RU2487725C1 - Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения - Google Patents
Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2487725C1 RU2487725C1 RU2012110005/15A RU2012110005A RU2487725C1 RU 2487725 C1 RU2487725 C1 RU 2487725C1 RU 2012110005/15 A RU2012110005/15 A RU 2012110005/15A RU 2012110005 A RU2012110005 A RU 2012110005A RU 2487725 C1 RU2487725 C1 RU 2487725C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- solvent
- pyrogens
- ultrafiltration
- detergent
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и представляет собой способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения, включающий очистку фракции II Кона плазмы крови человека от нестабильных белковых примесей и липидов фракционированием в водных растворах, адсорбцию пирогенов гидроокисью алюминия, сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, очистку от вирусинактивирующих реагентов, нейтрализацию пирогенов в присутствии солей, стабилизацию глицином, отличающийся тем, что очистку от сольвента и детергента проводят методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации, с одновременным концентрированием раствора иммуноглобулина и освобождением препарата от фракционирующего агента и солей. Изобретение обеспечивает повышение качества препарата за счет дополнительной нейтрализации пирогенов и максимального удаления примесей сольвента детергента водными растворами при ультрафильтрации. 2 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и может быть использовано для получения лечебных препаратов из плазмы крови, а именно концентрата иммуноглобулина (IgG) для подкожного введения.
Иммуноглобулин для подкожного введения является альтернативой иммуноглобулину для внутривенного введения и используется в качестве терапии возмещения антител, пожизненно, у пациентов с первичным иммунодефицитом. Подкожное введение позволяет поддерживать устойчивый уровень IgG в плазме крови человека. Лечение иммуноглобулином для подкожного введения не требует госпитализации и может быть проведено на дому, так как при этом способе введения препарат хорошо переносится пациентами.
Известен способ получения иммуноглобулинового препарата для подкожного введения, описанный Hagan J.B. с соавт. (J. Clin. Immunonol. 2010, 30: 734-745). Препарат IgG с рН 4,8 стабилизирован 28,8 мг/мл (250 ммоль/л) L-пролина, содержащего 20 мг/л твина 80.
Недостатком препарата является присутствие в препарате большого количества поверхностно-активного вещества твина 80, внесенного при сольвент/детергентной обработке.
Существует несколько методов очистки препарата от сольвента и детергента. Horowitz B., et al. (Inactivation of viruses in labile blood derivatives. I. Disruption of lipid-enveloped viruses by tri(n-butyl)phosphate detergent combinations // Transfusion. - 1985. - 25. - №6. - P.516-522) предлагают удалять ТБФ и холат натрия на сефадексе G25.
В патенте RU 2352358, кл. A61K 39/395, опубликован 20.04.2009. Бюлл. №11 предлагается экстрагировать сольвент и детергент маслом какао с температурой затвердевания не ниже 8°С. Экстракцию маслом проводят при температуре не ниже 37°С, затем смесь охлаждают при 2-8°С и оставляют до полного затвердевания масла, после чего его и образовавшийся осадок удаляют.
Недостатком этих методов является необходимость введения дополнительных методов очистки буфера и масла.
Наиболее близким к заявляемому, по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является способ получения иммуноглобулинового препарата из фракции II Кона (патент RU 2192279, кл. A61K 39/395 опубликован 10.11.2002. Бюлл. №31).
Способ осуществляют следующим образом. В качестве сырья используют спиртовую фракцию II Кона (IgG). Готовят раствор с концентрацией белка 0,1-8,0%, рН 6,5-7,8 и подвергают его стерилизующей фильтрации. Раствор выстаивают от 8 часов до 1 месяца, сформировавшийся осадок удаляют центрифугированием или фильтрацией. Далее в раствор добавляют суспензию гидроокиси алюминия из расчета 10-40 мл суспензии на 1 л раствора, инкубируют 3-5 часов при комнатной температуре, затем фильтруют. Затем раствор иммуноглобулина разбавляют водой и проводят ультрафильтрацию с одновременным снижением рН до 4,4-4,8 и концентрированием белка до 5,5-6,0%, после чего препарат подвергают стерилизующей фильтрации и разливают во флаконы.
Недостатком известного способа является низкая концентрация белка (5%), при которой невозможно ввести подкожно эффективную лечебную дозу препарата.
Технический результат от использования изобретения заключается в повышении качества препарата за счет дополнительной нейтрализации пирогенов и максимального удаления примесей сольвента детергента водными растворами при ультрафильтрации.
Указанный результат достигается тем, что в способе получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения, включающем очистку фракции II Кона плазмы крови человека от нестабильных белковых примесей и липидов фракционированием в водных растворах, адсорбцию пирогенов гидроокисью алюминия, сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, очистку от вирусинактивирующих реагентов, нейтрализацию пирогенов в присутствии солей, стабилизацию глицином, очистку от сольвента и детергента проводят методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации, с одновременным концентрированием раствора иммуноглобулина и освобождением препарата от фракционирующего агента и солей.
При ультрафильтрации раствор разбавляют 10-кратным объемом воды для инъекций и при рН раствора 6,3-7,5 проводят концентрирование до первоначального объема, затем в растворе устанавливают рН 4,0-5,5 постепенным добавлением 0,1 М соляной кислоты и концентрируют белок до 16,0-18,0%, а после стабилизации глицином корректируют содержание белка до 16,0%.
Нейтрализацию пирогенов проводят формированием комплексов антитело-эндотоксин, добавляя в раствор натрия хлорида до содержания 0,003-0,05%.
Сущность способа заключается в получении стабильного, 16,0% раствора IgG. Сырьем для получения препарата служит фракция II Кона (осадок B иммуноглобулинов). Фракцию II Кона плазмы крови человека очищают от нестабильных белковых примесей и липидов фракционированием в водных растворах путем растворения в воде для инъекций до концентрации белка 0,5-5,0%, рН 6,5-7,8 и стерилизующей фильтрации. Раствор выстаивают от 8 часов до 1 месяца, осадок денатурированных белков, полимеров и нестабильных примесей удаляют центрифугированием или осветляющей фильтрацией. Пирогены адсорбируют гидроокисью алюминия, внося ее в раствор из расчета 10-30 мл на 1 л раствора. Суспензию перемешивают в течение 1-5 часов при комнатной температуре (Анастасиев В.В. с соавт. «Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний» изд. Нижегородского государственного университета им. Н.И.Лобачевского; 2004 г. стр.332-340), фильтруют. Затем проводят сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, для создания вирусинактивирующей концентрации до содержания трибутилфосфата (ТБФ) 0,3%, натрия холата 0,2%. Смесь непрерывно перемешивают при температуре 30-37°С в течение 6 часов. Эти реагенты разрушают вирусы с липидной оболочкой. Очистка от сольвента и детергента проводится методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации. Для предотвращения остановки процесса ультрафильтрации иммуноглобулинов, при достижении концентрации белка 16,0% и выше, устанавливают в растворе рН 4,0-5,5, концентрирование белка продолжают до 16,0-18,0%. Препарат стабилизируют глицином в концентрации 0,23-0,3 М. Нейтрализацию пирогенов проводят формированием комплексов антитело-эндотоксин, добавляя в раствор натрия хлорид до содержания 0,003-0,05%. Корректируют содержание белка до 16,0%. После стерилизующей фильтрации препарат разливают в ампулы или бутылки.
Способ осуществляют следующим образом.
Спиртовую фракцию II Кона (IgG) растворяют в воде для инъекций до концентрации белка 0,5-5,0%, рН 6,5-7,8. Данные параметры являются оптимальными, так как снижение концентрации белка ниже 0,5% и рН ниже 6,5 затрудняет формирование осадка нестабильных примесей. Увеличение рН более 7,8 и концентрации более 5,0% может привести к денатурации молекул иммуноглобулинов. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и выстаивают в течение от 8 часов до 1 месяца при 2-8°С. Уменьшение времени выстаивания не позволяет добиться полного осаждения примесей, а увеличение сроков выстаивания более 1 месяца технологически нецелесообразно.
Образовавшийся осадок удаляют центрифугированием и стерилизующей фильтрацией. Это позволяет добиться удаления примесей денатурированных и нестабильных белков, а также липопротеидов и повысить стабильность раствора. Адсорбцию пирогенов проводят гидроокисью алюминия, добавляя 10-30 мл гидроокиси на 1 л раствора, перемешивают суспензию в течение 1-5 часов при комнатной температуре. Сокращение времени инкубации менее 1 часа не позволяет добиться желаемого результата, увеличение времени более 5 часов является технологически нецелесообразным. Комплекс гель-пироген удаляют осветляющей фильтрацией. Затем проводят сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, для создания вирусинактивирующей концентрации до содержания трибутилфосфата (ТБФ) 0,3%, натрия холата 0,2%, перемешивают в течение 6 часов при температуре 30-37°С.
Очистка раствора от трибутилфосфата и натрия холата в предлагаемом способе проводится методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации с одновременным концентрированием раствора иммуноглобулина и освобождением препарата от фракционирующего агента и солей. В раствор иммуноглобулинов добавляют 10-кратный объем воды для инъекций при рН 6,3-7,5, проводят концентрирование раствора ультрафильтрацией до первоначального объема. Операцию повторяют до 3-5 раз. Такое количество отмывок позволяет максимально очистить препарат от реагентов. При уменьшении количества отмывок не происходит полного удаления примесей, а увеличение количества отмывок приводит к потере целевого продукта. Затем рН раствора корректируют до 4,0-5,5 постепенным добавлением 0,1 М соляной кислоты и концентрируют белок до содержания 16,0-18,0%. Затем в раствор добавляют глицин до концентрации 0,23-03 М и натрия хлорид до 0,003-0,05%. Корректируют содержание белка до 16,0%, проводят стерилизующую фильтрацию и розлив препарата.
Пример 1. 3 кг спиртовой фракции II Кона растворяют в 15 литрах охлажденной до 2-8°С воды для инъекций. Полученный 0,5% раствор белка, рН 6,5 подвергают стерилизующей фильтрации, затем помещают в холодную камеру и выстаивают в течение 8 часов при температуре от 2 до 8°С. Образовавшийся в процессе выстаивания осадок удаляют осветляющей фильтрацией. В раствор добавляют 1,0-1,5%-ной стерильной суспензию гидроокиси алюминия, из расчета 10 мл на 1 л раствора, перемешивают 1 час при комнатной температуре. Комплекс гель-пироген (эндотоксин) удаляют центрифугированием или осветляющей фильтрацией. Затем проводят сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, для создания вирусинактивирующей концентрации до содержания трибутилфосфата (ТБФ) 0,3%, натрия холата 0,2%. Смесь перемешивают в течение 6 часов при температуре 30°С. Раствор разбавляют 10-кратным объемом воды для инъекций и при рН раствора 6,3-7,5 проводят концентрирование до первоначального объема. Операцию повторяют 3 раза. После 10-кратного разбавления в 3-й раз в растворе корректируют рН до 4,0 постепенным добавлением 0,1 М соляной кислоты и продолжают процесс до достижения концентрации белка равной 16,0-18,0%. Затем в раствор добавляют глицин до концентрации 0,23-0,3 М, натрия хлорид до 0,03%. Корректируют содержание белка до 16,0%, проводят стерилизующую фильтрацию и розлив препарата.
Пример 2. Проводят аналогично примеру 1. Спиртовую фракцию II Кона растворяют в воде для инъекций, охлажденной до 2-8°С, до концентрации белка 5,0%. Полученный раствор белка рН 7,8 подвергают стерилизующей фильтрации, затем помещают в холодную камеру и выстаивают в течение 1 месяца при температуре от 2 до 8°С. Образовавшийся в процессе выстаивания осадок удаляют осветляющей фильтрацией. В раствор добавляют 1,0-1,5%-ной стерильной суспензии гидроокиси алюминия, из расчета 30 мл на 1 л раствора, перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Комплекс гель-пироген удаляют центрифугированием или осветляющей фильтрацией. Затем проводят сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата для создания вирусинактивирующей концентрации до содержания трибутилфосфата (ТБФ) 0,3%, натрия холата 0,2%. Смесь перемешивают в течение 6 часов при температуре 37°С. После охлаждения раствора до комнатной температуры очистку от трибутилфосфата и натрия холата проводят методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации, с одновременным концентрированием раствора иммуноглобулина и освобождением препарата от фракционирующего агента и солей. Раствор разбавляют 10-кратным объемом воды для инъекций и при рН раствора 6,3-7,5 проводят концентрирование до первоначального объема. Операцию повторяют 5 раз. После 10-кратного разбавления в 5-й раз в растворе корректируют рН до 5,5 постепенным добавлением 0,1 М соляной кислоты и продолжают процесс до достижения концентрации белка, равной 16,0-18,0%. Затем в раствор добавляют глицин до концентрации 0,23-0,3 М, натрия хлорид до 0,05%. Корректируют содержание белка 16,0%, проводят стерилизующую фильтрацию и розлив препарата.
Данные показателей качества препаратов сведены в таблицу. Сравнительное изучение иммуноглобулина для подкожного введения препарата с прототипом -иммуноглобулином для внутривенного введения показало, что большая часть показателей иммуноглобулина для подкожного введения была близка к требованиям внутривенных иммуноглобулинов, к которым наиболее высокие требования к очистке, структуре и функциям. Так его прозрачность составляла 0,017-0,02, цветность 0,035-0,05 единицы оптической плотности. Для стабилизации молекулярного состава препарат хранился в растворе при значении рН 4,65-4,8. Содержание белка колебалось от 16,5 до 17,5%. Препараты при электрофорезе на ацетатцеллюлозной пленке содержали 98-99% гамма-глобулиновой фракции, по данным иммуноэлектрофореза имели от 1 до 2 дуги преципитации. В иммуноглобулине для подкожного введения свыше 95,8% составляли мономеры и димеры IgG. Фракция высокомолекулярных белков и полимеров не превышала 0,4%, фрагментов не более 3,4%. В то же время содержание белка было в 4,8 раз выше, чем в прототипе. Минимально допустимый уровень антител к альфа-стафилолизину был не менее 14 МЕ/мл (4 МЕ/мл в прототипе), кори 100 МЕ/мл (25 МЕ/мл в прототипе). Методом ИФА показано, что в прототипе и разработанном препарате отсутствуют HBs-антиген, антитела к вирусам гепатита С и иммунодефицита человека. И тот и другой препараты были очищены от изоагглютининов, их титры не превышали 1:16. В иммуноглобулине для подкожного введения отсутствовал токсичный трибутилфосфат, содержание натрия холата не превышало 36,4 мкг/мл. Для стабилизации иммуноглобулинов для внутривенного введения используют глицин. Содержание его в конечном продукте составляет 0,2 моля/л. Нейтрализацию пирогенов проводят формированием комплексов антитело-пироген, добавляя в раствор натрия хлорид до содержания 0,003-0,05%.
Биологическое тестирование на животных - пирогенности (наличия эндотоксинов) на кроликах, токсичности на морских свинках и белых мышах - показало, что иммуноглобулин апирогенен и нетоксичен.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить качество препарата за счет дополнительной нейтрализации пирогенов и максимального удаления примесей сольвента детергента водными растворами при ультрафильтрации.
| Таблица. | |||
| Характеристика аналитических показателей качества прототипа и предлагаемого препарата | |||
| Показатель | Результаты контроля | ||
| Прототип | пример 1 | пример 2 | |
| Прозрачность | 0,01 | 0,02 | 0,017 |
| Цветность | 0,03 | 0,05 | 0,035 |
| рН | 4,7 | 4,8 | 4,65 |
| Белок (%) | 5,4 | 16,5 | 17,5 |
| Электрофоретическая однородность (%) | 99 | 99,0 | 98,0 |
| Молекулярные параметры: | |||
| Мономеры и димеры (%); | 99,4 | 97,3 | 95,8 |
| Полимеры - (%); | 0,3 | 0,4 | 0,8 |
| Фрагменты - (%). | 0,3 | 2,3 | 3,4 |
| Фракционный состав | 1 дуга | 2 дуги | 2 дуги |
| Термостабильность | Стабилен | Стабилен | Стабилен |
| Специфическая активность: | |||
| -антиальфастафилолизин (МЕ/мл), | 4 | 14 | 14 |
| -антитела к вирусу кори (МЕ/мл) | 25 | 100 | 100 |
| Осмолярность (мОсмоль/л) | 295 | 278,6 | 286,0 |
| Анти-А, анти-В | 1:16 | 1:16 | 1:4 |
| гемагглютинины (титр) | 1:8 | 1:8 | 1:8 |
| Стабилизатор | Мальтоза 8,6% | Глицин 0,2 моль/л Натрия хлорид 0,003% |
Глицин 0,2 моль/л Натрия хлорид 0,05% |
| Трибутилфосфат (мкг/мл) | 1,20 | Отсутствует | Отсутствует |
| Натрия холат (мкг/мл) | 76,6 | 20,1 | 36.4 |
| Стерильность | Стерилен | Стерилен | Стерилен |
| Пирогенность | Апирогенен | Апирогенен | Апирогенен |
| Аномальная токсичность | Атоксичен | Атоксичен | Атоксичен |
| Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
| Антитела к вирусу гепатита С | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
| Антитела к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2) | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Claims (3)
1. Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения, включающий очистку фракции II Кона плазмы крови человека от нестабильных белковых примесей и липидов фракционированием в водных растворах, адсорбцию пирогенов гидроокисью алюминия, сольвент/детергентную обработку смесью трибутилфосфата и натрия холата, очистку от вирусинактивирующих реагентов, нейтрализацию пирогенов в присутствии солей, стабилизацию глицином, отличающийся тем, что очистку от сольвента и детергента проводят методами глубинной фильтрации и ультрафильтрации и многократной замены растворителя при ультрафильтрации, с одновременным концентрированием раствора иммуноглобулина и освобождением препарата от фракционирующего агента и солей.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при ультрафильтрации раствор разбавляют 10-кратным объемом воды для инъекций и при рН раствора 6,3-7,5 проводят концентрирование до первоначального объема, затем в растворе устанавливают рН 4,0-5,5 постепенным добавлением 0,1 М соляной кислоты и концентрируют белок до 16,0-18,0%, а после стабилизации глицином корректируют содержание белка до 16,0%.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что нейтрализацию пирогенов проводят формированием комплексов антитело-эндотоксин, добавляя в раствор натрия хлорида до содержания 0,003-0,05%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012110005/15A RU2487725C1 (ru) | 2012-03-15 | 2012-03-15 | Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012110005/15A RU2487725C1 (ru) | 2012-03-15 | 2012-03-15 | Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2487725C1 true RU2487725C1 (ru) | 2013-07-20 |
Family
ID=48791114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012110005/15A RU2487725C1 (ru) | 2012-03-15 | 2012-03-15 | Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2487725C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728724C2 (ru) * | 2018-09-13 | 2020-07-30 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Способ получения вирусбезопасного раствора иммуноглобулина g человека для внутримышечного введения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3300071A (en) * | 1961-11-21 | 1967-01-24 | Edith Isaacs | Detachable cargo body and vehicle with elevating mechanism for same |
| RU2192279C2 (ru) * | 2000-09-07 | 2002-11-10 | Нижегородское государственное предприятие по производству бактерийных препаратов | Способ получения иммуноглобулинового препарата |
| WO2011149472A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Baxter International Inc. | Method for preparing an enriched igg composition from plasma |
-
2012
- 2012-03-15 RU RU2012110005/15A patent/RU2487725C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3300071A (en) * | 1961-11-21 | 1967-01-24 | Edith Isaacs | Detachable cargo body and vehicle with elevating mechanism for same |
| RU2192279C2 (ru) * | 2000-09-07 | 2002-11-10 | Нижегородское государственное предприятие по производству бактерийных препаратов | Способ получения иммуноглобулинового препарата |
| WO2011149472A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Baxter International Inc. | Method for preparing an enriched igg composition from plasma |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Исрафилов А.Г. и др. Иммуноглобулин человека нормальный. Препараты для внутримышечного и подкожного введения. - Уфа, 2008, найдено в Интернет: http://blood.ru/files/specialists/articles/080227_Immunoglobulin.pdf. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728724C2 (ru) * | 2018-09-13 | 2020-07-30 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Способ получения вирусбезопасного раствора иммуноглобулина g человека для внутримышечного введения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2337109C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИММУНОГЛОБУЛИНА IgG И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| ES2229784T3 (es) | Proceso de produccion de inmunoglobulinas para administracion intravenosa y otros productos de inmunoglobulina. | |
| KR100632312B1 (ko) | 실온저장가능한정맥내주사용면역글로불린제제 | |
| ES2769783T3 (es) | Procedimiento de purificación de inmunoglobulina | |
| CN106459140B (zh) | 用于纯化免疫球蛋白的方法 | |
| KR20070009995A (ko) | 바이러스 안전성 면역글로불린을 제조하는 방법 | |
| RU2144081C1 (ru) | Способ крупномасштабного производства устойчивой при хранении композиции тромбина терапевтической степени чистоты | |
| ES2641042T3 (es) | Procedimiento para la fabricación de un fármaco proteínico | |
| SK287633B6 (sk) | Spôsob výroby humánneho gamaglobulínu G a humánny gamaglobulín G s inaktivovanými vírusmi | |
| RU2424822C2 (ru) | Способ получения высокоэффективного человеческого альбумина для применения в детоксикационной терапии | |
| EP0825998B1 (en) | Preparation of immunoglobulin | |
| RU2487725C1 (ru) | Способ получения концентрированного иммуноглобулинового препарата для подкожного введения | |
| EP1778301A2 (en) | Process for improvement of virus-safe biological fluids | |
| US10358462B2 (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| RU2470664C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом | |
| RU2429015C2 (ru) | Способ получения продукта, содержащего иммуноглобулины g, a, m (варианты) | |
| RU2445974C2 (ru) | Способ получения концентрата фактора viii из плазмы крови человека | |
| JP2008094722A (ja) | 免疫グロブリン製剤の製造方法 | |
| RU2352358C1 (ru) | Способ приготовления вирусинактивированных растворов иммуноглобулинов | |
| JP6370853B2 (ja) | 免疫グロブリンの調製方法 | |
| KR102372105B1 (ko) | 면역글로블린의 제조방법 | |
| RU2708394C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулинов | |
| RU2604414C2 (ru) | Живая вакцина для профилактики гриппа и способ ее получения | |
| TWI712612B (zh) | 製備免疫球蛋白溶液的方法 | |
| EP1033136A1 (en) | The process of preparing immunoglobulin for intravenous injection by viruses double-sterilized without adding any protectant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180716 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |