JP2016517848A - ポリペプチド及びイムノモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
フラジェリンは、細菌鞭毛の主成分であり、ほぼ全ての有鞭毛細菌上で大量に存在する。典型的には、フラジェリンは、細菌の鞭毛内にフィラメントを形成するために、中空シリンダ内に配置される球状タンパク質である。
本明細書で使用される用語「ポリペプチドFlaA1」は、フラジェリンタンパク質FlaA1を意味する。そのようなポリペプチドの例としては、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスのFlaA1ポリペプチド、配列番号2又は配列番号6として示されるポリペプチド配列、配列番号2若しくは配列番号6、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%同一性を有するポリペプチドが挙げられる。
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ロゼブリア属細菌は、強く嫌気性で、哺乳動物腸に常在する、わずかに曲がった棒状細胞である。この細菌は、ブチレート産生性であり、凹面側に沿って1つの末端にクラスターとして存在する複数の鞭毛を介して活発に運動する(Stanton and Savage 1983)。現在、ロゼブリア属内で、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスの5つの種が同定され、特徴付けられている(Stanton and Savage 1983、Duncan et al 2006)。
本明細書で使用される用語「ロゼブリア属フラジェリン」は、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスなどのロゼブリア属細菌から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンタンパク質を意味する。
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ATGGTAGTTAATCATAATATGGCATTGATCTGTGAGAGTAGACAGTTACGATGTAATGTGAAGAACATGGAGAAGTCTTCAAAAAAGCTGGCAACAGGTTATAAATTGCTTGGAGCAAATGATGATGCAGCAGGATTACAGATATCAGAAACCATGCGTCATCAGACCAGAGGTCTTAACAAAGCATCCAGAAATTCGCAAGATGGAATTAGTATGCTGCAGACAGCAGATGCAGCATTACAGGAGACACAGGAAGTGTTGGATCGAATGACGGATCTGACAACACAGGCAGCTAATGATATCAATACGGATGCGGATCGTCGTGCAATTCAGGATGAAATCGATCAGTTAAATCAGGAAGTGGATCGTATTGCATATACGACGAATTTTAATCAGCAGTATATATTAGCGGATGGAACTCCGCAGGCAAGACCAGGATACTATATGATACAGACAGGAAGTCTTGCGGGACAGGGAATAGAGATTAAGTTTGTTAATGCGAGCAAAGAGAGCTTGGGTGTGGACAAGGTTGATGTATCATCGCATGCAAAAGCGACAGAATCTATAGCAGTGGTACAGAATGCAATTGAAAAGGCAGCTTCGTTTAGAGATACATTTGGGGCACAACAGGAGCGGTTAGAACACGCATTGCGTGGAACGGATAATACATCAGAAAGTACACAGAGGGCAGAATCAAGTAGACGCGATACCAACATGAATATGGAGATGGTACAATATTCTACAAACCGTATTTTAGTACAGGCATCTCAGAGTATTTTAGCACAGTACAATGATGATGCAAAATATGTGTTGGAAATGTTAAAATAG
ATGGTAGTACAGCACAATATGACCGCAATGAATGCGAACAGAATGTTAGGCGTTACAACAAGCGCACAGGCAAAATCTTCAGAGAAATTATCTTCTGGTTACAGAATCAACCGTGCAGGTGATGACGCTGCTGGTTTAACAATTTCTGAGAAGATGAGAAGCCAGATCCGTGGATTAAACAAAGCTTCTGACAACGCACAGGATGGTATTTCCTTAATCCAGGTTGCTGAGGGTGCATTATCTGAGACACATTCTATCTTACAGCGTATGAATGAGTTAGCTACTCAGGCTGCTAACGATACCAATACAACTGCTGATAGAGGAGCTATTCAGGATGAGATCAACCAGTTAACATCTGAGATTAACAGAATCTCTTCTACAACTCAGTTCAATACTCAGAACCTCATCGATGGTACATTCGCAAATAAAAACCTTCAGGTTGGTTCTATCTGTGGACAGAGAATTACTGTTTCTATCGACAGTATGTCTGCTGGTAGCTTAAATGTATCTGCTAACTTAGTAAAGGTTAACACTTTCAGTGCAGCAGGTGAAGCAATGTCCAATATTCAGGGTGCTATTTCTGCAATTTCTACACAGCGTTCTTACTTAGGAGCTCTTCAGAATCGTCTGGAGCATACAATCTCCAACTTGGACAACATTTCTGAGAATACTCAGTCTGCTGAATCTCGTATCCGTGATACAGATATGGCTGAAGAGATGGTTACTTACAGCAAGAACAATATTCTTGCTCAGGCAGGACAGTCTATGCTTGCTCAGGCTAACCAGTCTACTCAGGGTGTACTTTCTCTGTTACAGTAA
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用語「モジュレーション」及び「調節」は、本明細書において互換的に使用される。
一実施形態において、組織又は器官は、消化管又はその部分(例えば食道、胃又は小腸又は大腸などの腸及び結腸)、又は(鼻腔及び肺などの)別の粘膜部位である。
一実施形態において、対象は単胃動物である。
ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリアを、対象における障害を処置することにおいて使用してよく、そこで前記障害は、炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である。
本発明による、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリアを、予防適用において使用してもよい。予防適用において、本発明によるロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリアを、疾患を発症するリスクを少なくとも部分的に減少させるのに十分な量で、特定の疾患の疑いのある、又はリスクのある患者に投与する。そのような量は、「予防的有効用量」であると定義される。正確な量は、対象の健康状態と体重などの、いくつかの特定の因子に依存する。
一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaの前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、カプセル化されている。
医薬組成物は、任意の医薬組成物であってもよい。一態様において、医薬組成物は、経口、腸内又は直腸内に投与されるべきである。例えば、組成物は食用組成物であってもよい。「食用」は、ヒト又は動物による消費が認められた材料を意味する。
栄養学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤には、ヒト又は動物消費のために好適な、食物業界で標準として使用されるものが含まれる。典型的な栄養学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤が当業者に知られている。
本発明のさらなる態様は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を含む飼料、食品、栄養補助食品及び食品添加物に関する。
ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、プロバイオティクス又は生きた生物学的治療薬中で使用してもよい。
本発明の医薬組成物、栄養補助剤、飼料、食品、栄養補助食品又は食品添加物は、経口、腸内、膣内、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、バッカル又は舌下投与経路用に適合させることもできる。
当業者は、不必要な実験なしに対象に投与するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の適切な用量を、簡単に決定可能である。典型的に、医師は、個々の患者に対してもっとも好適であろう実際の用量を決定するだろうし、使用した特定の細菌株の活性、その株の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、及び個々の実施されている治療を含む種々の因子に依存するであろう。本明細書で開示された用量は、平均の場合の例示である。もちろん、より高い、又はより低い用量範囲にメリットがある個々の例も存在してよく、そのようなものは本発明の範囲内である。
一態様において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、少なくとも1又は2、又は3又は4又は5の他の活性剤と組み合わせて投与される。そのような場合において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、1又は2以上の他の活性剤と、連続して(consecutively)、同時に又は連続して(sequentially)投与されうる。
用語「ポリペプチド」、「ポリペプチド配列」、「タンパク質」及び「アミノ酸配列」は、本明細書で互換的に使用される。
一態様において、本発明における使用のための、ロゼブリア属フラジェリンポリペプチド及び/又はポリヌクレオチド配列は、組換え配列、すなわち組換えDNA技術を使用して調製された配列である。
一態様において、本発明における使用のためのロゼブリア属フラジェリンポリヌクレオチド配列は、合成配列、すなわちインビトロ化学的又は酵素的合成によって調製された配列である。これは、メチルトロピック酵母ピチア(Pichia)及びハンセヌラ(Hansenula)などの、宿主生物に対する最適コドン使用で作成した配列を含むが、これに制限はされない。
本発明における使用のためのヌクレオチド配列を、組換え複製可能ベクター内に組み込んでもよい。ベクターは、タンパク質形態で、適合可能な宿主細胞内及び/又は適合可能な宿主細胞から、ヌクレオチド配列を複製及び発現するために使用してもよい。
一態様において、本発明は、少なくとも1つのロゼブリア属フラジェリンをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド配列を含む(発現ベクターなどの)ベクターに関する。
一部の適用において、本発明における使用のためのヌクレオチド配列は、選択した宿主細胞によってなどの、ヌクレオチド配列の発現を提供可能である、調節配列に作動可能に連結する。例として、本発明は、そのような調節配列に作動可能に連結した、本発明のヌクレオチド配列を含むベクターをカバーし、すなわちベクターは発現ベクターである。
「コンジュゲート」、「カセット」及び「ハイブリッド」などの用語と同義である、用語「構築物」は、プロモーターに直接的又は間接的に結合した、本発明による使用のための、ヌクレオチド配列を含む。
本記述に関連した用語「宿主細胞」は、本明細書で記述したようなヌクレオチド配列及び/又は発現ベクターを含む任意の細胞を含む。典型的に、宿主細胞は、本明細書で定義したような特定の特性を有するタンパク質の組換え産生が可能である。
本記述に関連した用語「生物」は、本明細書によるポリペプチドをコードしているヌクレオチド、及び/又はそれより得た産物を含みうる任意の生物を含み、及び/又はプロモーターは、生物内に存在する場合に、本明細書によるヌクレオチド配列の発現を許容可能である。
先に示唆したように、宿主生物は、原核又は真核生物であり得る。好適な原核宿主には、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス、ロゼブリア・イヌリニボランス、大腸菌及びバチルス・サブチリスが含まれる。
宿主生物は、かびなどの真菌であってもよい。好適なそのような宿主の例としては、サーモミセス属(Thermomyces)、アクレモニウム属(Acremonium)、アスペルギルス属、ペニシリウム属、ケカビ属(Mucor)、ニューロスポラ属(Neurospora)、トリコデルマ属(Trichoderma)などに属する任意のメンバーが挙げられる。
別の実施形態において、トランスジェニック生物は酵母でありうる。
本記述に好適な宿主生物は植物であってもよい。これに関して、遺伝的に改変された植物の構築における基礎的な原則は、挿入された遺伝材料の安定的な維持を得るように、遺伝情報を植物ゲノムに挿入することである。一般技術の概説は、Potrykus (Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42:205-225)及びChristou (Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27)による論文に見出されうる。
本記述のヌクレオチド配列、及び/又は本記述物の発現ベクターで形質転換した宿主細胞を、コードされたポリペプチドの産生に伝導性であり、細胞及び/又は培養培地からポリペプチドの回収を促進する条件下で培養してもよい。
一部の実施形態において、タンパク質を、発現ベクターから培養培地に分泌させ、そこからタンパク質が回収されてもよい。本記述に従って、分泌リーダー配列が、望む発現宿主の基礎に基づいて選択されてもよい。ハイブリッドシグナル配列をまた、本記述の文脈にて使用してもよい。
アミノ酸配列の発現を検出及び測定するための種々のプロトコールが、当技術分野で公知である。例としては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ法(RIA)及び蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)が挙げられる。
本明細書による使用のためのアミノ酸配列を、例えば抽出及び精製を補助するために、融合タンパク質として生成してもよい。融合タンパク質パートナーの例としては、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、6×His、GAL4(DNA結合及び/又は転写活性化ドメイン)及び(β−ガラクトシダーゼ)が挙げられる。これはまた、融合タンパク質配列の除去を許容するために、融合タンパク質パートナーと、目的のタンパク質配列の間に、タンパク質分解開裂部位を含んでもよい。
[実施例]
ロゼブリア属フラジェリン
フラジェリン多様性
ロゼブリア属細菌、とりわけ、ロゼブリア・ホミニス及びロゼブリア・インテスチナリスからのフラジェリンをクローニングし、発現させ、精製して解析した。
ロゼブリア属
ロゼブリア種
ロゼブリア・ホミニス
ロゼブリア/ホミニスFlaA1(これはまた本明細書において、RhFlaA1又はRh1とも呼ばれる)
ロゼブリア/ホミニスFlaA2(これはまた本明細書において、RhFlaA2又はRh2とも呼ばれる)
ロゼブリア・インテスチナリス
ロゼブリア・インテスチナリスFlaA1(これはまた本明細書において、RiFlaA1又はRi1又はRI1とも呼ばれる)
ロゼブリア・インテスチナリスFlaA2(これはまた本明細書において、RiFlaA2又はRi2又はRI2とも呼ばれる)
ロゼブリア・インテスチナリスFlaA3(これはまた本明細書において、RiFlaA3又はRi3又はRI3とも呼ばれる)
ロゼブリア・インテスチナリスFlaA4(これはまた本明細書において、RiFlaA1又はRi4又はRI4とも呼ばれる)
ELY, B., ELY, T.W., CRYMES, W.B.,JR and MINNICH, S.A., 2000. A family of six flagellin genes contributes to the Caulobacter crescentus flagellar filament. Journal of Bacteriology, 182(17), pp. 5001-5004.
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R.ホミニスA2−183T(=DSM 16839T=NCIMB 14029T)を、YCFA培地中37℃にて嫌気的に増殖させた。培養液をスピンダウンし、ペレットを1mLの、2%システイン(w/v、Sigma-Aldrich社)及び3%アスコルビン酸(w/v、Sigma-Aldrich社)を補充したYCFA培地中に再懸濁させた。
C3H/HeN及びC57Bl/6を、Harlan Laboratories社より購入した。GF C3H/HeNは、Jouy-en-Josas(ANAXEMプラットフォーム、Institut Micalis,INRA,Jouy-en-Josas,France)のINRAノトバイオート齧歯類ブリーディング施設中で提供され、維持した。GF TLR5KO及び野生型C57Bl/6は、Andrew Gewirtz(Center for Inflammation, Immunity, and Infection and Department of Biology, Georgia State University, Atlanta, GA 30303, USA)によって提供され、Jouy-en-JosasのINRAノトバイオート齧歯類ブリーディング施設中で維持された。従来のTLR5KO及び野生型BOY/Jは、Adam Cunningham(MRC Centre for Immune Regulation, Institute of Microbiology and Infection, Division of Immunity and Infection University of Birmingham UK)より提供された。マネージメント及び実験手順は、それぞれのローカル倫理レビュー委員会によって許可された。
無菌動物実験を、Jouy-en-Josas(ANAXEMプラットフォーム、Institut Micalis,INRA,Jouy-en-Josas,France)のINRAノトバイオート齧歯類ブリーディング施設にて実施した。GF C3H/HeN雄マウスを、対照(N=8)と処置(N=10)群に割り当て、個々にプラスチック単離体中にケージした。0、1、2日目に、処置群の動物に、100μLのR.ホミニス培養液を、強制飼養によって与え、一方で対照動物には100μL YCFA培地を与えた。回腸、上行結腸及び盲腸試料を14日及び28日で回収した。6匹のGF C3H/HeN雄マウスを、以上で記述したように、大腸菌MG1655(K12)で処置し、3匹の動物を10日及び22日で犠牲死させ、N=3を得た。3匹のGF TLR5KOマウスと3匹のC57Bl/6 WTマウスに、以上で記述したようにR.ホミニス培養液を接種させ、R.ホミニスフラジェリンの機能的重要性を評価した。28日後、3匹の動物を、それらのGFカウンターパートと一緒に犠牲死させた。22匹の雌C57BL/6マウスに、毎日50μLの109CFU R.ホミニスを、14日間投与した。対照動物に、培養培地のみを投与した。8日から、マウスに、それらの飲み水中DSS(MW 50kDa、30g/l)を、6日間与えた。動物を14日目に安楽死させ、組織サンプリングを以上で記述したように実施した。
Caco−2(ホモ・サピエンス(Homo sapiens)上皮結腸直腸がん細胞)及びHT29(ホモ・サピエンス結腸直腸がん)細胞を、トランスウェルプレート内で、嫌気ワークステーション内で増殖させた。R.ホミニスA2−183培養液又はR.インテスチナリスL1−82Tを、指数増殖期に回収し、100μLの細菌懸濁液(108CFU/ml)を実験ウェルに加えた。細菌(非接着及び接着)及び真核細胞(Caco−2及びHT−29)を、2時間及び4時間インキュベーション後に回収し、RNAlater中に保存した。組換えフラジェリンでの組織培養実験のために、5×104 Caco−2細胞を、5%CO2の75%加湿大気中、37℃にて24ウェルプレート中で増殖させた。細胞が、5〜6日目にコンフルエンスに達し、コンフルエンス3日後使用した。細胞を、5%CO2の75%加湿大気中、37℃にて2時間、最終濃度100ng/μlにて、組換えフラジェリンとともにインキュベートした。
FISH解析を、一般的細菌プローブEub338と、新規に設計したR.ホミニスA2−183特異的プローブと、R.インテスチナリスL1−82T特異的プローブを使用して、中性緩衝化ホルマリン固定腸組織切片上で実施した。
小サイズライブラリー構築とパイロシークエンシングのためのR.ホミニスクロモソームDNAを、UltraClean(商標)Microbial DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories社)を使用して単離し、ホスミドライブラリーのための高分子量DNAを、Wizard Genomic DNA Purificationキット(Promega社)を使用して単離した。
細菌マイクロアレイ
細菌RNAを、マウス盲腸内容物から単離し、さらに製造業者の推奨に従って、市販のキットを使用してさらに処理した。R.ホミニスの大腸菌プラスミドライブラリー中、6000クローンから増幅したPCR産物を、MicroGrid II TAS(BioRobotics社)を使用して、アミノシラン−コート顕微鏡スライド(Corning社)上で二重にアレイした。
全RNAを回腸と上行結腸組織から抽出し、(使用したAffymetrixキットに依存して)ビオチン標識cRNA/aRNA内に処理し、標準技術を使用して、GeneChip NuGO Mouse Array及びGeneChip Mouse Genome Array(Affymetrix社)にハイブリッド形成した。データ解析を、ソフトウェアパッケージR(http://www.r-project.org)とBioconductor(http://www.bioconductor.org)にて実施した。
R.ホミニス−特異的プライマー5'-CCCACTGACAGAGTATGTAATGTAC-3'及び5'-GCACCACCTGTCACCAC-3'を、糞試料のPCR解析のために使用して、腸内定着レベルを検証した。リアルタイムPCR解析を、Power SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems社)にて、7500 Fast Real-Time PCR System(Applied Biosystems社)を使用して実施した。全ての試料を三重で走らせた。GyrAを、標準化の参照遺伝子として使用した。宿主遺伝子発現のために、回腸及び上行結腸から単離された真核生物全RNAを、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems社)を使用して、cDNA内に逆転写した。リアルタイムPCR解析を、QuantiFast SYBR Green PCR Kit(Qiagen社)及びQuantiTect Primer Assays(Qiagen社)にて、7500 Fast Real-Time PCR System(Applied Biosystems社)を使用して実施した。全ての試料を三重で走らせた。Hprtを、標準化のための参照遺伝子として選択した。全てのRT−PCRデータを、P<0.05の有意差カットオフにて、一方向ANOVAにより塩基2を有するログスケール上で解析した。差違を逆変換して倍数変化を計算した。
ロゼブリア・ホミニスFlaA1及びFlaA2に対する免疫精製ウサギポリクローナル抗体を、(Duck, L.W., Walter, M.R., Novak, J., Kelly, D., Tomasi, M., Cong, Y. & Elson, C.O. 2007, "Isolation of flagellated bacteria implicated in Crohn's disease", Inflammatory bowel diseases, vol. 13, no. 10, pp. 1191-1201)にて記述されたように生成した。ウエスタンブロットのために、R.ホミニスを、種々の量(0.01g〜1g 食餌/10mLの培養液)のUV照射標準マウス食の存在下、3時間増殖させ、濾過して食餌成分を除き、8M尿素を含むレムリー緩衝液中に希釈した。試料をNuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)4〜12%Bis−Trisゲル(Invitrogen社)上にロードし、電気泳動させ、続いてWesternBreeze Chromogenic Immunodetection System(Invitrogen社)を使用してさらに処理した。FlaA1及びFlaA2抗体を、1:1000で使用し、1:300にてローディング対照抗DNAギラーゼA(Abcam社)、続いてアルカリホスファターゼコンジュゲート抗ウサギを使用した。検出を、ローディイング対照発色と比べた、基質発色によって行った。
R.ホミニスフラジェリンの免疫局在化を、FlaA1及びFlaA2フラジェリンタンパク質両方からの定義されたペプチド配列に対して作製させた特定の抗血清を使用して、マウスの結腸内容物にて試験した。腸内容物の塗抹したものを、前もって冷却したメタノールで固定し、抗FlaA1及び抗FlaA2ウサギ抗血清(CovaLabs社)とともに4℃にて終夜インキュベートし、Alexaロバ抗ウサギ488(Molecular Probes社)を使用して可視化した。
フラジェリン遺伝子を、PCR増幅と精製によって、R.ホミニス、R.インテスチナリス、S.トリフィムリウム、S.エンテリティディス、エウバクテリウム・レクタル33656及び大腸菌K12の液体細菌培養液から単離した。Caco−2細胞を、5%CO2の75%加湿大気中、37℃にて2時間、最終濃度100μg/μLにて、組換えフラジェリンとインキュベートした。
細胞を、小さな変更を行って、先に記述されるように(Monteleone, I., Platt, A.M., Jaensson, E., Agace, W.W. & Mowat, A.M. 2008, "IL-10-dependent partial refractoriness to Toll-like receptor stimulation modulates gut mucosal dendritic cell function", European journal of immunology, vol. 38, no. 6, pp. 1533-1547)、小腸及び腸間膜リンパ節から単離した。簡単に、細胞懸濁液を、20%FBSを補充したRPMI中、100U/mLのコラゲナーゼVIII(Sigma-Aldrich社)と共に、37℃にて20分間(腸間膜リンパ節)又は1時間(腸部分)インキュベートした。単一細胞懸濁液を次いで、(示したように)フローサイトメトリーで解析した。
骨髄を、C3H/HeN及びC57Bl6マウスの大腿骨及び脛骨から回収した。GMCSF誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び20ng/mL rmGM−CSFを補充したRPMI中、1×106/mLにて再懸濁させ、100mm2組織培養プレート中、10mL/プレートにて播いた。3日培養後、緩く接着性の細胞を集め、GM−CSF補充培地で、12ウェル組織培養プレート中、1×106/mLで再プレーティングした。5日目に細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激して、6日目に回収した。Flt3L誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び200ng/mL rmFlt3を補充したRPMI中、2×106/mLで再懸濁し、2mL/ウェルにて、12−ウェル組織培養プレート中に播いた。細胞を10日間、4日目に各ウェルに加えた、Flt3補充培地で培養した。9日目に細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激し、10日目に回収して、フローサイトメトリーによって解析した。
固有層細胞及び樹状細胞の単一細胞懸濁液を、特定の蛍光団コンジュゲート抗体で染色する前に、4℃にて15分間、(血清及びCD16/CD32抗体を含む)ブロッキング緩衝中でインキュベートした。固有層細胞を、マウスCD4−FITC及びCD25−APC(eBioscience社)、CD8−APC−Cy7及びCD3−PerCP(Biolegend社)に対する抗体で標識した。細胞内FoxP3標識を、製造業者の説明書(eBioscience社)に従って、細胞外染色と細胞固定/透過性上昇の後に実施した。GMCSF誘導樹状細胞を、抗体CD11c−PE−Cy7、CD11−PerCP Cy5、I−A/I−E、APC−Cy7、CD80−PE、CD86−APC、CD8−FITC、B220−BV570で標識した。Flt3誘導樹状細胞を、CD11c−PE−Cy7−、CD11b−又はSiglec−H−PerCP Cy5−、I−A/I−E−APC−Cy7、CD317、−PE、CD40−APC、CD103−FITC、B220−BV570で標識した。細胞を、FACSArria(BD Biosciences社)及びFlowJoソフトウェアバージョン7.2.5を使用して解析した。
骨髄細胞を、C3H/HeN及びC57Bl/6マウスの大腿骨及び脛骨から単離し、先に記述したように、RPMI培地でFlt3L増殖させた。細胞を、100ng/mLフラジェリン(例えばロゼブリア属フラジェリン)で、培養の9日後に刺激し、上清を10日目に回収した。実験を、N=3を作製するために、3つの別の機会で実施した。
上行結腸組織試料を、中性緩衝化ホルマリン(Sigma社)中で固定し、冷硬化樹脂中に包埋し、4μm組織切片を、標準のヘモトキシン/エオシン法を使用して染色した。各動物からの大腸の、完全横行交差区画領域を、Image Pro Plusソフトウェアによって制御されたQimagingカメラを使用して、Zeiss Axioskop顕微鏡上、×200倍率で撮像した。各視野を次いで、(Berg, D.J., Davidson, N., Kuhn, R., Muller, W., Menon, S., Holland, G., Thompson-Snipes, L., Leach, M.W. & Rennick, D. 1996, "Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4(+) TH1-like responses", The Journal of clinical investigation, vol. 98, no. 4, pp. 1010-1020)に基づいた方法に従って、0〜4までスコア化した。該グレードでの視野の平均百分率を計算し、処置群をスチューデントのt検定を使用して比較した。
細菌増殖条件
R.ホミニスA2−183T(=DSM 16839T=NCIMB 14029T)を、YCFA培地中37℃にて嫌気的に増殖させた。培養液を、Hungateチューブ内に、凍結ストックから接種して、37℃にて終夜インキュベートした。細菌を、MACS-MG-1000嫌気ワークステーション(Don Whitley Scientific社)中、80%N2、10%CO2及び10%H2のもと、37℃にて48時間、M2GSC寒天プレート上で増殖させた。ムチンの効果をIII型ブタ胃からの0.5%(w/v)ムチン(Sigma-Aldrich社)をYCFA培地に加えることで調査した。
C3H/HeN及びC57Bl/6を、Harlan Laboratories社より購入した。GF C3H/HeNは、Jouy-en-Josas(ANAXEMプラットフォーム、Institut Micalis、INRA、Jouy-en-Josas、France)のINRAノトバイオート齧歯類ブリーディング施設中で提供され、維持した。無菌TLR5KO及び野生型C57Bl/6は、Andrew Gewirtz(Center for Inflammation, Immunity, and Infection and Department of Biology, Georgia State University, Atlanta, GA 30303, USA)によって提供され、Jouy-en-JosasのINRAノトバイオート齧歯類ブリーディング施設中で維持された。マネージメント及び実験手順は、それぞれのローカル倫理レビュー委員会によって許可された。
18匹のGF C3H/HeN雄マウスを、対照(N=8)と処置(N=10)群に割り当て、個々にプラスチック単離体中にケージした。マウスに滅菌した市販の食餌(R03−40;UAR)を不断給餌した。0、1、2日目に、処置群の動物に、100μLのR.ホミニス培養液を、強制飼養によって与え、一方で対照動物には100μL YCFA培地を与えた。14日目及び28日目に、4匹の対照動物と5匹のR.ホミニス−処置動物を犠牲死させた。回腸、上行結腸及び盲腸試料を4つの等しい部分に分け、RNAlater(Ambion社)、中性緩衝化ホルマリン(NBF、Sigma-Aldrich社)又は液体窒素に移した。全盲腸をRNAlaterに移した。
全ての細胞培養試薬は、他に特定しない限り、Sigma-Aldrich社により供給された。嫌気性条件中の組織培養実験のために、熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco社)、ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB及びL−グルタミンを補充した、1.5mL DMEM(高グルコース、HEPES)培地中、2×105 Caco−2又はHT29細胞を、6ウェルトランスウェルプレート(Corning社)の上コンパートメントに播いた。下コンパートメントは、3.0mLの同一の培地を含んだ。細胞を、コンフルエンス3日後まで、37℃にて、5%CO2大気中でインキュベートし、Hanksの溶液で洗浄して、抗生物質とFCSを除去し、L−グルタミン、ナトリウムセレナイト及びトランスフェリンを補充したDMEM中で、抗生物質なして24時間ステップダウンした。トランスウェル挿入物を次いで、嫌気性ワークステーション内の嫌気性培養箱に、37℃で移した。各挿入物の上コンパートメントを、嫌気性DMEM細胞培地で満たし、一方で下コンパートメントを、酸素化DMEMで満たした。
小サイズライブラリー構築及びパイロシークエンシングのためのR.ホミニスクロモソームDNAを、UltraClean(商標)Microbial DNA Isolation Kit(Mo Bio Laboratories社)を使用して単離し、ホスミドライブラリーのための高分子量DNAを、Wizard Genomic DNA Purificationキット(Promega社)を使用して単離した。DNA完全性を、ゲル電気泳動によって確認した。
小サイズライブラリーのシークエンシングの鋳型を、1μのクローンバイオマスと、pSMART-LCAmpのクローニング部位の周辺であるプライマーSL1及びSR2を使用して、PCRによって産生した。PCR産物を、Multiscreen PCR Clean-upフィルタープレート(Millipore社)を使用して精製した。pJAZZ(登録商標)-OCクローンからの組換えDNAを、Wizard(登録商標)SV96 Plasmid DNA Purification System(Promega社)を使用して単離した。ホスミドDNAを、FosmidMAX(商標)DNA Purification Kit(Epicentre社)を使用して単離した。異なる挿入物サイズを有するR.ホミニスWGSライブラリーの末端リードを、CEQ8000(Beckman Coulter社)及びABI3770(Applied Biosystems社)DNAシークエンサーを使用して得た。R.ホミニスからのゲノムDNAをまた、454 GS20(454 Life Sciences社)及び454 FLX sequencers(Roche社)を使用して配列決定した。Sanger及び454データを、MIRAバージョン3(http://chevreux.org/projects_mira.html;Genome sequence assembly using trace signals and additional sequence information. Computer Science and Biology: Proceedings of the German Conference on Bioinformatics (GCB); 1999。RAST注釈パイプライン(http://rast.nmpdr.org;Aziz RK, Bartels D, Best AA, DeJongh M, Disz T, Edwards RA, et al. The RAST Server: rapid annotations using subsystems technology. BMC Genomics 2008 Feb 8;9:75-2164-9-75)を、ゲノムの自動化及びマニュアル注釈のためにも、比較ゲノム解析のためにも使用してもよい。R.ホミニスA2−183の注釈されたゲノム配列を受託番号CP003040下、GenBankに申請した。
細菌マイクロアレイ
細菌RNAを、RNeasy Mini Kit(Qiagen社)を使用してマウス盲腸内容物から単離し、さらにMICROBEnrich(商標)Kit(Ambion社)、MICROBExpress(商標)Bacterial mRNA Enrichment Kit(Ambion社)、及びMessageAmp(商標)II-Bacteria RNA Amplification Kit(Applied Biosystems社)で処理した。RNAを、cDNA合成(CyScribe First Strand cDNA Labelling Kit;Amersham社)の間、dCTP−Cy3又はdCTP−Cy5のいずれかで標識した。標識した産物を、CyScribe GFX Purification Kit(Amersham社)を使用して精製した。PCR産物を、R.ホミニスの大腸菌プラスミドRA8ライブラリー中、6000クローンから増幅し、MicroGrid II TAS(BioRobotics社)を使用して、アミノシラン被覆顕微鏡スライド(Corning社)上で二重にアレイした。ハウスキーピング遺伝子rpoDとgyrAの増幅した断片を、無作為に、対照としてアレイに分布させた。マイクロアレイハイブリダイゼーションを、GeneTAC hybridization station(Genomic Solutions社)中で実施した。色素標識を、第二ハイブリッド形成のためにスワップし、別のRNA精製を標識し、2回ハイブリダイズし、再現性を確かにし、統計学的に有意な結果を得た。全部で、4つのスライドを、合計12のハイブリダイゼーションスポット/増幅したクローンに対して、各比較のためにハイブリッド形成した。蛍光を、GeneTac Integratorバージョン3.0.1ソフトウェアと共に、GeneTAC LS IV(Genomic Solutions)を使用して2チャンネルで測定した。スポット強度をログ変換し、Loess標準化を適用して、プローブ標識とハイブリダイゼーション効率における差違を取り除いた。1標本t検定を、ログ−比値上で使用して、異なる発現に対して試験した。データは、倍数変化>2及びP<0.05の時に有意であると考えた。
回腸及び上行結腸組織をRNAlaterから除去し、Trizol(Invitrogen社)中に溶解した。RNAを標準のクロロホルム/イソプロパノールステップを使用して単離した。全RNAをさらに、RNaseフリーDNase I(Qiagen社)消化ステップを含む、RNeasy Kit(Qiagen社)で精製した。RNA完全性を、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies社)を使用して決定した。全RNAを、One-Cycle Target Labeling Kit(Affymetrix社)を使用してビオチン標識cRNA内に、又は3'IVT Express Kit(Affymetrix社)を使用してビオチン標識aRNA内に処理した。GeneChip Fluidics Station 450(Affymetrix社)上GeneChip NuGo Mouse Array及びGeneChip Mouse Genome Array(Affymetrix社)へのハイブリダイザーションを、Institute of Medical Sciences Microarray Core Facility(University of Aberdeen、UK)にて実施した。チップを、Affymetrix GeneChip Scanner 3000(Affymetrix社)でスキャンした。イメージ品質解析を、Gene Chip Operating Software(GCOS)(Affymetrix社)を使用して実施した。さらに、データ解析を、自由に利用可能なソフトウェアパッケージR(http://www.r-project.org)及びBioconductor(http://www.bioconductor.org)にて実施した。Bioconductorパッケージリマによって提供された調整F検定を使用して、異なった発現について試験した。データは、Benjamini and Hochberg偽発見法を使用して、P<0.05である時に有意であると考慮した。統計解析を、2つの時間点のそれぞれに対して別々に実施した。全ての示差的に発現した遺伝子(P<0.05)を、MetaCore解析ソフトウェア(GeneGo社、St Joseph、MI)に入力し、経路マップを作製した。統合された経路の濃縮解析を、知識に基づく標準的な経路と外因性代謝経路を使用して実施した。関連する統合された経路のランク付けは、超幾何学的分布を使用して計算したP値に基づいた。P値は、偶然に、マップ内の特定の数の遺伝子と適合するために、入力リストからの該遺伝指数の可能性を提示し、実験における遺伝指数と、マップ上の全ての遺伝子の完全組内のマップ中の遺伝子数とを考慮する。
R.ホミニス特異的プライマー5'-CCCACTGACAGAGTATGTAATGTAC-3'及び5'-GCACCACCTGTCACCAC-3'を、糞試料の半定量、リアルタイムPCR解析のために使用して、腸内定着レベルを検証した。さらに、細菌PCRプライマーを、オンラインツールPrimer3Plus(Untergasser A, Nijveen H, Rao X, Bisseling T, Geurts R, Leunissen JA. Primer3Plus, an enhanced web interface to Primer3. Nucleic Acids Res 2007 Jul;35(Web Server issue):W71-4)を使用して設計し、Sigma-Aldrich社から購入した。リアルタイムPCR解析を、Power SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems社)にて、7500 Fast Real-Time PCR System(Applied Biosystems社)を使用して実施した。PCRを、以下のように実施した。95℃にて10分間を1サイクル、続いて95℃にて15秒間及び60℃にて1分間を40サイクル、解離ステップにて終了。全ての試料を三重に走らせた。GyrAを、その試料間での低い変化により、標準化のための参照遺伝子として使用した。
ロゼブリア・ホミニスFla1及びFla2に対する免疫精製ウサギポリクローナル抗体を、Duck LW, Walter MR, Novak J, Kelly D, Tomasi M, Cong Y, et al. Isolation of flagellated bacteria implicated in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2007 Oct;13(10):1191-1201において報告された通りに産生した。簡単に、ニュージーランド白メスウサギを、完全フロイトアジュバント中合成ペプチドで免疫化し、数回ブーストした。R.ホミニスFla1のために、ペプチドNH2-CRSQVRGLNKASDNA-CONH2とペプチドNH2-IDGNFTSKKLQVGSLC-COOHとを使用し、一方でR.ホミニスFla2のためにペプチドC-AQYNDDAKSVLEILK-COOHとペプチドC-GLNKASRNSQDGIS-CONH2とを使用した。免疫化に続いて、抗体を、ペプチドを1mLの活性化セファロースビーズに結合することによって調製した免疫アフィニティーカラム上で精製した。
中性緩衝化ホルマリン中で固定した組織を、Technovit 8100(Heraeus Kulzer社)中に包埋した。2ミクロン切片を、ロータリーマイクロトーム(Leica/Reichert Autocut社)を使用して切断した。100μm、200μm及び300μmにてスライドごとに3つの切片を組織内に取り、動物あたり9つの切片を得た。
R.ホミニスフラジェリンの免疫局在化を、Fla1及びFla2フラジェリンタンパク質両方から、定義したペプチド配列に対して作製した特定の抗血清を使用して、R.ホミニスが定着したマウスの、結腸内容物中で試験した。腸内容物をPBS中で希釈し、ガラススライド上に塗り、風乾した。塗ったものを、前もって冷却したメタノール中、5分間−20℃にて固定し、抗Fla1又は抗Fla2ウサギ抗血清(1:125、CovaLabs社)と4℃にて終夜インキュベートし、Alexaロバ抗ウサギ488(1:1000、Molecular Probes社)を使用して可視化した。
上行結腸組織試料を、一定に撹拌しながら、室温にて中性緩衝化ホルマリン(Sigma社)中で3時間固定した。試料をPBS中ですすいで、次いで70%エタノールに移し、横断セクショニングまで室温にて保存し、製造業者説明書に従って、Technovit 8100(Heraeus Kulzer社)を使用して冷硬化樹脂中に包埋した。包埋した組織を、Technovit 3040(Heraeus Kulzer社)を使用して、Histoblocs上にマウントした。4μ切片を、ガラスナイフ(TAAB Laboratories Equipment社)を備えたロータリーマイクロトーム(Leica Autocut社)を使用して切断した。組織切片を、標準のヘモトキシン/エオシン法を使用して染色した。各動物からの大腸の、完全横行交差区画領域を、Image Pro Plusソフトウェアによって制御されたQimagingカメラを使用して、Zeiss Axioskop顕微鏡上、×200倍率でイメージ化した。次いで、Berg DJ, Davidson N, Kuhn R, Muller W, Menon S, Holland G, Thompson-Snipes L, Leach MW, Rennick D. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4(+) TH1-like responses. J.Clin.Invest., 1996, 98, 4, 1010-1020に基づいた方法に従って、各視野を、0〜4までスコア化した。組織病理スコアは、0=浅い腺窩、浸潤性炎症細胞なし又はわずか。完全なままの上皮、ゴブレット細胞は、完全なムチンに見える(病原なし);1=腺窩は、わずかに上皮細胞過形成を示しえ、いくつか拡散浸潤炎症細胞が腺窩間でみられ得、内腔上皮が完全なままに見え、ゴブレット細胞がムチンのわずか枯渇を表してもよい;2=粘膜下層にて、浸潤は見られないけれども、腺窩が、上皮過形成、ゴブレット細胞からのムチンの枯渇、浸潤炎症細胞が明確の異なる証拠を有してより深くなる;3=病変が粘膜のより広い面積に関与し、及び/又はグレード2で見るよりも頻度が高い。病変は粘膜下層には関与しない。内腔上皮細胞は、小さな浸食を示す。病変は貫壁性ではない;4=腺窩上皮が浸食して見える。膿瘍が存在してもよい。内腔上皮細胞が異常に見え、しばしば完全に欠損。経粘膜浸潤が観察される−しばしば内腔への上皮細胞の完全な欠損に関連する。
フラジェリン遺伝子を、PCR増幅と精製によって、R.ホミニス、R.インテスチナリス、S.トリフィムリウム、S.エンテリティディス、エウバクテリウム・レクタル33656及び大腸菌K12の液体細菌培養液から単離した。R.ホミニスからの精製したフラジェリン断片を、発現ベクターpT7-MAT-Tag-FLAG(Sigma社)内に挿入し、S.エンテリティディス及び大腸菌K12からのフラジェリン断片を、発現ベクターpGEX-6P-1(GE Healthcare社)内に挿入した。組換えフラジェリンを、プラスミドDNAの、それぞれ大腸菌BL21 Rosetta及び大腸菌BL21(DE3)細胞への形質転換と、1mM IPTG(イソプロピルb−D−ガラクトシダーゼ)での誘導によって発現させた。フラジェリンを、製造業者の説明書に従って、FLAGビーズ(Sigma社)とNi−NTA(ニッケル−酢酸ニトリル)ビーズ(Clontech社、Takara社)で、細胞溶解物から回収した。調製物の純度を、クーマシーブルー溶液にて染色したSDS−PAGEによって査定した。フラジェリン断片の活性を、NF−κB形質転換したCaco−2細胞株を使用して、製造業者の説明書に従って、Luciferase Assay(Promega社)によって決定した。
細胞を、小さな変更を行って、以前に報告された通り(Monteleone I, Platt AM, Jaensson E, Agace WW, Mowat AM. IL-10-dependent partial refractoriness to Toll-like receptor stimulation modulates gut mucosal dendritic cell function. Eur J Immunol. 2008 38(6):1533-47)、小腸及び腸間膜リンパ節から単離した。簡単に、細胞懸濁液を、20%FBSを補充したRPMI中、100U/mLのコラゲナーゼVIII(Sigma-Aldrich社)と共に、37℃にて20分間(腸間膜リンパ節)又は1時間(腸部分)インキュベートした。単一細胞懸濁液を次いで、(示したように)フローサイトメトリーで解析した。
骨髄を、以前に報告された通り(Inaba K, Inaba M, Romani N, Aya H, Deguchi M, Ikehara S, et al. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med 1992 Dec 1;176(6):1693-1702、Brasel K, De Smedt T, Smith JL, Maliszewski CR. Generation of murine dendritic cells from flt3-ligand-supplemented bone marrow cultures. Blood 2000 Nov 1;96(9):3029-3039、Weigel BJ, Nath N, Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Chen W, Krieg AM, et al. Comparative analysis of murine marrow-derived dendritic cells generated by Flt3L or GM-CSF/IL-4 and matured with immune stimulatory agents on the in vivo induction of antileukemia responses. Blood 2002 Dec 1;100(12):4169-4176、Xu Y, Zhan Y, Lew AM, Naik SH, Kershaw MH. Differential development of murine dendritic cells by GM-CSF versus Flt3 ligand has implications for inflammation and trafficking. J Immunol 2007 Dec 1;179(11):7577-7584)、C3H/HeN及びC57Bl6マウスの大腿骨及び脛骨から回収した。GMCSF誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び20ng/mL rmGM−CSFを補充したRPMI中、1×106/mLにて再懸濁させ、100mm2組織培養プレート中、10mL/プレートにて播いた。3日培養後、緩く接着性の細胞を集め、GM−CFS補充培地で、12ウェル組織培養プレート中、1×106/mLで再プレーティングした。5日目に細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激して、6日目に回収した。Flt3L誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び200ng/mL rmFlt3を補充したRPMI中、2×106/mLで再懸濁し、2mL/ウェルにて、12−ウェル組織培養プレート中に播いた。細胞を10日間、4日目に各ウェルに加えた、Flt3補充培地で培養した。9日目に、細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激し、10日目に回収した。細胞を、穏やかにピペッティングすることによって、プレートより回収し、フローサイトメトリーによって解析した。
固有層細胞、腸間膜リンパ節細胞及び樹状細胞の単一細胞懸濁液を、特定の蛍光団共役抗体で染色する前に、4℃にて15分間、(血清及びCD16/CD32抗体を含む)ブロッキング緩衝中でインキュベートした。固有層細胞を、マウスCD4−FITC及びCD25−APC(eBioscience社)、CD8−APC−Cy7及びCD3−PerCP Cy5.5及びB220−BV570(Biolegend社)に対する抗体で標識した。細胞内FoxP3標識を、製造業者の説明書(eBioscience社)に従って、細胞外染色と細胞固定/透過性上昇の後に実施した。GMCSF−誘導樹状細胞を、抗体CD11b−PerCP Cy5.5(BD Biosciences社)、CD11c−PE−Cy7、I−A/I−E、APC−Cy7、CD80−PE、CD86−APC、CD8−FITC、B220−BV570(Bioegend社)で標識した。Flt3誘導樹状細胞を、CD11c−PE−Cy7−、CD11b−又はSiglec−H−PerCP Cy5.5(Bioegend社)、I−A/I−E −APC−Cy7、CD317−PE、CD40−Alexa Fluor647、CD103−FITC、B220−BV570で標識した。細胞を、FACSAriaII(BD Biosciences社)及びFlowJoソフトウェアバージョン7.2.5を使用して解析した。
骨髄細胞を、C3H/HeN及びC57Bl/6マウスの大腿骨及び脛骨から単離し、先に記述したように、RPMI培地でFlt3L増殖させた。細胞を、100ng/mLフラジェリン(例えばロゼブリア属フラジェリン)で、培養の9日後に刺激し、上清を10日目に回収した。実験を、N=3を作製するために、3つの別の機会で実施した。
取り出したマウス枝肉を計量し、一定重量まで凍結乾燥し、ついで解析のために粉砕した。脂質含量を、以前に報告された通り(Olivera L, Canul RR, Pereira-Pacheco F, Cockburn J, Soldani F, McKenzie NH, et al. Nutritional and physiological responses of young growing rats to diets containing raw cowpea seed meal, protein isolate (globulins), or starch. J Agric Food Chem 2003 Jan 1;51(1):319-325)、クロロホルム/メタノール(2:1 v/v)での抽出(1:100 w/v)によって決定した。
液体細菌培養液からのフラジェリン遺伝子のPCRによる増幅
ロゼブリア・ホミニスA2−183フラジェリン配列を、National Center for biotechnology Information(NCBI)ウェブサイト(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)より検索した。
全RNAを、RNaseフリーDNaseI(Qiagen社)消化に連結し、製造業者のプロトコールに基づいた、RNAeasyミニキット(Qiagen社、Sussex、UK)1mLのログ相細菌液体培養液から単離した。簡単に、100ミリリットルの液体培養液を、1.5mLチューブに入れ、5,000×gにて5分間、4℃にて遠心分離し、上清を捨てた。細菌ペレットを、100μLのリソザイム含有TE緩衝液(10mM Tris−HCl、1mM EDTA、pH8.0)中に再懸濁し、RT(室温)にてインキュベートした。グラム陽性細菌RH(ロゼブリア・ホミニス)を、3mg/mLのリソザイム濃度にて10分間インキュベートした。350マイクロリットルの、1%β−メルカプト−エタノールを含む溶解緩衝液をついで、チューブに加えて、ボルテックスすることによって細胞を破壊し、250μLの100%エタノール(分子グレード、Merck社)を加えた。700マイクロリットルの得られた懸濁液を、受領チューブを適合したRNeasyミニカラムに適用し、8.000×gにて15秒間遠心分離し、キャッチを空にした。再び、350μlの洗浄緩衝液をカラムに適用し、8.000×gにて15秒間遠心分離し、フロースルーを捨てた。DNA消化を、各カラムに、70μlのRDD緩衝液と混合した30ユニットのDNaseIを加え、RTにて15分間インキュベートすることによって実施した。カラムを先に記述したように、350μLの洗浄緩衝液で、次いで500μLのRPE緩衝液で2回洗浄した。空のカラムの、8.000×gにて1分間の遠心分離によるカラムの風乾の後、40μLのRNaseフリー水を、カラム上に直接加え、RTにて1分間インキュベートして、8.000×gにて1分間遠心分離した。全RNAを含む溶出液を、Nanodrop技術を使用して分光光度法で測定し濃度を決定した。RINHゲノム部(University of Aberdeen、UK)によってRNA完全性が、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies社)にて確認された。9.5〜10の間の完全性番号を有するRNA(RIN)が、優れた品質であると考えられた。全RNAを、後の使用まで、−80℃にて保存した。
全RNAを、製造業者の説明書に従って、Quantitect reverse Transcription Kit(Qiagen社)を使用して逆転写した。簡単に、12μLの総容量中1マイクログラムの全RNAを、1×gDNAワイプアウト緩衝液にて、42℃で2分間、インキュベートし、さらに最終容量20μLで、1×Quantiscript RT緩衝液(3μL)、RTプライマーミックス(2μL)及びQuantiscript逆転写酵素(1μL)と混合した。逆転写プログラムは、42℃にて15分間、続いて95℃にて3分間であり、酵素を不活化させた。得られた相補DNA(cDNA)濃度は、50ng/μLであり、cDNAを、後の使用まで−20℃にて保存した。
ゲノムDNAからフラジェリンを増幅するために、フォワード及びリバースプライマーを手動で設計して、Sigma-Aldrich社(Poole、UK)から購入した。フラジェリン断片のPCRによる増幅を、5’末端にBglII制限部位を挿入するフォワードプライマーと、3’末端にてXhoI制限を挿入するリバースプライマーで実施した。
フォワードプライマー(5’−3’):CTCGAGATATGGTAGTACAGCACAA
リバースプライマー(5’−3’):CTTAGATCTCTGTAATAAGGATAATA
ロゼブリア・ホミニス(fla2)
フォワードプライマー(5’−3’):CTCGAGATATGGTGGTTAATCATAA
リバースプライマー(5’−3’):CTTAGATCTTTTCAAAATCTCAAGCAC
ロゼブリア・インテスチナリス(Fla1)
フォワードプライマー(5’−3’):GCAGGATCCATGCGTGGCGGAGACAAT
リバースプライマー(5’−3’):AATGTGGTGGTGGTGGTGGTGCTGCAGAATCTGCAA
ロゼブリア・インテスチナリス(Fla2)
フォワードプライマー(5’−3’):CTCGAGATATGGTAGTTAATCATAA
リバースプライマー(5’−3’):CTTAGATCTTTTTAACATTTCCAACAC
ロゼブリア・インテスチナリス(Fla3)
フォワードプライマー(5’−3’):CTCGAGATATGGTAGTACAGCACAA
リバースプライマー(5’−3’):CTTAGATCTCTGTAACAGAGAAAGTA
ロゼブリア・インテスチナリス(Fla4)
フォワードプライマー(5’−3’):CCGGGATCCATGGTAGTACAGCACAAT
リバースプライマー(5’−3’):TTAGTGGTGGTGATGATGATGCTGTAACAGAGAAAG
PCRによって増幅した単離フラジェリン産物を見るために、PCR反応液を、1×Blue-orangeローディング色素(Promega社)と混合し、核酸を染色するための0.5μg/mLの臭化エチジウムを含む(煮沸し、ゲルトレイに注いだTAE緩衝液(40mM Tris塩基、0.1%(v/v)酢酸、1mM EDTA)中に希釈したアガロース1%から作製した)1%アガロースゲル上にロードした。試料を、ランニング緩衝液としてTAEを使用して、120Vのもと、30分間移動した。移動が完了した時に、ゲルを紫外線(UV)下で可視化し、産物を、参照標準を使用して同定子、きれいなスカルペルで切除した。ゲルスライスを次いで、先に計量したエッペンドルフチューブに移し、その重量を、空のチューブ重量から差し引いて計量した。PCR産物を精製した。膜結合溶液をゲルスライスに、10μL溶液/10mgアガロースゲルスライスの比で加えた。混合液をついで、頻繁にボルテックスしながら、65℃にて10分間、ゲルスライスが完全に溶解するまでインキュベートした。チューブをRTにて簡単に遠心分離して、DNA精製を進める前に、全ての含有物がチューブの底に存在したことを確かにした。この点から後、PCRを精製することには、製造業者の説明書に従って、Wizard(登録商標)SV Gel及びPCR Clean-upシステム(Promega社、Southampton、UK)を使用することが含まれた。1SVミニカラム/PCR産物を回収チューブ内に配置した。PCR産物をSVミニカラムアセンブリに加え、室温(RT)にて1分間インキュベートした。カラムを、16,000×gにて1分間遠心分離し、流出を捨てた。次いで、カラムを700μLの膜洗浄溶液を加えることによって洗浄し、RTにて5分間遠心分離した。流出液を捨て、アセンブリを1分間再び回転させ、RTにて2分間乾燥させて、残余エタノールを蒸発させた。カラムをついで、未使用の1.5mLヌクレアーゼフリーチューブに移した。PCR産物を回収するために、25μLのヌクレアーゼフリー水を、カラムの中心に適用し、DNAをRTにて1分間インキュベーションによって溶出し、16.000×gにて1分間回転させた。溶出液の濃度を、Nanodrop(Thermo Fisher Scientific社)を使用して分光光度法で測定し、−20℃で保存した。
200マイクロリットルの新たに解凍したDH5αコンピテントセルを、氷及び4μLのPCR産物ミックス上で維持し、氷上に5分間置いた。熱ショックを、42℃にて1分間実施し、細胞を5分間氷上に戻し、400μLのSOC培地を加えた。SOC培地(Sigma社)は、主に、大腸菌コンピテントセル形質転換の回収ステップにて使用される、富栄養培地である。SOCの利用が、コンピテントセルの形質転換効率を最大化する。
フラジェリン遺伝子(RH1又はFlaA1)をコードする形質転換大腸菌(例えばBL21 Rosetta)を、180rpmでの振とう下、37℃にて、ログ相まで、アンピシリン(100μg/mL)を含む1リットルLB培地中で増殖させ、Rosetta細胞に対してクロラムフェニコール(50μg/mL)を補充した。培養液を3時間、同一の条件下で、1mM IPTGで誘導して、フラジェリンタンパク質の特定の発現を可能にした。細菌を、遠心分離4,000×g、4℃、10分間によってペレットとし、60mLの緩衝液1(50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl)中に再懸濁し、Soniprep 150(Sanyo社、日本)で、BL21(DE3)を使用する場合は1分間、Rosettaを使用する場合は3分間、それぞれの分の後に1分間休憩で超音波処理した。細胞溶解物を、9.000×gにて10分間、4℃にて遠心分離し、上清を捨てた。不溶性タンパク質を含むペレットを、60mLの緩衝液2(50mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl、5mM EDTA、0.5% Triton−X100、1mM DTT)中に再懸濁させ、完全な再懸濁まで再び超音波処理し、5.000×gにて15分間、4℃にて遠心分離した。不溶性画分を2回目、及び3回目で、緩衝液2で洗浄した。不溶性画分を、緩衝液2にて2回及び3回洗浄した。最後の洗浄を、以上で記述したように、Tx−100及びDTTなしの緩衝液2を使用して実施した。タンパク質を可溶化するために、不溶性画分を、4mLの尿素緩衝液(2M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl)中に、超音波処理を使用して再懸濁させ、5.000×gにて5分間、RTにて遠心分離した。上清をデカントすることによって捨て、ペレットを、2mLの4M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl中に、超音波処理によって再懸濁させ、5.000×g、5分間、RTにて遠心分離した。上清をデカントすることにより回収し、ペレットを、2mLの8M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl溶液中に、超音波処理によって再懸濁させ、5.000×g、5分間、RTにて遠心分離した。上清をデカントすることにより回収し、4M尿素画分に混合し、可溶化フラジェリンを含む6M尿素溶液を作製した。1ミリリットルのTalon樹脂(Clontech社、Takara、UK)を、2mLの緩衝液1(50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl)で2回洗浄し、1.000×g、2分間、RTにて遠心分離した。上清を捨て、フラジェリンを含む6M尿素画分を加え、4℃で1時間回転させた。遠心分離後、1.000×g、2分間、RTにて樹脂を、2M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaCl、15mMイミダゾールを含む緩衝液で2回洗浄した。遠心分離後、樹脂を10分間、300μLの溶出緩衝液(360mM Tris−HCl、680mMイミダゾール、360mM NaCl、0.35N HCl、1.43M尿素)と共にインキュベートし、穏やかに混合し、溶出液を、2.000×gにて2分間、RTでの遠心分離の後に回収した。溶出を一度繰り返し、2つの溶出液を混合した。抗FLAG M2磁気ビーズ(Sigma社)を使用した第二精製ステップを実施して、タンパク質調製物の純度を改善した。400マイクロリットルの超純水をゆっくりと、Talon樹脂の溶出液に加え、FLAGビーズに好適な、0.9M尿素の最終濃度を得た。250マイクロリットルのFLAG磁気ビーズを、750μLの緩衝液1で、上清を除去するために混合し、磁気スタンド(Ambion社)上で放置することで、2回洗浄した。Talon−溶出液をビーズに加え、30分間4℃にて回転させた。ビーズを1mLの0.9M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaClで5回洗浄した。溶出は、ビーズに、0.9M尿素、50mM Tris(pH7.4)、150mM NaClを含む、250μLの200μg/mL FLAGペプチド溶液を加えることと、よく混合することと、RTにて30分間インキュベートすることと、からなる。チューブを、磁気スタンド上に配置し、最終産物を回収した。この溶出ステップを一度繰り返し、500μLの最終産物をさらに、0.9M尿素を含むPBS中、4℃にて1時間透析して、アリコートとして調製し、−80℃にて保存した。調製物の純度を、クーマシーブルー溶液で染色したSDS−PAGEによって査定した(図3A)。使用の直前、タンパク質アリコートを、20kDa分子量カットオフのslide-a-lyser(Pierce社、UK)中、緩衝液を二回替えて、PBSに対して1時間透析し、タンパク質濃度を、Brandford方法を使用して測定した。内毒素測定確認値は、<0.25EU/mLであった。
ATGGTAGTACAGCACAATCTTACAGCAATGAACGCTAACAGACAGTTAGGTATCACAACAGGCGCACAGGCTAAGTCTTCTGAGAAGTTATCTTCTGGTTACAAGATCAACCGCGCAGCAGATGACGCAGCAGGTCTTACGATTTCCGAGAAGATGAGAAGCCAGGTTAGAGGCTTAAATAAAGCTTCTGACAACGCACAGGATGGTGTATCCCTTATTCAGGTAGCTGAGGGTGCATTAAGTGAGACACACTCCATCTTACAGCGTATGAATGAGTTAGCAACTCAGGCAGCAAACGATACCAATACAACCTCAGACAGAACTGCAGTTCAGCAGGAGATCAACCAGTTAGCATCTGAGATCACCAGAATCGCTTCTACAACTCAGTTCAACACAATGAACCTGATCGATGGTAACTTCACAAGTAAGAAGCTTCAGGTAGGTTCCCTTTGCGGACAGGCTATCACAATCGATATCTCTGATATGTCTGCTACAGGTCTTGGCGTTAGCGGATTAGTAGTATCTTCCTTCTCTGCAGCTGGTAAGGCAATGTCTGCAGCTCAGGATGCTATCAGCTACGTATCTTCTATGCGTTCTAAGCTGGGTGCATTACAGAACAGACTTGAGCACACAATCTCCCACCTGGACAACATTTCTGAGCACACATCTTCTGCAGAGTCTCGTATCCGTGATACAGATATGGCTGAAGAGATGGTTGAGTACAGCAAGAACAACATCCTTGCTCAGGCAGGACAGTCTATGCTTGCTCAGGCTAACCAGTCTACTCAGGGTGTATTATCCTTATTACAGTAA(配列番号1)。
MVVQHNLTAMNANRQLGITTGAQAKSSEKLSSGYKINRAADDAAGLTISEKMRSQVRGLNKASDNAQDGVSLIQVAEGALSETHSILQRMNELATQAANDTNTTSDRTAVQQEINQLASEITRIASTTQFNTMNLIDGNFTSKKLQVGSLCGQAITIDISDMSATGLGVSGLVVSSFSAAGKAMSAAQDAISYVSSMRSKLGALQNRLEHTISHLDNISEHTSSAESRIRDTDMAEEMVEYSKNNILAQAGQSMLAQANQSTQGVLSLLQ(配列番号2)。
D0:N末端α−ヘリックスはGln2から始まり、Ser32(ND0)まで上方に伸びる。C末端α−ヘリックスは、Ala459から始まり、Ser491(CD0)まで下方に伸びる。
D0及びD1ドメインをつなぎ、2つの鎖(Ns及びCs)からなり、1つがSer32〜Ala44であり、他がGlu454〜Ala459である、スポーク領域。
D1:Ala44〜Gln176で伸びるN末端区画と、Asn406〜Glu454で伸びるC末端区画。N−末端区画は、α−ヘリックス(Ala44〜Ala99)(ND1a)からなり、下方に行く第二の、より短いα−ヘリックス(ND1b)を連結しているループによって続き、鎖は、下方に位置している2つのβ−ターン、β−ヘアピンにと続き、伸張鎖が上方に行き、鎖の残りが最終的にドメインD2に入る。ドメイン1(CD1)中のC末端α−ヘリックスが、Asn406から始まり、Glu454まで伸びる。
ドメインD0とD1は、N−D0が外側に向かい、C−D0が中央チャネルに曝露されるように、プロトフィラメント構造にパックされる。
D2ドメインは、2つの区画:Lys177〜Gly189のN末端区画と、Ala284〜Glu405のC末端区画を有する。これはほとんど、2つのヘリックス285〜289及び288〜298を想定しているβ鎖からなる。
D3ドメインは、Tyr190〜Val283の中央区画を含む。ヘリックス折り畳み(199〜209)の1つの短いストレッチを有するβ鎖からほとんどなる。
[実施例]
C3H/HeN無菌(GF)マウスを、連続した日に、R.ホミニスの3つの強制飼養で接種させた。本発明者らは、フィルミクテス門からの単一細菌種での、無菌マウスの最初の成功した単一定着を報告している。成功した定着は、その酸素応答性細菌を保護するために、3%アスコルビン酸と2%システインを含む接種培地を使用して達成した。in situハイブリダイゼーション(FISH,in situ hybridization)による腸組織の解析により、R.ホミニスが、回腸及び結腸両方に定着することが明らかになったが、結腸において非常により多くの数が発見された。細菌はまた、結腸粘膜に密接に関連して発見される(図S1A)。定着をさらに、およそ1×1010細菌/g糞の数で、R.ホミニス特異的プライマーを使用するPCRによって検証し、定量した(図S1B〜C)。試験したGF動物の糞は、任意の細菌の存在に対して陰性であった。
R.ホミニスの完全ゲノム配列A2−183を生成し、単一の3,592,125bpクロモソーム(図1Aによって表す)。RASTプラットフォームを使用するゲノムの自動化及び手動注釈により、4つのリボソームオペロンの存在、66種のRNA及び3,273種の予測タンパク質が明らかになった。もっとも大きな群の遺伝子は、炭水化物代謝に関与するタンパク質をコードするサブシステムカテゴリー炭水化物(Subsystem Category Carbohydrates)(271の遺伝子)に属し、続いて、タンパク質代謝(Protein Metabolism)(197)及びアミノ酸及び誘導体(Amino acids and Derivatives)(175)である(図1B)。他の重要な機能カテゴリーには、運動性及び走化性(Motility and Chemotaxis)(49)及び休眠及び胞子形成(Dormancy and Sporulation)(12)が含まれた。比較ゲノム解析は、完全細菌ゲノムの間の、ゲノム構造と機能に関してもっとも近い相関が、エウバクテリウム・レクタル(Mahowald, M.A., Rey, F.E., Seedorf, H., Turnbaugh, P.J., Fulton, R.S., Wollam, A., Shah, N., Wang, C., Magrini, V., Wilson, R.K., Cantarel, B.L., Coutinho, P.M., Henrissat, B., Crock, L.W., Russell, A., Verberkmoes, N.C., Hettich, R.L. & Gordon, J.I. 2009, "Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 14, pp. 5859-5864)であり、これらの生物に関係なく、近い分類上の同系性を与えることは驚くべきことではないことが確立された(Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441、Aminov, R.I., Walker, A.W., Duncan, S.H., Harmsen, H.J., Welling, G.W. & Flint, H.J. 2006, "Molecular diversity, cultivation, and improved detection by fluorescent in situ hybridization of a dominant group of human gut bacteria related to Roseburia spp. or Eubacterium rectale", Applied and Environmental Microbiology, vol. 72, no. 9, pp. 6371-6376)。1,095遺伝子での2つのゲノムの比較再構築により、これらが、およそ25%の遺伝子まで異なることを明らかにした。特に、これらの差違は、宿主との相互作用に関する重要な機能をコードする遺伝子を包含した。例えば、IV型線毛集合タンパク質PilB及びPilCをコードする運動性及び走化性遺伝子が、E.レクタルには存在するが、R.ホミニスには存在せず、一方で、鞭毛基底本体ロッドタンパク質FlgC、鞭毛フック基底本体複合体タンパク質FliE、鞭毛タンパク質FlaB及び鞭毛モータースイッチタンパク質FliGは、R.ホミニスに固有であった(表S1)。2つの細菌ゲノムは、42の炭水化物遺伝子まで異なり、それらの異なる栄養学的要求を表している。興味深いことに、R.ホミニスは、サルモネラ及び大腸菌細菌種によって提示されるFliCに相同の鞭毛とは反対に、両FLA型である2つの鞭毛遺伝子を発現するということで固有である。
比較ゲノム解析により、エウバクテリウム・レクタルが、ゲノム構造及び機能に関して、R.ホミニスの最も近い公知の相関するものであることと、2つのゲノムが、ゲノムのおよそ25%まで異なったことが示された。(A)R.ホミニスに存在し、E.レクタルに存在しない遺伝子と(B)E.レクタルに存在し、R.ホミニスに存在しない遺伝子。
宿主及び食餌との関連に対する応答において、R.ホミニスによって示差的に発現された遺伝子を決定するために、マイクロアレイを、小挿入物サイズシークエンシングライブラリーからの6,000PCR断片を使用して構築した。続くリアルタイムPCR検証を、図2Aにて図示するように、R.ホミニスゲノムの特定の領域にてクラスター形成する、42の示差的に発現した遺伝子(表S2及びS3)上で実施した。腸環境と食餌成分の効果間を区別するために、細菌RNAを、4つの異なる実験条件から単離した。(i)単一関連マウスの盲腸からのインビボ、(ii)培養培地中で増殖した細菌からのインビトロ、(iii)食餌成分の存在下で増殖した細菌からのインビトロ、(iv)コンフルエントCaco−2及びHT−29細胞の表面上でインキュベートした細菌から。
細菌PCRプライマーを、Primer3Plusを使用して、示差的に発現した遺伝子に対して設計した。全ての試料を3連で泳動させた。GyrAを、標準化のための参照遺伝子として使用した。
GFマウスへのR.ホミニスによる定着が、宿主遺伝子発現の増加と相関し、結腸にて最も高かった(図3A及び表S4)。示差的な発現は、定着後28日でもっとも見られ、159個の遺伝子が上方調節され、143個の遺伝子が下方調節される。14日に回腸において示差的に発現した遺伝子の数は、上行結腸と同様であり、79個の遺伝子が上方調節され、119個の遺伝子が下方調節される。回腸における示差的な発現は、28日で非常に低く、定着レベルの減少と一致する。ヒートマップ解析によって有意な転写物の明確な分離によって示されるように(図3B)、転写的応答が、2つの時間点で異なった。アフィメトリックスデータの陽性のリアルタイムPCR検証を図3Cに示す。
アフィメトリックスマイクロアレイ解析を、上行結腸及び回腸組織から単離したRNA上で実施した。データは、Benjamini and Hochberg疑発見法を使用して、P<0.05の時に有意であると考えた。(A)14日に上行結腸にて示差的に発現した転写物。(B)28日に上行結腸にて示差的に発現した転写物。(C)14日に回腸にて示差的に発現した転写物。(D)28日にて回腸にて示差的に発現した転写物。
14日に影響を受けた主要な経路は、カテゴリー細胞分化、細胞周期調節及び組織リモデリングにグループ化された。重要なことに、免疫応答は、上行結腸において、28日に誘導される主要な経路であった。本カテゴリー内の有意に影響を受けた経路は、IL−10シグナリング及びCTLA−4によるT細胞機能の調節を含む、T細胞機能にほとんど関与した(図S5)。これらの経路に含まれた遺伝子は、上方調節及び下方調節両方を示し、これらの経路が、R.ホミニスの存在によって有意に影響を受けた一方で、T細胞分化における正確な正味機能効果はさらなる調査が必要であった。T細胞分化に関連したR.ホミニスの役割を明確にするために、R.ホミニスを有する従来のマウスを、14日間処置し、固有層と腸間膜リンパ節(MLN,mesenteric lymph nodes)両方におけるT細胞サブセットにおけるインパクトを決定した。R.ホミニスでの処置が、両方の場所にて、CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T細胞の集団を増加させた(図4)。査定を、単一関連C3H/HeN及びC57Bl6動物の上行及び下行結腸の固有層中の二重陽性CD3+FoxP3+の数で実施し、R.ホミニス処置マウスにおける制御性T細胞における有意な増加を確認した(図5A)。「アクチン重合」(GO:0030041)に対するGO−プロセス(Arpc3、Capg、Cdc42ep5及びRhoc)が、R.ホミニス定着マウス中、結腸において28日に上方調節された(図S2)。免疫シナプスでのアクチン重合が、T細胞活性化とエフェクター機能を必要とした。総合で、このデータは、R.ホミニスが、T細胞調節に陽性に影響を与えることによって、結腸における適応免疫応答に、活発に効果を与えることを示唆している。
示差的に発現した遺伝子(P<0.05)を、GeneGo MetaCore解析ソフトウェアに入力し、各群での、有意に濃縮された標準的な経路を決定した。*特定の処置比較にて示差的に発現する、各マップ上の遺伝子の数。**各マップ上の遺伝子の総数。
T細胞の分化における細菌の影響は、TLRリガンドのアレイが提示されたことを反映してもよい。例えば、TLR5シグナリングと、CD4+T細胞応答間の連結が細菌、鞭毛病原体に対して示されてきた(Letran, S.E., Lee, S.J., Atif, S.M., Flores-Langarica, A., Uematsu, S., Akira, S., Cunningham, A.F. & McSorley, S.J. 2011, "TLR5-deficient mice lack basal inflammatory and metabolic defects but exhibit impaired CD4 T cell responses to a flagellated pathogen", Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 186, no. 9, pp. 5406-5412)。興味深いことに、実験設定に依存して、フラジェリンは、Th1、Th2、Th17及びTreg応答を含む広範なT細胞応答を用意可能である(Wilson, R.H., Maruoka, S., Whitehead, G.S., Foley, J.F., Flake, G.P., Sever, M.L., Zeldin, D.C., Kraft, M., Garantziotis, S., Nakano, H. & Cook, D.N. 2012, "The Toll-like receptor 5 ligand flagellin promotes asthma by priming allergic responses to indoor allergens", Nature medicine, vol. 18, no. 11, pp. 1705-1710)。
DSSマウスモデルを使用して、炎症経路の制御、並びに単一関連マウスにおけるTreg誘導における陽性の効果による、R.ホミニスの治療効果を試験した。マウスに、14日の期間、毎日投与し(約50μL、109CFU)、8日以降、それらの飲み水中でDSS(MW 50kDa、30g/l)を与えた。炎症誘発性バイオマーカーのパネルの遺伝子発現は、未処置DSSマウスが、4〜49倍の範囲の遺伝子誘導で、野生型マウスと比較して、全ての調査した遺伝子の強力な上昇を有したことを示した(図7A)。炎症誘発性遺伝子誘導は、未処置マウスに比べて、R.ホミニス処置にて有意に低かった。組織学的解析は、未処置DSSの上行結腸における重度の炎症の存在を示し、一方で、R.ホミニス処置動物の大腸粘膜は、低レベル炎症を有して、正常であり、炎症性遺伝子発現の減少と一致する(図7B及びC)。
単一関連マウスにおける、R.ホミニスの代謝活性がまた明白であった。GO−プロセス「食物に対する応答の負の調節」(GO:0032096)、「食欲の負の調節」(GO:0032099)及び「カテコールアミン分泌の調節」(GO:0050433)が、R.ホミニスによる定着の後、下行結腸において、全て下方調節された(図S5)。このデータは、R.ホミニスが、宿主食欲における刺激効果を発揮することを暗示する。これらの工程に関与する遺伝子は、Agt、Cartpt、Cck及びCxcl12であり、2〜12倍の範囲の倍数変化を有した。Cckはとりわけ、飢え抑制剤として、消化及び満腹において主要な役割を果たす。Gcgもまた、この腸部位にて、下方調節を示した。
宿主−微生物共生の長期間の共同進化が、その大部分が、他の生態系において高く提示されていない、腸内における機能的に重要な細菌種の選別を駆動した可能性がある。現在、微生物コミュニティの個々のメンバーの、とりわけ粘膜免疫系の発達に関して、腸機能への寄与に関する情報は限られている。
インビトロモデル
異なる組換えフラジェリンに対する、腸上皮細胞(IEC,intestinal epithelial cell)の応答の解析
異なる組換えフラジェリン(図D.2)病原性フラジェリン(SE、ST、LF及びHM)誘導に対するIECの刺激後の、CCL20遺伝子発現(炎症誘発性遺伝子)の分子解析は、CCL20 mRNAの同様だが同一ではないレベルを誘導し、片利共生性フラジェリンが、非常により可変の誘導レベルを表示した。ER(エウバクテリウム・レクタル33656)、K12(大腸菌K12)、RH1及びRI3フラジェリンは、病原体フラジェリンと同様のレベルにて、CCL20を誘導し、RI1とRI4は、中間の刺激活性を有し、RH2は、HT−29にてCCL20の低誘導剤として明らかになり、Caco−2細胞にてアゴニスト潜在力を欠き、RI2は、両方の細胞株にて観察可能な活性を有しなかった。結論として、本発明者らは、TLR5アゴニストの3つのカテゴリーを区別した。(i)免疫刺激活性がないか、少ないもの、(ii)中間の免疫刺激活性を有するもの、及び(iii)高い免疫刺激活性を有するもの。
骨髄を、C3H/HeN及びC57Bl6マウスの大腿骨及び脛骨から回収した。GMCSF誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び20ng/mL rmGM−CSFを補充したRPMI中、1×106/mLにて再懸濁させ、100mm2組織培養プレート中、10mL/プレートにて播いた。3日培養後、緩く接着性の細胞を集め、GM−CSF補充培地で、12ウェル組織培養プレート中、1×106/mLで再プレーティングした。5日目に細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激して、6日目に回収した。Flt3L誘導樹状細胞のために、骨髄細胞を、10%FCS及び200ng/mL rmFlt3を補充したRPMI中、2×106/mLで再懸濁し、2mL/ウェルにて、12ウェル組織培養プレート中に播いた。細胞を10日間、4日目に各ウェルに加えた、Flt3補充培地で培養した。9日目に、細胞を100ng/mLフラジェリンで刺激し、10日目に回収して、フローサイトメトリーによって解析した。
BOY/J WT及びTLR5KOマウスを使用して、R.ホミニス及びそのフラジェリンの機能的重要性を評価した。マウスにR.ホミニスを定着させた。動物を安楽死させ、腸組織サンプリングを実施した。小腸を、フローサイトメトリーによる免疫学的解析のために回収した。
本発明は、特許請求の範囲及び付随する明細書中で定義される。便宜上、本発明の他の態様を、番号付けした条項の方法によって、本明細書で提示する。
便宜上、本発明の他の態様を、番号付けした段落の方法によって、本明細書で提示する。
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Claims (68)
- 対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- ロゼブリア属フラジェリンが、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、及びその組合せ
からなる群から選択され、
ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列が、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片、又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、又は配列番号11、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片、又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチド配列;
及びその組合せ
からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。 - 組織又は器官の炎症を軽減する、請求項1又は2に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 組織又は器官の上皮細胞による炎症を軽減する、請求項3に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 上皮細胞が消化管の上皮細胞である、請求項4に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象におけるT細胞の産生をモジュレートするのに使用するためのロゼブリア属フラジェリン、又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞であって;好ましくは、対象における制御性T細胞の産生を増加する、ロゼブリア属フラジェリン、又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 免疫寛容を修復するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の免疫系を調節し、免疫寛容を修復するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の適応免疫系を調節するのに使用するための、請求項8に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の自然免疫系を調節するのに使用するための、請求項8に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象における、炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である障害を治療するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 障害が対象の消化管又はその切片に影響を与える、請求項11に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 障害が、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、1型糖尿病、セリアック病、アトピー性皮膚炎、鼻炎、過敏性腸症候群(IBS)、大腸炎、炎症性腸障害(IBD)、潰瘍性大腸炎、嚢炎、クローン病、機能性消化不良、アトピー性疾患、壊死性腸炎、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の組織又は器官における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 樹状細胞及び/又は上皮細胞を活性化させる、請求項14に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- IL−10の産生が樹状細胞による、請求項16に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- IL−10及び/又はTGFβの産生を上方調節する、請求項16又は17に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- CD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生が樹状細胞による、請求項19に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- CD40及び/又はI−A/I−Eの産生を上方調節する、請求項19又は20に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象における腸内微生物叢を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象における食欲を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象における食欲を刺激する、請求項24に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
- 対象の血液におけるコレシストキニン(Cck)及び/又はグルカゴン(Gcg)のレベルが減少する、請求項25又は26に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 対象における消化管の健康状態を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- カプセル化されている、請求項1〜29のいずれかに記載の、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞がカプセル化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞と、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補助剤。
- ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞がカプセル化されている、請求項33に記載の栄養補助剤。
- ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を含む飼料、食品、栄養補助食品、又は食品添加物。
- カプセル化されている、請求項35に記載の飼料、食品、栄養補助食品、又は食品添加物。
- 請求項31に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、
前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む前記宿主細胞がカプセル化されていてもよい、前記方法。 - 請求項33に記載の栄養補助剤を製造する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、
前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む前記宿主細胞がカプセル化されていてもよい、前記方法。 - 対象における組織又は器官の炎症をモジュレートする方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、
前記対象における組織又は器官の炎症がモジュレートされる、前記方法。 - 対象におけるT細胞の産生をモジュレートする方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象におけるT細胞、特に制御性T細胞の産生がモジュレートされる、前記方法。 - 対象の免疫系を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象の免疫系が調節される、前記方法。 - 対象における障害を治療する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、前記方法。 - 対象における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートする方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象における樹状細胞及び/又は上皮細胞がモジュレートされる、前記方法。 - 対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、
前記対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生が調節される、前記方法。 - 対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、
前記対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生が調節される、前記方法。 - 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現が調節される、前記方法。 - 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現が調節される、前記方法。 - 対象における腸内微生物叢を改善する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象における腸内微生物叢が改善される、前記方法。 - 対象における食欲を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象における食欲が調節される、前記方法。 - 対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現が調節される、前記方法。 - 対象における消化管の健康状態を改善する方法であって、
前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、
前記対象における消化管の健康状態が改善される、前記方法。 - 対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象におけるT細胞の産生をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の免疫系を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における障害の治療のための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用であって、前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、前記使用。
- 対象の組織又は器官における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるCD40及び/又はI−A/I−Eの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における腸内微生物叢を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における食欲を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における消化管の健康状態を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における免疫寛容を修復するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
- 対象における免疫寛容を修復する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における免疫寛容が修復される、前記方法。
- 実質的に本明細書に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。
- 実質的に本明細書に記載の、医薬組成物、又は栄養補助剤、又は飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物、又は医薬組成物を製造する方法、又は栄養組成物を製造する方法、又はロゼブリア属フラジェリン、及び/若しくは前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/若しくは前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を使用する方法、又はロゼブリア属フラジェリン、及び/若しくは前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/若しくは前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。
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