CN104086646B - 血液制品中fv沉淀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了血液制品中FV沉淀的制备方法,它是以血浆为原料,利用低温乙醇法依次制备得到FI+II+III上清、FIV上清,取FIV上清经过低温乙醇法分离FV,压滤,取沉淀即得;与现有技术不同的是,所述压滤过程中,使用PALL50滤板,采用硅藻土为助滤剂,预涂层所用硅藻土为40‑60g/平方米滤板,待滤液中硅藻土的用量为1.0~1.5g/L血浆;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%。本发明研究表明,采用本发明方法制备的FV沉淀,其中白蛋白纯度大幅提高,为提高白蛋白产品质量提供了保障;同时,采用本发明方法,可提高白蛋白收率,明显增加商品利润,为企业带来的商业价值不可估量。
Description
技术领域
本发明涉及血液制品中FV沉淀的制备方法。
背景技术
人血白蛋白是目前产量最大、用量最大的蛋白质药物。其具有维持人体内血液渗透压和携带血液中多种配基(包括脂肪酸、氨基酸、类固醇、金属离子及药物)与组织交换等生理功能,临床用于手术输血、危重病人补液、创伤休克、低蛋白血症、红细胞过多症、发烧和水肿等,并且可增强人体抵抗力,是重要的临床药物。目前,国内人血白蛋白的规模化生产主要使用低温乙醇法从健康人血浆中分离纯化白蛋白,例如《医学生物制品学》(第二版,人民卫生出版社)、《血液制品学》(第二版,人民卫生出版社)、CN201110030778.3、CN201110223760.5、CN201210013227.0、CN201110030776.4等。通常使用的分离流程见图1,其中,组分I(又称FI)主要含有纤维蛋白原,组分I+III(又称FI+III)主要含有丙球、凝血酶原和纤溶酶原,组分IV(又称FIV)主要含有球蛋白,组分V(又称FV)主要含有白蛋白。低温乙醇法过程相对简单,产量较高,可以进行大规模的生产,在世界范围内得到了广泛的应用。
使用压滤技术进行固液相分离是目前多数国内外血液制品厂家用于低温乙醇分离工艺组分分离的方法。压滤通常会使用助滤剂,其粒间隙也构成复杂的迷宫结构,当制品溶液冲击滤板时,主要通过静电吸附和机械阻挡的方式来捕捉固体成分,由助滤剂形成的滤饼层和深层滤板成为捕捉固体沉淀颗粒的重要场所。滤板应有适当的孔径,以便能在截留助滤剂颗粒以形成结实的滤饼层的同时给制品溶液的流动带来最小的阻力。
压滤工艺的主要控制参数包括滤板(过滤介质)类型、助滤剂类型和用量的选择等条件。
其中,助滤剂种类繁多,其主要功能是吸附沉淀颗粒、帮助过滤,还可提升最终产品的安全性和质量。助滤剂的选择通常可以考虑滤过液的浊度要求、生产能力、产品的回收率、产品的稳定性和纯度等方面的要求,以及去除产品溶液中特别成份的需要。目前血液制品生产常用的助滤剂有硅藻土和珍珠岩等。硅藻土是古代单细胞硅藻遗骸沉积物,具有质轻、多孔、高强、耐磨、绝缘、绝热、吸附及填充等一列优良性能,具有良好的化学稳定性。硅藻土助滤剂的主要优点是:具有良好的微孔结构、吸附性能和抗压缩性能,不仅能使被滤液体获得较好的流速比,并且能滤除微细的悬浮物,保证了澄清度。
血液制品中添加助滤剂的主要目的是提高过滤性能、提高滤液澄清度、降低滤液浊度、吸附热原质、脂类、蛋白酶和变性蛋白,从而保证制品质量。助滤剂通过以下方式达到助滤和吸附的作用:
1)机械截留作用:助滤剂形成的滤饼产生众多的孔隙以及形成孔隙与孔隙之间的间隔层,液体流经滤饼时能够截留其中的悬浮粒子,包括:
A.表面过滤作用:固液相分离发生在过滤介质的表面,当液体中悬浮固体颗粒的粒径大于硅藻土/珍珠岩的孔径时被截留在助滤剂表面。
B.深层过滤效应:固液相分离发生在过滤介质的内部:当液体中悬浮固体颗粒的粒径小于硅藻土/珍珠岩的孔径时,比较小的固体颗粒穿过滤饼表面进入介质内部,介质内部曲折的微孔沟道和更细小的孔隙能够截留这些颗粒。
2)吸附作用:产生吸附作用的主要原因包括范德华力、Zeta电位和离子交换作用,包括:
A.液体中的悬浮粒子形成的链团粘附于硅藻土/珍珠岩而被截留;
B.比硅藻土/珍珠岩内部孔径小的悬浮粒子进入到硅藻土/珍珠岩内部表面因相反电荷吸附而被截留。
虽然硅藻土是血液制品中常用的助滤剂之一,然而,硅藻土品种繁多,由于不同硅藻土的原料、加工方式等差异,使得不同硅藻土产品在成分含量和性能上产生了较大区别。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血液制品中FV沉淀的制备方法。
具体地,本发明提供了血液制品中FV沉淀的制备方法,它是以血浆为原料,利用低温乙醇法依次制备得到FI+II+III上清、FIV上清,取FIV上清经过低温乙醇法分离FV,压滤,取沉淀即得;与现有技术不同的是,分离FV后的压滤过程中,使用PALL50P滤板,滤板的用量为10~13m2/1000L血浆;采用硅藻土为助滤剂,预涂层所用硅藻土为40-60g/m2滤板,待滤液中硅藻土的用量为1.0~1.5g/L血浆;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%。
进一步地,所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~96.2%,Al2O3含量为1.0~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%。
进一步地,所述硅藻土的比表面积为2.2~2.3m2/g,优选为2.228m2/g。
进一步地,所述硅藻土的离心湿密度为0.23~0.24g/cm2,优选为0.237g/cm2。
优选地,所述硅藻土型号为CELPURE1000。
为了进一步提高终产品质量,FIV上清优选采用如下方法制备:
(1)FI+II+III上清的制备:以血浆为原料,经过低温乙醇法分离提取FI+II+III,压滤,取沉淀即得;所述压滤过程中,采用PALL50P滤板,硅藻土为助滤剂与待滤液混匀,滤板用量为10~13m2/1000L血浆,硅藻土用量为4.5~5.5g血浆蛋白/1g硅藻土;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%;
(2)FIV上清的制备:以FI+II+III上清为原料,经过低温乙醇法分离FIV,压滤,取上清即得;分离FIV后的压滤过程中,使用PALL50P滤板,滤板的用量为10~13m2/1000L血浆,采用硅藻土和珍珠岩为助滤剂与待滤液混匀,硅藻土的用量为3.0~3.5gFI+II+III上清蛋白/1g硅藻土;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%。
其中,所述珍珠岩的用量为2.0~3.0gFI+II+III上清液蛋白/1g珍珠岩。
进一步地,所述珍珠岩为900珍珠岩。
其中,本发明制备方法中,各个步骤中的压滤流速和滤板压力为:
本发明还提供了上述方法制备的FV沉淀。
本发明还提供了白蛋白的制备方法,它是以上述FV沉淀为原料,精制后,即得白蛋白。
本发明方法采用特定的硅藻土、滤板种类和用量制备的FV沉淀,其中白蛋白纯度大幅提高,为提高白蛋白产品质量提供了保障;同时,采用本发明方法,可提高白蛋白收率,明显增加商品利润,为企业带来的商业价值不可估量。
另外,硅藻土是矿物,虽然经过前期处理,但其中仍然含有一定量的重金属,在压滤过程中,若能够硅藻土用量,将会减少重金属的引入几率,促进产品中重金属含量降低。本发明制备方法中,硅藻土用量比传统工艺明显缩小,为降低产品重金属含量提供了可能。
附图说明
图1血浆制品的常规生产流程图
图2本发明生产流程图
图3使用C503型硅藻土助滤的现有技术生产流程图
图4使用C503型硅藻土为助滤剂所得产品的HPLC检测图谱
图5本发明方法所得样品的HPLC检测图谱
图6FI+II+III上清液电泳图谱,其中,A为本发明方法所得到的FI+II+III上清液电泳图谱,B为使用C503硅藻土助滤的现有方法得到的FI+II+III上清液电泳图谱。
图7FIV上清HPLC图谱,其中,A为本发明方法制备的FIV上清HPLC图,B为使用传统C503硅藻土压滤技术所得FIV上清HPLC图。
具体实施方式
本发明所用硅藻土和珍珠岩均购自于Imerys Perlite China,Inc。
实施例1 本发明制备方法
以血浆为原料,利用低温乙醇法依次制备得到FI+II+III上清、FIV上清,取FIV上清,经过低温乙醇法对FV进行分离,再使用PALL50P滤板,同时以CELPURE1000硅藻土为助滤剂进行压滤,取沉淀即得FV沉淀。其中,硅藻土和滤板的用量为:
本发明所用硅藻土的检测结果如下:
(1)金属氧化范围使用XRF测定的百分比
(2)助熔煅烧品酸溶物质(2.0%上限)
(3)助熔煅烧品水溶物质(2.0%上限)
(4)比表面积
(5)离心湿密度
本发明中所述FIV上清的制备方法可以采用现有技术,但更优选使用如下方法制备:
(1)FI+II+III上清的制备:取血浆,经过低温乙醇法对FI+II+III进行分离,再使用PALL50P滤板,同时以CELPURE1000硅藻土为助滤剂与待滤液混匀,进行压滤,取上清液即得。其中,硅藻土和滤板的用量为:
硅藻土 | 4.5~5.5g血浆蛋白/1g硅藻土 |
滤板 | 10~13m2/1000L血浆 |
(2)FIV上清的制备:取FI+II+III上清,经过低温乙醇法对FIV进行分离,再使用PALL50P滤板,同时以CELPURE1000硅藻土和900珍珠岩为助滤剂与待滤液混匀,进行压滤,取上清液即得FIV上清。其中,硅藻土和滤板的用量为:
硅藻土 | 3.0~3.5g FI+II+III上清液蛋白/1g硅藻土 |
珍珠岩 | 2.0~3.0g FI+II+III上清液蛋白/1g珍珠岩 |
滤板 | 10~13m2/1000L血浆 |
采用此处FI+II+III上清、FIV上清的制备方法,与使用C503硅藻土制备的FI+II+III上清、FIV上清进行比较,可以看出:
(1)上述方法所得FI+II+III上清液电泳图谱(图6A)中,白蛋白峰面积约占86%,而使用C503硅藻土助滤得到的FI+II+III上清液白蛋白峰面积仅约占73%(图6B)。对比两者可以看出,上述方法制备的FI+II+III上清中白蛋白纯度明显增高了13个百分点。
(2)上述方法所得FIV上清HPLC图谱(图7A)中,保留时间25分钟的白蛋白峰面积均稳定在80%左右;而使用传统硅藻土助滤的上清HPLC图谱中(图7B),保留时间25分钟的白蛋白峰面积在72—83%之间波动,说明上述制备工艺重现性良好,使得产品质量稳定可靠。
表1 统计结果
上述方法白蛋白峰面积(%) | C503型硅藻土白蛋白峰面积(%) | |
1批 | 80.0 | 81.6 |
2批 | 79.5 | 75.9 |
3批 | 81.2 | 76.3 |
4批 | 80.9 | 73.3 |
5批 | 81.0 | 83.2 |
6批 | 81.1 | 79.9 |
平均 | 80.6 | 78.4 |
另外,现有方法制备的FIV上清中,白蛋白峰面积平均值约为78%,与之相比,上述方法所得FIV上清中白蛋白平均含量更高,有助于提高白蛋白纯度。
因此,为了提高终产品的质量,本发明中优选使用上述FI+II+III上清、FIV上清制备方法。
另外,上述方法的压滤流速和滤板压力为:
实施例2 本发明制备方法对压滤过程的影响
以下试验通过过滤流量、压力以及滤液浊度等指标,对本发明与使用C503型硅藻土、PALL ECO1000滤板的现有制备方法进行比较(C503硅藻土用量:待滤液中硅藻土的用量为2.0~3.0g/L血浆,预涂层中硅藻土用量75‐85g/m2滤板,滤板用量10~13m2/1000L血浆),其结果如下:
1、过滤流量
通过常规手段检测滤过速率,其结果如下:
表2过滤速率对比
由表2可知,与现有使用C503硅藻土的制备方法相比,本发明方法压滤过程中,单位时间内过滤流量明显增加,速率提高约了56%,明显缩短了过滤时长,有助于整个生产工时的节省。
2、过滤压力
通过常规手段检测滤过压力,其结果如下:
表3过滤压力对比
由表3可知,与现有使用C503硅藻土的制备方法相比,本发明方法压滤过程中单位面积滤板承受的压力负荷明显降低。压力的降低,一方面降低了过滤过程中因过滤压力过高带来的安全隐患;另一方面,每种滤材均有其最大承受压力负荷,超过此负荷,其过滤效果将会下降,影响产品质量。过滤压力的下降也从一定程度上保证了产品质量。
3、滤液浊度
通过常规手段检测滤液浊度,其结果如下:
表4 滤液浊度对比
由表4可知,与现有使用C503硅藻土的制备方法相比,本发明方法所得滤液浊度值有所降低。
从上述检测结果可以看出,在生产过程中,本发明制备方法过滤流量、压力以及滤液浊度均优于使用C503型硅藻土助滤的现有制备方法。
实施例3 本发明制备方法对产品的影响
通过HPLC技术检测FV沉淀中白蛋白纯度,对本发明与使用C503型硅藻土、ECO1000滤板的现有制备方法进行比较,结果见图4、5。
由图4可以看出,使用C503型硅藻土为助滤剂所得FV沉淀中,白蛋白峰面积为92.0944%;由图5可以看出,本发明方法所得FV沉淀中,白蛋白峰面积为94.3317%。对比可知,本发明方法所得FV沉淀中,白蛋白纯度明显提高了2个百分点。
实施例4 白蛋白的制备方法
按照实施例1的方法制备FV沉淀,精制后,即得白蛋白。
取同批次原料,按本发明方法制备的白蛋白与使用C503硅藻土传统工艺(精制方法相同)制备的白蛋白产品进行比较,其结果如下:
表5白蛋白收率及纯度
白蛋白收率(n=3) | 白蛋白纯度(n=3) | |
本发明工艺所得产品收率和纯度平均值 | 28.56g/L血浆 | 98.26% |
使用C503硅藻土传统工艺得到的产品收率和纯度平均值 | 28.0g/L血浆 | 98.1% |
由上表可知,相对于使用C503硅藻土的传统工艺而言,利用本发明方法制备的白蛋白终产品,其白蛋白收率和纯度均有一定提高。
其中,本发明方法所得白蛋白平均收率为28.56g/L,较使用C503硅藻土传统工艺收率增加约0.5g/L,目前白蛋白市场价约为35-40元/g,如本发明所述,其收率提高0.5g/L,以企业平均每次生产量约1000L血浆计算,每次生产可增收500g白蛋白,按照市场价值预估,每次生产可提高利润约1.75-2万元,其商业价值极其显著。
Claims (3)
1.血液制品中FV沉淀的制备方法,它是以血浆为原料,利用低温乙醇法依次制备得到FI+II+III上清、FIV上清,取FIV上清经过低温乙醇法分离FV,压滤,取沉淀即得,其特征在于:分离FV后的压滤过程中,使用PALL 50P滤板,滤板的用量为10~13m2/1000L血浆;采用硅藻土为助滤剂,其中,预涂层所用硅藻土为40‐60g/m2滤板,待滤液中硅藻土的用量为1.0~1.5g/L血浆;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~96.2%,Al2O3含量为1.0~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%;所述硅藻土的比表面积为2.2~2.3m2/g;所述硅藻土的离心湿密度为0.23~0.24g/cm2;所述硅藻土型号为CELPURE1000;
所述FIV上清采用如下方法制备:
(1)FI+II+III上清的制备:以血浆为原料,经过低温乙醇法分离提取FI+II+III,压滤,取沉淀即得;所述压滤过程中,采用PALL 50P滤板,硅藻土为助滤剂与待滤液混匀,滤板用量为10~13m2/1000L血浆,硅藻土用量为4.5~5.5g血浆蛋白/1g硅藻土;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%;所述硅藻土型号为CELPURE1000;
(2)FIV上清的制备:以FI+II+III上清为原料,经过低温乙醇法分离FIV,压滤,取上清即得;分离FIV后的压滤过程中,使用PALL 50P滤板,滤板的用量为10~13m2/1000L血浆,采用硅藻土和珍珠岩为助滤剂与待滤液混匀,硅藻土的用量为3.0~3.5gFI+II+III上清蛋白/1g硅藻土;珍珠岩的用量为2.0~3.0gFI+II+III上清蛋白/1g珍珠岩;所述硅藻土中,SiO2含量为96.0~98.7%,Al2O3含量为0.6~1.2%、Fe2O3含量为0.3~0.4%,酸溶物质含量为0.05~0.12%,水溶物质含量为0.15~0.20%;所述硅藻土型号为CELPURE1000;所述珍珠岩为900珍珠岩。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述硅藻土的比表面积为2.228m2/g。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述硅藻土的离心湿密度为0.237g/cm2。
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