JP2017014297A - 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 - Google Patents
血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017014297A JP2017014297A JP2016210160A JP2016210160A JP2017014297A JP 2017014297 A JP2017014297 A JP 2017014297A JP 2016210160 A JP2016210160 A JP 2016210160A JP 2016210160 A JP2016210160 A JP 2016210160A JP 2017014297 A JP2017014297 A JP 2017014297A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- igg
- fraction
- solution
- precipitate
- precipitation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 318
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 240
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 401
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 221
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 198
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 144
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 131
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 175
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 102
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 101
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 74
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 65
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 63
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 58
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 46
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 39
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 37
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 37
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 37
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 37
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 30
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 25
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 17
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 claims description 13
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000012538 diafiltration buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 31
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 31
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 390
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 223
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 92
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 70
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 62
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 43
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 30
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 29
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 27
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 26
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 25
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 21
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 16
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 16
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 16
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 14
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 11
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 11
- 229910002019 Aerosil® 380 Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 10
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- -1 perfluorooctane sulfone Chemical class 0.000 description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 8
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 7
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 7
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 6
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 6
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 4
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000007985 Erythema Infectiosum Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000009567 Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 238000011178 cuno filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 3
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 3
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N (5z)-5-[[3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1CO QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059284 Epidermal necrosis Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001470 plasma protein fractionation Methods 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 201000003874 Common Variable Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229940124135 Factor VIII inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057863 Selective IgG subclass deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 208000032509 Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum Diseases 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000002670 Tagetes lucida Species 0.000 description 1
- 235000003591 Tagetes lucida Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000002248 Thyroxine-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010000259 Thyroxine-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000035362 autoimmune disorder of the nervous system Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002562 calcium glucoheptonate Drugs 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 101150039352 can gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940071160 cocoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004690 coupled electron pair approximation Methods 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012471 diafiltration solution Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N perfluorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 108010055837 phosphocarrier protein HPr Proteins 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011137 process chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940024790 prothrombin complex concentrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000013706 tagetes lucida Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39516—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum from serum, plasma
- A61K39/39525—Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/12—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the preparation of the feed
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
- B01D15/361—Ion-exchange
- B01D15/362—Cation-exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
- B01D15/361—Ion-exchange
- B01D15/363—Anion-exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/10—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/36—Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/18—Ion-exchange chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/34—Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Description
ヒト血漿由来の免疫グロブリン製品は免疫不全を治療するために1952年に初めて使用された。当初は免疫グロブリンアイソタイプG(IgG)の筋肉内投与もしくは皮下投与が選択法であった。しかしながら、様々な疾患の有効な治療に必要な大量のIgGを注射するために、IgG濃度の低い(50mg/mL)静脈内投与可能な製品が開発された。通常、静脈注射用免疫グロブリン(IVIG)は千人以上の血液提供者の血漿由来のプールされた免疫グロブリンG(IgG)、免疫グロブリンを含む。一般的に、完全なFc依存性のエフェクター機能を有する95%以上の未修飾のIgGとごく少量の免疫グロブリンA(IgA)もしくは免疫グロブリンM(IgM)を含むIVIGは、主として3つの主要な病状、(1)低抗体価を特徴とする、X連鎖無ガンマグロブリン症候群および低ガンマグロブリン血症(原発性免疫不全)、後天性の免疫不全状態(続発性免疫不全)、(2)炎症性自己免疫疾患、(3)急性感染症、を治療する、無菌の精製されたIgG製品である。
[本発明1001]
(a)第1の沈殿工程として、pH約7.0から約7.5にて約6%から約10%のアルコールを用いて脱クリオプラスミド画分を沈殿させ、第1の沈殿物と第1の上清を得る工程と、
(b)第2の沈殿工程として、pH約6.7から約7.3にて約20%から約25%のアルコールを用いて前記第1の上清からIgGを沈殿させ、第2の沈殿物を形成する工程と、
(c)前記第2の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
(d)第3の沈殿工程として、pH約6.7から約7.3にて約22%から約28%のアルコールを用いて工程(c)にて形成された前記懸濁液からIgGを沈殿させ、第3の沈殿物を形成する工程と、
(e)前記第3の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
(f)工程(e)にて形成された前記懸濁液から可溶性画分を分離することにより富化IgG組成物を形成する工程と
を含み、
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つが、アルコールのスプレー添加を含む、血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法。
[本発明1002]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全てがアルコールのスプレー添加を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つの前記pHは前記アルコール添加後、pH調整溶液の添加により達成される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全ての前記pHは前記アルコール添加後、pH調整溶液の添加により達成される、本発明1001〜本発明1003の何れかの方法。
[本発明1005]
前記pH調整溶液の添加が前記pH調整溶液のスプレー添加を含む、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記沈殿工程のpHは、前記アルコール添加前および添加後、前記アルコール添加中および添加後、または前記アルコール添加前、添加中および添加後に調整される、本発明1003〜本発明1005の何れかの方法。
[本発明1007]
少なくとも1つの沈殿工程のpHは、前記pHの連続的な調整により前記全沈殿工程で維持される、本発明1001〜本発明1006の何れかの方法。
[本発明1008]
イオン交換クロマトグラフィー精製工程をさらに含む、本発明1001〜本発明1007の何れかの方法。
[本発明1009]
陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程と陽イオン交換クロマトグラフィー工程の両方を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
ナノ濾過工程および/または限外濾過/透析濾過工程をさらに含む、本発明1001〜本発明1009の何れかの方法。
[本発明1011]
工程(f)にて得られた前記富化IgG組成物が、工程(a)にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるIgG含有量の少なくとも85%を含む、本発明1001〜本発明1010の何れかの方法。
[本発明1012]
工程(f)にて得られた前記富化IgG組成物が、工程(a)にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるIgG含有量の少なくとも90%を含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約95%である、本発明1001〜本発明1012の何れかの方法。
[本発明1014]
最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約98%である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約99%である、本発明1013の方法。
[本発明1016]
(a)脱クリオ血漿画分の前記pHを約7.0に調整する工程と、
(b)約−7℃から約−9℃の温度で、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分のエタノール濃度を約25%(体積/体積)に調整することにより、混合物を形成する工程と、
(c)工程(b)の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(d)工程(c)の前記沈殿物を、1000Lあたり300mLから700mLの氷酢酸でpHを調整したリン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液で再懸濁させることにより、懸濁液を形成する工程と、
(e)微粉化した二酸化ケイ素(SiO2)と工程(d)の前記懸濁液を少なくとも約30分間混ぜる工程と、
(f)加圧濾過器で前記懸濁液を濾過することにより濾過液を形成する工程と、
(g)少なくとも加圧濾過器のデッドボリュームの3容量の、1000Lあたり50mLから200mLの氷酢酸でpHを調整した、リン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液を用いて、前記加圧濾過器を洗浄することにより、洗浄液を形成する工程と、
(h)工程(f)の前記濾過液と工程(g)の前記洗浄液を混合することにより溶液を形成し、前記溶液を界面活性剤(detergent)で処理する工程と、
(i)工程(h)の前記溶液の前記pHを約7.0に調整し、終濃度が約25%になるようにエタノールを加えることにより、沈殿物を形成する工程と、
(j)工程(i)の混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(k)前記沈殿物を溶媒または界面活性剤を含む水溶液に溶解し、前記溶液を少なくとも60分間保持する工程と、
(l)工程(k)後の前記溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し、前記カラムに吸着したタンパク質を溶出液に溶出する工程と、
(m)工程(l)からの前記溶出液を陰イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し流出液を生成する工程と、
(n)工程(m)からの前記流出液をナノフィルターに通しナノ濾過液を生成する工程と、
(o)工程(n)からの前記ナノ濾過液を限外濾過膜に通し限外濾過液を生成する工程と、
(p)工程(o)からの前記限外濾過液を透析濾過緩衝液に対して透析濾過し、約8%(重量/体積)から約12%(重量/体積)のタンパク質濃度を有する透析濾過液を生成することにより濃縮IgG組成物を得る工程と、
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、エタノール濃度はエタノールを前記画分にスプレー法で導入することにより調製される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、エタノール添加後にpHを適切なpHに調整する、本発明1016または本発明1017の方法。
[本発明1019]
工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、pHはpHの連続的な調整により全沈殿反応で維持される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
pHの調整をすることができる溶液をスプレーすることにより、pHが少なくとも1つの工程において調整される、本発明1016〜本発明1019の何れかの方法。
[本発明1021]
氷酢酸をスプレーすることによりpHが調整される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
0.22μm以下のフィルターを通して前記透析濾過液を濾過する工程をさらに含む、本発明1016〜本発明1021の何れかの方法。
[本発明1023]
前記血漿がヒト血漿である、本発明1016〜本発明1022の何れかの方法。
[本発明1024]
前記脱クリオ血漿画分が、
(i)プール血漿供与物の混合物を約2℃から約10℃の温度に冷却する工程と、
(ii)遠心分離により工程(i)の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(iii)工程(ii)で形成された前記液体上清に終濃度が約5%(体積/体積)から約10%(体積/体積)になるようにエタノールを混ぜることにより混合物を形成する工程と、
(iv)工程(iii)で形成された前記混合物を約−4℃から約0℃に冷却する工程と、
(v)遠心分離により工程(iv)の前記混合物を液体と沈殿物に分離し、上清を単離することにより、脱クリオ血漿画分を形成する工程と、
を含む方法により形成される、本発明1016〜本発明1023の何れかの方法。
[本発明1025]
工程(b)の前記混合物の温度が約−7℃である、本発明1016〜本発明1024の何れかの方法。
[本発明1026]
工程(c)で形成された前記沈殿物は沈殿物1kgあたり約12Lから約18Lの緩衝液で再懸濁される、本発明1016〜本発明1025の何れかの方法。
[本発明1027]
前記沈殿物は沈殿物1kgあたり約15Lの緩衝液で再懸濁される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
工程(e)において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程(c)で形成された沈殿物1gあたり約0.02gから約0.06gである、本発明1016〜本発明1027の何れかの方法。
[本発明1029]
工程(e)において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程(c)で形成された沈殿物1gあたり約0.04gである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
工程(f)における濾過の前に濾過助剤を前記混合物に加える、本発明1016〜本発明1029の何れかの方法。
[本発明1031]
前記濾過助剤が珪藻土である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
工程(f)で形成された前記濾過液におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約85%である、本発明1016〜本発明1031の何れかの方法。
[本発明1033]
工程(f)で形成された前記濾過液が全タンパク質1gあたり約10mg未満のフィブリノーゲンを含む、本発明1016〜本発明1032の何れかの方法。
[本発明1034]
工程(f)で形成された前記濾過液が全タンパク質1gあたり約500 IU未満のPKA活性を含む、本発明1016〜本発明1033の何れかの方法。
[本発明1035]
工程(h)で使用された前記界面活性剤が約0.1%(重量/体積)から約0.3%(重量/体積)のポリソルベート−80を含む、本発明1016〜本発明1034の何れかの方法。
[本発明1036]
工程(k)で用いた前記水溶液がトリトン−X100、ポリソルベート−80、およびTNBPを含む、本発明1016〜本発明1035の何れかの方法。
[本発明1037]
工程(k)において前記溶液が約18℃から約25℃の温度で保持される、本発明1016〜本発明1036の何れかの方法。
[本発明1038]
工程(n)の前記ナノフィルターが約15nmから約72nmの平均ポアサイズを有する、本発明1016〜本発明1037の何れかの方法。
[本発明1039]
前記ナノフィルターが約19nmから約35nmの平均ポアサイズを有する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ナノフィルターが約35nmの平均ポアサイズを有する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
工程(o)の前記限外濾過膜が約100kDa以下の公称分画分子量(NMWCO)を有する、本発明1016〜本発明1040の何れかの方法。
[本発明1042]
前記組成物の前記タンパク質濃度が約10%(重量/体積)である、本発明1016〜本発明1041の何れかの方法。
[本発明1043]
工程(h)で形成された前記溶液が、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分に存在するIgGを少なくとも約85%含む、本発明1016〜本発明1042の何れかの方法。
[本発明1044]
工程(h)で形成された前記溶液が、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分に存在するIgGを少なくとも約90%含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
先行する本発明のいずれかの方法により調製される水性IgG組成物。
[本発明1046]
組成物1Lあたり少なくとも約80gのタンパク質を含む、本発明1045の水性IgG組成物。
[本発明1047]
タンパク質の少なくとも95%がIgGである、本発明1045または本発明1046の水性IgG組成物。
[本発明1048]
前記タンパク質の少なくとも98%がIgGである、本発明1047の水性IgG組成物。
[本発明1049]
約35μg/mL未満のIgAを含む、本発明1045〜本発明1048の何れかの水性IgG組成物。
[本発明1050]
本発明1001〜本発明1044のいずれかの方法により調製される水性IgG組成物を含む、医薬組成物。
[本発明1051]
組成物1Lあたり約100gのタンパク質を含む、本発明1050の医薬組成物。
[本発明1052]
約200mMから約300mMの濃度でグリシンをさらに含む、本発明1050または本発明1051の医薬組成物。
[本発明1053]
前記組成物のpHが約4.6から約5.1である、本発明1050〜本発明1052の何れかの医薬組成物。
[本発明1054]
前記組成物の容量オスモル濃度が約240mOsmol/kgから約300mOsmol/kgである、本発明1050〜本発明1053の何れかの医薬組成物。
[本発明1055]
室温で少なくとも約9か月間安定である、本発明1050〜本発明1054の何れかの医薬組成物。
[本発明1056]
約2℃から約8℃で少なくとも約36か月間安定である、本発明1050〜本発明1055の何れかの医薬組成物。
[本発明1057]
静脈内投与用に製剤化される、本発明1050〜本発明1056の何れかの医薬組成物。
[本発明1058]
本発明1050〜本発明1057のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの免疫不全、自己免疫疾患または急性感染症を治療する方法。
本明細書で用いられる場合、「抗体」は、分析物(抗原)と特異的に結合しかつ認識する免疫グロブリン遺伝子に実質的にコードされるポリペプチド、または、それらの断片を指す。認識される免疫グロブリン遺伝子として、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロンおよびミュー定常領域遺伝子、ならびに、ミリアド免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEの順で、免疫グロブリン型を定義する。
I.概要
現代の医薬で通常実施されているように、濃縮された免疫グロブリン類(特に、IgG類)の無菌製剤が、3つの主要な種類に分類される病状:免疫不全,炎症および自己免疫疾患、および急性感染症の治療に用いられる。一般に用いられているIgG製品の1つである静脈注射用免疫グロブリン、すなわちIVIGは、例えば、10%または約10%のIgG濃度で静脈内投与用に製剤化されている。濃縮免疫グロブリン類は、例えば、20%または約20%のIgG濃度で皮下投与用または筋肉内投与用に製剤化されることもできる。議論し易くするために、そのような皮下投与または筋肉内投与用に製剤化されたIgG組成物はまた、「IVIG」という言葉で本願に含まれる。
一般に、任意の適切な出発原料、例えば、回収血漿または原料血漿から本発明による免疫グロブリン製剤を調製することができる。典型的な例では、健康な提供者から血液または血漿が採取される。通常、血液は、免疫グロブリン製剤が投与されるであろう対象と同じ動物種から採取される(典型的には"相同"免疫グロブリン類と称される)。免疫グロブリン類は、例えば、沈殿(アルコール分画法またはポリエチレングリコール分画法)、クロマトグラフィー法(イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、免疫アフィニティークロマトグラフィー等)、超遠心分離法および電気泳動調製法等のような適切な方法によって血液から単離される(例えば、Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 68:459-75 (1946); Oncley et al., J. Am. Chem. Soc. 71:541-50 (1949); Barundern et al., Vox Sang. 7:157-74 (1962); Koblet et al., Vox Sang. 13:93-102 (1967); 米国特許第5,122,373号および米国特許第5,177,194号を参照のこと;これらの開示は、あらゆる目的のために、引用によりその全てがここに組み込まれる)。
1つの態様では、本発明は、IVIG療法での使用に適切なIgG組成物の改良された製造方法を提供する。一般的に、これらの方法は、市販のIVIG製品の製造に用いられている現在の方法よりも高い収率を有し、そして、少なくともそれに比較し得る純度のIgG製剤を提供する。
濃縮IgG組成物の調製に用いられる出発原料は、一般的に、回収血漿(すなわち、体外で全血から分離された血漿)または原料血漿(すなわち、血漿交換法によって回収された血漿)のどちらかよりなる。典型的には、精製方法は、安全上および品質上の考慮すべき事項について既に評価されている前もって凍結されたプール血漿の解凍で始まる。典型的には、6℃以下の温度で解凍が実行される。低温での凍結血漿の解凍が完了した後、固形のクリオ沈殿物を液体の上清から分離するために、遠心分離が低温で(例えば、≦6℃)実行される。あるいは、分離工程は、遠心分離法よりはむしろ濾過によって実行することができる。その後、(新鮮な解凍血漿から遠心分離によって低温不溶性タンパク質が除去された後の「脱クリオ血漿」とも呼ばれる)液体の上清はその次の工程において処理される。この時点で、第VIII因子インヒビターバイパス活性(FEIBA)、第IX因子複合体、第VII因子濃縮物またはアンチトロンビンIII複合体の単離のために様々な追加の工程をとることができる。
この工程で、典型的には、脱クリオ血漿は約0±1℃に冷却され、そして、pHは約7.0と約7.5の間に調整され、好ましくは約7.1と約7.3の間に調整され、最も好ましくは約7.2に調整される。1つの実施形態では、脱クリオ血漿のpHは7.2または約7.2のpHに調整される。次に血漿を撹拌しつつ8%(体積/体積)または約8%(体積/体積)の目的のエタノール濃度まで前もって冷却されたエタノールを添加する。同時に、温度を約−4℃と約0℃の間の温度にまでさらに低下させる。好ましい実施形態では、α2−マクログロブリン、β1A−およびβ1C−グロブリン、フィブリノーゲンおよび第VIII因子などの夾雑物を沈殿させるために温度を−2℃または約−2℃まで低下させる。典型的には、前記沈殿事象は、より短い、または、より長い保持時間を用いることもできるけれども、少なくとも約1時間の保持時間を含むであろう。その後、理想的には脱クリオ血漿に存在するIgG含有量を完全に含む上清(上清I)が遠心分離法、濾過法または他の適切な方法によってさらに収集される。
さらに分画のIgG含量および純度を高めるために、改変コーン−オンクレイフラクションII+III分画法である第2沈殿工程に上清Iをかける。一般的に、溶液のpHを約6.6と約6.8の間のpHに調整する。好ましい実施形態では、溶液のpHを6.7または約6.7に調整する。次に、撹拌しながら約20%と約25%(体積/体積)の間の終濃度までアルコール、好ましくはエタノールを溶液に添加して画分中のIgGを沈殿させる。好ましい実施形態では、25%(体積/体積)または約25%(体積/体積)の終濃度までアルコールを添加して画分中のIgGを沈殿させる。一般的に、α1−リポプロテイン、α1−アンチトリプシン、Gc−グロブリン類、α1X−グリコプロテイン、ハプトグロブリン、セルロプラスミン、トランスフェリン、ヘモペキシン、クリスマス因子画分、チロキシン結合グロブリン、コリンエステラーゼ、ヒペルテンシノゲンおよびアルブミンなどの夾雑物はこれらの条件では沈殿しないであろう。
改変フラクションII+III沈殿物のIgG内容物を可溶化するために、冷抽出緩衝液を用いて分画法II+III沈殿物を1部の沈殿物対15部の抽出緩衝液という典型的な比率で再懸濁する。その他の適切な再懸濁比率、例えば、約1:8から約1:30までの、または、約1:10から約1:20までの、または、約1:12から約1:18までの、または、約1:13から約1:17までの、または約1:14から約1:16までの比率が用いられ得る。ある実施形態では、再懸濁比率は、約1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30またはそれ以上であり得る。
改変フラクションII+III沈殿物の非可溶化画分(すなわち、改変フラクションII+IIIフィルターケーキ)を除去するために、典型的には深層濾過を用いて懸濁液を濾過する。本明細書において提供される方法に用いることができる深層フィルターには、金属深層フィルター、ガラス深層フィルター、セラミック深層フィルター、(珪藻土などの)有機深層フィルターなどが含まれる。適切なフィルターの例には、Cuno50SAフィルター、Cuno90SAフィルターおよびCunoVR06フィルター(Cuno)が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、濾過よりはむしろ遠心分離によって分離工程を実行することができる。
改変フラクションII+III濾過液からその他の夾雑物を除去するために、試料を次に界面活性剤処理にかける。血漿由来画分の界面活性剤処理の方法は当技術分野において周知である。一般的に、本明細書において提供される方法と同時に任意の標準的な非イオン性界面活性剤処理を用いることができる。例えば、界面活性剤処理のプロトコルの例が以下に提供される。
アルブミンおよびトランスフェリンなどの少量の残留部分を除去するために、25%のアルコール濃度で第3の沈殿を実行する。簡単に述べると、適切なpH調整溶液(例えば、1M水酸化ナトリウムまたは1M酢酸)を用いて界面活性剤で処理されたII+III濾過液のpHを約6.8と7.2の間、好ましくは約6.9と約7.1の間、最も好ましくは約7.0に調整する。次に、溶液に冷アルコールを約25%(体積/体積)の終濃度まで添加し、そして、撹拌しつつ混合物を約−6℃〜約−10℃の間の温度で少なくとも1時間保温して第3の沈殿物(すなわち、沈殿物G)を形成する。1つの実施形態では、混合物を少なくとも2時間、または、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間またはそれ以上の時間保温する。好ましい実施形態では、混合物を少なくとも2時間保温する。より好ましい実施形態では、混合物を少なくとも4時間保温する。さらにより好ましい実施形態では、混合物を少なくとも8時間保温する。
沈殿物GのIgG内容物を可溶化するために、冷抽出緩衝液を用いてPptGを再懸濁する。簡単に述べると、AU280〜320値が約40〜95に達するように約0℃と約8℃の間の温度で沈殿物Gを1〜3.5の注射用水(WFI)に溶解する。次に、少なくとも2時間撹拌される溶液の最終pHを5.2±0.2または約5.2±0.2に調整する。1つの実施形態では、1M酢酸を用いてこのpH調整を実行する。IgGの溶解度を上昇させるために、懸濁液の電気伝導度を約2.5mS/cmと約6.0mS/cmの間の伝導度に上昇させる。1つの実施形態では、塩化ナトリウムを添加して電気伝導度を上昇させる。次に、溶解しなかったどんな粒子をも除去するために、約0.1μmと約0.4μmの間の公称ポアサイズを有する適切な深層フィルターを用いて懸濁PptG溶液を濾過する。1つの実施形態では、深層フィルターの公称ポアサイズは、清澄化濾過液を得るために、約0.2μmである(例えば、CunoVR06フィルターまたは同等物)。別の実施形態では、懸濁PptG溶液を遠心分離して清澄化上清を回収する。約2.5mS/cmと約6.0mS/cmの間の電気伝導度を有する塩化ナトリウム溶液を用いてフィルターの後洗浄を実行する。典型的には、沈殿物Gの抽出に適切な溶液はWFIおよび低電気泳動度緩衝液を含む。1つの実施形態では、低電気泳動度緩衝液は約10mS/cm未満の電気伝導度を有する。好ましい実施形態では、低電気泳動度緩衝液は約9、8、7、6、5、4、3、2、または1mS/cm未満の電気伝導度を有する。好ましい実施形態では、低電気泳動度緩衝液は約6mS/cm未満の電気伝導度を有する。別の好ましい実施形態では、低電気泳動度緩衝液は約4mS/cm未満の電気伝導度を有する。別の好ましい実施形態では、低電気泳動度緩衝液は約2mS/cm未満の電気伝導度を有する。
血漿由来産物中に存在し得る、様々なウイルス性夾雑物を不活化するために、次に清澄化PptG濾過液を溶媒界面活性剤(S/D)処理にかける。血漿由来画分の界面活性剤処理の方法は、当技術分野において周知である(検討用に、Pelletier JP et al., Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19(1):205-42を参照のこと)。一般的に、本明細書において提供される方法と同時に任意の標準的なS/D処理を用いることができる。例えば、S/D処理のプロトコルの例が以下に提供される。
IgGをS/D処理したPptG濾過液からさらに精製し、そして、濃縮するために、陽イオン交換および/または陰イオン交換クロマトグラフィーを用いることができる。イオン交換クロマトグラフィーを用いるIgGの精製方法および濃縮方法は当技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,886,154号は、(約3.8と4.5の間の)低pHでフラクションII+III沈殿物を抽出し、次にカプリル酸を用いてIgGを沈殿し、そして最後に2回の陰イオン交換クロマトグラフィー工程を実施する方法について記載している。米国特許第WO6,069,236号は、アルコール沈殿に全く依らないクロマトグラフィーによるIgG精製スキームについて記載している。国際公開第WO2005/073252号は、フラクションII+III沈殿物の抽出、カプリル酸処理、PEG処理および1回の陰イオン交換クロマトグラフィー工程を含むIgG精製方法について記載している。米国特許第7,186,410号は、フラクションI+II+III沈殿物またはフラクションII沈殿物のどちらかの抽出とそれに続くアルカリ性のpHで実行される1回の陰イオン交換工程を含むIgG精製方法について記載している。米国特許第7,553,938号は、フラクションI+II+III沈殿物またはフラクションII+III沈殿物のどちらかの抽出、カプリル酸処理および1回か2回のどちらかの陰イオン交換クロマトグラフィー工程を含む方法について記載している。米国特許第6,093,324号は、約6.0と約6.6の間のpHで操作されるマクロポーラス陰イオン交換樹脂の使用を含む精製方法について記載している。米国特許第6,835,379号は、アルコール分画なしで陽イオン交換クロマトグラフィーに依る精製方法について記載している。上記の出版物の開示をこれにより、全ての目的のためにその全体を参照して組み込む。
本明細書において提供されるIgG組成物のウイルス負荷をさらに低減させるために、適切なナノ濾過装置を用いて陰イオン交換カラム溶出液をナノ濾過することができる。ある実施形態では、ナノ濾過装置は約15nmと約200nmの間の平均ポアサイズを有するであろう。この使用法に適切なナノフィルターの例には、DVD、DV50、DV20(ポール)、Viresolve NFP、Viresolve NFR(ミリポア)、プラノバ15N、20N、35Nおよび75N(プラノバ)が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ナノフィルターは、約15nmと約72nmの間、または、約19nmと約35nmの間、または、約15nm、19nm、35nmまたは72nmの平均ポアサイズを有することができる。好ましい実施形態では、ナノフィルターは、アサヒプラノバ35Nフィルターまたはその同等物のように約35nmの平均ポアサイズを有するであろう。
透析濾過工程が完了したら、透析濾過緩衝液を用いて溶液のタンパク質濃度を約5%と約20%(重量/体積)の間、または、約6%と約18%(重量/体積)の間、または、約7%と約16%(重量/体積)の間、または、約8%と約14%(重量/体積)の間、または、約9%と約12%の間の終濃度に、または、約5%または6%,7%,8%,9%,10%,11%,12%,13%,14%,15%,16%,17%,18%,19%または20%の終濃度に調整する。好ましい実施形態では、溶液の最終タンパク質濃度は約9%と約11%の間、より好ましくは約10%である。
好都合なことに、血漿からIgGを分画するために、流動添加よりはむしろスプレーによるアルコールの添加がIgG収量の損失の減少をもたらすことが明らかになっている。理論に縛られるものではないが、血漿画分への流動添加中に、流体の進入位置でのアルコールの一時的で局所的な過度の集中が、上清中にIgGが残っているであろう工程の間でのIgGのタンパク質変性および不可逆的な損失および/または沈殿に至る可能性がある。さらに、少なくとも100Lのプールされた血漿の分画を含む工業スケールの精製のように、大容量のアルコールが添加される必要があるとき、これらの効果は増幅される可能性がある。
血漿画分のタンパク質沈殿特性は、血漿タンパク質が沈殿させられている溶液のpHに大きく依存する。この事実は、それぞれ1946年および1949年にコーン法とオンクレイ法が導入されて以来、血漿タンパク質を分画する科学者に利用されてきた。伝統的には、目的の構成成分の最高の回収収率を促進するために、アルコール添加の前に血漿画分のpHが調整される。好都合なことに、アルコール添加直後またはアルコール添加と同時に溶液のpHを調整することによって、より確定的なかつ再現性のある沈殿がもたらされることが今では明らかになっている。血漿画分へのエタノール添加が、一般には溶液のpHを上昇させることによって、溶液のpHに変動をもたらすことが明らかになった。したがって、アルコール添加後ではなく添加前に血漿画分のpHを所定のpHに調整することによって、最適ではないpHで沈殿反応が起こるであろう。
ある自己免疫症状の治療について抗体全体を含むIVIG組成物が記述されている。(例えば、米国特許公開第US2002/0114802号、第US2003/0099635号および第US2002/0098182号を参照のこと。)これらの引用文献において開示されるIVIG組成物はポリクローナル抗体を含む。
1つの態様では、本発明は本明細書において提供される方法によって調製された水性IgG組成物に関連する。一般に、本明細書において記載される新しい方法で調製されたIgG組成物は、高いIgG含量および純度を有するであろう。例えば、本明細書において提供されるIgG組成物は、少なくとも約3%(重量/体積)のタンパク質濃度および約90%より高い純度のIgG内容物を有しうる。これらの高純度のIgG組成物は、治療的投与、例えば、IVIG療法、に好適である。1つの実施形態では、IgG濃度は約10%であり、静脈内投与に用いられる。別の実施形態では、濃度は約20%であり、皮下または筋肉内投与に用いられる。
別の態様では、本発明は、本明細書において提供される方法によって調製された、精製されたIgGを含む医薬組成物および製剤を提供する。一般的に、本明細書において記載される新しい方法によって調製されたIgG医薬組成物および製剤は、高いIgG含量および純度を有するであろう。例えば、本明細書において提供されるIgG医薬組成物および製剤は、少なくとも約7%(重量/体積)のタンパク質濃度および約95%より高い純度のIgG含量を有する。これらの高純度IgG医薬組成物および製剤は、治療的投与、例えば、IVIG療法のために適している。好ましい実施形態では、医薬IgG組成物は、静脈内投与(例えば、IVIG療法)のために製剤化される。
現代の医薬で通常実施されているように、濃縮された免疫グロブリン類(特にIgG類)の滅菌製剤は、3つの主要な種類に分類される疾患:免疫不全、炎症性および自己免疫疾患、ならびに急性感染症の治療に用いられる。これらのIgG製剤は、多発性硬化症(特に再発寛解型多発性硬化症またはRRMS)、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の治療にもまた有用である。本発明の精製されたIgG製剤はこれらの目的の他に、治療的に認められているIgG製剤のその他の用途のためにも適している。
本実施例は、濾過の前にアエロジルで処理することにより、多量のフィブリノーゲン、アミド分解活性、プレカリクレイン活性、およびリポタンパク質が抽出改変フラクションII+IIIペースト懸濁液から除去できることを明らかにする。
本実施例は、濾過の前にアエロジルで処理することにより、多量のフィブリノーゲンが抽出された改変フラクションII+IIIペースト懸濁液から除去できることを明らかにする。本実験の目的の1つは、IgGの著しい減少を負うことなく効率良くフィブリノーゲンを除去できる適切な条件を見つけることであった。
本実施例は、弊害をもたらす不純物レベルを制限しつつ、改変フラクションII+IIIペーストからのIgGの高効率抽出を可能にする適切な条件を明らかにする。具体的に言うと、II+III溶解緩衝液に使用される酢酸濃度および濾過前の抽出溶液のアエロジル処理を含むパラメータを調べた。
実施例3での結果は、濾過ケーキ中のIgG減少量が抽出緩衝液のpH調整のために所定のアエロジル濃度で使用された酢酸の量に強く依存することを示している。この効果をさらに特徴づけるため、改変II+IIIペーストを約120分間純水中で抽出し均質な懸濁液を得、4つのパートに分けた。これらのパートは1M酢酸でそれぞれpH3.8、4.2、4.6、5.0に調整され、その後にさらに120分間の第2の抽出時間を続けた。その後、II+IIIペースト1gあたり40mgのアエロジル380でアエロジル処理を行った。1時間の撹拌後、珪藻土の存在下、Cuno50SAによる濾過により懸濁液を清澄化した。pHを上述のように調整した抽出緩衝液を用いた濾過の前に、100%容量の懸濁液でフィルターの後洗浄を行った。濾過液は、8gL−1クエン酸ナトリウムおよびpH7.0に調整された0.2%ツイーン80で処理し、25%アルコール、−8℃でIgGを沈殿させた。Ppt G沈殿物は、Heraeus Cryofuge 8500iにおいて、4600RPM、30分間、−10℃でステンレスビーカーを用い遠心分離することにより回収した。その後、沈殿物を純水でPpt G沈殿物2gあたり純水7gの割合で溶解した。その後、関連の画分にIgG回収、PKA活性、フィブリノーゲン含有量およびアミド分解活性の分析を行い、回収のpH依存性を求めた(表4)。
実施例4で分かった結果におけるアエロジル処理の依存性を求めるため、実験を繰り返したが、アエロジル処理工程を省略した。簡単に言うと、II+IIIペーストを約120分間純水中で抽出し均質な懸濁液を得、4つのパートに分けた。これらのパートは1M酢酸でそれぞれpH3.8、4.2、4.6、5.0に調整され、その後にさらに120分間の第2の抽出時間を続けた。その後、珪藻土の存在下、Cuno50SAによる濾過により懸濁液を清澄化した。pHを上述のように調整した抽出緩衝液を用いた濾過の前に、100%容量の懸濁液でフィルターの後洗浄を行った。濾過液は、8gL−1クエン酸ナトリウムおよびpH7.0に調整された0.2%ツイーン80で処理し、25%アルコール、−8℃でIgGを沈殿させた。Ppt G沈殿物は、Heraeus Cryofuge 8500iにおいて、4600RPM、30分間、−10℃でステンレスビーカーを用い遠心分離することにより回収した。その後、沈殿物を純水でPpt G沈殿物2gあたり純水7gの割合で溶解した。その後、関連の画分にIgG回収、PKA活性、フィブリノーゲン含有量およびアミド分解活性の分析を行い、回収のpH依存性を求めた(表5)。
上記実施例に見られるように、濾過ケーキおよびPpt G上清におけるIgG減少はII+IIIペーストがpH4.5から4.6付近で抽出されるときに最小化する。しかしながら、前の実施例においても明らかなように、PKA活性、アミド分解活性およびフィブリノーゲン含有量を含む重篤な不純物がII+IIIペーストがpH4.9から5.0付近にて抽出されるときと比較して、pH4.5から4.6にて抽出されるときの方が非常に多い。それに基づき、II+IIIペーストがpH4.5で抽出されるときに見られる非常に高い不純物レベルを、濾過ケーキおよびPpt G上清におけるIgG減少のレベルを低く維持しつつ、混入物質を吸着するのに用いるアエロジルの量を増やすことで相殺できるかどうかを確認するために本実施例を行った。
本実施例では、II+IIIペースト再懸濁および清澄化に続く不純物の除去における抽出緩衝液のpHの影響について明らかにする。
表7および8に示された結果は、II+III沈殿物の再懸濁は冷蔵温度(2℃〜8℃)で行う必要があること、またアミド分解活性を有する成分と同様に、高(>450kDa)および低(>70kDa)分子量成分の溶解を最小限に抑えるためにpHをpH5.0に保つ必要があることを示している。II+IIIペースト懸濁後の効果的な清澄化は、Ppt Gの下流工程のクロマトグラフィーにおける不純物の負荷を減少させるため、IVIG最終容器の仕様書に再現性良く適合する鍵となる。この成果をより有効にするため、改変II+IIIペーストは上記のように溶解、処理し、改変II+IIIペーストをpH4.2で溶解し、その後pH4.5、4.7、5.0に調整した。表9に示すように、II+IIIペーストの懸濁および清澄化において、pH4.5よりもpH5.0の方がIgMはより効率良く除去される。この実験において、IgG収率はpH5.0と4.5ではよく似た結果となった。
II+IIIペースト抽出工程におけるpHの最適条件を求めるため、濾過液中のタンパク質分解活性を最小限に抑える目的で、抽出および濾過におけるpHをpH3.8〜7.8の広い範囲にわたって変化を持たせた。この目的のため、改変II+IIIペーストを1+8の比率で低いpHで抽出した。短時間撹拌した後、均一化した分散液を得るため、懸濁液を8つのパートに分け、pHを酢酸またはトリス緩衝液を用いてそれぞれpH3.8、4.2、4.6、5.0、6.6、7.0、7.4,7.8に調整し、追加で120分間抽出した。その後、pHを5.1に調整し、清澄化を50mLのファルコンチューブ内での遠心分離により行った。Ppt G沈殿は標準条件下で行った。図5および6に示されるように、アミド分解活性およびPKAはPpt G溶解画分中で測定した。
本実施例では、抽出および清澄化においてIgG収率減少のpH依存性を評価する。簡単に言うと、II+IIIペースト1gあたり15gの純水の比率で110gの改変II+IIIペーストを再懸濁させ、続いて120分間の抽出を行った。その後サンプルを4つのパートに分け、pHを酢酸でそれぞれpH3.8、4.2、4.6、5.0に調整した。4つの同一性を確保するために、4つのパートに分ける前にもとのpHで前抽出を行い、上述のpHに調整し、さらに追加で1時間抽出を行った。その後、サンプルをそれぞれの抽出およびPpt G沈殿に用いたものと同じpHでCuno50SA濾過により清澄化した。Cuno濾過の後、全てのパートを同じように処理した、つまり、全てのパートをpH7.0の標準的な沈殿物Gの沈殿処理をした。そのような実験の2つの結果は以下の表10および11に要約される。
適切なII+III抽出条件を確認するために、酢酸でpH4.3に調整した純水で低いpHでの抽出を行い、濾過前にpH4.9に再調整する手順と、抽出緩衝液1000Lあたり600gの酢酸を用い、溶解液のpHが4.8〜4.9となる5mM酢酸ナトリウム/5mMリン酸二水素ナトリウムによる抽出を比較した。この実験はパイロットスケールで行われ、3.8〜5kgの改変II+IIIペーストを用いて開始した。全ての実験はII+IIIペースト1kgあたり40gのアエロジルを用いたアエロジル処理を含めた。清澄化には、Cuno50SAフィルターシートを備えたフィルター枠30cm*30cmのストラスバーガー加圧濾過器を用いた。後洗浄は、緩衝液1000Lあたり150gの酢酸を用いた5mM酢酸ナトリウム/5mMリン酸二水素ナトリウムを用い、加圧濾過器の4デッドボリューム容量で行った。沈殿物Gの遠心分離はCepa(登録商標)Z61H遠心分離機を用いて17000RPM(ローター直径10.5cm)、1時間あたり40Lの流量で行った。3回実施されたその試験の結果は表12に示される。
製造の間、加圧濾過器の枠や、タンクへおよびタンクから結合している導管はかなりの空隙ボリュームを持っており、後洗浄が開始される前には懸濁液または濾過液でまだ満たされている。後洗浄が終了すると、この空隙ボリュームは加圧濾過器内に残ったままになる。標準手順は加圧濾過器の1と2デッドボリュームの間で洗浄することによって、この空隙ボリュームを占有する。標準的なフィルターの後洗浄が全IgGの効率的な回収に効果があるかどうか確認するために、大規模製造のIgG精製における様々な量の洗浄緩衝液を用いた実験を行った。図1に、残存するIgGおよび全タンパク質のレベルについて、後洗浄容量(デッドまたは空隙ボリュームとして測定された)の依存性を示す。
II+III沈殿工程の間、アルコール濃度は20から25%に上げられ、温度は−5℃から−7℃に下げられた。II+IIIペーストを溶解する際、以前は510mL氷酢酸/1000L緩衝液の比で用いたのに対し、II+IIIペースト再懸濁緩衝液のpHを調整するために少なくとも1000L容量あたり600mLの氷酢酸を使用した。その抽出比は酢酸緩衝液を用いて1+15であった。清澄化には、II+IIIペースト1gあたり0.04〜0.06gのアエロジル(通常この範囲で一番低い、例えば0.04g)が添加された。後洗浄には、加圧濾過器のデッドボリュームの約4倍量(4×)の後洗浄緩衝液を用いた。例えば、ある特定の試験ではデッドボリュームの4.3倍量が用いられた一方、別の試験ではデッドボリュームの3.6倍量が用いられた。4倍またはそれ以上のデッドボリュームでの後洗浄は以前に使用されていた1.8倍量のデッドボリュームから増やされた。その緩衝液は1000L緩衝液あたり150mLの氷酢酸を用いて調整され、以前の120mL氷酢酸/1000L緩衝液から増加している。これらの変化は8%のIgG収率向上および少なくとも純度86%のγ‐グロブリンをもたらした。0.1Mリン酸ナトリウム+150mM塩化ナトリウム(pH7.4、伝導率25.5mS/cm)抽出時には、濾過ケーキ抽出物中に極低量のIgGが見られた。
A.分画Iの最適化:スプレー法対変量的(fluent−wise)添加によるエタノール添加;エタノール添加後のpH7.0または7.5へのpHの調整
表13は現在使用している製造方法によるIgG収率を示しており、後述する実験における比較の参考を提供する。15〜20%のIgGがコーンプールから濾過液にかけて失われる。II+III上清において、血漿1Lあたり約0.4gのIgGが失われる。
14リットルのバケット中、24〜27℃で6〜7時間、コーンプールをとかした。その後、材料を2〜8℃で一晩混ぜ合わせた。プールをその後4つのパートに分けた(それぞれ800g)。
1:変量的エタノール添加、続いて7.0にpH調整
2:変量的エタノール添加、続いて7.5にpH調整
3:スプレー法によるエタノール添加、続いて7.0にpH調整
4:スプレー法によるエタノール添加、続いて7.5にpH調整
IgG収率を比濁分析法で測定し、その結果を表14に示す。従来のエタノール添加では0.2〜0.25g/L血漿が失われた一方で、改良された方法(エタノールスプレー法)では、分画I上清においてほぼ100%のIgG収率が得られた。これらの結果は、製造において、改良された方法がIgG収率を0.2g/L血漿まで上昇させることを示している。
方法
2℃でかき混ぜながら、2.8kgの血漿をとかした。フラクションI:8%エタノールを加え、5M酢酸を用いてpHを7.4に調整した。かき混ぜながら、懸濁液を−2℃の温度まで冷却した。スプレーの条件はスプレーヘッドを用いることで得られた。いずれの方法においても、エタノールおよび5M酢酸の添加はほぼ同じ速度で行った。1時間のインキュベーション後、溶液を−4℃の温度でCEPA遠心分離機を用いて遠心分離した。
25%エタノールを用いたフラクションII+IIIでのIgG減少を比濁分析法で測定し、その結果を表15に示す。IgG測定にはある程度の変動があるため、最適な方法での平均値を取り上げた。
方法
17〜20℃で27時間かき混ぜながら、50Lの血漿をとかした。分画Iは上のセクションで述べたように最適な工程として行った。上清Iは以下の2つのパートに分けた。
(1)最悪なpH調整:インキュベーション期間ではなくエタノール添加前後のpH調整
(2)最適なpH調整:エタノール添加前後のpH調整およびさらに待機時間におけるpH再調整。待機時間中は溶液を絶えず撹拌した。
IgGを再び比濁分析法で測定し、その結果を表16に示す。待機時間中に約6.9の一定値へpHを一定に再調整することにより、大規模製造における平均である0.4g/L血漿と比較して、血漿1Lあたり0.13gのIgGしか失われなかった。参考(スプレー法は用いず、待機時間中絶えず撹拌)と比べて、血漿1Lあたり0.07gのIgGの収率増加を得た。現在使用されている従来法(1L血漿あたり0.38gのIgG減少、表13)と比べて、血漿1Lあたり約0.20gから約0.30gへのIgGの収率増加を得た。
II+III上清におけるIgG減少は、製造バッチにおける0.4g IgG/L血漿の現在のレベルから20%エタノールによる沈殿での0.13g/L血漿のレベルへ、およびエタノールをスプレー法で添加し沈殿の間pHが持続して6.9±0.1に維持されている場合、25%エタノールによる沈殿での0.08g/L血漿未満のレベルへ減少する。
IgGは全ての実験で比濁分析法にて測定し、少なくとも−/+5.0%の分散を有する(ネフェロメーター製造業者によって示された、ジーメンスAG)。それゆえ、製造において改良された方法で得られる実際の収率増加は、実施例中に示したものよりわずかに低い、または高いものとなるだろう。
この実施例では、フラクションII+III懸濁物の濾過前のフュームドシリカ処理工程の追加が、より高い純度のIgG濾過液をもたらすことを明らかにする。簡単に言うと、脱クリオ血漿は上述の方法でフラクションII+III段階に分画化され、その時点で2つのサンプルに分けられた。第1のサンプルは標準フラクションII+III懸濁液濾過前に、濾過助剤の添加によってのみ清澄化される(図7A)。第2のサンプルは、ここに記述したように、濾過助剤の添加および標準フラクションII+III懸濁液濾過前にフュームドシリカ前処理を受けた(図7B)。
本実施例では、限外濾過および20%IgG調製の処方が皮下注射に適していることを示す。この情報は生産スケールアップおよび非臨床の20%IgG調製の間に蓄積された。ナノ濾過工程前の20%ロットの製造に用いるプロセスは上述のとおりであった。限外/透析濾過は溶液を20%に濃縮するよう改良された。収率減少を最小にするため、透析濾過に用いる限外濾過装置の後洗浄液は、同じ膜を備えた第2のより小さな装置によって濃縮され、その後バルク溶液に加えられた。
現在のGAMMAGARD(登録商標)LIQUID製造プロセスにおけるフラクションII+IIIの濾過液中に回収されたIgGの画分を比較するために、ここに提供する改良されたフラクションII+III沈殿と溶解法を用いて、IgGの5つの製造スケール精製を行った。簡単に言うと、−7℃でfluent添加によって合わせられた25%エタノールを用い、現在の製造プロセスで採用されている−5℃および20%エタノールと比較して、IgG初期濃度約6.14g/LであるIgGのコーンプール沈殿を行った。改変フラクションII+III沈殿物はそれから、pH4.3の溶解緩衝液または0.06%氷酢酸を用いて調整された緩衝液を用いて1〜15を抽出し、その後溶解緩衝液の4.3倍のフィルターデッドボリュームの最終洗浄液を用いて深層フィルターを通して濾過した。表18に見られるように、ここに提供する改良された方法による改変フラクションII+III濾過液は、現在の製造プロセスにより調製された改変フラクションII+III濾過液よりも、初期のコーンプール中に存在するIgGを顕著に高い割合(少なくとも8.0%の増加)で含んでいた(それぞれ、91.1%対91.6%、83.1%対83.8%)。
ここに提供するIgG組成物の純度を求めるために、IgGの3つのロットをここに提供する改良された方法により調製した。これらの精製の最終IgG生成物は、最終組成物におけるIgG単量体/二量体の割合を求めるとともに、IgA、IgM、アミド分解活性、C3およびフィブリノーゲンを含むいくつかの混入物質について検査された。表19の下部に見られるように、ここに提供する改良された方法の製造により、初期物質の73.6%〜78.5%と、現在採用されている方法における60%〜70%と比較して、最終バルク組成物におけるIgG回収の増加をもたらす一方、不純物プロファイルが現在のIgG製造基準とはいわないまでも同じくらい良く維持された。
Claims (58)
- (a)第1の沈殿工程として、pH約7.0から約7.5にて約6%から約10%のアルコールを用いて脱クリオプラスミド画分を沈殿させ、第1の沈殿物と第1の上清を得る工程と、
(b)第2の沈殿工程として、pH約6.7から約7.3にて約20%から約25%のアルコールを用いて前記第1の上清からIgGを沈殿させ、第2の沈殿物を形成する工程と、
(c)前記第2の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
(d)第3の沈殿工程として、pH約6.7から約7.3にて約22%から約28%のアルコールを用いて工程(c)にて形成された前記懸濁液からIgGを沈殿させ、第3の沈殿物を形成する工程と、
(e)前記第3の沈殿物を再懸濁して懸濁液を形成する工程と、
(f)工程(e)にて形成された前記懸濁液から可溶性画分を分離することにより富化IgG組成物を形成する工程と
を含み、
前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つが、アルコールのスプレー添加を含む、血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法。 - 前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全てがアルコールのスプレー添加を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、または前記第3の沈殿工程の少なくとも1つの前記pHは前記アルコール添加後、pH調整溶液の添加により達成される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記第1の沈殿工程、前記第2の沈殿工程、および前記第3の沈殿工程の全ての前記pHは前記アルコール添加後、pH調整溶液の添加により達成される、請求項1〜請求項3の何れか1項に記載の方法。
- 前記pH調整溶液の添加が前記pH調整溶液のスプレー添加を含む、請求項3または請求項4に記載の方法。
- 前記沈殿工程のpHは、前記アルコール添加前および添加後、前記アルコール添加中および添加後、または前記アルコール添加前、添加中および添加後に調整される、請求項3〜請求項5の何れか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの沈殿工程のpHは、前記pHの連続的な調整により前記全沈殿工程で維持される、請求項1〜請求項6の何れか1項に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィー精製工程をさらに含む、請求項1〜請求項7の何れか1項に記載の方法。
- 陰イオン交換クロマトグラフィー精製工程と陽イオン交換クロマトグラフィー工程の両方を含む、請求項8に記載の方法。
- ナノ濾過工程および/または限外濾過/透析濾過工程をさらに含む、請求項1〜請求項9の何れか1項に記載の方法。
- 工程(f)にて得られた前記富化IgG組成物が、工程(a)にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるIgG含有量の少なくとも85%を含む、請求項1〜請求項10の何れか1項に記載の方法。
- 工程(f)にて得られた前記富化IgG組成物が、工程(a)にて用いられた脱クリオ血漿画分で見られるIgG含有量の少なくとも90%を含む、請求項11に記載の方法。
- 最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約95%である、請求項1〜請求項12の何れか1項に記載の方法。
- 最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約98%である、請求項13に記載の方法。
- 最終IgG組成物におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約99%である、請求項13に記載の方法。
- (a)脱クリオ血漿画分の前記pHを約7.0に調整する工程と、
(b)約−7℃から約−9℃の温度で、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分のエタノール濃度を約25%(体積/体積)に調整することにより、混合物を形成する工程と、
(c)工程(b)の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(d)工程(c)の前記沈殿物を、1000Lあたり300mLから700mLの氷酢酸でpHを調整したリン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液で再懸濁させることにより、懸濁液を形成する工程と、
(e)微粉化した二酸化ケイ素(SiO2)と工程(d)の前記懸濁液を少なくとも約30分間混ぜる工程と、
(f)加圧濾過器で前記懸濁液を濾過することにより濾過液を形成する工程と、
(g)少なくとも加圧濾過器のデッドボリュームの3容量の、1000Lあたり50mLから200mLの氷酢酸でpHを調整した、リン酸塩および酢酸塩を含む緩衝液を用いて、前記加圧濾過器を洗浄することにより、洗浄液を形成する工程と、
(h)工程(f)の前記濾過液と工程(g)の前記洗浄液を混合することにより溶液を形成し、前記溶液を界面活性剤(detergent)で処理する工程と、
(i)工程(h)の前記溶液の前記pHを約7.0に調整し、終濃度が約25%になるようにエタノールを加えることにより、沈殿物を形成する工程と、
(j)工程(i)の混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(k)前記沈殿物を溶媒または界面活性剤を含む水溶液に溶解し、前記溶液を少なくとも60分間保持する工程と、
(l)工程(k)後の前記溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し、前記カラムに吸着したタンパク質を溶出液に溶出する工程と、
(m)工程(l)からの前記溶出液を陰イオン交換クロマトグラフィーカラムに通し流出液を生成する工程と、
(n)工程(m)からの前記流出液をナノフィルターに通しナノ濾過液を生成する工程と、
(o)工程(n)からの前記ナノ濾過液を限外濾過膜に通し限外濾過液を生成する工程と、
(p)工程(o)からの前記限外濾過液を透析濾過緩衝液に対して透析濾過し、約8%(重量/体積)から約12%(重量/体積)のタンパク質濃度を有する透析濾過液を生成することにより濃縮IgG組成物を得る工程と、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、エタノール濃度はエタノールを前記画分にスプレー法で導入することにより調製される、請求項16に記載の方法。
- 工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、エタノール添加後にpHを適切なpHに調整する、請求項16または請求項17に記載の方法。
- 工程(b)および(i)の少なくとも1つにおいて、pHはpHの連続的な調整により全沈殿反応で維持される、請求項18に記載の方法。
- pHの調整をすることができる溶液をスプレーすることにより、pHが少なくとも1つの工程において調整される、請求項16〜請求項19の何れか1項に記載の方法。
- 氷酢酸をスプレーすることによりpHが調整される、請求項20に記載の方法。
- 0.22μm以下のフィルターを通して前記透析濾過液を濾過する工程をさらに含む、請求項16〜請求項21の何れか1項に記載の方法。
- 前記血漿がヒト血漿である、請求項16〜請求項22の何れか1項に記載の方法。
- 前記脱クリオ血漿画分が、
(i)プール血漿供与物の混合物を約2℃から約10℃の温度に冷却する工程と、
(ii)遠心分離により工程(i)の前記混合物を液体と沈殿物に分離する工程と、
(iii)工程(ii)で形成された前記液体上清に終濃度が約5%(体積/体積)から約10%(体積/体積)になるようにエタノールを混ぜることにより混合物を形成する工程と、
(iv)工程(iii)で形成された前記混合物を約−4℃から約0℃に冷却する工程と、
(v)遠心分離により工程(iv)の前記混合物を液体と沈殿物に分離し、上清を単離することにより、脱クリオ血漿画分を形成する工程と、
を含む方法により形成される、請求項16〜請求項23の何れか1項に記載の方法。 - 工程(b)の前記混合物の温度が約−7℃である、請求項16〜請求項24の何れか1項に記載の方法。
- 工程(c)で形成された前記沈殿物は沈殿物1kgあたり約12Lから約18Lの緩衝液で再懸濁される、請求項16〜請求項25の何れか1項に記載の方法。
- 前記沈殿物は沈殿物1kgあたり約15Lの緩衝液で再懸濁される、請求項26に記載の方法。
- 工程(e)において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程(c)で形成された沈殿物1gあたり約0.02gから約0.06gである、請求項16〜請求項27の何れか1項に記載の方法。
- 工程(e)において前記懸濁液に加えられた二酸化ケイ素の量が、工程(c)で形成された沈殿物1gあたり約0.04gである、請求項28に記載の方法。
- 工程(f)における濾過の前に濾過助剤を前記混合物に加える、請求項16〜請求項29の何れか1項に記載の方法。
- 前記濾過助剤が珪藻土である、請求項30に記載の方法。
- 工程(f)で形成された前記濾過液におけるγ−グロブリン純度が少なくとも約85%である、請求項16〜請求項31の何れか1項に記載の方法。
- 工程(f)で形成された前記濾過液が全タンパク質1gあたり約10mg未満のフィブリノーゲンを含む、請求項16〜請求項32の何れか1項に記載の方法。
- 工程(f)で形成された前記濾過液が全タンパク質1gあたり約500 IU未満のPKA活性を含む、請求項16〜請求項33の何れか1項に記載の方法。
- 工程(h)で使用された前記界面活性剤が約0.1%(重量/体積)から約0.3%(重量/体積)のポリソルベート−80を含む、請求項16〜請求項34の何れか1項に記載の方法。
- 工程(k)で用いた前記水溶液がトリトン−X100、ポリソルベート−80、およびTNBPを含む、請求項16〜請求項35の何れか1項に記載の方法。
- 工程(k)において前記溶液が約18℃から約25℃の温度で保持される、請求項16〜請求項36の何れか1項に記載の方法。
- 工程(n)の前記ナノフィルターが約15nmから約72nmの平均ポアサイズを有する、請求項16〜請求項37の何れか1項に記載の方法。
- 前記ナノフィルターが約19nmから約35nmの平均ポアサイズを有する、請求項38に記載の方法。
- 前記ナノフィルターが約35nmの平均ポアサイズを有する、請求項39に記載の方法。
- 工程(o)の前記限外濾過膜が約100kDa以下の公称分画分子量(NMWCO)を有する、請求項16〜請求項40の何れか1項に記載の方法。
- 前記組成物の前記タンパク質濃度が約10%(重量/体積)である、請求項16〜請求項41の何れか1項に記載の方法。
- 工程(h)で形成された前記溶液が、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分に存在するIgGを少なくとも約85%含む、請求項16〜請求項42の何れか1項に記載の方法。
- 工程(h)で形成された前記溶液が、工程(a)の前記脱クリオ血漿画分に存在するIgGを少なくとも約90%含む、請求項43に記載の方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の方法により調製される水性IgG組成物。
- 組成物1Lあたり少なくとも約80gのタンパク質を含む、請求項45に記載の水性IgG組成物。
- タンパク質の少なくとも95%がIgGである、請求項45または請求項46に記載の水性IgG組成物。
- 前記タンパク質の少なくとも98%がIgGである、請求項47に記載の水性IgG組成物。
- 約35μg/mL未満のIgAを含む、請求項45〜請求項48の何れか1項に記載の水性IgG組成物。
- 請求項1〜請求項44のいずれか1項に記載の方法により調製される水性IgG組成物を含む、医薬組成物。
- 組成物1Lあたり約100gのタンパク質を含む、請求項50に記載の医薬組成物。
- 約200mMから約300mMの濃度でグリシンをさらに含む、請求項50または請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記組成物のpHが約4.6から約5.1である、請求項50〜請求項52の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の容量オスモル濃度が約240mOsmol/kgから約300mOsmol/kgである、請求項50〜請求項53の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 室温で少なくとも約9か月間安定である、請求項50〜請求項54の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 約2℃から約8℃で少なくとも約36か月間安定である、請求項50〜請求項55の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用に製剤化される、請求項50〜請求項56の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項50〜請求項57のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とするヒトの免疫不全、自己免疫疾患または急性感染症を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2010202125A AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-05-26 | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
AU2010202125 | 2010-05-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160018A Division JP2016053016A (ja) | 2010-05-26 | 2015-08-14 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017014297A true JP2017014297A (ja) | 2017-01-19 |
JP6363676B2 JP6363676B2 (ja) | 2018-07-25 |
Family
ID=42727304
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013512585A Active JP5876474B2 (ja) | 2010-05-26 | 2010-05-27 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
JP2013512262A Active JP5866345B2 (ja) | 2010-05-26 | 2011-05-26 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
JP2015160018A Pending JP2016053016A (ja) | 2010-05-26 | 2015-08-14 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
JP2016000025A Pending JP2016155798A (ja) | 2010-05-26 | 2016-01-04 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
JP2016210160A Active JP6363676B2 (ja) | 2010-05-26 | 2016-10-27 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
JP2018016073A Active JP6592120B2 (ja) | 2010-05-26 | 2018-02-01 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013512585A Active JP5876474B2 (ja) | 2010-05-26 | 2010-05-27 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
JP2013512262A Active JP5866345B2 (ja) | 2010-05-26 | 2011-05-26 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
JP2015160018A Pending JP2016053016A (ja) | 2010-05-26 | 2015-08-14 | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 |
JP2016000025A Pending JP2016155798A (ja) | 2010-05-26 | 2016-01-04 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018016073A Active JP6592120B2 (ja) | 2010-05-26 | 2018-02-01 | 微細二酸化シリコンを用いた処理によるセリンプロテアーゼ除去法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8993734B2 (ja) |
EP (6) | EP2554160B1 (ja) |
JP (6) | JP5876474B2 (ja) |
KR (3) | KR101647617B1 (ja) |
CN (5) | CN102970975B (ja) |
AR (4) | AR076800A1 (ja) |
AU (8) | AU2010202125B1 (ja) |
BR (2) | BR112012029893B1 (ja) |
CA (2) | CA2800155A1 (ja) |
CL (3) | CL2012003290A1 (ja) |
CO (2) | CO6660438A2 (ja) |
DK (3) | DK2554160T3 (ja) |
EA (4) | EA034602B1 (ja) |
ES (4) | ES2536093T3 (ja) |
HK (6) | HK1170168A1 (ja) |
HR (3) | HRP20140944T1 (ja) |
HU (1) | HUE064400T2 (ja) |
IL (2) | IL223150A0 (ja) |
MX (4) | MX349815B (ja) |
MY (3) | MY160551A (ja) |
PL (4) | PL2803349T3 (ja) |
PT (3) | PT2554160E (ja) |
SG (3) | SG10201505161SA (ja) |
TW (3) | TWI531577B (ja) |
WO (1) | WO2011149472A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11008607B2 (en) | 2010-04-05 | 2021-05-18 | Prognosys Biosciences, Inc. | Spatially encoded biological assays |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI489994B (zh) | 2008-03-17 | 2015-07-01 | Baxter Healthcare Sa | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
MX2012003282A (es) * | 2009-09-17 | 2012-04-30 | Baxter Healthcare Sa | Co-formulacion estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y metodos de su uso. |
US8772462B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
EP2596014B1 (en) * | 2010-07-23 | 2018-11-28 | Baxalta GmbH | Manufacture of inter-alpha-inhibitor proteins (iaip) from plasma |
US10562958B2 (en) * | 2011-04-08 | 2020-02-18 | Universidad De Costa Rica | Method for producing injectable formulations of blood-derived protein materials, and materials obtained using said method |
KR20140104479A (ko) | 2011-12-13 | 2014-08-28 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 민감도가 증가된 저전도율 조건에서의 자가항체의 측정 |
TWI629283B (zh) * | 2012-02-23 | 2018-07-11 | 巴克斯歐塔公司 | 來自血漿中的免疫球蛋白之i-iv-1部分沉澱 |
RU2487725C1 (ru) * | 2012-03-15 | 2013-07-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России) | Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения |
CN103197053B (zh) * | 2013-03-15 | 2015-02-18 | 上海市血液中心 | 一种抗IgA抗体检测试剂盒 |
AU2013203043B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods to produce a human plasma-derived igg preparation enriched in brain disease-related natural iggs |
CN104072601A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-01 | 成都蓉生药业有限责任公司 | 血液制品中fii沉淀的制备方法 |
CN104086642A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-08 | 成都蓉生药业有限责任公司 | 血液制品中fi+iii上清的制备方法 |
CN104086646B (zh) * | 2014-07-03 | 2018-10-09 | 成都蓉生药业有限责任公司 | 血液制品中fv沉淀的制备方法 |
GB201413227D0 (en) * | 2014-07-25 | 2014-09-10 | Bioproducts Lab Ltd | Process |
US20170313767A1 (en) | 2014-10-21 | 2017-11-02 | The General Hospital Corporation | Methods of diagnosis and treatment of tuberculosis and infection |
CN204424090U (zh) | 2014-11-28 | 2015-06-24 | 比亚迪股份有限公司 | 薄膜电容器 |
CN107847541A (zh) * | 2015-04-02 | 2018-03-27 | K·黄 | 克隆并进一步纯化以制备重组静脉注射免疫球蛋白的方法 |
US20160289300A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Kieu Hoang | Method of manufacturing intravenous immunoglobulin from fraction iii |
CN107921080A (zh) * | 2015-04-02 | 2018-04-17 | K·黄 | 由组分iii制造并纯化出用于静脉注射的凝血酶原复合物浓缩剂的方法以及治疗和预防具有抑制剂的a型血友病或感染了hiv‑1和hiv‑2的b型血友病患者的方法 |
US20170233458A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-08-17 | Kieu Hoang | Method of manufacturing intravenous immunoglobulin from fraction iii |
WO2017062536A2 (en) * | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Kieu Hoang | A method of manfacturing prothrombin complex concentrate from fraction iii and non-prothrombin complex concentrate from fraction iv |
CN106800583A (zh) * | 2015-11-26 | 2017-06-06 | 上海洲跃生物科技有限公司 | 一种速溶无析出的冻干人纤维蛋白原制备工艺 |
EP3275897A1 (en) * | 2016-07-27 | 2018-01-31 | Biotest AG | Process for preparing immunoglobulin compositions |
EP3512496A1 (en) | 2016-09-16 | 2019-07-24 | Leukocare Ag | A novel method for producing low viscous and highly concentrated biopharmaceutical drug products in liquid formulation |
CA3036965A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Leukocare Ag | A method for stabilization of a biopharmaceutical drug product during processing |
US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
CA3060169A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Csl Behring Ag | Immunoglobulin products for use in the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy |
CN111511756B (zh) * | 2017-12-19 | 2023-11-03 | 康诺贝林伦瑙有限公司 | 使用烷基糖苷类进行蛋白质纯化和病毒灭活 |
US20210163531A1 (en) * | 2018-04-12 | 2021-06-03 | Amgen Inc. | Methods for making stable protein compositions |
CN108733099B (zh) * | 2018-05-31 | 2020-08-11 | 上海药明生物技术有限公司 | 低pH孵育和中和的自动调节系统及方法 |
WO2021072137A1 (en) * | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Baxalta Incorporated | Heparin-insensitive assay for factor xla |
JP2022553837A (ja) * | 2019-11-04 | 2022-12-26 | アルカヘスト,インコーポレイテッド | 筋肉再生に使用するための血漿画分 |
CA3179750A1 (en) | 2020-04-10 | 2022-04-07 | Plasma Technologies, Llc | Compositions and methods for simplified high efficiency isolation of proteins |
CN111961130B (zh) * | 2020-08-31 | 2021-09-10 | 华兰生物工程重庆有限公司 | 一种从血浆中提取并分离IgM和IgG的方法 |
JP2023545948A (ja) * | 2020-10-01 | 2023-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 噴霧乾燥ヒト血漿を利用した血漿分画プロセス |
CN116802206A (zh) | 2020-12-28 | 2023-09-22 | 等离子体技术有限责任公司 | 用于生产规模的免疫球蛋白g分离系统和方法 |
KR20230125282A (ko) | 2020-12-28 | 2023-08-29 | 플라즈마 테크놀로지스, 엘엘씨 | 면역글로불린 G의 공정 규모 단리를 위한 시스템 및방법 (Systems and Methods for Process Scale Isolation of Immunoglobulin G) |
CN112574296B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-05-19 | 中国医学科学院输血研究所 | 一种模拟IVIg的多人份混合人血浆IgG样品的分离纯化方法 |
KR20240040107A (ko) | 2021-07-29 | 2024-03-27 | 체에스엘 베링 아게 | 면역글로불린 g를 정제하는 방법 및 이의 용도 |
KR20230121373A (ko) * | 2022-02-11 | 2023-08-18 | 주식회사 녹십자 | 인자 xiii의 정제방법 |
TW202342522A (zh) | 2022-03-07 | 2023-11-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 臨床人類igg產品之親和層析生產 |
WO2023170680A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Equashield Medical Ltd | Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system |
TW202400621A (zh) | 2022-05-02 | 2024-01-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 經由超濾自血漿製備科恩池濃縮物之方法 |
WO2023247736A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Ageronix SA | Alpha1-antitrypsin for use in the treatment of diseases or disorders of the nervous system such as chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390074A (en) * | 1942-02-09 | 1945-12-04 | Research Corp | Protein product and process |
SE348942B (ja) | 1970-06-02 | 1972-09-18 | Statens Bakteriologiska Labor | |
US4056614A (en) | 1972-09-22 | 1977-11-01 | Marc Bonneau | Immunity depressant medicine |
US3998946A (en) * | 1975-04-23 | 1976-12-21 | The Regents Of The University Of Minnesota | Fibrinogen-free plasminogen-plasmin-free plasma and method of preparing and using same |
DE2801123C2 (de) * | 1977-01-26 | 1986-01-02 | Armour Pharma GmbH & Co KG, 3440 Eschwege | Verfahren zur Herstellung eines intravenös applizierbaren Serumeiweiß-Präparates |
US4296027A (en) | 1977-08-31 | 1981-10-20 | The Regents Of The University Of Minnesota | Pure intravenous human and animal gamma globulins |
US4136094A (en) | 1977-08-31 | 1979-01-23 | The Regents Of The University Of Minnesota | Preparation of intravenous human and animal gamma globulins and isolation of albumin |
US4550019A (en) * | 1978-03-22 | 1985-10-29 | South Africa Inventions Development Corporation | Manufacture and use of fowl egg antibodies |
US4357272A (en) * | 1978-03-22 | 1982-11-02 | The South African Inventions Development Corporation | Recovering purified antibodies from egg yolk |
DE2901822A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese applikation geeigneten immunglobulinloesung, die igm in ankonzentrierter form enthaelt |
DE2902158A1 (de) | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung von fibrinogen, einem die gerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x enthaltenden prothrombinkomplex, antithrombin iii und einer loesung von lagerstabilen serumproteinen |
US4228154A (en) | 1979-02-26 | 1980-10-14 | Armour Pharmaceutical Company | Purification of plasma albumin by ion exchange chromatography |
US4378346A (en) * | 1979-08-15 | 1983-03-29 | Tankersley Donald L | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
US4499073A (en) * | 1981-08-24 | 1985-02-12 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable immune serum globulin |
JPS5855432A (ja) | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Fujirebio Inc | 静脈注射用免疫グロブリンの製法 |
US4439358A (en) | 1982-06-17 | 1984-03-27 | Miles Laboratories, Inc. | Method of preparing alpha-1-proteinase inhibitor |
US4624780A (en) | 1982-06-28 | 1986-11-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Fractionation of blood plasma |
DE3247150A1 (de) | 1982-12-21 | 1984-06-28 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Gerinnungsaktive plasmaproteinloesung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von stoerungen des haemostasesystems |
DK166763C (da) | 1983-03-16 | 1993-07-12 | Immuno Ag | Immunoglobulin-g-holdig fraktion |
US5061237A (en) | 1985-07-02 | 1991-10-29 | Cytomed Medizintechnik Gmbh | Method of purifying whole blood |
DE3523615A1 (de) | 1985-07-02 | 1987-01-15 | Cytomed Medizintechnik | Medizinisches geraet, insbesondere kanuele, katheter oder implantat |
JPH0742235B2 (ja) | 1985-11-08 | 1995-05-10 | 三共株式会社 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
US5136094A (en) | 1988-03-10 | 1992-08-04 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for the synthesis of secondary formamides |
US5055447A (en) | 1988-07-28 | 1991-10-08 | Genentech, Inc. | Method and compositions for the treatment and prevention of septic shock |
JP2871709B2 (ja) | 1988-11-21 | 1999-03-17 | 住友製薬株式会社 | 免疫グロブリンg結合活性を有する新規な蛋白質プロテインh、該蛋白質をコードする遺伝子及び該蛋白質の製造法 |
US5177194A (en) | 1990-02-01 | 1993-01-05 | Baxter International, Inc. | Process for purifying immune serum globulins |
EP0440509A3 (en) * | 1990-02-02 | 1991-12-18 | Common Services Agency | Novel cell growth medium components and process for producing same |
DE59009020D1 (de) * | 1990-03-22 | 1995-06-08 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines intravenös verträglichen Immunglobulin-G-Präparates. |
US5130451A (en) * | 1991-03-28 | 1992-07-14 | Amoco Corporation | Process for preparing carboxyaryl phosphates |
US5324425A (en) * | 1992-08-26 | 1994-06-28 | Ellison Billy L | Method and apparatus for removing solids from aqueous wash solutions |
FR2706466B1 (fr) | 1993-06-14 | 1995-08-25 | Aetsrn | Concentré d'immunoglobulines G à usage thérapeutique et procédé de production dudit concentré. |
FR2711371B1 (fr) | 1993-10-18 | 1995-12-29 | Aetsrn | Procédé de préparation d'un concentré d'inter-alpha-trypsine inhibiteur à usage thérapeutique et concentré obtenu. |
US5610285A (en) | 1994-08-24 | 1997-03-11 | Bayer Corporation | Purification of α-1 proteinase inhibitor using novel chromatographic separation conditions |
DE4435485C1 (de) | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
AUPN858596A0 (en) | 1996-03-08 | 1996-04-04 | Csl Limited | Filtration of plasma precipitates using cellulose filter aid |
TW491855B (en) * | 1996-08-07 | 2002-06-21 | Csl Ltd | Purification of immunoglobulins |
US5783640A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Rubber compositions containing a disodium salt of 2, 2'-dithiosalicyclic acid |
TW541179B (en) | 1997-03-19 | 2003-07-11 | Green Cross Corp | Process for preparing immunoglobulin preparation |
GB9705810D0 (en) | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
AT407114B (de) | 1997-06-10 | 2000-12-27 | Immuno Ag | Alpha 1-antitrypsin-präparation sowie verfahren zu deren herstellung |
US5886154A (en) | 1997-06-20 | 1999-03-23 | Lebing; Wytold R. | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
CN1520885A (zh) | 1997-10-23 | 2004-08-18 | ������ҩ��ʽ���� | 可室温贮存的免疫球蛋白静脉注射制剂 |
US20020114802A1 (en) | 1998-02-10 | 2002-08-22 | Tjellstrom Bo Arthur Einar | Oral immunoglobulin treatment for inflammatory bowel disease |
AT406873B (de) | 1998-02-25 | 2000-10-25 | Immuno Ag | Verfahren zur abreicherung von pathogenen aus proteinhaltigen lösungen |
DE19932782A1 (de) * | 1999-07-14 | 2001-01-18 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur chromatographischen Fraktionierung von Plasma oder Serum, so erhaltene Präparate und deren Verwendung |
JP2003511204A (ja) | 1999-10-21 | 2003-03-25 | アルコン,インコーポレイティド | テノン下薬剤送出 |
DE10008519C1 (de) | 2000-02-21 | 2001-07-12 | Dica Technologies Ag | Verfahren und Kommunikationseinrichtungen zum Aufbau von gesicherten E-Mail-Verkehr zwischen Mail-Domains des Internet |
DE10008619A1 (de) * | 2000-02-24 | 2001-09-06 | Immuno Vet As Lynge | Mikroorganismenfreies IgG-Präparat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in der Tieraufzucht und in der Tiermast |
SE0001128D0 (sv) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | Amersham Pharm Biotech Ab | A method of producing IgG |
US20020098182A1 (en) | 2000-09-28 | 2002-07-25 | Richard Weisbart | Treatment of immune-mediated diseases by oral administration of plasma fractions enriched in immunoglobulin G |
WO2002030983A2 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Octapharma Ag | Bikunin enthaltende plasmafraktion, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung |
FR2824568B1 (fr) | 2001-05-11 | 2004-04-09 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation de concentres d'immunoglobulines humaines a usage therapeutique |
EP1463527A4 (en) | 2001-10-04 | 2005-05-11 | Protein Therapeutics Inc | USE OF GAMMAGLOBULIN FOR THE TREATMENT OF IMMUNE-MEDIATED DISEASES |
US6893639B2 (en) | 2001-10-19 | 2005-05-17 | Hemacare Corporation | Method for high yield purification of immune globulins from blood plasma and blood plasma intermediates |
US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
RU2364609C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2009-08-20 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Стабилизация белка в растворе |
WO2005012354A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Zlb Behring Gmbh | Method for extending the half-life of fviii |
US20050054003A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Stenland Christopher J. | Prion clearance using particulate metal oxides |
AU2004289252C1 (en) | 2003-11-08 | 2013-06-20 | Prothera Biologics, Inc. | Preparation and composition of Inter-alpha inhibitor proteins from human plasma for therapeutic use |
WO2005073252A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Process for the manufacture of virus safe immunoglobulin |
JP5042817B2 (ja) | 2004-02-27 | 2012-10-03 | オクタフアルマ・アー・ゲー | ウイルス安全精製抗体調製物を提供する方法 |
MX2007009565A (es) | 2005-02-14 | 2008-03-10 | Univ Iowa Res Found | Metodos y reactivos para tratamiento y diagnostico de degeneracion macular relacionada con la edad. |
US8715649B2 (en) | 2005-06-07 | 2014-05-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods of use for alpha-1 antitrypsin having no significant serine protease inhibitor activity |
US7807435B2 (en) | 2005-08-11 | 2010-10-05 | Baxter International Inc. | Method for the purification of alpha-1 proteinase inhibitor (a1PI) |
AU2006299293B2 (en) | 2005-09-19 | 2011-08-18 | Csl Behring Gmbh | Factor H for the treatment of chronic nephropathies and production thereof |
FR2894145B1 (fr) | 2005-12-07 | 2008-10-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation de facteur h du complement a titre de medicament |
RU2520817C2 (ru) | 2006-01-25 | 2014-06-27 | Октафарма Аг | Очистка и применение фактора, способствующего заживлению ран |
US8476234B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-07-02 | Prolor Biotech Inc. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
EP1852443A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-07 | Leukocare AG | Biocompatible three dimensional matrix for the immobilization of biological substances |
DE102007001521A1 (de) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Matthias, Torsten, Dr. | Verwendung von Cohn-Oncley-Fraktionen II und II/III zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes |
WO2008113589A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Csl Behring Gmbh | Methods for industrial scale production of therapeutic complement factor h preparations from human plasma |
DE202007004346U1 (de) | 2007-03-21 | 2007-10-31 | Rehau Ag + Co | Rohranordnung |
AU2008270951A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-08 | Regents Of The University Of Colorado | Alpha-1 antitrypsin having no significant serine protease inhibitor activity |
CA2690218C (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Csl Behring Gmbh | Use of vwf stabilized fviii preparations and of vwf preparations without fviii for extravascular administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
US7968293B2 (en) | 2007-08-13 | 2011-06-28 | Baxter International Inc. | IVIG modulation of chemokines for treatment of multiple sclerosis, alzheimer's disease, and parkinson's disease |
EP2195025B1 (en) * | 2007-10-02 | 2013-11-06 | CSL Limited | Therapeutic antibody purification method and method of use |
NZ586383A (en) | 2007-12-28 | 2012-11-30 | Baxter Int | Recombinant vwf formulations |
CN101249265B (zh) * | 2008-04-11 | 2010-10-27 | 三九集团湛江开发区双林药业有限公司 | 静脉注射用人乙肝免疫球蛋白及其制备方法 |
BR122020017577B1 (pt) | 2008-05-28 | 2021-10-26 | Prothera Biologics, Inc | Método para purificar proteínas inibidoras inter-alfa |
KR101507718B1 (ko) | 2008-06-24 | 2015-04-10 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 viii, 폰 빌레브란트 인자 또는 이들의 복합체 |
CN201169579Y (zh) * | 2008-06-30 | 2008-12-24 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种人血白蛋白分离用乙醇雾化扩散装置 |
ES2409032T3 (es) | 2008-10-21 | 2013-06-24 | Baxter International Inc. | Formulaciones liofilizadas de vwf recombinante |
CA2742994A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Baxter International Inc. | Purification of butyrylcholinesterase using membrane adsorption |
EP2435474A2 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Baxter International Inc | A method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use |
WO2011011753A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Baxter International Inc. | Manufacture of factor h (fh) and fh-derivatives from plasma |
AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
US8772462B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
NZ605403A (en) | 2010-07-08 | 2014-10-31 | Baxter Healthcare Sa | Method of producing recombinant adamts13 in cell culture |
EP2596014B1 (en) | 2010-07-23 | 2018-11-28 | Baxalta GmbH | Manufacture of inter-alpha-inhibitor proteins (iaip) from plasma |
-
2010
- 2010-05-26 AU AU2010202125A patent/AU2010202125B1/en active Active
- 2010-05-27 PL PL14176511.5T patent/PL2803349T3/pl unknown
- 2010-05-27 MX MX2012013682A patent/MX349815B/es active IP Right Grant
- 2010-05-27 PL PL10727539T patent/PL2445482T3/pl unknown
- 2010-05-27 ES ES12190138.3T patent/ES2536093T3/es active Active
- 2010-05-27 KR KR1020167002347A patent/KR101647617B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-27 KR KR1020127033758A patent/KR101593265B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-27 PT PT121901383T patent/PT2554160E/pt unknown
- 2010-05-27 US US12/789,365 patent/US8993734B2/en active Active
- 2010-05-27 PL PL12190138T patent/PL2554160T3/pl unknown
- 2010-05-27 JP JP2013512585A patent/JP5876474B2/ja active Active
- 2010-05-27 PT PT107275398T patent/PT2445482E/pt unknown
- 2010-05-27 AR ARP100101844A patent/AR076800A1/es active IP Right Grant
- 2010-05-27 SG SG10201505161SA patent/SG10201505161SA/en unknown
- 2010-05-27 TW TW099117123A patent/TWI531577B/zh active
- 2010-05-27 DK DK12190138T patent/DK2554160T3/da active
- 2010-05-27 SG SG2012086245A patent/SG185724A1/en unknown
- 2010-05-27 HU HUE14176511A patent/HUE064400T2/hu unknown
- 2010-05-27 ES ES10727539.8T patent/ES2525492T3/es active Active
- 2010-05-27 CN CN201080067929.6A patent/CN102970975B/zh active Active
- 2010-05-27 BR BR112012029893-3A patent/BR112012029893B1/pt active IP Right Grant
- 2010-05-27 EP EP12190138.3A patent/EP2554160B1/en active Active
- 2010-05-27 EA EA201500848A patent/EA034602B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 EP EP14176511.5A patent/EP2803349B1/en active Active
- 2010-05-27 MY MYPI2012005077A patent/MY160551A/en unknown
- 2010-05-27 ES ES14176511T patent/ES2959234T3/es active Active
- 2010-05-27 DK DK10727539.8T patent/DK2445482T3/da active
- 2010-05-27 CN CN201510158213.1A patent/CN104958761B/zh active Active
- 2010-05-27 EA EA201291355A patent/EA023446B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 MY MYPI2015002952A patent/MY173299A/en unknown
- 2010-05-27 CA CA2800155A patent/CA2800155A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-27 EP EP10727539.8A patent/EP2445482B1/en active Active
- 2010-05-27 MX MX2014006981A patent/MX364252B/es unknown
- 2010-05-27 WO PCT/US2010/036470 patent/WO2011149472A1/en active Application Filing
- 2010-09-29 AU AU2010224461A patent/AU2010224461B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-26 DK DK11729200.3T patent/DK2575762T3/da active
- 2011-05-26 ES ES11729200.3T patent/ES2505465T3/es active Active
- 2011-05-26 PL PL11729200T patent/PL2575762T3/pl unknown
- 2011-05-26 CN CN201510171065.7A patent/CN104840946A/zh active Pending
- 2011-05-26 CA CA2800272A patent/CA2800272A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-26 AU AU2011258111A patent/AU2011258111B2/en active Active
- 2011-05-26 TW TW100118581A patent/TWI504607B/zh active
- 2011-05-26 CN CN201810967589.0A patent/CN109180776B/zh active Active
- 2011-05-26 SG SG2012086252A patent/SG185725A1/en unknown
- 2011-05-26 KR KR1020127033759A patent/KR101716534B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-26 EP EP22164436.2A patent/EP4039249A1/en active Pending
- 2011-05-26 CN CN201180036374.3A patent/CN103068365B/zh active Active
- 2011-05-26 JP JP2013512262A patent/JP5866345B2/ja active Active
- 2011-05-26 EP EP11729200.3A patent/EP2575762B1/en not_active Revoked
- 2011-05-26 PT PT117292003T patent/PT2575762E/pt unknown
- 2011-05-26 EA EA201291367A patent/EA025826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-26 EA EA201691558A patent/EA034530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-26 MX MX2012013689A patent/MX337028B/es active IP Right Grant
- 2011-05-26 MY MYPI2012005078A patent/MY161617A/en unknown
- 2011-05-26 EP EP20140166189 patent/EP2796128A1/en active Pending
- 2011-05-26 AR ARP110101811A patent/AR082093A1/es active IP Right Grant
- 2011-05-26 TW TW104127086A patent/TWI543989B/zh active
- 2011-05-26 BR BR112012029897A patent/BR112012029897A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-16 US US13/653,332 patent/US8940877B2/en active Active
- 2012-10-31 HK HK12110936.2A patent/HK1170168A1/xx unknown
- 2012-11-20 IL IL223150A patent/IL223150A0/en unknown
- 2012-11-20 IL IL223149A patent/IL223149A/en active IP Right Grant
- 2012-11-23 CL CL2012003290A patent/CL2012003290A1/es unknown
- 2012-11-23 CL CL2012003291A patent/CL2012003291A1/es unknown
- 2012-11-23 CO CO12212751A patent/CO6660438A2/es unknown
- 2012-11-23 CO CO12212759A patent/CO6660439A2/es unknown
- 2012-11-26 MX MX2019004482A patent/MX2019004482A/es unknown
-
2013
- 2013-08-06 HK HK13109199.5A patent/HK1181682A1/xx unknown
- 2013-09-25 HK HK13110932.5A patent/HK1183449A1/xx unknown
-
2014
- 2014-06-19 US US14/309,668 patent/US20150133644A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-30 HR HRP20140944AT patent/HRP20140944T1/hr unknown
- 2014-11-14 HR HRP20141109AT patent/HRP20141109T1/hr unknown
- 2014-12-17 CL CL2014003430A patent/CL2014003430A1/es unknown
-
2015
- 2015-05-04 HR HRP20150484TT patent/HRP20150484T1/hr unknown
- 2015-05-15 HK HK15104607.0A patent/HK1203838A1/xx unknown
- 2015-08-14 JP JP2015160018A patent/JP2016053016A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-04 JP JP2016000025A patent/JP2016155798A/ja active Pending
- 2016-02-18 HK HK16101817.1A patent/HK1213790A1/zh unknown
- 2016-04-06 HK HK16103905.0A patent/HK1215931A1/zh unknown
- 2016-05-09 AU AU2016202973A patent/AU2016202973B2/en active Active
- 2016-10-27 JP JP2016210160A patent/JP6363676B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-08 US US15/807,512 patent/US11136350B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-01 JP JP2018016073A patent/JP6592120B2/ja active Active
- 2018-02-26 AU AU2018201371A patent/AU2018201371B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-23 AR ARP190100147A patent/AR114228A2/es unknown
-
2020
- 2020-01-19 AU AU2020200373A patent/AU2020200373B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-16 AR ARP210101010A patent/AR121861A2/es unknown
- 2021-09-13 US US17/473,910 patent/US20210403504A1/en active Pending
- 2021-12-16 AU AU2021286395A patent/AU2021286395B2/en active Active
-
2023
- 2023-12-19 US US18/545,528 patent/US20240117009A1/en active Pending
-
2024
- 2024-07-11 AU AU2024204779A patent/AU2024204779A1/en active Pending
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOTECHNOLOGY JOURNAL, vol. Vol. 1, JPN6015042261, 2006, pages pp. 148-163 * |
E.J.COHN ET AL., J.AM.CHEM., vol. vol.68, JPN6014026746, 1946, pages 459 - 475 * |
J.L.ONCLEY ET AL., J.AM.CHEM., vol. vol.71, JPN6014026744, 1949, pages 541 - 550 * |
J.M.CURLING, METHODS OF PLASMA PROTEIN FRACTIONATION, JPN7014001936, 1980, pages p.12,13,248,249 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11008607B2 (en) | 2010-04-05 | 2021-05-18 | Prognosys Biosciences, Inc. | Spatially encoded biological assays |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6363676B2 (ja) | 血漿由来の富化IgG組成物を調製する方法 | |
US20130224184A1 (en) | Method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield | |
AU2019200993A1 (en) | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield | |
CN115397847A (zh) | 由c-1抑制剂耗尽的血浆生产免疫球蛋白制剂的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170705 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180606 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180628 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6363676 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |