KR20110018930A - 암 치료에서 예후적 및 예견적 마커의 확인 및 용도 - Google Patents

암 치료에서 예후적 및 예견적 마커의 확인 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, (a) 임상적 추적 데이타로 주석을 단 다수의 조직 샘플을 포함하는 조직 은행으로부터 조직 마이크로어레이를 구축하는 단계; (b) 종양유전자 또는 잠재적인 앰플리콘으로 알려진 암 연관된 유전자에 대해 특이적인 폴리핵산 프로브를 표지하는 단계; (c) 조직 마이크로어레이에 대해 형광동소혼성화 분석을 수행하는 단계; 및 (d) 형광동소혼성화의 결과를 임상적 추적 데이타와 상호 연관시키는 단계를 포함하는, 특정 암에 대한 효능을 예견하는데 유용한 마커를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 유전자 중 하나 이상의 증폭에 대해 유방암 환자를 스크리닝하고, 이들 유전자 중 하나 이상의 증폭이 있는 환자를 치료 유효량의 HER2 신호전달을 방해하는 화합물로 치료하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.

Description

암 치료에서 예후적 및 예견적 마커의 확인 및 용도{IDENTIFICATION AND USE OF PROGNOSTIC AND PREDICTIVE MARKERS IN CANCER TREATMENT}
유방암은 임상적 거동 및 요법에 대한 반응과 관련하여 이질적인 질환이다. 이러한 가변성은 유방암의 각각의 아형 내 암 세포의 다양한 분자 구성의 결과이다. 그러나, 단지 2개의 분자적 특징만이 현재 치료 표적으로서 이용되고 있다. 이들은 각각 항에스트로겐 (타목시펜 및 아로마타제 억제제) 및 헤르셉틴(HERCEPTIN, 등록상표) (트라스투주맙)의 표적인 에스트로겐 수용체 및 HER2이다. 이들 두 분자를 표적화하기 위한 노력은 매우 생산적인 것으로 입증된 바 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 2가지 표적을 갖지 않는 종양은 일반적으로 증식성 세포를 표적화한 화학요법으로 종종 치료된다. 일부 중요한 정상세포도 또한 증식성이기 때문에, 화학요법에 의해서 이들도 동시에 손상된다. 따라서, 화학요법은 심각한 독성과 연관된다. ER 또는 HER2 이외의 종양에서의 분자 표적의 확인이 새로운 항암요법의 개발에 있어서 중요하다.
cDNA 어레이(array)에 기초한 발현 프로파일링(profiling) 및 비교 게놈 혼성화(comparative genomic hybridization; "CGH")의 조합을 이용한 최근의 연구에서는 유방암의 전사 프로그램에서의 유전자 증폭의 역할을 해명하였다. 한 연구에서는, 6691개의 지도가 작성된 인간 유전자에 걸친 카피수 변화 및 발현 수준이 44개의 국소적으로 진행된 유방암 및 10개의 유방암 세포주에서 검사되었다 (Pollack, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 12963-12968, 2002). 이 연구로부터의 데이타는 유방암 중 유전자 발현에서의 모든 변이의 적어도 12％는 직접적으로 유전자 카피수에서의 잠재적 변이에 기인하는 것임을 시사한다. 게놈 변화 (획득 및 상실)의 총 수는 높은 등급 (p=0.008), 음성 ER (P=0.04) 및 p53 돌연변이 (p=0.0006)와 상당한 관련이 있었다. 117개의 높은 수준의 증폭 (91개의 상이한 유전자를 나타냄) 중에서 62％ (54개의 유전자를 나타냄)는 적어도 적절히 상승된 mRNA 수준과 연관되고, 42％ (36개의 상이한 유전자를 나타냄)는 고도로 상승된 mRNA 수준과 연관된 것으로 밝혀졌다. 또다른 연구에서, 13,824개의 유전자의 cDNA 마이크로어레이(microarray)를 사용하여 14개의 유방암 세포주에서의 카피수 변화와 발현 수준 사이의 상관관계를 검사하였다 (Hyman, et al., Cancer Res. 62:6240-6245, 2002). 상기 연구 결과, 고도로 증폭된 유전자의 44％가 과발현되고, 과발현된 유전자의 10.5％가 증폭되었음이 밝혀졌다. 이들 결과들은 함께, 유방암에서 유전자 발현의 전사 조절에 있어서의 유전자 증폭의 심오한 역할을 나타내며, 치료제 및 진단제를 개발하기 위한 바람직한 표적으로서 증폭된 유전자를 추적하기 위한 이론적 근거를 제공한다.
소수의 유전자 증폭이 어레이 CGH에 의해서 확인되었고, 형광동소혼성화(fluorescence in situ hybridization; "FISH")에 의해서 검사되었으며, 예후적인 것으로 확인되었지만, 불행히도 어떤 연구도 유방암에서의 증폭된 유전자의 포괄적인 목록과 상관관계가 있는 임상결과를 갖지 않았다. 증폭 패턴을 스크리닝하는 데 대한 가장 큰 장벽은 비용이며, 어레이 CGH 분석을 위한 고품질 DNA가 필요하다.
한편, FISH는 통상적인 임상 환경에서 포르말린-고정된 파라핀-포매된 절편을 사용하여 작업하는 안정한 방법이다. HER2에 대한 FISH 프로브는 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응의 예견적 시험으로 미국 식품의약국 ("FDA")에 의해 승인되었다. 파라핀-포매된 절편에서의 DNA의 안정성으로 인하여, 이는 RNA-기재의 또는 면역조직화학-기재의 임상 분석보다 더 신뢰성이 있다. 그러나, 잠재적으로 중요한 증폭된 유전자에 대한 FISH 프로브는 포괄적으로 개발되지 않았다. 사실상, 프로브의 어레이를 공급하는 단 하나의 판매자 (바이시스, 인코포레이티드(Vysis, Incorporated; 미국 일리노이주 다우너즈 그로브 소재))가 있지만, 이들 프로브의 대부분은 예후적 인자로서 임상적으로 승인되지 않았다. 이들 프로브는 또한 매우 비싸고 (가격: 케이스 당 약 $300), 유방암 및 결장암과 같은 고형 종양에서 잠재적으로 중요한 앰플리콘(amplicon)의 레퍼토리를 거의 찾아내지 못한 제한된 종류의 것이다.
1100개의 증례의 유방암에서 잠재적으로 추정되는 중요한 앰플리콘에 대한 5종의 바이시스-공급된 시판 FISH 프로브 (HER2, MDM2, MYC, CCND1, EGFR)의 최근 조사에서, 5종의 유전자 증폭의 전부가 아닌 일부가 치료 정보 없이 불충분하게 규정된 임상적 코호트(cohort)에서의 생존 결과와 상관관계가 있었다 (Al-Kuraya, et al., Cancer Res. 64:8534-8540, 2004). 그럼에도 불구하고, 상기 증례의 60％는 검사된 5종의 유전자를 전혀 증폭시키지 않았다. 또한, 생존율이 '증폭 없음 > 1 증폭됨 > 2 증폭됨 > 3 증폭됨'의 순서인 유전자 증폭 투여량 효과가 밝혀졌다. 상기 데이타는 게놈 불안정성의 증가된 수준 및 증폭 발생에 대한 높은 가능성을 갖는 소위 "증폭성" 표현형을 지지하며, 따라서 유방암에서 앰플리콘의 포괄적인 임상적 상관관계에 대한 필요성을 지지한다.
전체 유방암의 대략 15 내지 20％는 그의 세포 표면 상에 HER2 단백질을 과발현시킨다 (Paik, et al., J. Clin. Oncol. 8:103-112, 1990). 이러한 종양은 HER2 단백질 과발현이 없는 경우보다 더 나쁜 예후를 갖는 것으로 알려져 있다 (Paik, et al., supra). HER2 단백질의 과발현은 거의 예외가 없이 HER2를 코딩하는 유전자의 증폭 또는 증가된 카피수에 기인한다.
그의 표면 상에 HER2 단백질이 과발현된 암 세포의 성장을 중지시키기 위한 수단으로서 HER2 신호전달을 표적화한 다수의 약물이 개발되었다. 이들 약물 중 하나는 제넨테크(Genentech)에 의해 개발된 헤르셉틴 (등록상표) (트라스투주맙)이다. 헤르셉틴 (등록상표)은 HER2 과발현이 있는 진행된 유방암으로 진단된 환자에서 생존을 연장시키는 데 효과적인 것으로 최근 밝혀졌다 (Slamon, et al., N. Engl. J. Med. 344:783-792, 2001). 최근, 헤르셉틴 (등록상표)은 또한 HER2 단백질 과발현 또는 HER2 유전자 증폭을 갖는 초기 단계 유방암 환자에서 재발 및 사망을 감소시키는 것으로도 밝혀졌다 (Romond, et al., N. Engl. J. Med. 353:1673-1684, 2005). 재발율의 전반적인 감소는 보조 환경(adjuvant setting)에서의 화학요법 단독과 비교하는 경우에 헤르셉틴 (등록상표)의 사용시 약 50％이다 (Romond, et al., supra). 모든 환자가 이러한 고 비용의 치료로부터 효과를 얻는 것으로는 보이지 않으며, 이는 또한 잠재적인 심각한 심장독성을 갖는다. 헤르셉틴 (등록상표) 또는 기타 HER2-표적화 약물로부터 가장 큰 이점이 있을 수 있는 환자를 확인하는 방법이 필요하다 (Slamon, et al., supra, Goldman, J. Natl. Cancer Inst. 95:1744-1746, 2003). 많은 실험실에서는, PTEN과 같은 HER2 신호전달 경로의 구성성분의 이상이 HER2 단백질 과발현의 존재하에서도 종양 세포를 헤르셉틴 (등록상표)에 대해 저항성이 되게 할 것이라는 가설하에, 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응의 예견인자로서 이러한 구성성분의 이상을 추적하였다 (Crowder, et al., Cancer Cell 6:103-104, 2004, Nagata, et al., Cancer Cell 6: 117-127, 2004). 상기 연구는 HER2 신호전달 경로에서 직접적인 역할을 할 수 있는 분자에 대해서만 집중하였다. 그러나, 어떤 것도 임상 연구에서 실증되지 않았으며, 임상 실무에서 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응을 예견하는 데 사용되는 마커는 없다.
CGH 연구에서 입증된 바와 같이, 유방암에서 증폭되는 다수의 유전자가 있다. 상술한 바와 같이, 유방암에서 과발현된 유전자의 약 10％는 유전자 증폭에 기인한다 (Pollack, et al., supra). 인간 암에서 빈번하게 증폭되는 유전자 중 하나는 염색체 8 상에 위치하는 cMYC이다. 정상 세포에서 cMYC는 고도로 조절된 방식으로 발현되어 세포를 G1기에서 S기로 구동시킨다. 아마도, 정상 세포 증식에서의 그의 중요한 역할로 인하여 cMYC를 차단하기 위한 노력은 제약 산업의 주요 주안점이 되지 않았고, 단지 한 회사 (사일렌 파마슈티칼즈(Cylene Pharmaceuticals))가 현재 임상 시험 중인 약물을 갖고 있다. 연구 결과, cMYC가 세포의 운명을 프로그래밍된 세포 사멸 또는 세포 증식을 거치도록 결정하는 분자 스위치(molecular switch)로서의 중요한 역할을 한다는 것을 시사하였다 (Pelengaris, et al., Nat. Rev. Cancer 2:764-776, 2002, Pelengaris, et al., Cell 109:321-334, 2002). cMYC가 과발현되는 경우, 세포는 조절되지 않은 세포 증식을 거치게 되고, 생존 신호의 부재하에 프로그래밍된 세포 사멸에 민감하게 된다. cMYC는 프로그래밍된 세포 사멸 경로의 다수의 성분들을 조절함으로써 아팝토시스를 유도하지만, 주요 이펙터는 Bax인 것으로 보인다 (Pelengaris, et al., Nat. Rev. Cancer supra).
결국, cMYC 과발현이 있는 세포는 국소적으로 이용가능한 생존 인자의 소모로 인하여 집단 자살하게 될 것이다. 동시에, cMYC 과발현은 게놈 불안정성을 야기하는 것으로 나타났다. 이는 HER2와 같은 다른 종양유전자의 증폭을 야기할 수 있다 (Fest, et al., Oncogene 21:2981-2990, 2002). 다른 유전자의 증폭은 항-아팝토시스 신호를 생성시킬 수 있으며, 이에 따라 아팝토시스 경로가 억제될 수 있다. 예를 들어, HER2 증폭의 경우, HER2가 Bax를 억제하는 항-아팝토시스 단백질인 Bcl-2를 유도한다는 것이 연구에서 입증되었다 (Milella, et al., Clin. Cancer Res. 10:7747-7756, 2004).
따라서, 치료 효능의 예후적 지표를 제공하는 마커/유전자를 확인하는 것이 여전히 필요하다.
<본 발명의 요약>
본 개시내용은 보조 환경에서 헤르셉틴 (등록상표) (트라스투주맙)에 대한 반응의 예견인자인 다수의 유전자를 기재하고 있다. 따라서, 개시된 유전자는 암, 특히 유방암에서 보조 화학요법에 부가된 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도를 예견한다.
또한, cMYC는, HER2 증폭/과발현과 함께 cMYC 증폭이 있는 환자에 대해 헤르셉틴 (등록상표)을 화학요법에 부가하는 경우에는 암 재발율이 75％ 감소하는 데 반해 cMYC 증폭이 없는 환자의 경우에는 재발율이 단지 45％ 감소하는 방식으로, 헤르셉틴 (등록상표)에 대한 반응의 예견인자이다. cMYC는 HER2 증폭 또는 과발현이 있는 유방암 환자의 대략 30％에서 증폭된다. 트라스투주맙에 의한 HER2 신호전달의 억제는 cMYC 역할을 증식 스위치로부터 아팝토시스-유발 스위치로 명백하게 변화시킨다. 본 발명은 다음의 임상 적용을 갖는다: 환자를 선택하고, 트라스투주맙 및 HER2 신호전달 경로를 표적화한 다른 약물을 사용한 치료를 결정하는 방법의 최적화; 트라스투주맙 또는 HER2 표적화된 요법 이후에도 높은 재발의 위험이 있는 환자를 확인함으로써, 혈관형성을 표적화한 베바시주맙(Bevacizumab) (아바스틴(Avastin))과 같은 다른 약물 또는 표적화된 요법의 부가를 시험하는 미래의 임상 연구를 위해 환자를 선택하는 방법의 최적화; 유방암 환자에서의 반응을 예측 및 예견하기 위한 단일 튜브 분석에서 HER2 및 cMYC 둘 다의 유전자 증폭 상태를 검출할 PCR-기재 분석; 및 다른 활성화된 종양유전자로부터의 항-아팝토시스 신호를 억제함으로써 그의 아팝토시스-유발 활성의 간접적인 조정을 통한 cMYC 표적화된 요법의 합리적인 개발.
본 개시내용은 또한, 증폭되는 경우에, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 함유한 표준 화학요법으로 치료한 후에도 유방암 환자에게 열등한 예후를 부여하는, 새로운 예후적 및 치료적 표적인 HTPAP 유전자를 기재하고 있다. HTPAP 증폭은 종양 크기, 치료, 양성 액와림프절의 수, 연령 및 호르몬 수용체 상태, HER2 증폭, 및 cMYC 증폭의 독립적인 예측인자(prognosticator)이다.
본 개시내용은 또한, 유방암을 가진 환자에서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭을 측정하고, 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭이 증가된 환자에게 하나 이상의 보조 화학요법 화합물, 및 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 적어도 하나의 화합물의 조합물의 치료 유효량을 제공하는 것을 포함하는, 유방암을 가진 환자의 치료 방법을 제공한다. 표 5 내지 14에서, 유전자는 유전자 기호, 게놈 좌표 및 진뱅크(GenBank) 승인 번호를 비롯한 다수의 다양한 방법으로 언급된다. 이러한 식별 방법 중 어느 것이든 특정 유전자를 식별하기에 충분하므로, 이들 식별 방법은 상호교환가능한 것으로 고려된다는 점이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이에 따라, 진뱅크 승인 번호를 제공받은 당업자는 미국 국립생물정보센터 ("NCBI")의 대중적으로 이용가능한 웹 사이트를 이용하여 언급된 유전자의 정체성을 용이하게 정할 수 있다.
표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 임의의 것의 증가된 발현 또는 증폭이 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여 이점을 예견하지만, 특정 실시양태에서는 표 5 내지 14에 열거된 다수의 유전자의 증가된 발현 또는 증폭을 확인하는 것이 유용할 수 있다. 따라서, 특정 측면에서, 표 5 내지 14에 열거된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개 이상의 유전자의 증가된 발현 또는 증폭이 보조 화학요법 환경에서 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여로부터 이점이 있을 환자를 나타내는 지표이다. 따라서, 본 개시내용은 또한, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여로부터 이점이 있을 환자를 확인하는 데 사용될 수 있는 분석법을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같이, 유전자 발현 수준은, 이들로 한정되지는 않지만, 효소-결합 면역흡착분석법, 방사선면역분석법, 유세포분석법 또는 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응 분석법을 비롯한 당업계에 공지된 다수의 방법 중 임의의 것으로 측정될 수 있다. 게다가, 유전자 증폭을 측정 또는 결정하는 임의의 방법은, 이들로 한정되지는 않지만, 형광동소혼성화를 비롯한 개시된 방법과 함께 이용될 수 있다.
특정 실시양태에서, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물은 항-HER2 항체, HER2 안티센스 분자, HER2 소형 억제성 RNA 분자 ("siRNA"), 또는 HER2의 소분자 억제제이다. HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물이 항-HER2 항체인 실시양태에서, 항-HER2 항체는 이들로 한정되지는 않지만 트라스투주맙을 비롯한 항-HER2 모노클로날 항체일 수 있다.
본원에 개시된 치료 방법은 단일 보조 화학요법 화합물 또는 다수의 보조 화학요법 화합물과 함께 사용될 수 있다. 개시된 방법과 함께 사용될 수 있는 화학요법 화합물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀, 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 보조 화학요법, 및 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 조합을 이용한 암 환자의 치료는 HER2 유전자의 발현 또는 증폭이 증가되지 않은 환자에게도 유의한 이점을 제공한다. 그러나, 특정 상황에서, 환자는 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭에 대해 스크리닝될 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 치료 방법은 HER2 유전자의 발현 또는 증폭이 증가된 환자 뿐만 아니라 HER2 유전자의 발현 또는 증폭이 증가되지 않은 환자에게 이점을 제공할 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용은 또한, 보조 요법 중인 유방암 환자에서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭을 측정하는 것을 포함하는, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여로부터 이점이 있을, 보조 요법 중인 유방암 환자를 확인 또는 진단하는 방법을 제공하며, 여기서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 증가된 발현 수준 또는 증폭은 보조 요법 중인 유방암 환자가 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여로부터 이점이 있을 것임을 나타내는 지표이다. 다시 한 번, 이러한 환자는 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭에 대해 스크리닝될 수도 있지만, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여는 HER2 유전자의 발현 또는 증폭이 증가된 환자 뿐만 아니라 HER2 유전자의 발현 또는 증폭이 증가되지 않은 환자에게 이점을 제공할 것이다.
본원에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 질환 또는 장애로 고통을 겪는 동안 일어나는, 상기 질환 또는 장애, 또는 관련 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 영향의 중증도를 감소시키는 행동으로 여겨진다. 본원에서 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애로 이미 고통을 겪은 환자에서 질환 또는 장애의 재발의 심각성을 예방, 지연 또는 감소시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발병 및/또는 지속 기간을 조정하거나, 또는 질환 또는 장애에 대해 환자가 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 임의의 치료 이점을 제공하기에 충분한 양, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은, 질환 또는 장애, 또는 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 임의의 치료 이점을 제공하는, 화합물의 단독량, 또는 하나 이상의 다른 요법 및/또는 치료제와 조합한 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 장애를 치유하거나, 질환 또는 장애를 개선 또는 감소시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 예방하거나, 전반적인 요법을 개선시키거나, 또다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
시판되는 FISH 프로브가 고비용인 한가지 이유는 이 프로브를 나타내는 박테리아성 인공 클론 ("BAC")을 직접 형광 표지하는 비용 및 곤란성이다. 본 개시내용은, 일련의 전체 게놈 증폭 방법, 및 10년 넘게 보관된 파라핀-포매된 조직에 대해 효율적인 FISH 방법을 조합함으로써 공지된 앰플리콘을 나타내는 BAC 클론을 효율적으로 형광 표지하는 방법을 제공한다. 요약하면, 문헌 및 어레이 CGH 데이타를 재검토하고, 후보 앰플리콘 (약 50개)를 선택한다. 후보 앰플리콘에 상응하는 BAC 클론을 일반 공급원으로부터 수득하고, 미국 국립 유방암·대장암 임상연구협회 ("NSABP") 실험으로부터 생성된 30,000개가 넘는 샘플을 함유한 조직 은행으로부터 구축된 조직 마이크로어레이 ("TMA")의 FISH 분석을 위해 표지한다. 상기 데이타를 임상적 상관관계(clinical correlation) 및 모델 정립에 이용하고, NSABP로부터의 독립적인 데이타 세트 TMA를 이용하여 확인한다.
이러한 표지 및 FISH 방법은 시판되는 프로브에 비해서 로그 등급(log order)으로 덜 비싸다. 모두 임상적 추적 정보 및 받은 치료에 대해 주석을 단 30,000개가 넘는 유방암 및 결장암 증례에 대한 파라핀 블럭 조직 샘플을 사용하는 것은 임상적 상관관계가 있는 과학적 연구를 위한 독특한 공급원을 제공하였다. FISH 방법을 조직 마이크로어레이와 조합하는 것은 단일 현미경 절편을 사용한 100개 초과의 증례의 스크리닝을 허용하여, 수 천개의 증례에서 다수의 앰플리콘의 스크리닝을 실현할 수 있도록 한다. 당업자는 당업계에 널리 공지된 임의의 수의 방법을 사용하여 FISH용 프로브를 표지할 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 또한, FISH는 증폭을 측정하는 데 사용되므로, 항체-기재 분석 (예컨대, ELISA (효소-결합 면역흡착분석)) 및 qtPCR을 비롯한 (단, 이들로 한정되지는 않음) 다른 다수의 정량적 또는 반-정량적 방법이 사용될 수 있다.
파일롯 프로젝트( pilot project ):
파일롯 입증 프로젝트에서는, NSABP 실험 B-28로부터의 987개 초과의 증례를 4 사이클의 아리아마이신 (독소루비신) 및 시클로포스파마이드 ("AC") 대 4 사이클의 AC에 이은 4 사이클의 탁솔(TAXOL, 등록상표) (파클리탁셀) ("ACT")을 비교하여 스크리닝하였다. 이 연구에서는, 조직 마이크로어레이를 구축하고, 어레이 CGH 데이타에 기초하여 10개의 상이한 자체(in-house) 개발된 프로브에 대해 FISH 분석을 수행하였다 (다음 두 세트는 서로 매우 유사함: HER2 및 MLN64; 및 APPBP2 및 PPM1D). 앰플리콘 및 그의 염색체 위치를 표 1에 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00001
각각의 프로브를 혼성화한 후에, 증례들을 증폭되거나 (핵 당 3 카피 초과 신호의 경우) 증폭되지 않은 (2 카피 또는 그 미만) 것으로 스코어링하였다. 이들 10개의 앰플리콘의 증폭 패턴의 자연적 부류를 찾기 위해서, 비-지도 계층적 클러스터링(non-supervised hierarchical clustering)을 수행하였다. 파일롯 연구의 결과를 표 2에 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00002
결과에서 주목할 만한 것은, 그의 염색체 위치에서의 매우 근접한 인접성에 기초하여 예상되는 바와 같은 PPM1D와 APPBP2 및 HER2와 MLN64의 증폭 상태의 밀접한 상관관계이다. 이 데이타는, BAC 표지에 대해 개시된 방법이 고도로 재현성이 있는 결과를 생성한다는 것을 나타낸다.
또한, 10개의 앰플리콘 중 어떤 것도 증폭하지 않은 증례도 있다. 이러한 증례의 비율은 더 많은 앰플리콘이 스크리닝됨에 따라 감소할 것이지만, 증폭에 대해서 비교적 저항성인 이러한 하위 집단이 존재하는 것 같다.
치료에 따른 B-28에서의 비-증폭 대 임의의 증폭의 예후적 값을 조사하였다. 10개의 앰플리콘 중 어떤 것도 증폭하지 않은 환자의 재발이 없는 생존은 임의의 유전자 증폭이 있는 경우보다 상당히 더 우수하였지만, 이 파일롯에서 선택된 10개의 앰플리콘에서의 유전자의 성질로부터 예상되는 바와 같이, 이 프로토콜에서는 일반적으로 증폭 표현형에 기초하여 AC에 탁솔을 첨가하는 것으로부터의 이점과는 상호작용이 없었다.
또한, 과발현과 연관된 27개의 후보 앰플리콘을, 각각의 앰플리콘에 대한 단일변수 COX 비례위험모형을 이용하여 체계적으로 스크리닝하였다. 또한, 임의의 증폭의 존재 및 증폭의 수도 포함된다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
<표 3>
Figure pct00003
상기 결과는, 다른 예후적 변수를 포함한 다변수 분석에서 시험시 표준 화학요법으로 치료된 결절-양성 유방암에서 독립적으로 예후적인 3종의 앰플리콘 (HER2, cMYC 및 HTPAP (또한 PPAPDC1B로도 공지됨)이 확인됨을 나타낸다. 상기 3종의 앰플리콘은 다음의 BAC를 사용하여 확인되었다: HER2 - 패스바이션(PathVysion) HER2 분석 (바이시스, 인코포레이티드); cMYC - LSI C-MYC (바이시스, 인코포레이티드); 및 HTPAP - RP11-513D5. 그럼에도 불구하고, 당업자는 동일한 유전자에 대한 다수의 다른 프로브 공급원이 본 발명과 함께 사용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 당업자는 동일한 유전자에 대한 임의의 프로브 공급원을 표지하는 다수의 다른 방법이 본 발명과 함께 이용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 이들은 형광원성(fluorogenic) 및 색소원성(chromogenic) 프로브 표지 방법 둘 다를 포함할 수 있다.
이들 27개의 앰플리콘은 NSABP 실험 B-28로부터 구축된 TMA 상에서의 FISH에 의해 스크리닝되었으며, 여기서 보조 결절-양성 유방암 환자는 4 사이클의 AC, 또는 4 사이클의 AC에 이어서 4 사이클의 탁솔 (등록상표) (파클리탁셀)을 수여받도록 무작위 배정되었다 (N = 1901). 이것은 대략 51,327회의 FISH 분석이 수행되었음을 의미한다 (27 x 1901). 27개의 앰플리콘의 선택은 다음의 판단기준을 근거로 하였다: 1) 선택된 앰플리콘은 모두 상술한 연구 (Pollack, et al., supra, 및 Hyman, et al., supra)에서 유방암 종양 또는 세포주에서 증폭되는 경우에 코딩된 유전자의 중등도 내지 고도의 수준의 유전자 발현과 연관되는 것으로 나타남; 2) 공공의 게놈 서열 지도를 조사하고, 선택된 앰플리콘과 가장 잘 상응하는 FISH-입증된 BAC 클론을 선택함; 및 3) HER2에 매우 근접하게 위치하는 MLN64와 같은 일부의 앰플리콘이 분석의 재현성 및 타당성에 대한 내부 대조물로서 포함됨 (즉, HER2 및 MLN64 증폭은 염색체 위치에 대한 이들의 근접성으로 인하여 매우 밀접하게 서로 연관되는 것으로 예상됨).
증폭 상태는 증폭되거나 증폭되지 않은 것으로 분류되었으며, 여기서 유전자 증폭은 동소혼성화로부터 4개의 신호 (단일 종양 세포 핵 당 4개의 도트)를 초과하여 갖는 것으로 규정된다. 단일변수 Cox 비례위험모형을 이용한 임상적 결과와의 상관관계는 HER2, MLN64 (이는 HER2와 매우 근접하며, 고도로 서로 관련됨), cMYC, HTPAP, TPD52, MAL2 및 ZNF217이 B-28 실험에 도입된 환자의 임상적 결과와 상당히 서로 관련됨을 나타내었다 (표 3). 또한, 임의의 증폭의 존재 및 증폭의 수도 결과와 상당한 상관관계를 나타내었다.
통상적인 예후적 마커 (종양 크기, 양성 결절의 수, 호르몬 수용체 상태 및 연령)를 포함한 다변수 분석을 수행하였다. 3종의 앰플리콘은 여전히 유의하였다: HER2; cMYC; 및 HTPAP (표 4).
<표 4>
Figure pct00004
상기 연구 결과, HER2, cMYC 및 HTPAP는 표준 병용 탁산-함유 보조 화학요법 후에도 불량한 예후를 부여하는 3종의 독립적인 증폭 유전자인 것으로 밝혀졌다. 게다가, HER2 및 cMYC의 공동-증폭을 갖는 증례는 이들 유전자 중 어느 하나의 단독 증폭을 갖는 증례보다 더욱 많이 불량한 예후를 가졌다.
HTPAP:
HTPAP는, 포스파티딘산 포스파타제 상동성 도메인 및 5' 막횡단 도메인, 및 또한 단백질 생성물이 분비되는 것을 나타내는 신호 펩티드를 갖는 단백질로 번역되는 신규한 유전자이다. HTPAP에 대한 FISH 프로브의 생성을 위해 사용된 BAC 클론 (클론 RP11-513D5)은 그 안에 단지 3개의 유전자를 갖는다: HTPAP; WHSC1L1; 및 DDHD2. 이들 중, 유방암 세포주에서 유전자 증폭과 발현을 서로 연관시키는 다른 연구는, HTPAP가 이 영역의 증폭시 과발현되는 것임을 나타내었다 (Pollack, et al., supra, Hyman, et al., supra, Ray, et al., Cancer Res. 64:40-47, 2004). 유방암에서 유전자 발현의 마이크로어레이 분석으로부터의 데이타를 검토하여 보면, HTPAP 과발현은 94개의 다른 유전자와 함께 유방암이 있는 환자의 불량한 예후와 연관되어 있는 것으로 보고되었다 (Jenssen, et al., Hum. Genet. 111:411-420, 2002). 이들 결과는, HTPAP 유전자의 증폭이 표준 화학요법에 의한 치료 후에도 유방암에 대한 독립적인 예측인자임을 입증한다.
8p11-12 증폭이 있는 제한된 수의 유방암에서 HTPAP의 증폭 및 과발현은 다른 연구자들에 의해서 기재되었지만, 이들 연구는 증폭에서의 주요 구동 유전자(driver gene)로서 HTPAP를 특정하지 않았는데, 이는 증폭의 영역으로부터 과발현되는 다른 유전자가 있기 때문이다. HTPAP가 유일한 과발현 유전자인 단지 3개의 유전자를 함유하는 비교적 작은 FISH 프로브의 사용, 및 단일의 예상되는 임상실험으로부터 소정의 처리에 의한 다수의 증례의 스크리닝을 이용함으로써, 본 개시내용은 유방암에서 다른 예측인자와는 무관한 예후적 인자로서의 HTPAP의 역할을 최초로 입증한 것이다. 이것은 증폭되어 표준 화학요법 후에도 불량한 예후와 상관관계가 있기 때문에, HTPAP는 또한 유방암에 대한 중요한 치료 표적이다.
HTPAP의 다음의 특성은 이것을 유방암에서 이상적인 치료 표적 및 진단 표적으로 만든다: 1) HTPAP를 증폭시키고, FISH 또는 PCR을 사용한 안정한 임상적 진단분석을 이용하여 증폭 상태를 검출할 수 있고; 2) 이것은 심하게 치료된 환자에서 독립적인 예후적 인자이고; 3) 이것은 효소 활성을 갖는 막횡단 단백질이며; 4) 이것은 또한 분비된다. 열등한 예후와 고도의 상관관계가 있는 HTPAP의 증폭은, 이들 활성의 차단이 유익한 치료 효과를 가질 것임을 나타낸다 (증폭되고 예후적 인자이며 세포 표면 수용체라는 유사한 특징을 갖는 HER2 유전자로 예시된 바와 같음).
본 발명의 특정 실시양태는 모노클로날 항체, 또는 HTPAP 단백질의 세포외 도메인에 대해서 특이성을 갖는 일련의 모노클로날 항체를 포함한다. 이들 항체는 단독으로, 또는 다른 표적에 대한 화학요법용 약물 또는 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항체의 생성은 당업계에 널리 공지되어 있는 모노클로날 생산을 위한 임의의 수의 방법을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 이들 항-HTPAP 항체를 사용하여 혈청, 혈장 또는 기타 체액 (예컨대, 환자로부터의 유두 흡인액(nipple aspirate)) 내에 분비된 HTPAP 단백질을 검출하고, 요법 중 질환의 진단 또는 모니터링에서의 정상 수준과 비교한다. 검출은 방사성면역분석법, 유세포분석법, ELISA 또는 다른 비색분석법을 비롯하여 (단, 이들로 한정되지는 않음) 당업계에 널리 공지된 임의의 수의 방법에 의해 수행될 수 있다.
포스파티딘산 포스파타제 도메인은 일반적으로 암 세포에서 중요한 신호전달 분자로서 작용한다. 본 발명의 특정 실시양태는 이러한 활성을 방해 또는 조정하는 소분자를 표적화하고 개발하는 데 HTPAP 유전자의 상기 도메인을 사용하는 것을 포함한다. 더구나, HTPAP에 대한 항체의 사용은 HTPAP에 대한 하류 신호전달 분자를 확인하는 데 사용될 수 있고, 이는 이어서 소분자 치료제에 의해 표적화될 수 있다. 특정한 다른 실시양태는, 당업계에 널리 공지되어 있는 siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임 접근법을 이용한 HTPAP 유전자 활성의 차단을 포함한다.
따라서, 본 개시내용은 유방암을 가진 환자에서 HTPAP의 발현 수준 또는 증폭을 측정한 후, HTPAP 발현 또는 HTPAP 증폭의 증가된 수준을 가진 환자에게 HTPAP의 포스파티딘산 포스파타제 활성을 방해하는 1종 이상의 화합물의 치료량을 제공하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 제공한다.
AC- 또는 ACT-치료된 결절 양성 유방암의 연구 코호트에서 한계적 예후능(marginal prognostic power)를 갖는 것으로 나타난 다른 유전자는 처리되지 않거나 결절 음성인 환자에게서 상당한 예후능을 가질 수 있다. 이들로는 TPD52, MAL2, ZNF217, NCOA3, ZHX1, BM_009, BMP7 및 STK6을 들 수 있으며, 이들 유전자는 또한 치료학적 개발을 위한 매력적인 표적을 제공할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 3종의 예후적 증폭 유전자 (HER2, cMYC 및 HTPAP)는 유방암 환자에 대한 치료 결정을 내리도록 유도하기 위한 예후 지수(prognostic index)를 생성하는 데 이용될 수 있다. 특정한 기타 실시양태는 치료 결정을 내리도록 유도하기 위한 예후 지수를 생성하는 임상적 변수와 함께 HER2, cMYC 및 HTPAP를 포함한다.
cMYC 예견인자 :
cMYC 증폭에 의한 악성 형질전환에 대해 프라이밍된 세포는 HER2 증폭의 도움을 받아서 아팝토시스의 운명을 벗어날 수 있는 것으로 보이지만, 이것은 또한 이들을 생존을 위해 HER2 신호전달에 의존적이게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 트라스투주맙에 의한 HER2 신호의 억제는 이러한 암 세포에서 cMYC의 아팝토시스-유발 기능을 촉발시킬 수 있다. 이것은, HER2 과발현 종양으로 진단된 환자가 화학요법 또는 화학요법+헤르셉틴 (등록상표) (트라스투주맙)을 수여받도록 무작위화한 NSABP 실험 B-31의 일부로서 수집된 종양 시험편의 소급분석(retrospective analysis)에서 입증되었다. 이 분석의 결과는, HER2 및 cMYC 유전자 둘 다의 공동-증폭이 있는 종양이 트라스투주맙에 대해서 민감하다는 것을 명백히 입증하였다.
NSABP B-31 실험에 등록된 1344명의 환자에서 cMYC의 상태를 조사하여, HER2 유전자 증폭/과발현이 있는 초기 단계 유방암으로 진단된 환자의 치료시 화학요법에 트라스투주맙을 부가하는 것의 잠재적인 이점을 시험하였다. FISH는 시판되는 DNA 프로브 (바이시스, 인코포레이티드)를 사용하여 cMYC 유전자 카피수를 열거하는 데 사용되었다. 4카피 초과의 cMYC 유전자를 나타내는 10％ 초과의 세포를 갖는 모든 종양은 이 분석에서 증폭된 cMYC 유전자로 분류되었다. 연구한 총 1344개의 증례 중에서 399개의 증례가 증폭된 cMYC로 분류되었다. cMYC 증폭을 갖는 종양은, HER2 신호가 트라스투주맙에 의해서 억제된 경우에 그의 아팝토시스-유발 신호의 활성화에 기인하여 HER2 신호전달의 억제에 대해서 민감한 것으로 여겨졌으며, 이것은 cMYC의 증폭이 없는 환자에 비해 cMYC 증폭된 코호트에서의 재발율이 훨씬 더 유의하게 감소한 것으로 해석된다.
B-31 실험으로부터의 환자의 재발이 없는 생존을 cMYC 증폭 상태에 따라 조사하였다. cMYC 유전자의 증폭이 없는 환자 (N=945)에서는 트라스투주맙을 화학요법에 부가한 경우에 재발율이 34％ 감소하였다 (p=0.02). 한편, cMYC 증폭이 있는 환자 (N=399)에서는 트라스투주맙을 화학요법에 부가한 경우에 재발율이 74％ 감소하였다 (p<0.0001). (두 코호트 사이에서의 이러한 차이가 통계학적으로 의미가 있는 것인지 여부를 측정하기 위한) 상호작용 시험에 대한 P-값은 0.014였으며, 이에 따라 트라스투주맙 상호작용에 의한 cMYC를 입증하였다. 매우 불량한 예후로 시작함에도 불구하고 (상술한 바와 같음, HER2 및 cMYC의 공동-증폭을 갖는 증례는 상기 유전자 중 어느 하나의 단독 증폭을 갖는 증례보다 더 불량한 예후를 가짐), HER2 및 cMYC의 공동-증폭이 있는 종양을 가진 환자는 트라스투주맙 및 화학요법을 이용하여 이들 질환이 거의 치유되도록 귀결된다.
트라스투주맙이 HER2 과발현 종양을 모두 치유하지는 않지만, 혈관형성 억제제와 같은 다른 표적화된 요법제를 첨가하는 전략이 유용할 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 매우 독성이 있으며, 비용이 매우 많이 든다. cMYC의 증폭을 갖는 화학요법 중인 환자는 트라스투주맙에 대한 민감성으로 인하여 (트라스투주맙 이외의) 추가 요법을 필요로 하지 않아야 한다. 따라서, 본 개시내용 중 한 발명은 트라스투주맙에 다른 표적화된 요법제를 부가하는 접근법에 대하여 환자를 스크리닝하는 것이다. 또한, 본 개시내용은 암 환자의 cMYC 및 HER2 증폭 상태를 측정하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 또한, 다른 HER2-표적화된 요법에도 적용가능한데, 이는 효과가 cMYC의 아팝토시스-유발 역할의 활성화를 통한 간접적인 것이기 때문이다. 다시 말해서, 본원에 개시된 발명은 치료를 결정하고, 트라스투주맙, 및 환자의 cMYC 및 HER2 상태에 기초한 기타 물질로 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HER2 증폭이 없는 cMYC-증폭된 종양에서 cMYC의 아팝토시스-유발 기능을 이용하는 데 적용될 수 있다. cMYC 활성을 직접적으로 억제하는 대신, 생존 신호를 억제하는 간접적인 접근법은 아마도 cMYC의 아팝토시스-유발 기능의 활성화에 의해서 이러한 종양이 프로그래밍된 세포 사멸을 거치도록 만들 것이다.
본 개시내용에서 cMYC에 대한 시험은, HER2, cMYC, HTPAP 및 참조 유전자를 포함하여 이들 3개의 유전자의 증폭의 존재를 동시에 검출하고, 트라스투주맙 또는 기타 HER2-표적화된 요법제에 대한 반응의 예견 뿐만 아니라 예후 정보 둘 다, 및 또한 이러한 분석 결과에 기초한 환자의 치료 분석 및 방법을 제공하는 단일 튜브 "실시간" 정량적 중합효소 연쇄 반응 ("qtPCR") 분석을 비롯하여, 균질화된 종양 조직에서의 FISH, 정량적 중합효소 연쇄 반응, 면역조직화학 또는 기타 면역학적 검출 방법의 형태 중 어느 하나일 수 있다.
유방암에서 보조 화학요법에 부가된 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도를 예견하는 유전자의 발견 및 정제:
NSABP B-31 실험은 표준 보조 ACT 화학요법에 대한 트라스투주맙의 부가 이점을 비교하였다 (Romond, et al., supra). 최초 의도된 연구 집단의 전부가 HER2 유전자 증폭 또는 HER2 단백질 과발현에 대해 양성인 것으로 추정되었고, 이들 중 약 10％가 HER2 음성이었다. 그러나, HER2 음성 집단은 표준 보조 ACT 화학요법에 트라스투주맙을 부가한 것으로부터의 유의한 임상적 이점을 여전히 얻었다. 따라서, HER2 유전자 카피수는 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도를 예견하지 않았다. 상기 데이타는 트라스투주맙에 대한 반응에 영향을 미치는 다른 분자 마커가 있어야 한다는 것을 제시하였다.
종양 블록은 NSABP B-31 실험에 등록된 2043명의 환자 중 1829명에 대해 기탁되었고, 이들 모두는 동의하였다. 이들 중 1795명은 임상 추적, 양성 결절의 수 및 종양의 에스트로겐 수용체 상태에 대하여 이용가능한 정보를 가졌다. 보조 환경에서의 트라스투주맙의 작용 메카니즘을 추가로 밝히고 예견적 알고리즘을 개발하기 위해서, 포르말린-고정된 파라핀-포매된 종양 블록의 마이크로어레이 유전자 발현 분석을 다음의 3단계 노력으로 수행하였다: 1) 예견적 유전자 발견; 2) 독립적인 코호트에서 유전자 목록 정제; 및 3) 또다른 독립적인 코호트에서 예견적 모델의 최종 예상 시험.
종양 블록을 갖는 1795개의 증례로부터, 400개 증례의 두 코호트 각각을 무작위 선택하여 애피메트릭스 진칩 U133 플러스 2.0(Affymetrix GeneChip U133 plus 2.0) 및 애질런트(Agilent) 4x44 인간 게놈 발현 어레이를 이용한 마이크로어레이 유전자 발현 분석을 수행하였다. 제1 코호트에서의 마이크로어레이 발현 분석은 애피메트릭스 및 애질런트 어레이 둘 다를 이용하여 수행되었고, 제2 코호트에서는 오직 애질런트 어레이만을 이용하였다.
파라핀 블록으로부터 추출된 전체 RNA를 증폭시키고, 애질런트 4x44 어레이와 혼성화하였다. 상업적인 키트를 RNA 추출에 사용하고 (앰비온(Ambion)), RNA를 트랜스플렉스(Transplex) 전체 전사체 증폭 키트 (루비콘 게노믹스(Rubicon Genomics))를 사용하여 증폭시켰다. 생성된 증폭 cDNA를 바이오틴 또는 cy-3 형광 염료로 표지한 후, 애피메트릭스 또는 애질런트 마이크로어레이와 혼성화하였다. 스캐너로 스캐닝하여 애피메트릭스 및 애질런트로부터 각각 혼성화 신호를 얻었다. 미가공 데이타(raw data)를 시판되는 소프트웨어인 파텍 게노믹 스위트(Partek Genomic Suite) (파텍)로 처리 및 표준화하였다. 각각의 유전자 프로브에 대한 발현 수준을 중앙값 컷(median cut)을 이용해 이분화하고, 치료군에 대한 위험 비율을 계산하고, 상호작용 시험을 수행하였다.
각각의 유전자에 대해 표준화된 발현 데이타는, Cox 비례위험모형을 이용하여 화학요법에 트라스투주맙을 부가한 것으로부터의 이점의 정도를 예측하기 위한 시험의 임상적 결과와 상관관계가 있었다. 예견의 측정치를 "상호작용에 대한 p-값"으로 표현하였다. 상호작용에 대한 p-값이 0.05 미만을 나타내는 모든 유전자는 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도를 상당히 예견하는 것으로 간주되었다. 샘플 크기가 400인 연구는 진짜 상호작용이 있을지라도 0.05의 유의도 수준에서 상호작용을 검출하기는 힘들 수 있으므로, 두 코호트 모두에서 예견적인 유전자를 찾는 경우에는 한 코호트에서는 0.05 수준 및 다른 코호트에서는 0.1 수준으로 유의한 유전자를 기록하였다. 3개의 실험 모두에서 0.05 수준으로 유의한 유전자가 가장 신뢰성 있는 유전자 세트를 제공하였다.
분석의 결과를 표 5 내지 11에 열거한다. 표 5는 애질런트 제2 코호트로부터의 결과를 나타낸다.
<표 5>
Figure pct00005
Figure pct00006
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Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
표 6은 애질런트 코호트 둘 모두에서 유의한 (0.05) 유전자를 열거한다.
<표 6>
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
표 7은 한 코호트에서는 0.05 및 다른 코호트에서는 0.1로 유의한 유전자를 열거한다.
<표 7>
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
표 8은 애피메트릭스 또는 애질런트 스크리닝 중 어느 하나에서는 0.05이고 다른 하나에서는 0.1인 제1 코호트 유전자를 열거한다.
<표 8>
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
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Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
표 9는 애피메트릭 및 애질런트 스크리닝 모두에서 0.05인 제1 코호트 유전자를 열거한다.
<표 9>
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
표 10은 적어도 하나의 실험에서는 0.05이고 나머지 두 실험에서는 0.1인 유전자를 열거한다.
<표 10>
Figure pct00075
Figure pct00076
표 11은 3개의 스크리닝 실험 모두에서 유의한 (0.05) 유전자를 열거한다.
<표 11>
Figure pct00077
HER2, HER족의 다른 구성원 및 이들의 리간드, PTEN, PI3K 및 IGF1R를 비롯한 예상된 후보 유전자는 모두 코호트 둘 다에서 트라스투주맙과 재현성 있는 상호작용을 나타내지 못하였다. 2000개 초과의 프로브가 두 코호트 각각에서 상호작용을 나타내었지만, 단지 12개의 유전자만이 유전자 발견 및 유전자 정제 단계 모두에서 0.05 미만의 상호작용 p-값을 나타내었다. 12개의 유전자 중 7개는 저항성과 연관되고, 5개는 트라스투주맙에 대한 민감성과 연관되어 있었다. 확인된 예견적 유전자의 발현 수준은 HER2 유전자의 발현 수준과 상관관계가 없었다.
이어서, 본 연구를 애질런트 마이크로어레이 플랫폼을 이용하여 NSABP B-31 실험으로부터의 753개의 증례를 포함하도록 확장시키고, 결절 상태 및 에스트로겐 수용체 상태에 대해 조정한 후에 트라스투주맙과 통계상 유의한 상호작용을 갖는 (트라스투주맙으로부터의 이점의 정도가 예견되는) 380개의 유전자를 발견하였다 (표 12).
<표 12>
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
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Figure pct00086
Figure pct00087
이점의 정도를 추정하는 다른 방식은 화학요법-치료된 환자, 및 트라스투주맙 및 화학요법-치료된 환자에 대한 2개의 독립적인 예후적 모델을 생성하고, 두 추정치 사이에서 격차를 얻는 것이다. 이에 따라, 예후적 유전자를 이들 2개의 치료군에서 조사하였다. 애질런트 마이크로어레이를 이용한 환자 753명의 확장된 연구로부터의 데이타에 기초하여 화학요법 환자에 대한 예후적 유전자를 표 13에 열거하고, 애질런트 마이크로어레이를 이용한 753명의 환자의 확장된 연구로부터의 데이타에 기초하여 헤르셉틴 환자에 대한 예후적 유전자를 표 14에 열거하였다.
<표 13>
Figure pct00088
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<표 14>
Figure pct00106
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Figure pct00126
Figure pct00127
예견적 알고리즘을, B31 연구로부터의 나머지 증례 (N=1000)에 대해 미리 규정된 컷-오프와 함께 유효성 연구에 이용할 것이다.
HER2는 보조 화학요법에 부가된 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도의 주요 결정인자가 아니었다. 임의의 특정 작용 메카니즘에 얽매이지 않으면서, 본 출원인은, HER2 양성 종양이 유산 치료 (화학호르몬 요법)에 민감하고, 퍼져있는 종양 세포가 지표 종양에서 상이한 수준의 HER2를 발현할 수 있다는 사실 때문일 수 있는 것으로 생각한다 (예를 들어, 문헌 [Gangnus, et al., Clin. Cancer Res. 10:3457-3463, 2004], [Schardt, et al., Cancer Cell 8:227-239, 2005] 및 [Ignatiadis, et al., Clin. Cancer Res. 14:2593-2600, 2008] 참조). 화학요법에 부가된 트라스투주맙으로부터의 이점의 정도의 예견은, 직접적인 종양 감소를 측정하는 전이성 또는 신보조(neoadjuvant) 환경에서의 종양 반응을 예견하는 것과 상당히 다를 수 있다. 이들 데이타는 보조 환경에서 표적화된 요법의 개발에 광범위한 영향을 미친다.
명확한 이해를 목적으로 본 개시내용을 설명 및 예시를 통해 다소 상세하게 충분히 기재하였지만, 본 발명 또는 그의 임의의 특정 실시양태의 범주에 영향을 미치지 않는 조건, 배합 및 기타 파라미터의 폭넓고 동등한 범위 내에서 본 발명을 변형 또는 변화시켜 수행할 수 있고, 이러한 변형 또는 변화가 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함된다는 점이 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본 발명이 속한 당업계의 수준을 나타내고, 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 명확하게 및 개별적으로 명시되는 바와 동일한 정도로 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 특허, 특허 출원, 공보 및 문헌의 언급은 이들 중 임의의 것이 타당한 선행 기술임을 승인하는 것은 아니며, 또한 이는 상기 공보 또는 문헌의 내용 또는 데이타에 대한 어떠한 승인도 되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 당업계의 숙련자에 의해 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 시스템이 본 발명을 수행하거나 시험하는 데 이용될 수 있지만, 이러한 방법, 장치 및 물질을 본원에 기재한다. 본원에서 언급된 모든 공보는, 본 발명과 함께 사용될 수 있는, 공보에 기록된 가공, 시스템 및 방법을 기재 및 개시하는 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 선행 발명으로 인해 이러한 개시내용을 예상할 자격이 없다는 것을 승인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 기본 측면에서 벗어나지 않는다면 상술한 바를 변형할 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 특정 실시양태와 관련하여 상당히 자세하게 기재되어 있지만, 본원에 명확히 개시된 실시양태를 변형할 수 있으며, 이러한 변형 및 개선도 본 발명의 범주 및 취지에 속한다는 것을 당업자는 쉽게 인식할 것이다. 본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 적합하게는 본원에 명백히 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각 경우에서, "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"이라는 용어 중 임의의 것은 다른 두 용어 중 어느 하나와 대체될 수 있다. 따라서, 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니 설명의 용어로서 사용되고, 나타내고 기재한 특성들의 동등물 또는 그의 일부가 배제되지 않으며, 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에서 가능한 것으로 인지된다. 본 발명의 실시양태는 하기 특허청구범위에서 나타낸다.

Claims (20)

  1. a) 유방암을 가진 환자에서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭을 측정하는 단계; 및
    b) 하나 이상의 보조 화학요법 화합물, 및 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 적어도 하나의 화합물의 조합물의 치료 유효량을 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 증가된 발현 수준 또는 증폭을 갖는 환자에게 제공하는 단계
    를 포함하는, 유방암을 가진 환자의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 발현 수준이 효소-결합 면역흡착분석법, 방사선면역분석법 또는 유세포분석법에 의해 측정되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 발현 수준이 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응 분석법을 통해 측정되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 증폭이 형광동소혼성화를 통해 측정되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 표 6, 9 또는 11에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭이 측정되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 표 11에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭이 측정되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 적어도 하나의 화합물이 항-HER2 항체인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항-HER2 항체가 모노클로날 항체인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 항-HER2 항체가 트라스투주맙인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 하나 이상의 보조 화학요법 화합물이 독소루비신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 환자를 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭에 대해 스크리닝하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 환자를 HER2 유전자의 증가된 발현에 대해 스크리닝하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 환자를 HER2 유전자의 증폭에 대해 스크리닝하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 환자가 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭을 갖는 환자인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 환자가 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭을 갖지 않는 환자인 방법.
  16. 보조 요법 중인 유방암 환자에서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 발현 수준 또는 증폭을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 표 5 내지 14에 열거된 유전자 중 하나 이상의 증가된 발현 수준 또는 증폭은 보조 요법 중인 유방암 환자가 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여로부터 이점이 있을 것임을 나타내는 지표인, 보조 요법 중인 유방암 환자를 진단하여 HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물의 투여 이점을 결정하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 유방암 환자를 HER2 유전자의 증가된 발현 또는 증폭에 대해 스크리닝하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, HER2의 활성, 양 또는 신호전달을 억제하는 화합물이 항-HER2 항체인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항-HER2 항체가 모노클로날 항체인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 항-HER2 항체가 트라스투주맙인 방법.
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