1 (en) 2001-05-30 2002-12-27 Biomedical Center In silico screening for phenotype-associated expressed sequences
WO2002098889A2 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Exelixis Inc. MAP3Ks AS MODIFIER OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
US20030148264A1 (en) 2001-07-06 2003-08-07 Genentech, Inc. Phage displayed PDZ domain ligands
CA2457424A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Arbor Vita Corporation Molecular interactions in cells
US20030018183A1 (en) 2001-12-06 2003-01-23 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
CA2379661A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Kursad Turksen Paracellular drug delivery system
AU2003240495A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
BRPI0314814C1 (pt) 2002-09-27 2021-07-27 Xencor Inc anticorpo compreendendo uma variante de fc
CN1703243B (zh) 2002-10-10 2011-05-04 默克专利有限公司 针对erb-b1受体的药物组合物
CN101928344B (zh) 2002-10-17 2014-08-13 根马布股份公司 抗cd20的人单克隆抗体
EP1578365A4 (en) 2002-11-14 2009-09-23 Arbor Vita Corp MOLECULAR INTERACTIONS IN NEURONS
DE10254601A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
EP1430902A1 (en) 2002-12-20 2004-06-23 Mondobiotech Laboratories Anstalt Pharmaceutical composition of interferon gamma with molecular diagnostics for the improved treatment of asthma bronchiale
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
WO2004063355A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Protein Design Labs, Inc. Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of matastatic cancer
US7393531B2 (en) * 2003-01-21 2008-07-01 Arius Research Inc. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of MCSP
BRPI0410338A (pt) 2003-05-31 2006-05-30 Micromet Ag composição farmacêutica compreendendo um constructo de anticorpo biespecìfico para epcam, processo para sua produção, uso de um constructo biespecìfico, kit contendo o mesmo e método para a prevenção, tratamento ou alìvio de uma doença tumoral
AU2004242846A1 (en) 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders
US20060019256A1 (en) 2003-06-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
WO2005032495A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Gene expression profiles and methods of use
ES2358427T3 (es) 2003-10-16 2011-05-10 Micromet Ag Elementos de unión a cd-3 desinmunizados multiespecíficos.
DE10354601B3 (de) 2003-11-21 2005-06-23 Chiropro Gmbh Gelenkprothese für Fingerglieder
WO2005052182A2 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem A method of analyzing plasma membrane protein content of cells
WO2005061548A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Nono Inc. Polypeptides for modulating binding of trp channel proteins and trp-associated proteins.
WO2005076939A2 (en) 2004-02-09 2005-08-25 University Of Kentucky Research Foundation Assay and method for diagnosing and treating alzheimer’s disease
CA2557181A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Ohio University Diagnosis of hyperinsulinemia and type ii diabetes and protection against same based on genes differentially expressed in muscle cells
KR20060134216A (ko) 2004-04-16 2006-12-27 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 활성제 전달을 위한 8-(2-히드록시페녹시)옥틸디에탄올아민및 그의 염
US20050255041A1 (en) 2004-05-13 2005-11-17 Arius Research, Inc. Cancerous disease modifying antibodies
DE102004024617A1 (de) 2004-05-18 2005-12-29 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
EP1766412B1 (en) 2004-05-21 2009-04-01 The Institute for Systems Biology Compositions and methods for quantification of serum glycoproteins
WO2006023121A1 (en) 2004-07-27 2006-03-02 Ohio University Diagnosis of hyperinsulinemia and type ii diabetes and protection against same based on genes differentially expressed in white adipose tissue (13)
DE102004042822A1 (de) 2004-08-31 2006-03-16 Technische Universität Dresden Verbindungen und Methoden zur Behandlung, Diagnose und Prognose bei Pankreaserkrankungen
FR2876705B1 (fr) 2004-10-19 2008-12-12 Biomerieux Sa Procede pour le diagnostic d'une intolerance a l'aspirine
US20070072175A1 (en) 2005-05-13 2007-03-29 Biogen Idec Ma Inc. Nucleotide array containing polynucleotide probes complementary to, or fragments of, cynomolgus monkey genes and the use thereof
WO2007005800A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Abbott Laboratories Endoprosthesis having foot extensions
CA2613482A1 (en) 2005-07-01 2007-02-15 Arbor Vita Corporation Methods and compositions for diagnosis and treatment of influenza
US7931902B2 (en) 2005-08-15 2011-04-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1929003A4 (en) 2005-08-31 2009-04-29 Cell Signaling Technology Inc REAGENTS FOR DETECTION OF PROTEIN PHOSPORYLATION IN CARCINOMA SIGNALING PATHWAYS
AU2006288348B2 (en) 2005-09-08 2012-05-03 Medinet Co., Ltd. Method for activation treatment of antigen-presenting cell
BRPI0616211A2 (pt) 2005-09-19 2011-06-14 Veridex Llc mÉtodos para o diagnàstico de cÂncer pancreÁtico
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
CA2625403A1 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Institute For System Biology Tissue-and serum-derived glycoproteins and methods of their use
EP1790664A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
EP2527370A1 (en) 2005-12-21 2012-11-28 Amgen Research (Munich) GmbH Compounds having resistance to soluble CEA
WO2007090670A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Micromet Ag Treatment of metastatic breast cancer
US7678373B2 (en) 2006-02-10 2010-03-16 Genentech, Inc. Anti-FGF19 antibodies and methods using same
US20070264193A1 (en) 2006-03-29 2007-11-15 Genentech, Inc. Diagnostics and treatments for tumors
WO2008013948A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Cell Signaling Technology, Inc. Tyrosine phosphorylation sites
EP2520935A3 (en) 2006-08-09 2013-02-13 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
US8450057B2 (en) 2006-08-14 2013-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Diagnostic tests using gene expression ratios
SG174826A1 (en) 2006-09-19 2011-10-28 Novartis Ag Biomarkers of target modulation, efficacy, diagnosis and/or prognosis for raf inhibitors
WO2008043561A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Influenza targets
EP2097538A4 (en) 2006-12-07 2011-11-30 Switchgear Genomics TRANSCRIPTION REAGULATION ELEMENTS OF BIOLOGICAL PATHS, TOOLS AND METHODS
EP2104734A2 (en) 2006-12-08 2009-09-30 Asuragen, INC. Mir-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US20100021886A1 (en) 2007-02-01 2010-01-28 Yixin Wang Methods and Materials for Identifying the Origin of a Carcinoma of Unknown Primary Origin
EP1970384A1 (en) 2007-03-14 2008-09-17 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
US20090004213A1 (en) 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
EP1983002A3 (en) 2007-04-19 2009-03-11 Peter Hornbeck Tyrosine phosphorylation sites and antibodies specific for them
EP1997832A1 (en) 2007-05-29 2008-12-03 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer
US20090227533A1 (en) 2007-06-08 2009-09-10 Bader Andreas G miR-34 Regulated Genes and Pathways as Targets for Therapeutic Intervention
JPWO2008152822A1 (ja) 2007-06-15 2010-08-26 株式会社メディネット 医薬
WO2009008992A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
US20100292303A1 (en) 2007-07-20 2010-11-18 Birrer Michael J Gene expression profile for predicting ovarian cancer patient survival
WO2009035497A2 (en) 2007-08-08 2009-03-19 Savidge Tor C Disease related cysteine modifications and uses thereof
EP2036987A1 (en) 2007-09-17 2009-03-18 Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Molecular markers for tumor cell content in tissue samples
AU2008301694B2 (en) 2007-09-19 2013-07-18 Suntory Holdings Limited Compositions Containing Sesamin-Class Compound(s) and Arachidonic Acid Class Compound(s)
JP2011501662A (ja) 2007-10-12 2011-01-13 ザ・プロウボウスト・フェロウズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・カレッジ・オブ・ザ・ホリー・アンド・アンデバイデッド・トリニティ・オブ・クイーン・エリザベス・ニア・ダブリン タイト結合を開放するための方法
US8563515B2 (en) 2007-11-19 2013-10-22 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Tight junction protein modulators and uses thereof
JP5596559B2 (ja) 2008-01-28 2014-09-24 メディミューン リミテッド 安定化アンジオポエチン２抗体とその用途
CA2726817A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Nsabp Foundation, Inc. Identification and use of prognostic and predictive markers in cancer treatment
EP2303926A1 (en) 2008-06-20 2011-04-06 Oklahoma Medical Research Foundation Immunogenic memapsin 2 -secretase peptides and methods of use
JP2011529172A (ja) 2008-07-25 2011-12-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング モノクローナル抗体によるレセプター結合飽和を測定する方法
US20110190380A1 (en) 2008-10-23 2011-08-04 Elena Feinstein Methods for delivery of sirna to bone marrow cells and uses thereof
CN101381524A (zh) 2008-10-24 2009-03-11 南开大学 单层氧化石墨与水溶性高分子增强复合材料
RS56989B1 (sr) 2008-11-07 2018-05-31 Amgen Res Munich Gmbh Lečenje pedijatrijske akutne limfoblastne leukemije
WO2010059543A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Generation and characterization of anti-notch antibodies for therapeutic and diagnostic use
GB0904957D0 (en) 2009-03-23 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Tumour gene profile
US20120028816A1 (en) 2009-03-31 2012-02-02 Warren Stephen T Methods and systems for screening for and diagnosing dna methylation associated with autism spectrum disorders
CN101584860A (zh) 2009-04-27 2009-11-25 西安杰诺瓦生物科技有限公司 重组人Claudin18.2肿瘤疫苗及其制备方法
WO2010141093A2 (en) 2009-06-04 2010-12-09 The University Of Maryland, Baltimore Co-signaling methods for treating cancers
EP2483813A1 (en) 2009-10-01 2012-08-08 Chipdx LLC System and method for classification of patients
CN111875703A (zh) 2009-11-11 2020-11-03 安斯泰来制药股份有限公司 密蛋白6(cldn6)特异性的抗体
CN102858999A (zh) 2009-12-01 2013-01-02 简要生物科学有限公司 癌症的分类
WO2011090005A1 (ja) 2010-01-19 2011-07-28 協和発酵キリン株式会社 大腸癌の治療用医薬および治療方法
EP2547695B1 (en) 2010-03-16 2018-05-09 Biontech Protein Therapeutics GmbH Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-protein cldn18.2
EP2366709A1 (en) 2010-03-16 2011-09-21 BioNTech AG Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-proteins
US8945847B2 (en) 2010-05-24 2015-02-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Methods and kits for ascertaining biosafety of an agent
WO2011154139A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Roche Diagnostics Gmbh Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
US20130157891A1 (en) 2010-06-24 2013-06-20 Xiao-Jun Li Organ specific diagnostic panels and methods for identification of organ specific panel proteins
WO2012070014A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Identification of novel cell surface markers for pancreatic progenitor cells and definite endodermal cells
JP5319023B2 (ja) 2011-01-12 2013-10-16 森永乳業株式会社 免疫調節作用を有する乳を産生する食餌のスクリーニング法
DE102011005235B4 (de) 2011-03-08 2017-05-24 Sirs-Lab Gmbh Verfahren zum Identifizieren einer Teilmenge von Polynucleotiden aus einer dem Humangenom entsprechenden Ausgangsmenge von Polynucleotiden zur in vitro Bestimmung eines Schweregrads der Wirtsantwort eines Patienten
AU2013243947A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
WO2013167153A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies useful in cancer diagnosis
WO2013174404A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2013174403A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2014025198A2 (ko) 2012-08-09 2014-02-13 주식회사 한독 Lfa3 변이체 및 상기 변이체 또는 lfa3 cd2 결합영역과 이에 표적 특이적 폴리펩타이드가 연결된 융합단백질 및 그 용도
WO2014025199A2 (ko) 2012-08-09 2014-02-13 주식회사 한독 스테필로코칼 엔테로톡신 유래의 초항원 변이체 및 이에 표적 특이적 폴리펩타이드가 연결된 융합단백질 및 그 용도
US20150299797A1 (en) 2012-08-24 2015-10-22 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods relating to blood-based biomarkers of breast cancer
US20140073524A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Institute For Systems Biology Markers and methods for detecting posttraumatic stress disorder (ptsd)
US9856532B2 (en) 2012-09-07 2018-01-02 Institute For Systems Biology Markers and methods for detecting posttraumatic stress disorder (PTSD)
RU2678127C2 (ru) 2012-11-13 2019-01-23 Бионтех Аг Агенты для лечения экспрессирующих клаудин раковых заболеваний
WO2014127785A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2014146672A1 (en) * 2013-03-18 2014-09-25 Ganymed Pharmaceuticals Ag Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP6241403B2 (ja) 2014-10-24 2017-12-06 横浜ゴム株式会社 リン酸変性ポリマー

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