KR20210088585A - 박테리아 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 백신 어쥬번트로 사용하기기 위한; 면역노화(immunosenescence)를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 사용을 위한; 또는 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용을 위한 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 박테리아 균주와 하나 또는 그 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.

Description

박테리아 균주를 포함하는 조성물

기술 분야

본 발명은 포유류 소화관으로부터 단리된 박테리아 균주를 포함하는 조성물 및 이러한 조성물을 감염에서 암에 이르는 범위의 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 원하는 면역 반응 유도에 사용하는 용도 분야에 관한 것이다.

발명의 배경

인간의 장은 태내(in utero)에서 무균 상태로 여겨지지만, 출생 직후 다양한 양육 및 환경 미생물에 노출된다. 그 후, 미생물 군집화 및 계승의 역동적인 기간이 발생하는데, 이는 분만 방식, 환경, 식이 및 숙주 유전자형과 같은 요인의 영향을 받는데, 이들 모두는 특히 생애 초기 동안 장내 미소생물군(microbiota)의 구성에 영향을 준다. 후속적으로, 상기 미소생물군은 안정화되고, 성인과 유사하게 된다[1]. 인간 장내 미소생물군은 두 가지 중요 박테리아 강목(divisions), 의간균류(Bacteroidetes)와 후벽균(Firmicutes)에 기본적으로 속하는 500-1000개 이상의 상이한 계통형(phylotypes)을 함유한다 [2]. 인간 장내 박테리아 군집화로 인해 발생하는 성공적인 공생 관계는 다양한 대사적, 구조적, 보호적 그리고 기타 유익한 기능을 제공한다. 군집화된 장의 강화된 신진대사 활동은 숙주에게 중요한 영양 공급원을 제공하는 부-산물의 방출과 함께 소화 불가능한 식이 성분이 분해되도록 한다. 유사하게, 장내 미생물총의 면역학적 중요성은 잘-알려져 있으며, 공생 박테리아의 도입에 따라 기능적으로 재구성되는 손상된 면역 체계를 가진 무균 동물에서 예시된다 [3-5].

염증성 장 질환 (IBD)과 같은 위장 장애에서 미소생물군 구성에서 극적인 변화들이 기록되고 있었다. 예를 들어, 클로스트리듐(Clostridium) 집락 XIVa 박테리아의 수준은 IBD 환자에서 감소하는 반면, 대장균(E. coli)의 수는 증가하여 장내 공생체(symbionts)와 병균체(pathobionts)의 균형에 변화가 있음을 시사한다[6-9]. 흥미롭게도, 이 미생물 장내세균불균형은 T 작동체(effector)세포 집단의 불균형과도 관련있다.

특정 박테리아 균주가 동물의 장과 다른 조직에 미칠 수 있는 잠재적인 긍정적 효과를 인식하여, 다양한 질환의 치료에 사용하기 위해 용도로 제안되었다 (예를 들어, [10-13] 참고). 또한, 대부분 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 균주를 비롯한 특정 균주들은 예를 들면, 항-염증성 기전을 통하여 장과 직접적으로 연계되지 않은 다양한 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 용도로 제안되었다(검토용으로 [14] 및 [15] 참고). 특정 스트렙토코커스(streptococcus) 균주 및 베이로넬라(Veillonella) 균주, 그리도 이들보다는 정도는 덜하지만, 엔테로코커스(Enterococcus) 및 락토바실러스(Lactobaccillus) 균주는 시험관 내에서 상이한 사이토킨에 대한 다양한 효과와 함께, 면역조절 효과를 갖는 것으로 제시되었다. 그러나, 상이한 박테리아 균주들과 상이한 질환 간의 상관관계, 그리고 특정 유형의 질환에 대해 특정 박테리아 균주들이 전신 수준에서 장과 다른 특정 조직들에 미치는 정확한 영향은 아직 제대로 특성화되지 않았다.

최근, 다양한 파라박테로이드(Parabacteroides) 종들이 이들의 항-염증성 속성 및 치료요법적 속성에 대해 조사하였다. 예를 들면, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis))는 중증 천식, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 여러 질병 모델에서 광범위한 항-염증 효과가 있음이 입증되었다[16]. 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis))는 또한 대장 암 동물 모델에서 테스트되었다 [17]. 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii))의 항-염증 효과 또한 관찰되었다 [18].

당업계에서 질병을 치료하는 새로운 방법을 요구한다. 장내 박테리아를 사용하는 새로운 치료요법적 전략을 개발할 수 있도록 장내 박테리아의 잠재적 효과에 대한 특성화가 또한 필요하다.

발명의 요약

본 발명자들은 백신 어쥬번트(adjuvant)로 사용될 수 있는 파라박테로이드(Parabacteroides) 속 박테리아 균주를 포함하는 새로운 조성물을 개발했다.

따라서, 본 발명은 대상체에서 백신 어쥬번트로 사용하기 위한 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii)) 및/또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종의 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)종의 균주를 포함한다. 이러한 구체예들에서, 상기 균주는 백신 어쥬번트로 사용하기 위한 수탁 번호 NCIMB에 42382로 기탁된 것일 수 있거나, 이의 유도체 또는 이의 바이오타입(biotype)일 수 있다.

추가 측면들에서, 본 발명은 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 및/또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종의 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)종의 균주를 포함한다. 이러한 구체예들에서, 상기 균주는 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용하기 위한 수탁 번호 NCIMB에 42382로 기탁된 것일 수 있거나, 이의 유도체 또는 이의 바이오타입일 수 있다.

추가 측면들에서, 본 발명은 면역노화(immunosenescence)를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii)) 및/또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종의 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)종의 균주를 포함한다. 이러한 구체예들에서, 상기 균주는 면역노화(immunosenescence)를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 사용하기 위한 수탁 번호 NCIMB에 42382로 기탁된 것일 수 있거나, 이의 유도체 또는 이의 바이오타입일 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 이용된 박테리아는 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 실시예에서 입증된 바와 같이, 단핵구 화학유인성 단백질-1 (MCP-1)의 분비 수준 및/또는 활성 증가 및/또는 B-세포의 확장 증가를 위한 용도이다. 바람직하게는, 본 발명은 백신 어쥬번트로 이용될 때 MCP-1의 발현 수준 및/또는 활성증가 및/또는 B-세포의 확장 증가에 사용을 위한 수탁 번호 NCIMB에 42382로 기탁된 균주, 또는 이의 유도체 또는 이의 바이오타입을 포함하는 조성물을 제공한다.

실시예에서 테스트된 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주와 밀접하게 관련된 균주들은 백신의 효과 강화에 있어서 특별히 효과적일 것으로 예상된다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 서열 식별 번호:9에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하고, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9로 제시되는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 경구 투여용이다. 본 발명의 박테리아 균주의 경구 투여는 백신 보조작용(adjuvancy)에 효과적일 수 있다. 또한, 경구 투여는 환자와 의사에게 편리하고, 장의 부분적 집락 또는 전체 집락(colonisation)으로 전달이 가능하다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들 또는 담체들을 포함한다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 동결 건조 된 박테리아 균주를 포함한다. 동결건조는 박테리아의 전달을 가능하게 하는 안정된 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기에서 기술된 바와 같이, 상기에서 특정된 의료 용도로써 해당 조성물을 포함하는 식품을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 기재된 박테리아 균주, 그리고 하나 또는 그 이상의 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 병원체 항원에는 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 그리고 기생충 항원이 내포된다. 여기에서 상기 항원은 박테리아 항원인 경우, 이 항원이파라박테로이드(Parabacteroides) 균주로부터 유래되는 것은 아니다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 백신 조성물은 다음의 병원체로부터 하나 또는 그 이상의 항원을 포함한다: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클라미디아(Chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(Varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 또는 인간 유두종바이러스. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 하나 또는 그 이상의 인플루엔자 바이러스 항원을 포함한다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 백신 조성물은 네오항원, 당단백질 항원, 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 또는 습관 형성 물질 이를 테면, 니코틴, 알코올 또는 아편제중 하나 또는 그 이상을 포함한다.

본 발명은 의학에서 사용하기 위한, 특히 상기 정의된 바와 같은 용도를 위한 상기 정의된 바와 같은 백신 조성물을 추가로 제공한다.

추가적으로, 본 발명은 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 백신의 효과를 강화시키는 방법; 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 방법; 또는 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 다음의 번호가 부여된 구체예들을 또한 제공한다:

1. 백신 어쥬번트로 사용을 하기 위한 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물

2. 면역노화(immunosenescence)를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.

3. 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.

4. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종에 속한다.

5. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에 의해 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

6. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9로 제시되는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

7. 구체예 6의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주다.

8. 구체예 1-5중 임의의 것의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

9. 구체예 1-5중 임의의 것의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

10. 구체예 9의 조성물, 이때 박테리아 균주는 수탁 번호 DSMZ19448 또는 DSMZ29187로 기탁된 균주다.

11. 구체예 1-5중 임의의 것의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

12. 구체예 1-3 또는 5중 임의의 것의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:15에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:15로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

13. 구체예 1 또는 4-12중 임의의 것의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 병원체 또는 종양 항원을 포함한다.

14. 구체예 13의 조성물, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 병원체 항원은 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 그리고 기생충 항원에서 선택된다.

15. 구체예 14의 조성물, 이때 상기 하나 또는 병원체 항원은 다음의 병원체들중 임의의 것의 항원이다: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 클라미디아(chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 또는 인간 유두종바이러스.

16. 구체예 15의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 인플루엔자 바이러스 항원을 포함한다.

17. 구체예 1 또는 4-13중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 네오항원, 당단백질 항원, 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 또는 습관 형성 물질 이를 테면, 알코올 또는 아편제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 항원을 포함한다.

18. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 조성물은 경구 투여용이다.

19. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

20. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 동결건조된다.

21. 임의의 선행 구체예들의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 이종성(heterologous) 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원을 발현시킨다.

22. MCP-1의 발현 수준 및/또는 활성 증가, 및/또는 B-세포의 확장 증가 용도를 위한, 임의의 선행 구체예들의 조성물.

23. 구체예 22의 조성물, 이때 B-세포에는 CD19⁺CD3^- B 세포가 내포된다.

24. TNF-α 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

25. IL-1β 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

26. IL-2 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

27. GM-CSF 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

28. IFN-γ 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

29. IL-27 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

30. IP-10 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

31. RANTES 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

32. MIP-1α 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

33. MIP-1β 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

34. MIP-2 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

35. IL-10 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

36. IL-22 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

37. IL-5 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

38. IL-18 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

39. IL-23 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

40. CXCL1 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

41. IL-6 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

42. 구체예 1 또는 4-41중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 기생충 감염 또는 종양의 치료요법에 사용을 위한 것이다.

43. 구체예 42의 조성물, 이때 상기 조성물은 플루엔자 바이러스 감염의 치료요법에 사용을 위한 것이다.

44. 구체예 2, 4-12, 또는 18-41중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 B 세포 면역노화의 치료, 예방 또는 지연에 사용을 위한 것이다.

45. 구체예 2, 4-12, 18-41 또는 44중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 심혈관 질환; 신경퇴행성 질환, 이를 테면, 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환; 암; 제 2 형 당뇨병; 또는 자가면역 질환의 치료요법에서 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키는데 사용을 위한 것이다.

46. 구체예 3-12 또는 17-41중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 암의 치료요법에서 CAR-T를 강화시키는데 사용을 위한 것이다.

47. 구체예 46의 조성물, 이때 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다.

48. 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주와 하나 또는 그 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물.

49. 하나 또는 그 이상의 병원체 항원 또는 종양 항원을 포함하는, 구체예 48에 따른 백신 조성물.

50. 구체예 48 또는 49의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종에 속한다.

51. 구체예 48-50중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에 의해 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

52. 구체예 48-51중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9로 제시되는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

53. 구체예 52의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주다.

54. 구체예 48-51중 임의의 구체예의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

55. 구체예 48-51중 임의의 구체예의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

56. 구체예 55의 조성물, 이때 박테리아 균주는 수탁 번호 DSMZ19448 또는 DSMZ29187로 기탁된 균주다.

57. 구체예 48-51중 임의의 것의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

58. 구체예 48, 49 또는 51중 임의의 구체예의 조성물, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 15에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 15로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

59. 구체예 49-58중 임의의 것의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 병원체 항원을 포함한다.

60. 청구항 59의 조성물, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 병원체 항원은 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 그리고 기생충 항원에서 선택된다.

61. 구체예 59 또는 60의 조성물, 이때 상기 하나 또는 병원체 항원은 다음의 병원체들중 임의의 것의 항원이다: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 클라미디아(chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 또는 인간 유두종바이러스.

62. 구체예 61의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 인플루엔자 바이러스 항원을 포함한다.

63. 구체예 48-58중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 네오항원, 당단백질 항원, 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 또는 습관 형성 물질 이를 테면, 알코올 또는 아편제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 항원을 포함한다.

64. 구체예 48-63중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 경구 투여용이다.

65. 구체예 48-64중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

66. 구체예 48-65중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 동결건조된다.

67. 구체예 48-66중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 박테리아 균주는 이종성(heterologous) 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원을 발현시킨다.

68. 약물에 사용을 위한 구체예 48-67중 임의의 구체예의 조성물.

69. MCP-1의 발현 수준 및/또는 활성 증가 및/또는 B-세포의 확장 증가에 사용을 위한 구체예 68의 조성물.

70. 구체예 69의 조성물, 이때 B-세포에는 CD19 ⁺CD3^- B 세포가 내포된다.

71. TNF-α 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-70중 임의의 구체예의 조성물

72. IL-1β 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-71중 임의의 구체예의 조성물.

73. IL-2 사이토킨 생산 유도에 사용을 구체예 68-72중 임의의 구체예의 조성물.

74. GM-CSF 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-73중 임의의 구체예의 조성물.

75. IFN-γ 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-74중 임의의 구체예의 조성물.

76. IL-27 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-75중 임의의 구체예의 조성물.

77. IFN-γ 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-76중 임의의 구체예의 조성물.

78. IL-27 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-77중 임의의 구체예의 조성물.

79. IP-10 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-78중 임의의 구체예의 조성물.

80. RANTES 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-79중 임의의 구체예의 조성물.

81. MIP-1α 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-80중 임의의 구체예의 조성물.

82. MIP-1β 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-81중 임의의 구체예의 조성물.

83. MIP-2 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-82중 임의의 구체예의 조성물.

84. IL-10 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-83중 임의의 구체예의 조성물.

85. IL-22 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-84중 임의의 구체예의 조성물.

86. IL-5 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-85중 임의의 구체예의 조성물.

87. IL-18 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-86중 임의의 구체예의 조성물.

88. IL-23 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-87중 임의의 구체예의 조성물.

89. CXCL1 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 구체예 68-88중 임의의 구체예의 조성물.

90. IL-6 사이토킨 생산 유도에 사용을 위한 임의의 선행 구체예들의 조성물.

91. 백신에 사용을 위한 구체예 68-90중 임의의 구체예의 조성물.

92. 구체예 68-91중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 기생충 감염 또는 종양의 치료요법에 사용을 위한 것이다.

93. 구체예 92의 조성물, 이때 상기 조성물은 플루엔자 바이러스 감염의 치료요법에 사용을 위한 것이다.

94. 구체예 68-90중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 면역노화의 치료, 예방 또는 지연에 사용을 위한 것이다.

95. 구체예 94의 조성물, 이때 면역노화는 B 세포 면역노화이다.

96. 구체예 94 또는 95중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 심혈관 질환; 신경퇴행성 질환, 이를 테면, 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환; 암; 제 2 형 당뇨병; 또는 자가면역 질환의 치료요법에서 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키는데 사용을 위한 것이다.

97. 구체예 68-90중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 조성물은 암의 치료요법에서 CAR-T를 강화시키는데 사용을 위한 것이다.

98. 구체예 97의 조성물, 이때 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다.

99. 면역절충된(immunocompromised) 대상체에서 사용을 위한 구체예 1-47 또는 68-98중 임의의 구체예의 조성물.

100. 면역억제된(immunosuppressed) 대상체에서 사용을 위한 구체예 1-47 또는 68-99중 임의의 구체예의 조성물.

101. 구체예 99 또는 100의 조성물, 이때 대상체는 질환이 없는 대상체의 림프절과 비교하여, 상승된 수의 조절 T 세포 (Tregs)를 갖는다.

102. 암을 갖는 대상체에 사용을 위한 구체예 99-101중 임의의 구체예의 조성물, 이때 대상체는 암이 없는 대상체의 림프절과 비교하여, 림프절, 이를 테면, 전이성 림프절 내 상승된 수의 조절 T 세포 (Tregs)를 갖는다.

103. 구체예 99-102중 임의의 구체예의 조성물, 이때 대상체는 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)와 비교하여, PBMCs 동일 용적 내 상승된 수의 조절 T 세포 (Tregs)를 갖는다.

104. 암을 갖는 대상체에 사용을 위한 구체예 99-103중 임의의 구체예의 조성물, 이때 대상체는 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)와 비교하여, PBMCs 용적 내 상승된 수의 조절 T 세포 (Tregs)를 갖는다.

105. 구체예 99-104중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 대상체는 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs와 비교하여 PBMCs의 동일 용적 안에 골수 수지상 세포 (mDCs)의 숫자가 상승되어 있다.

106. 암을 갖는 대상체에 사용을 위한 구체예 99-105중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 대상체는 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs와 비교하여 PBMCs의 용적 안에 골수 수지상 세포 (mDCs)의 숫자가 상승되어 있다.

107. 구체예 99-106,중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 대상체는 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs와 비교하여 PBMCs의 용적 안에 형질세포양 수지상 세포 (pDCs)의 숫자가 상승되어 있다.

108. 암을 갖는 대상체에 사용을 위한 구체예 99-207중 임의의 구체예의 조성물, 이때 상기 대상체는 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs와 비교하여 PBMCs의 용적 안에 형질세포양 수지상 세포 (pDCs)의 숫자가 상승되어 있다.

도면의 간단한 설명
도 1: NCIMB 42382 처리에 의해 B-세포 백분율이 증가됨.
도 2: 도 1에 제시된 데이터에 대한 유동세포 분석법에 의해 상이한 면역 세포 (CD4, CD8 및 CD19+ 세포) 집단을 분석하는데 이용된 게이팅 전략(Gating strategy).
도 3: NCIMB 42382 처리에 의해 MCP-1의 분비가 증가됨.
도 4: (A) 조건화 배지와 함께 NCIMB 42382, 그리고 (B) NCIMB 42382 단독으로 HT29 세포로부터 TNF-α 분비의 유도
도 5: (A) Rapid ID 32 A 및 (B) API 50 CHL 시스템을 사용하여 얻은 NCIMB 42382의 발효 프로파일.
도 6: 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주 처리 후 비장세포 증식 ("YCFA" = YCFA+).
도 7: 다양한 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주 - (A) TNF-α, (B) IL-1β, (C) IL-2, (D) GM-CSF, (E) IFN-γ, (F) IL-27, (G) IL-10, (H) IL-6, (I) MIP-2, (J) MIP-1α, (K) MIP-1β, (L) IL-22, (M) RANTES, (N) IP-10, (O) IL-4, (P), IL-5, (Q), IL-18, (R) IL-23, (S) IL-9, (T) CXCL1, (U) MCP-3, (V) MCP-1 그리고 (W) IL-17A ("YCFA" = YCFA+)로 처리 후 비장세포로부터의 사이토킨 분비.
도 8: 다양한 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주로 처리 후 비장세포로부터 사이토킨 분비 - (A) 참조 균주. 9 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), (B) 참조 균주. 10 (P. 존소니(P. johnsonii)), (C) 참조 균주. 7 (P. 메르데(P. merdae)), (D) 참조 균주. 11 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), (E) 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), (F) 참조 균주. 12 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), (G) 참조 균주. 13 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), (H) 참조 균주. 14 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 그리고 (I) 참조 균주. 15 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)).

본 발명의 개시

박테리아 균주

본 발명의 조성물은 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 (예를 들면, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii), 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 또는 파라박테로이드 파라박테로이드 존소니(Parabacteroides Parabacteroides johnsonii) 종)의 균주를 포함한다. 실시예들은 그러한 박테리아 균주가 백신 보조작용과 강력하게 연관된 면역학적 반응을 유도한다는 것을 입증한다. 본 발명의 선호되는 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 그리고 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae), 특히 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 종에 속하는 것들이다. 본 발명의 선호되는 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아다.

상기 파라박테로이드(Parabacteroides)는 박테로이드(Bacteroides)를 닮았고, 그램-음성, 절대 혐기성, 비-포자 형성, 비-운동성 및 막대-모양을 하고, 크기는0.8-1.6×1.2-12μm이다. 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)는 인단 대변에서 가장 흔한 종중의 하나다. 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주 유형은 JCM 5825^T (=CCUG 4941^T=DSM 20701^T=ATCC 8503^T)이다. 파라박테로이드 디스타소니스(P. distasonis) 균주 JCM 5825T, JCM 13400, JCM 13401, JCM 13402, JCM 13403 및 JCM 13404, 그리고 파라박테로이드 메르데(P. merdae) 균주 JCM 9497T 및 JCM 13405의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 GenBank/EMBL/DDBJ 수탁 번호는 차례로 AB238922-AB238929이다 (본원에서 서열 식별 번호:1-8로 기재됨). 예시적인 균주들은 또한 [19]에 기재되어 있다.

수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아가 실시예들에서 테스트되며, 본원에서 균주 755(또는 NCIMB 42382 또는 균주 NCIMB 42382)로 지칭된다. 상기 균주는 건강한 인간 공여자의 소화관으로부터 단리되었다. 테스트된 755 균주의 16S rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:9로 제공된다. 균주 755는 GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)에 의해 2015년 3월 12일자로 국제 기탁 기관인 NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)에 "파라박테로이드(Parabacteroides sp) 755"로 기탁되어, 수탁 번호 NCIMB 42382를 부여받았다. GT Biologics Ltd.는 그 후 사명을 4D Pharma Research Limited으로 변경하였다.

WO 2016/203220에서는 균주 755를 마우스에 투여하고, 장 이외의 질병 진행 (이를 테면, 천식 및 관절염)에 영향을 끼칠 수 있음이 기재되어 있다. 더욱이, 박테리아 균주로 처리한 결과, 이환율 또는 사망률이 관찰되지 않았으므로 자연-발생 균주를 조작할 필요없이, 치료적 적용을 위한 안전성을 나타낸다.

균주 NCIMB 42382의 게놈 서열은 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10으로 제공된다. 이 서열은 PacBio RS II 플랫폼에 의해 생성되었다.

수탁 번호 DSMZ19448 및 DSMZ29187로 기탁된 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 균주가 실시예들에서 테스트되었다. 테스트된 균주 DSMZ19448의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:10으로 제공된다. 테스트된 균주 DSMZ29187의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:11로 제공된다. 이들 균주는 DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH (Inhoffenstr. 7B 38124 Braunschweig, Germany)에 기탁되었으며, 공적으로 이용가능하다.

다음의 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주들이 또한 실시예에서 테스트되었다: 참조 균주. 1 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 2 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 3 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 4 (Parabacteroides johnsonii), 참조 균주. 5 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 6 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 7 (Parabacteroides merdae), 참조 균주. 8 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 9 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis)), 참조 균주. 10 (Parabacteroides johnsonii), 참조 균주. 11 파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.), 참조 균주. 12 파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.), 참조 균주. 13 파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.), 참조 균주. 14 파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.), 참조 균주. 15 파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.). 참조 균주. 1 (P. 디스타소니스(P. distasonis))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 12에 제공된다. 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스(P. distasonis))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 13에 제공된다. 참조 균주. 3 (파라박테로이드(Parabacteroides sp.)) 의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:14에 제공된다. 참조 균주. 4 (P. 존소니(P. johnsonii))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 15에 제공된다. 참조 균주. 5 (P. 디스타소니스(P. distasonis))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 16에 제공된다. 참조 균주. 6 (P. 디스타소니스(P. distasonis))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 17에 제공된다. 참조 균주. 7 (P. 메르디(P. merdae))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 18에 제공된다. 참조 균주. 9 (P. 디스타소니스(P. distasonis))에 대한 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호: 19에 제공된다. 참조 균주. 11 (파라박테로이드(Parabacteroides) sp)의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:20에 제공된다. 참조 균주. 12 (파라박테로이드(Parabacteroides) sp)의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:21에 제공된다. 참조 균주. 14 (파라박테로이드(Parabacteroides) sp)의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:22에 제공된다. 참조 균주. 15 (파라박테로이드(Parabacteroides) sp)의 16s rRNA 유전자 서열은 서열 식별 번호:23에 제공된다.

실시예들에서 시험된 균주와 밀접하게 관련된 박테리아 균주 또한 백신 어쥬번트로 효과적일 것으로 예상된다. 특정 구체예들에서, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주의 16s rRNA 유전자 서열에 대하여 적어도 (선호도 증가순으로) 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 서열 식별 번호:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23, 바람직하게는 서열 식별 번호: 9에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93% 또는 94% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 서열 식별 번호:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23에 대하여 (선호도 증가순으로) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 바람직하게는, 상기 서열 동일성은 서열 식별 번호:9에 비교한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 용도를 위한 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9로 나타낸 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주다.

본 발명의 조성물에 이용된 박테리아 균주가 종 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 종의 균주인 구체예들에서, 선호되는 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19, 바람직하게는 서열 식별 번호: 9에 대해 (선호도 증가순으로) 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 이러한 선호되는 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19, 구체적으로 서열 식별 번호: 9에서 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다. 가장 바람직하게는, 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 43382로 기탁된 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주다.

본 발명의 조성물에 이용된 박테리아 균주가 종 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 종의 균주인 구체예들에서, 선호되는 균주는 서열 식별 번호: 10 또는 11에 대해 (선호도 증가순으로) 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖거나, 또는 더욱 바람직하게는 서열 식별 번호: 10 또는 11에서 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 가장 바람직하게는 수탁 번호 DSMZ19448 및 DSMZ29187로 기탁된 파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 균주다.

본 발명의 조성물에 이용된 박테리아 균주가 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종의 균주인 구체예들에서, 선호되는 균주는 선호되는 균주는 서열 식별 번호: 18에 대해 (선호도 증가순으로) 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖거나 또는 더욱 바람직하게는 서열 식별 번호: 18에서 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

본 발명의 조성물에 이용된 박테리아 균주가 파라박테로이드 존소니 (Parabacteroides johnsonii) 종의 균주인 구체예들에서, 선호되는 균주는 선호되는 균주는 서열 식별 번호: 15에 대해 (선호도 증가순으로) 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖거나 또는 더욱 바람직하게는 서열 식별 번호:15에서 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 살아있는 박테리아를 포함한다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 활성 상태의 살아있는 박테리아, 바람직하게는 동결건조된, 박테리아를 포함한다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 실시예에서 기술된 바와 같이, 예를 들면, PBMCs에 의한 MCP-1의 분비를 증가시킨다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 MCP-1의 발현을 증가시키는 박테리아를 포함하고, 이 조성물은 백신 어쥬번트로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 MCP-1의 발현을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용된다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 이를 테면, 실시예에서 기술된 바와 같이, PBMCs에 의한 B-세포의 확장을 증가시킨다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 B-세포의 확장을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 백신 어쥬번트로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 B-세포의 확장을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하며, 이 조성물은 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 B-세포의 확장을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하며, 이 조성물은 면역노화를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 사용된다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 예를 들면, 실시예에서 기술된 바와 같이, 비장세포의 증식을 증가시킨다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 비장세포의 증식을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 백신 어쥬번트로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 비장세포의 증식을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 비장세포의 증식을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 면역노화를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 사용된다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 이를 테면, 실시예에서 기술된 바와 같이, 예를 들면, 비장세포에 의한 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES중 하나 또는 그 이상의 생산, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 증가시킨다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES 중 하나 또는 그 이상의 생산, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 백신 어쥬번트로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES 중 하나 또는 그 이상의 생산, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 사용된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 해당 조성물은 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES중 하나 또는 그 이상의 생산, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 증가시키는 박테리아 균주를 포함하고, 이 조성물은 면역노화를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 사용된다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입을 포함한다. 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입인 박테리아 균주 또한 백신 어쥬번트로 유용할 것으로 예상된다. 바이오타입은 NCIMB 42382 원균주에 필적하는 활성을 가질 것이다. 바이오타입은 동일하거나 또는 매우 유사한 생리학적 특성 및 생화학적 특성을 갖는 밀접하게 관련된 균주다.

바이오타입은 MCP-1의 발현 및/또는 B-세포의 확장에 대하여 실시예들에 보여준 효과에 대해 효과를 유발할 것이며, 이는 실시예들에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, NCIMB 42382 균주의 바이오타입은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs) 집단에서 B-세포 (예를 들면, CD19+CD3- 세포)의 백분율을 예를 들면, 해당 세포 집단의 40% 초과로 (예를 들면, 5회 반복을 기반으로 하여 해당 세포 집단의 40% 초과로) 증가시킬 수 있으며, 이는 실시예에서 기술된 바와 같은 배양 및 투여 프로토콜에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 추가로 또는 대안으로, NCIMB 42382 균주의 바이오타입은 PBMCs에 의한 MCP-1의 발현을 증가시킬 수 있는데, 예를 들면, 무-세포 공동-배양물 상청액에서 1000 pg/ml를 초과하는 MCP-1 단백질로 발현을 증가시킬 수 있고, 이는 실시예에서 기술된 바와 같은 배양 및 투여 프로토콜에 따라 결정될 수 있다.

추가로 또는 대안으로, NCIMB 42382 균주의 바이오타입은 예를 들면, 처리안된 비장세포 또는 대조군 배지로 처리된 비장세포 (예를 들면, YCFA+ 배지)보다 더 큰 수준으로 비장세포의 증식을 증가시킬 것이며, 이는 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT)가 MTT-포르마잔으로의 전환을 측정하는 검사, 예를 들면, MTT-포르마잔의 발색 탐지 (예를 들면, 실시예 10에서와 같은)를 이용하여 결정될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, NCIMB 42382 균주의 바이오타입은 비장세포로부터 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES중 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 예를 들면, 처리안된 비장세포 또는 대조군 배지로 처리된 비장세포 (예를 들면, YCFA+ 배지)보다 더 큰 수준으로 증가시킬 것이고, 이는 사이토킨 면역검정 (예를 들면, 실시예 11 및 12에서 사용된 26-플렉스 마우스 ProcartaPlex™ 멀티플렉스 면역검정(Thermo Fischer Scientific))에 의해 결정될 수 있다.

수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입이며, 본 발명의 용도에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아에 대한 다른 뉴클레오티드 서열을 서열화함으로써 식별될 수 있다. 예를 들면, 실질적으로 전체 게놈이 서열화되고, 본 발명의 용도를 위한 바이오타입 균주는 이의 전체 게놈의 적어도 80%에 걸쳐 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성(예를 들면, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%, 또는 이의 전체 게놈에 걸쳐)을 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 바이오타입 균주는 이의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98% 서열 동일성을 갖거나, 또는 이의 게놈의 99%에 걸쳐 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 바이오타입 균주 식별용으로 사용에 적합한 다른 서열에는 hsp60 또는 반복 서열, 이를 테면, BOX, ERIC, (GTG)₅, 또는 REP 또는 [20]이 내포될 수 있다.

바이오타입 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 대응하는 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 이러한 서열을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 바이오타입 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 대응하는 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 16S rRNA 유전자 서열을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 바이오타입 균주는 서열 식별 번호:9에 대해 적어도 99% 동일한 (예를 들면, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 동일한) 16S rRNA 유전자 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 바이오타입 균주는 서열 식별 번호:9의 16S rRNA 유전자 서열을 갖는다.

특정 구체예들에서, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 서열 동일성이 있는 갖는 게놈을 갖는다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 적어도 60% (예를 들면, 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성)을 갖는 게놈을 보유한다. 예를 들면, 본 발명에 사용을 위한 박테리아 균주는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 70%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 80%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 90%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 100%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 70%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 80%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 90%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 100%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 70%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 80%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 90%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는, 또는 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10의 100%에 걸쳐 WO 2016/203220의 서열 식별 번호:10에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 게놈을 보유할 수 있다.

대안적으로, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입이며, 본 발명의 용도에 적합한 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382 기탁물, 그리고 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 이용하여, 예를 들면, 형광 증폭된 단편 길이 다형성 (FAFLP) 및 반복적 DNA 요소 (rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분적 16S 또는 23s rDNA 서열화를 이용하여 식별될 수 있다. 바람직한 구체예들에서, 이러한 기술을 이용하여 다른 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주들을 식별해낼 수 있다.

특정 구체예들에서, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입이며, 발명의 용도에 적합한 균주는 증폭된 리보좀 DNA 제한 분석 (ARDRA), 예를 들면 Sau3AI 제한 효소 (예시적인 방법 및 지침은 예를 들면 [21] 참고)에 의해 분석될 때, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아와 동일한 패턴을 제공하는 균주다.

대안적으로, 바이오타입 균주는 수탁 번호 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아와 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로 식별된다(실시예 4 및 도 5 참고). 대안적으로, 바이오타입 균주는 수탁 번호 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아와 동일한 아미노산 발효 패턴을 갖는 균주로 식별된다(실시예 4 및 도 5 참고).

바람직한 구체예들에서, 본 발명에 사용된바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 예를 들면 적합한 현탁 배지 (이를 테면, API 현탁 배지)에서 37℃에서 4 시간 배양하였을 때, α-갈락토시다제, β-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제 및 알칼리 포스파타제 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개 또는 5개 모두에 대한 효소 활성을 나타낸다. 본 발명에서 사용된 바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 예를 들면 적합한 현탁 배지 (이를 테면, API 현탁 배지)에서 37℃에서 4 시간 배양하였을 때, 아르기닌, 루실-글리신, 류신, 알라닌, 히스티딘 및 글루타밀 글루탐산중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두를 선호적으로 발효시킬 수 있다. 본 발명에서 사용된 바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 예를 들면 적합한 현탁 배지 (이를 테면, API 현탁 배지)에서 37℃에서 4 시간 배양하였을 때, 아르기닌, 루실-글리신, 류신, 알라닌, 히스티딘 및 글루타밀 글루탐산 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두를 선호적으로 발효시킬 수 있고, 그리고 α-갈락토시다제, β-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제 및 알칼리 포스파타제 중 하나 또는 그 이상, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개 또는 5개 모두에 대한 효소 활성을 나타낸다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 분석을 이용하여 탄수화물 공급원 또는 아미노산을 발효시키는 박테리아의 능력을 평가할 수 있다. 바람직하게는, Rapid ID 32A 분석이 사용되고 (바람직하게는

의 Rapid ID 32A 시스템을 사용한다).

대체되는 선호적 구체예들에서, 본 발명에서 이용된 바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 과당, 만노스, 만니톨, 솔비톨, 알부틴, 에스쿨린, 말토스, 락토스, 멜리비오스, 수크로스, 라피노스, 전분, 글리코겐, 투라노스 및 푸코스중 하나 또는 그 이상의, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 모두를 발효시킬 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 자일로스, N-아세틸글루코사민, 아미그달린, 살리신, 셀로비오스, 트레할로스, 멜레지토스 및 겐티오비오스중 하나 또는 그 이상의, 이를 테면, (선호도 증가순으로) 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 8개 모두의 중간 발효를 선호적으로 더 나타낸다. 이러한 구체예들에서, 당업계에 공지된 임의의 적합한 분석을 이용하여 탄수화물 공급원을 발효시키는 박테리아의 능력을 평가할 수 있다. 바람직하게는, API 50 CH 분석이 이용된다 (바람직하게는

의 API 50 CH 시스템을 이용한다).

본 발명에서 이용되는 특별히 선호되는 바이오타입 박테리아 균주 (구체적으로, 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 박테리아 균주)는 (i) α-갈락토시다제, β-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제 및 알칼리 포스파타제에 대한 효소 활성을 나타내고, (ii) 아르기닌, 루실-글리신, 류신, 알라닌, 히스티딘 및 글루타밀 글루탐산을 발효시킬 수 있고; 그리고 (iii) 과당, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 알부틴, 에스쿨린, 말토스, 락토스, 멜리비오스, 수크로스, 라피노스, 전분, 글리코겐, 투라노스 및 푸코스를 발효시킬 수 있다. 상기 바이오타입 박테리아 균주는 바람직하게는 (iv) 자일로스, N-아세틸글루코사민, 아미그달린, 살리신, 셀로비오스, 트레할로스, 멜레지토스 및 겐티오비오스의 중간 발효를 추가로 나타낸다. (i) 및 (ii)는 적합한 현탁 배지 (이를 테면, API 현탁 배지)에서 37℃에서 4 시간 배양하였을 때, 선호적으로 측정되며, Rapid ID 32A 분석 (바람직하게는

의 Rapid ID 32A 시스템을 이용)에 의해 평가된다. (iii) 및 (iv)는 API 50 CH 분석 (바람직하게는

의 API 50 CH 시스템 이용)에 의해 선호적으로 측정된다.

본 발명의 조성물 및 방법에 유용한, 이를 테면, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 바이오타입의 다른 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주는 실시예들에서 기재된 검증법들이 내포된 임의의 적합한 방법 또는 전략을 이용하여 식별될 수 있다. 특히, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아와 유사한 성장 패턴, 대사 유형 및/또는 표현 항원을 갖는 박테리아 균주가 본 발명에 유용할 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 유도체를 포함한다. 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 균주의 유도체는 원래 균주의 딸 균주 (자손) 또는 원래 균주로부터 배양된 균주(서브클론된)일 수 있다. 본 발명 균주의 유도체는 생물학적 활성을 제거하지 않고, 예를 들어 유전자 수준에서 변형될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 유도체 균주는 치료요법적으로 활성이다. 유도체 균주는 NCIMB 42382 원균주에 대해 필적되는 백신 어쥬번트 활성을 가질 것이다. NCIMB 42382 균주의 유도체 균주는 일반적으로 NCIMB 42382 균주의 바이오타입일 것이다.

유도체 균주는 실시예들에 보여준 효과에 대해 필적하는 백신 어쥬번트 효과를 유발할 것이며, 이는 실시예들에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다. 특히, 유도체 균주는 MCP-1 발현 및 B-세포 확장에 있어서 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 박테리아의 효과에 필적하는 효과를 유도할 것이다. NCIMB 42382 균주의 유도체 균주는 일반적으로 NCIMB 42382 균주의 바이오타입일 것이다. 예를 들면, NCIMB 42382 균주의 유도체들은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs) 집단에서 B-세포 (예를 들면, CD19+CD3- 세포)의 백분율을 예를 들면, 해당 세포 집단의 40% 초과로 (예를 들면, 5회 반복을 기반으로 하여 해당 세포 집단의 40% 초과로) 증가시킬 수 있으며, 이는 실시예에서 기술된 바와 같은 배양 및 투여 프로토콜에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 추가로 또는 대안으로, NCIMB 42382 균주의 유도체들은 PBMCs에 의한 MCP-1의 발현을 증가시킬 수 있는데, 예를 들면, 무-세포 공동-배양물 상청액에서 1000 pg/ml를 초과하는 MCP-1 단백질로 발현을 증가시킬 수 있고, 이는 실시예에서 기술된 바와 같은 배양 및 투여 프로토콜에 따라 결정될 수 있다.

추가로 또는 대안으로, 균주 NCIMB 42382의 유도체은 예를 들면, 처리안된 비장세포 또는 대조군 배지로 처리된 비장세포 (예를 들면, YCFA+ 배지)보다 더 큰 수준으로 비장세포의 증식을 증가시킬 것이며, 이는 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT)가 MTT-포르마잔으로의 전환을 측정하는 검사, 예를 들면, MTT-포르마잔의 발색 탐지 (예를 들면, 실시예 10에서와 같은)를 이용하여 결정될 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 균주 NCIMB 42382의 유도체는 비장세포로부터 사이토킨 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES중 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 예를 들면, 처리안된 비장세포 또는 대조군 배지로 처리된 비장세포 (예를 들면, YCFA+ 배지)보다 더 큰 수준으로 증가시킬 것이고, 이는 사이토킨 면역검정 (예를 들면, 실시예 11 및 12에서 사용된 26-플렉스 마우스 ProcartaPlex™ 멀티플렉스 면역검정(Thermo Fischer Scientific))에 의해 결정될 수 있다.

수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 세포에 대한 언급에는 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특성을 갖는 임의의 세포들이 포괄하며, 이러한 세포는 본 발명에 포괄된다. 상기 조성물은 따라서, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁되지는 않았지만, 수탁 번호 NCIMB 42382로 기탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료 효능 특성을 갖는 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주를 포함할 수 있다. 균주의 안전성, 특성은 예를 들어 항생제에 대한 균주의 내성을 테스트하여, 항생제에 대한 내재성 저항성과 전파성(transmissible) 저항성을 구별함으로써 확립할 수 있다. 균주의 안전성 특성은 시험관내 균주의 병원성 특성, 예를 들어, 독소 생산 수준을 평가함으로써 확립될 수도 있다. 다른 안전성 테스트에는 렛(rat) 모델과 마우스 모델에서 박테리아 균주의 급성 또는 만성 독성 테스트가 내포된다. 균주의 치료요법적 효능은 관련 모델을 사용하여 시험관 내 및 생체 내에서 박테리아 균주의 기능적 특성화에 의해 확립될 수 있다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 조성물 안의 박테리아 균주는 내장에서 생존가능하며, 부분적으로 또는 전체적으로 집락화될 수 있다.

바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 PBMCs로부터 MCP-1의 발현 및/또는 B-세포 (특히 B-림프구)의 확장을 증가시킬 수 있다.

바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에서 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 비장세포의 증식을 증가시킬 수 있다. 이것은 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT)가 MTT-포르마잔으로의 전환을 특정하는 검정법, 예를 들면, MTT-포르마잔의 발색 탐지 (예를 들면, 실시예 5에서와 같은)에 의해 결정될 수 있다.

바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에서 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 비장세포로부터 TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5, IL-18, IL-23, CXCL1, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10 및/또는 RANTES중 하나 또는 그 이상의 생산, 바람직하게는 이들 모두의 생산을 증가시킬 수 있다. 이는 사이토킨 면역검정 (예를 들면, 실시예 6 및 7에서 사용된 26-플렉스 마우스 ProcartaPlex® 멀티플렉스 면역검정)에 의해 결정될 수 있다.

바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에서 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 아세트산을 생산한다. 바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에서 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 프로피온산을 생산한다. 바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에서 사용을 위한 상기 박테리아 균주는 아세트산과 프로피온산을 생산한다. 아세트산 및/또는 프로피온산의 생산은 기체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (예를 들면, 실시예 8 및 9에서 사용된 바와 같은)을 이용하여 결정될 수 있다.

일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물 안의 박테리아 균주는 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주이며, 이때 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382에 기탁된 균주는 아니다.

일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물 안의 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 종의 박테리아 균주이며, 이때 박테리아 균주는 수탁 번호 NCIMB 42382에 기탁된 균주는 아니다.

치료요법적 용도

백신 어쥬번트로 사용

본 실시예에서는 본 발명의 조성물을 투여하면 MCP-1의 발현 증가를 유도할 수 있음을 보여준다. MCP-1은 백신 반응에 중요한 것으로 알려져 있다. MF59 및 백반(Alum)과 같은 어쥬번트에 대해 발표된 연구에서는 MCP-1을 포함한 케모킨의 분비가 어쥬번트 효능과 관련이 있음을 강조했다 [22]. 케모킨은 림프구 발달, 프라이밍(priming) 및 작동체 기능을 조절하고, 방어 면역을 향상시키는 능력으로 인해 백신 어쥬번트로 사용되었다 [23]. 확립된 백신 어쥬번트, 이를 테면, MF59 (그 중에서도 RANTES, MIP-1α, MIP-1β를 상향조절함 [57])와 유사하게, 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주가 상향조절하는 것으로 밝혀진 추가 케모킨에는 IL-5, CXCL1, IP-10, RANTES, MIP-1α, MIP-1β 및 MIP-2이 내포된다(실시예 참고). 더욱이 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주는 비장세포로부터 GM-CSF의 생산을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며 (실시예 참고), 이 자체가 임상적으로 승인된 백신에 대한 어쥬번트 효과를 제공하는데 사용된다 [58]. 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주는 HT29 세포 계통으로부터 그리고 본 실시예에서는 비장세포로부터 TNF-α의 발견을 유도하는 것으로 밝혀졌고, 또한 백신 어쥬번트 효과를 보고하였다 [55]. 본 발명의 조성물의 투여로 그 중에서도 MCP-1 발현의 발현 증가가 나타났기 때문에, 본 발명의 조성물은 백신 어쥬번트로 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 MCP-1의 발현 수준 및/또는 활성 증가에 의해 백신 어쥬번트 용도로 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 IL-5, CXCL1, IP-10, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2, GM-CSF 및/또는 TNFα중 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 이들 모두의 발현 수준 및/또는 활성 (바람직하게는 발현 수준)을 증가시킴으로써, 백신 어쥬번트로 용도로 사용된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 백신 어쥬번트 용도로 사용된다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 인플루엔자 치료요법에서 백신 어쥬번트 용도로 사용된다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 항원에 대항하여 면역 반응을 강화시키는 용도로 사용된다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 항원과 조합하여 투여되는 조성물을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 박테리아 균주는 항원을 발현시키도록 공작될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 백신접종 직전 또는 그 다음 환자에게 투여한다. 바람직하게는, 본 발명은 백신 어쥬번트로서 임의의 이러한 용도를 위하여 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주, 또는 이의 유도체 또는 이의 바이오타입을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 실시예에서는 본 발명의 조성물을 투여하면 B-세포 집단의 확장을 유도할 수 있음을 보여준다. B-세포는 항원에 대한 면역 반응을 강화시키는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 조성물의 투여로 PBMCs 내 B-세포 백분율의 발현 증가가 나타났기 때문에, 본 발명의 조성물은 백신 어쥬번트로 유용할 수 있다.

일반적으로, 백신 어쥬번트로 이용될 때, 본 발명의 조성물은 환자에게 별도로 투여된 항원에 대한 어쥬번트 효과를 제공하기 위해 단독으로 투여될 것이다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 경구로 투여되며, 한편 항원은 비경구적으로 주사된다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 하나 또는 그 이상의 항원을 발현시킨다. 일반적으로 상기 항원은 재조합적으로 발현될 것이며, 박테리아 세포에 대해 이종성(heterologous)일 것이다. 따라서, 본 발명의 구체예들에서, 이종성(heterologous) 항원을 발현시키는 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주가 조성물에 제공된다.

파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주에 의해 발현될 수 있는 및/또는 상기 조성물에 별도로 제공될 수 있거나, 또는 본 발명의 해당 조성물에 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있는 예시적인 항원에는 다음이 내포된다: 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 기생충 항원; 그리고 종양 항원.

본 발명은 다음의 병원체로부터 항원을 위해 특히 유용하다: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 클라미디아(chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 인간 유두종바이러스.

추가 항원에는 당단백질 및 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 네오항원, 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 그리고 습관 형성 물질, 예를 들면 니코틴, 알코올 또는 아편제가 내포된다.

본 발명은 또한 다음의 용도를 제공한다: (i) 항원의 수성 조제물 (예를 들면, 상기에서 확인된 것들중 하나 또는 그 이상의 것); 그리고 (ii) 백신 어쥬번트의 용도로 사용하기 위한 약물의 제조에서 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물. 바람직하게는, 상기 박테리아 균주는 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주, 또는 이의 유도체 또는 이의 바이오타입이다.

이들 방법 및 용도에 의해 일어나는 면역 반응에는 일반적으로 항체 반응, 바람직하게는 방어성 항체 반응이 내포될 거이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 백신의 효능, 또는 대상체의 면역 반응을 "강화시키는" 것이란 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주 추가 없이 동일한 항원(들)을 제공받은 대상체에서 일어나는 면역 반응과 비교하였을 때, 본 발명의 백신이 대상체에서 더 큰 면역 반응 (이를 테면, 체액성 면역 반응)을 유도한다는 것을 의미한다.

세포 치료요법

키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T) 치료요법

따라서, 본 발명의 조성물은 세포 치료요법, 특히 CAR-T 세포 치료요법에 유용할 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 세포 치료요법에 사용을 위한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T 세포 치료요법에 사용을 위한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T를 강화시킴으로써 암 치료요법에 사용을 위한 것이다. 바람직한 한 가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T를 강화시킴으로써 만성 림프구성 백혈병의 치료에 사용을 위한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 이러한 임의의 용도를 위한 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주, 또는 이의 유도체 또는 이의 바이오타입을 포함하는 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T 치료요법 동안 T 세포 입양(adoptive) 전달 전, 해당 환자에게 투여된다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 CAR-T 치료요법 동안 T 세포 입양(adoptive) 전달 후, 해당 환자에게 투여된다.

따라서, 본 발명의 조성물은 세포 치료요법, 특히, 세포 치료요법에 대한 반응 강화에 유용할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T의 효능을 "강화시키는" 것이란, 본 발명의 조성물의 투여가 없는 경우와 비교하였을 때, 해당 조성물의 투여 결과로써 대상체에서 세포 치료요법 (이를 테면, CART의 경우, 특히 종양 항원에 대항하는 T 세포-매개된 면역 반응)으로부터 더 큰 치료요법적 효과를 유도한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물 및 세포 치료요법으로 치료된 대상체는 해당 세포 치료요법으로 치료를 받았지만, 본 발명의 해당 조성물로는 치료를 받지 않은 대조군 대상체와 비교하였을 때, 세포 치료요법으로부터 이러한 치료 효과를 더 많이 나타낼 수 있다.

간엽성 줄기 세포 (MSC) 치료요법

간엽성 줄기 세포 (MSC) 치료요법은 면역자극성 속성을 갖는 것으로 보고되었다. MSCs를 LPS로 치료하면, B 세포 증식을 증가시키는 전-염증성 사이토킨 IL-8을 상향 조절한다 [24]. 따라서, 본 발명의 조성물은 B 세포 증식을 증가시키는 것으로 나타났기 때문에, 이들은 MSC 세포 치료요법과 복합하면 유용할 수 있다.

줄기 세포 이식 치료요법

줄기 세포 이식 치료요법에서 미분화 줄기 세포를 사용하는 대신, 이식 전에 어느 정도 줄기 세포를 분화시키는 것이 유익할 수 있다는 보고가 있었다. 예를 들면, Heng et al.[25]는 줄기 세포의 심근 분화가 더 높은 생착(engraftment) 효율, 근세포 재생의 강화 및 심장 기능 회복 증가를 통해 유익할 수 있다고 보고했다. 또한, 연구에 따르면 특정 공생 박테리아 균주를 사용한 GI 집락화는 동종 조혈 세포 이식 후 생존을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다 [26]. 본 발명의 조성물의 투여로 세포들이 자극을 받기 때문에, 본 발명의 조성물은 세포 이식 치료요법에서 줄기 세포 분화에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 조혈 세포 이식, 이를 테면, 동종이계(allogeneic) 조혈 세포 이식 방법에 사용을 위한 것이다.

면역노화

Fulop et al. [27]는 B 세포 수의 감소는 적응 면역계의 노화와 관련이 있다는 것을 확인했다. 따라서, 본 발명의 조성물은 면역노화를 방지 또는 지연시키는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 면역노화를 방지하는데 사용을 위한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 B 세포 수 감소 (B 세포 면역노화)를 특징으로 하는 면역노화 지연에 사용을 위한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 B 세포 수를 증가시킴으로써 면역노화를 지연시키는데 사용을 위한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 면역노화로 인한 질환 치료에 사용을 위한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 면역노화를 지연 및/또는 예방함으로써, 노화-관련된 질환 치료에 사용을 위한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 임의의 이러한 용도를 위하여 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주, 또는 이의 유도체 또는 이의 바이오타입을 포함하는 조성물을 제공한다.

더욱이, 백신 어쥬번트는 면역노화을 극복할 수 있다고 제안되었다 [28]. 본 발명의 조성물은 백신 어쥬번트로의 사용에 적합하기 때문에, 본 발명의 조성물은 면역노화의 예방 또는 지연에 유용할 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 백신 어쥬번트로써 면역노화의 지연 및/또는 예방에 사용을 위한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 백신 어쥬번트로써 용도에 사용을 위한 것이며, 이때 상기 조성물은 면역노화를 지연 및/또는 예방한다.

면역 노화와 관련된 질병에는 심혈관 질환, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 신경 퇴행성 질환, 암, 유형 2 당뇨병 [29] 및 자가 면역 질환 [30]이 내포된다.

환자 하위집단

실시예에서 나타낸 바와 같이, 다수의 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주는 면역자극성 효과, 이를 테면, 비장세포 증식과 사이토킨 분비를 유도한다. 따라서, 상기 상세하게 기술된 임의의 치료요법적 용도에서 본 발명의 조성물은 면역절충된 또는 면역억제된 대상체에서 특히 효과적일 수 있다. 대상체는 장기 수용자, 의원성(iatrogenic) 면역억제, 면역억제 감염 (예를 들면, HIV 감염)의 존재 및/또는 종양-유도된 면역억제들이 내포되지만 이에 국한되지 않는 임의의 이유로 인하여 면역절충되거나 또는 면역억제된 대상체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 종양-유도된 면역억제 결과로써 면역절충되거나 또는 면역억제된다.

면역절충된 또는 면역억제된 (예를 들면, 종양-유도된 면역억제 결과로써) 대상체는 질환이 없는 대상체, 특히 암이 없는 대상체와 비교하였을 때, 림프절 안에 및/또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)의 부피 안에 조절 T 세포 (Tregs)의 수가 상승되어 있을 수 있다 (예를 들면, [31], [32]). 따라서, 상기 상세하게 기술된 임의의 치료요법적 용도에서, 본 발명의 조성물은 질환이 없는 대상체의 림프절과 비교하여, 림프절 내 조절 T 세포 (Tregs)의 수가 상승되어 있는 대상체에서 선호적으로 사용을 위한 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 본 발명의 조성물은 암이 없는 대상체의 림프절과 비교하여, 림프절 (구체적으로, 전이성 림프절) 안에 조절 T 세포 (Tregs)의 수가 상승되어 있는 대상체에서 사용을 위한 것이다. 추가로 또는 대안으로, 상기 상세하게 기술된 임의의 치료요법적 용도에서, 본 발명의 조성물은 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 조절 T 세포 (Tregs)의 수가 상승되어 있는 대상체에서 선호적으로 사용을 위한 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 본 발명의 조성물은 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 조절 T 세포 (Tregs)의 수가 상승되어 있는 대상체에서 사용을 위한 것이다. 이들 구체예에서, Tregs는 CD4+CD25+ 세포, FOXP3+ 세포, 또는 CD4+CD25+ 및 Foxp3+ 세포로 대안적으로 정의될 수 있다 ([32] 참고). 면역절충된 또는 면역억제된 대상체는 질환이 없는, 특히, 암이 없는 대상체와 비교하여, 골수 수지상 세포 (mDCs) 및/또는 형질세포양 수지상 세포 (pDCs)의 수가 훨씬 높게 나타난다 (예를 들면, [33] 참고). 따라서, 추가로 또는 대안으로, 상기 상세하게 기술된 임의의 치료요법적 용도에서, 본 발명의 조성물은 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 mDCs의 수가 상승되어 있는 대상체에서 선호적으로 사용을 위한 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 본 발명의 조성물은 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 mDCs의 수가 상승되어 있는 대상체에서 사용을 위한 것이다. 추가로 또는 대안으로, 상기 상세하게 기술된 임의의 치료요법적 용도에서, 본 발명의 조성물은 질환이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 pDCs의 수가 상승되어 있는 대상체에서 선호적으로 사용을 위한 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 본 발명의 조성물은 암이 없는 대상체의 동일한 용적의 PBMCs과 비교하여, PBMCs 용적 내 pDCs의 수가 상승되어 있는 대상체에서 사용을 위한 것이다. 이들 구체예에서, pDCs는 CD11c+ 세포로 대안적으로 정의될 수 있고, 및/또는 mDCs는 CD123+ 세포로 대안적으로 정의될 수 있다 ([33] 참고). 세포 수 및 세포 표면 마커의 발현은 유동세포 분석과 같은 당 업계에서 이용 가능한 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들면, [32] 참고).

투여 방식

바람직하게는, 본 발명의 해당 조성물은 본 발명의 박테리아 균주는 장의 전달 및/또는 부분적 또는 전체 집락화를 가능하게 하도록 위장관에 투여되어야 한다 일반적으로, 본 발명의 해당 조성물은 경구로 투여되지만, 직장, 비강 내 또는 협측 또는 설하 경로를 통해 투여될 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 포옴(foam), 스프레이 또는 겔로 투여될 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 좌약, 이를 테면, 예를 들어 테오브로마 오일 (코코아 버터), 합성 경질 지방 (예를 들어, 서포사이어(suppocire), 위텝솔), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 코 경유 위, 빈창자, 삽입관(nasogastric tube), 입을 통한 위삽입관(orogastric tube), 위관, 공장 절 개관 (J 튜브), 경피 내시경 위루술 (PEG) 또는 위 공장에 접근가능하게 하는 흉벽 포트(chest wall port)와 같은 포트 및 기타 적절한 액세스 포트를 통하여 위장관으로 투여된다.

본 발명의 조성물은 한 번 투여될 수 있거나, 또는 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 매일 투여된다.

본 발명의 특정 구체예들에서, 본 발명에 따른 치료는 환자의 장내 미소생물군의 평가를 수반한다. 본 발명의 균주의 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 집락화가 달성되지 않아 효능이 관찰되지 않는 경우, 이 치료를 반복할 수 있거나, 또는 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 집락화가 성공적이고 효능이 관찰되면 치료를 중단할 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 임신한 동물, 예를 들어 인간과 같은 포유 동물에게 투여되어 자궁에서 및/또는 출생 후에 그녀의 아이에서 발생되는 질환 가능성을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 조성물은 B-세포 수가 감소된 것으로 확인된 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 이를 테면, 영양 보충제와 같은 식품으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 조성물은 가금류, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼와 같은 단위(monogastric) 포유 동물을 포함하는 동물을 치료하는데 사용될 수도 있지만, 인간의 치료를 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 성능 향상에 유용할 수 있다. 동물에게 투여하는 경우, 입을 통한 위관법을 사용할 수 있다.

조성물

본 발명의 해당 조성물은 박테리아를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예들에서, 해당 조성물은 동결-건조 된 형태로 제형화된다. 예를 들면, 본 발명의 해당 조성물은 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어, 본 발명의 박테리아 균주를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 해당 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 박테리아의 동결 건조는 잘 확립된 절차이며, 관련 지침은 예를 들어, 참고 문헌 [34, 36]을 이용가능하다.

대안적으로, 본 발명의 해당 조성물은 살아있는, 활성 박테리아 배양물을 포함할 수 있다.

바람직한 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 박테리아 균주를 장으로 전달할 수 있도록 캡슐화된다. 캡슐화는 예를 들어, 압력, 효소 활성 또는 pH 변화에 의해 유발될 수 있는 물리적 분해와 같은 화학적 또는 물리적 자극에 의한 파열을 통해 표적 위치에 전달될 때까지 해당 조성물이 분해되지 않도록 보호한다. 적절한 캡슐화 방법을 사용할 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내에 포획, 고체 담체 표면에 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교제에 의한 자가-응집, 및 미세다공성 막 또는 마이크로 캡슐 다음에 기계적 봉쇄를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있는 캡슐화에 대한 지침은 예를 들어 참고 문헌 [37] 및 [38]에서 이용가능하다.

상기 조성물은 경구로 투여될 수 있고 정제, 캡슐 또는 분말 형태일 수 있다. 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 유기체들은 혐기성이기 때문에 캡술화된 제품이 바람직하다. 다른 성분들 (예를 들면, 비타민 C와 같은)은 전달 및/또는 부분적 또는 전체적인 집락화 및 생체내 생존을 개선시키기 위해 산소 제거제, 프리바이오틱(prebiotic) 기질로서 내포될 수 있다. 대안적으로, 상기 본 발명의 프로바이오틱은 우유 또는 유청-기반 발효 유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 의약품으로서 경구 투여될 수 있다.

상기 조성물은 프로바이오틱(probiotic)으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 치료요법적으로 효과량의 본 발명의 박테리아 균주를 내포한다. 치료요법적으로 효과량의 박테리아 균주는 환자에게 유익한 효과를 발휘하기에 충분하다. 치료요법적으로 효과량의 박테리아 균주은 환자의 장으로 전달되고, 환자의 장으로의 전달되고 및/또는 부분적 또는 전체적 집락화를 초래하기에 충분할 수 있다.

성인 인간의 경우 상기 박테리아의 적합한 일일 투여분량은 예를 들면 성인 인간의 경우, 약 1 x 10³ ~ 약 1 x 10¹¹ 콜리니 형성 단위 (CFU)이며; 예를 들면, 약 1 x 10⁷ ~ 약 1 x 10¹⁰ CFU이며; 또다른 실시예에서 약 1 x 10⁶ ~ 약 1 x 10¹⁰ CFU이며; 또다른 실시예에서 약 1 x 10⁷ ~ 약 1 x 10¹¹ CFU이며; 또다른 실시예에서 약 1 x 10⁸ ~ 약 1 x 10¹⁰ CFU이며; 또다른 실시예에서 약 1 x 10⁸ ~ 약 1 x 10¹¹ CFU이다.

특정 구체예들에서, 상기 박테리아의 투여분량은 적어도 일일 10⁹ 세포이며, 이를 테면, 일일 적어도 10¹⁰, 적어도 10¹¹, 또는 적어도 10¹² 세포이다.

특정 구체예들에서, 해당 조성물은 이 조성물의 중량에 대해 이 박테리아 균주를 약 1 x 10⁶~ 약 1 x 10¹¹ CFU/g의 양으로 함유하는데, 예를 들면, 약 1 x 10⁸ ~ 약 1 x 10¹⁰ CFU/g을 함유한다. 상기 투여분량은 예를 들면, 1 g, 3g, 5g, 및 10g일 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 이 박테리아 균주의 양는 해당 조성물의 중량 g에 대해 약 1 x 10³ ~ 약 1 x 10¹¹ 콜리니 형성 단위이다.

특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개 또는 이보다 더 작은 수의 별개 박테리아 종을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 4개 또는 이보다 더 작은 수의 별개 박테리아 종을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 3개 또는 이보다 더 작은 수의 별개 박테리아 종을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개 또는 이보다 더 작은 수의 별개 박테리아 종을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 메르데(merdae), 존소니(johnsonii) 또는 골드스테이니(goldsteinii)를 포함하고, 다른 박테리아 종은 포함하지 않는다. 바람직한 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 메르데(merdae), 존소니(johnsonii) 또는 골드스테이니(goldsteinii) 의 단일 균주를 포함하고, 다른 박테리아 종은 포함하지 않는다. 이러한 조성물은 다른 박테리아 균주 또는 종을 최소한의 양으로 또는 생물학적으로 무관한 양으로 포함한다. 놀랍게도, 이들 실시예는 본 발명의 단일 균주만을 포함하는 조성물이 다른 균주 또는 종과의 공동-투여에 의존하지 않고 강력한 효과를 가질 수 있음을 입증한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 해당 조성물은 500mg 내지 1000mg, 600mg 내지 900mg, 700mg 내지 800mg, 500mg 내지 750mg 또는 750mg 내지 1000mg의 투여분량으로 투여된다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 약제학적 조성물 안의 동결건조된 박테리아는 500mg 내지 1000mg, 600mg 내지 900mg, 700mg 내지 800mg, 500mg 내지 750mg 또는 750mg 내지 1000mg의 투여분량으로 투여된다.

전형적으로, 프로바이오틱, 이를 테면, 본 발명의 해당 조성물은 적어도 한 가지 적합한 프리바이오틱(prebiotic) 화합물과 임의선택적으로 조합된다. 프리바이오틱 화합물은 일반적으로 올리고당 또는 다당류와 같은 소화-불능 탄수화물이거나, 또는 상부 소화관에서 분해되지 않거나 또는 흡수되지 않는 당-알코올이다. 알려진 프리바이오틱에는 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당과 같은 상용 제품이 내포된다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물에는 이 조성물의 총 중량에 대해 프리바이오틱 화합물이 약 1 ~ 약 30wt% (예를 들면, 5 내지 20wt%)의 양으로 내포된다. 이러한 탄수화물은 프럭토-올리고당 (또는 FOS), 짧은-쇄 프럭토-올리고당, 이눌린, 이소말트-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당 (또는 XOS), 키토산-올리고당 (또는 COS), 베타-글루칸, 경작가능한 개질된 검 및 저항성 전분, 폴리덱스트로스, D-타가토스, 아카시아 섬유, 캐롭, 귀리 및 감귤 섬유로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 상기 프리바이오틱은 단-쇄 프럭토-올리고당 (이하 본원에서 FOSs-cc로 간략히 나타냄); 전술한 FOSs-cc는 일반적으로 사탕무 당의 전환에 의해 얻어지고, 3 개의 포도당 분자가 결합된 사카로스 분자를 포함하는 소화불능 탄수화물이다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예들은 참고자료에서 찾아볼 수 있다 [39]. 치료용으로 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 참고자료 [40]에 설명되어 있다. 적합한 담체의 예로는 락토스, 전분, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아레이트 마그네슘, 만니톨, 소르비톨 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 적합한 희석제의 예로는 에탄올, 글리세롤 및 물이 내포된다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이에 추가하여, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁 제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 포도당과 같은 천연 당, 무수 락토오스, 자유-흐름 락토오스, 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 검 및 합성 검, 이를 테면, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜이 내포된다. 적합한 윤활제의 예로는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 보존제, 안정제, 염료 및 심지어 풍미제가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 이러한 보존제는 벤조에이트 나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르로부터 선택된다. 항산화제 및 현탁제를 또한 사용할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 식품으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 식품은 영양 보충제에서와 같이, 본 발명의 치료 효과에 더하여 영양적 이점을 제공할 수 있다. 유사하게, 식품은 본 발명의 조성물의 맛을 향상시키거나 또는 약학적 조성물보다는 일반적인 식품 항목과 더 유사하여 사용하는데 해당 조성물을 더 매력적으로 만들기 위해 제형화 시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 발명의 해당 조성물은 우유-기반 제품으로 제형화된다. 이 용어 "우유-기반 제품"이란 다양한 지방 함량을 갖는 액체 또는 반-고형 우유 또는 유청-기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은 예를 들어 소 우유, 염소 우유, 양 우유, 탈지 우유, 전유, 임의의 가공없이 분유 및 유청에서 재결합된 우유, 또는 가공 제품 이를 테면, 요구르트, 응유(curdled milk), 커드(curd), 시큼한 전유(sour whole milk), 버터 우유 및 기타 시큼한 유제품일 수 있다. 또다른 중요한 그룹에는 우유 음료, 이를 테면, 유청 음료, 발효유, 응축된 우유(condensed milks), 유아 또는 유아용 우유; 풍미 우유, 아이스크림, 과자와 같은 우유 함유 식품이 내포된다.

특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 단일 박테리아 균주 또는 종을 함유하고, 임의의 다른 박테리아 균주 또는 종을 함유하지 않는다. 이러한 조성물은 다른 박테리아 균주 또는 종을 최소한의 양으로 또는 생물학적으로 무관한 양으로 포함한다. 이러한 조성물은 다른 종의 유기체가 실질적으로 없는 배양 물일 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 마케팅 승인을 요구할 수도 있고, 필요하지 않을 수도 있다.

일부 경우들에서, 상기 동결건조된 박테리아 균주는 투여 전, 재구성된다. 일부 경우들에서, 재구성은 본원에 기재된 희석제의 사용에 의해 이루어진다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 수용가능한 부형제들, 희석제들 또는 담체들을 포함할 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 본 발명의 박테리아 균주; 그리고 약제학적으로 수용가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 이때 이 박테리아 균주는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 장애를 치료하는데 충분한 양이다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 본 발명의 박테리아 균주; 그리고 약제학적으로 수용가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 이때 이 박테리아 균주는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 충분한 양이다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 본 발명의 박테리아 균주; 그리고 약제학적으로 수용가능한 부형제, 담체 또는 희석제; 이때 이 박테리아 균주는 감소된 면역 반응에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 충분한 양이다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 이 박테리아 균주의 양는 해당 조성물의 중량 g에 대해 약 1 x 10³ ~ 약 1 x 10¹¹ 콜리니 형성 단위이다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 해당 조성물은 1 g, 3 g, 5 g 또는 10 g의 투여량으로 투여된다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 해당 조성물은 경구, 직장, 피하, 비강, 볼 및 설하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여된다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아레이트 마그네슘, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 담체를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물로 구성된 군으로부터 선택된 희석제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 글루코스, 무수 락토오스, 자유 흐름 락토오스, 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 보존제, 항산화제 및 안정화제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 벤조에이트 나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 전술한 박테리아 균주는 동결건조된다.

특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 해당 조성물이 약 4℃ 또는 약 25℃의 밀봉 용기에 보관되며, 이 용기는 50% 상대습도를 갖는 대기중에 배치될 때, 콜리니 형성 단위로 측정하였을 때, 이 박테리아 균주의 적어도 80%는 적어도 약 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년, 1.5 년, 2 년, 2.5 년 또는 3 년의 기간 후에도 남아있다.

배양 방법

본 발명에서 사용하기 위한 박테리아 균주는 예를 들어, 참고 문헌 [41-43]에 상세히 설명된 바와 같이, 표준 미생물학 기술을 사용하여 배양될 수 있다.

배양에 사용되는 고체 또는 액체 배지는 YCFA 한천, 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지에는 다음이 포함될 수 있다(100ml 당, 적합한 값): 카시톤 (1.0 g), 효모 추출물 (0.25 g), NaHCO₃ (0.4 g), 시스테인 (0.1 g), K₂HPO₄ (0.045 g), KH₂PO₄ (0.045 g), NaCl (0.09 g), (NH₄)₂SO₄ (0.09 g), MgSO₄ - 7H₂O (0.009 g), CaCl₂ (0.009 g), 라자주린 (0.1 mg), 헤민 (1 mg), 바이오틴 (1 μg), 코발아민 (1 μg), p-아미노벤조산 (3 μg), 엽산 (5 μg), 그리고 피리독사민 (15 μg). YCFA+ 배지는 다음 조성물을 갖는다:

박토 카시톤 1.0 g

효모 추출물 0.25 g

탄산 수소 나트륨 0.4 g

글루코스 0.2 g

셀로비오스 0.2 g

가용성 전분 0.2 g

미네랄 용액 1 15 ml

미네랄 용액 2 15 ml

SCFA 용액 0.31 ml

헤민 용액 1 ml

비타민 용액 1 100 μl

비타민 용액 2 100 μl

레사주린 용액 0.1 ml

시스테인 0.1 g

d. H2O를 총 부피: 100 m로

미네랄 용액 1: K₂HPO_{4 -}3.0 g; d.H₂O을 총 부피 1 l가 되도록.

미네랄 용액 2: KH₂PO₄ -3.0 g; (NH₄)₂SO_{4 -} 6.0 g; NaCl-6.0 g; MgSO_{4 -} 0.6 g; CaCl_{2 -} 0.6 g; d. H₂O를 총 부피 1 l가 되도록.

레사주린 용액: 0.1% 분말 레사주린/100 ml 증류수.

짧은 쇄 지방산 용액: 아세트산 -17 ml; 프로피온산-6 ml; n-발레르산-1 ml; Iso-발레르산-1 ml; 이소-부티르산- 1 ml

헤민 용액: KOH-0.28 g 에탄올 95%-25 ml; 헤민-100 mg; d. H₂O를 총 부피 100 ml가 되도록

비타민 용액 1: 바이오틴-1 mg; 코발아민-1 mg; p-아미노벤조산-3 mg; 엽산-5 mg; 피리독사민-15 mg; d. H₂O를 총 부피 100 ml가 되도록

비타민 용액 2: 티아민-5 mg; 리보플라빈-5 mg; d. H₂O를 총 부피 100 ml가 되도록

백신 조성물

발명자는 본 발명의 박테리아 균주는 백신 어쥬번트로써 유용하다는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 박테리아 균주는 백신 조성물에 어쥬번트로 투여될 때, 하나 또는 그 이상의 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원과 복합되어, 질환 또는 병태를 예방하는데 또한 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주 (상기에서 정의된 바의), 그리고 하나 또는 그 이상의 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원을 포함하는 백신 조성물을 또한 제공한다. 병원체 항원에는 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 그리고 기생충 항원이 내포된다.

본 발명의 백신 조성물 안의 항원은 다음의 병원체로부터 항원이 내포된다: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 클라미디아(chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 인간 유두종바이러스. 인플루엔자 바이러스 항원이 바람직하다.

본 발명의 백신 조성물에 있는 추가 항원에는 당단백질 및 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 입스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 항원, 네오항원, 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 그리고 습관 형성 물질, 예를 들면 니코틴, 알코올 또는 아편제가 내포된다.

일부 구체예들에서, 백신 조성물은 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 백신 조성물은 알루미늄 염 (특히 수산화 알루미늄, 인산 알루미늄 또는 황산 알루미늄)과 같은 추가 어쥬번트를 포함한다. 다른 구체예들에서 백신 조성물은 추가 어쥬번트 (즉, 본 발명의 박테리아 균주가 해당 조성물에서 유일한 어쥬번트임)를 포함하지 않는다.

일부 구체예들에서, 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주 (상기에서 정의된 바의)는 백신 조성물 내 하나 또는 그 이상의 항원을 발현시킨다. 일반적으로 상기 항원은 재조합적으로 발현될 것이며, 박테리아 세포에 대해 이종성(heterologous)일 것이다. 따라서, 일부 구체예들에서, 이종성(heterologous) 항원을 발현시키는 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주 (상기에서 정의된 바의)가 백신 조성물에 제공된다.

이러한 특정 구체예들에서, 본 발명의 박테리아 균주는 사멸, 불활성화 또는 약화될 수 있다. 특정 구체예들에서, 백신 조성물은 이를 테면, 피하 주사와 같은 주사를 통한 투여를 위한 것이다.

본 발명의 백신 조성물은 상기에서 정의된 바의 조성물 속성을 더 포함할 수 있다 ("조성물" 섹션 참고).

본 발명의 백신 조성물은 또한 상기 정의된 임의의 치료 적 용도를 포함하는 의학에 사용하기 위한 것이다.

일반적 내용

달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실시는 숙련된 기술자에게 통상적인 화학, 생화학, 분자생물학, 면역학 및 약리학적 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술들은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들면, 참고자료 [44] 그리고 [45, 51],등등을 참고한다.

용어 "~을 포함하는(comprising)"이란 "~을 내포하는(including)" 뿐만 아니라 "~로 구성되는(consisting)"을 포괄하는데, 예를 들어, X를 "포함하는"이란 X로 배타적으로 구성 될 수 있거나, 예를 들어, X + Y와 같은 추가적인 것을 내포할 수 있다.

숫자 값 x와 관련하여 사용될 때, 용어 "약(about)"이란 예를 들어 x ± 10 %를 의미한다.

"실질적으로(substantially)"이라는 단어는 "완전히(completely)"를 배제하지 않는데, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.

두 뉴클레오티드 서열 사이의 서열 동일성 백분율에 대한 언급은 두 서열이 정렬될 때, 두 서열을 비교할 때 뉴클레오티드의 백분율이 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 상동성 백분율 또는 서열 동일성은 예를 들어 참고자료 [52]의 섹션 7.7.18에 기재되어 바와 같이, 당해 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램을 이용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬은 갭 오픈 페널티가 12이고, 갭 연장 페널티가 2, BLOSUM 매트릭스가 62인 아핀(affine) 갭 검색을 사용하는 Smith-Waterman 상동성 검색 알고리즘에 의해 결정된다. Smith-Waterman 상동성 검색 알고리즘은 참고자료 [53]에 기재되어 있다.

구체적으로 언급되지 않는 한, 수많은 단계를 포함하는 프로세스 또는 방법은 방법의 시작 또는 끝에 추가 단계를 포함하거나 또는 추가 중간개입 단계를 포함할 수 있다. 또한 적절한 경우, 단계들을 결합하거나 또는 생략하거나 대안적인 순서로 수행할 수 있다.

본 발명의 다양한 구체예들이 본원에 기재된다. 각 구체예에서 명시된 특징은 추가의 구체예들을 제공하기 위해 다른 명시된 특징들과 결합될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 본 명세서에서 적합하거나, 전형적이거나 또는 바람직한 것으로 강조된 구체예들은 서로 결합될 수 있다 (서로 배타적인 경우에는 제외).

발명을 수행하기 위한 방식

실시예 1 - 건강한 공유자의 PBMCs 상의 기본 세포 표현형결정

박테리아 균주

파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주 NCIMB 42382

방법

PBMCs 처리

건강한 인간의 냉동 PBMCs는 Stem Cells Technologies (Cambridge UK)로부터 구입했다. 간략하게 설명하자면, 세포를 해동하고, 37 ℃의 CO2 인큐베이터에서 완전 성장 배지 (10 % FBS, 2mM L. 글루타민 및 100 U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신이 포함된 RPMI 1640)에서 밤새도록 두었다. 실험을 위해 세포를 48 웰 플레이트에 750,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 1ng/ml LPS의 존재 또는 부재 하에 10 % 박테리아 상청액과 함께 완전 성장 배지에서 처리했다. 미처리된 웰에 세포 배양 배지를 첨가하였다. 세포를 72 시간 동안 휴지시킨 후, 세포가 없는 상청액을 수집하고, 4 ℃에서 10,000g에서 3 분 동안 회전시켰다. 사이토킨 분석을 위해 샘플을 -80 ℃에 보관했다.

면역표현형결정(Immunophenotyping)

샘플 당 1.5x10⁶ 개의 세포를 생존력 고정가능한 염료 (Miltenyi)로 착색시켜, RT에서 10 분 동안 살아있는 세포와 죽은 세포를 분별했다. 그 후, 세포를 기본 면역표현결정형 (CD3/CD4/CD8/CD25/CD127 및 CD19)을 위해 아래 나열된 항체 칵테일 (Miltenyi)로 착색하고 RT에서 10 분 동안 항온처리했다.

다음 세포 집단의 백분율을 측정하기 위해 실험을 수행했다:

ㆍ CD4+ CD3+ 세포 (CD4 T-헬퍼 세포의 마커)

ㆍ CD4+ CD25+ 세포 (CD4+ 활성화된 세포의 마커)

ㆍ CD4+ 세포 집단중에서 CD25++ CD17- 세포 (Tregs 세포의 마커)

ㆍ CD8+ CD3+ 세포 (세포독성 T 세포의 마커)

ㆍ CD25+ CD8+ 세포 (CD8+ 활성화된 세포의 마커)

ㆍ CD19+ CD3- 세포 (B 세포의 마커).

CD8+/Tregs의 비율과 활성화된 CD8/Treg 세포의 비율이 결정되었다.

항체

결과

실험 결과는 도 1에 나타낸다.

가장 놀라운 결과는 B 세포를 제시하는 CD19 + CD3- 세포의 백분율에 대한 NCIMB 42382 처리의 효과다 (도 1F 참고). NCIMB 42382는 PBMC 집단에서 B-세포 백분율을 선택적으로 증가시켰다. NCIMB 42382 처리는 CD4 T-헬퍼 세포, CD4+ 활성화된 세포, Treg 세포, 세포독성 T 세포 또는 CD8+ 활성화된 세포의 백분율을 유의적으로 변화시키지 않았다.

논의

NCIMB 42382를 사용한 치료가 B 세포의 백분율을 선택적으로 증가시켰다는 관찰은 백신 보조제로서 파라박테로이드(Parabacteroides) 속 균주의 효능을 뒷받침 할 뿐만 아니라, 면역 노화와 같은 B 세포 수준의 감소를 특징으로 하는 다른 병태의 치료에도 효과적이다.

실시예 2 - 건강한 공유자의 PBMCs의 사이토킨 분석

개요

본 발명자들은 NCIMB 42382와 함께 항온처리-후 PBMCs를 추가로 분석하고자 했다. 본 발명자들은 백신 어쥬번트 효능과 관련된 것으로 알려진 PBMCs의 특정 사이토킨, 즉 MCP-1의 발현을 분석했다.

박테리아 균주

파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주 NCIMB 42382

방법

PBMCs 처리

PBMCs는 실시예 1에 기재된 바와 같이 처리되었다.

사이토킨 정량화

사이토킨 정향화는 ProcartaPlex 멀티플렉스 면역검정을 이용하여 제작자(Thermo Fischer Scientific)의 권장에 따라 실행되었다. 간략하게 설명하자면, 50 μl의 무-세포 공동-배양 상청액을 MAGPIX® MILLIPLEX® 시스템 (Merck)와 xPONENT 소프트웨어 (Luminex, Austin, TX, USA)를 이용한 사이토킨 정량화에 이용하였다. 평균 형광 강도를 pg/ml 값으로 변환하기 위해, 5-개 매개변수 로지스틱 곡선 및 배경 차감을 사용하여 MILLIPLEX® 분석 소프트웨어 (Merck)로 데이터를 분석했다.

결과

결과는 도 3에 나타낸다. 건강한 공여자의 PBMC 배양에서 NCIMB 42382의 사이토킨 분석 결과는 MCP-1의 발현이 증가하는 것으로 나타났다.

논의

이는 NCIMB 42382가 PBMCs로부터 백신 어쥬번트 활성과 관련된 사이토킨 MCP-1의 증가를 효과적으로 유도한다는 것을 보여준다.

실시예 3- HT29 세포 계통에 의한 TNF-알파 분비에 있어서 NCIMB 42382의 효과

방법

분화된 HT29 세포는 불침투성이고, 구조적으로 그리고 기능적으로 소장의 상피 세포와 유사한 분극된 정점/점막 및 기저측면/장막(serosal)을 형성한다.

HT29 세포는 12 웰 플레이트 상에 200,000개 세포/웰의 밀도로 도말시켰다. 세포는 10일동안 분화되었다 (배지 교환은 매 2일마다). 실험 당일 세포를 무산소 후드에 두고, 무산소 평형화된 HANKs 용액으로 세척하였다. 그 다음, 900 μl의 성장 배지 (FBS 및 항생체 없음)를 이 세포에 추가하였다. 박테리아 세포를 성장 배지 (FBS 및 항생체 없음)에 재현탁시키고, 그 다음 총 100 μl에 10^7로 추가하였다. 세포를 박테리아와 함께 무산소 후드에서 2hr 동안 공동-항온처리하였다. 그 다음, 세포를 FBS는 없지만, 항생제를 함유하는 성장 배지로 세척하였다. 세포를 1 ml의 ThP1 조건화 배지에 24 h 동안 방치하였다. 24h 항온처리 후, 이 상청액을 수거하였고, 10,000g, 3 분 동안, 4℃에서 스핀-다운시켰다. 샘플은 추가 사용할 때까지 -80℃에 냉동시켰다.

ThP1 조건 배지: Thp1은 T25 플라스크에 4x10^6/플라스크 밀도로 씨딩되었다. 세포는 1ug/ml LPS 또는 LPS +5mM ATP (LPS 추가 후 3시간 후 ATP 추가)와 함께, RPMI 배지 (2mM L-글루타민 함유, FBS 없음)로 처리되었다. 세포는 24hr 동안 방치되었다. 그 다음, 조건 배지 (CM)는 해당 세포를 250g에서 5 분간, RT에서 스핀-다운시켜 수거하였다. 상이한 CMs를 이용하여 HT29 세포를 처리하였다. ELISA를 위해 소분량을 80℃에 냉동시켰다.

상이한 샘플의 상청액을 수거하였고, 사이토킨 분석은 인간 TNF-a ELISA 키트(Peprotech 제품)을 이용하여 제작자의 지침에 따라 실행하였다. GraphPad Prism7을 이용하여 데이터를 플롯하고, 분석하였다.

결과 및 논의

NCIMB 42382 상청액 단독으로, 또는 Thp1 조건화 배지 (CM)와 함께 처리하면 HT29 암 세포 계통 (결장직장 암)로부터 TNF-α 분비가 유도되었다 - 차례로 도 4B 및 도 4A 참고. TNF-α는 강력한 면역자극성 사이토킨이며, 그 분비는 백신 어쥬번트에 의해 유도되며 [54]; 또한 TNF-α 자체는 백신 어쥬번트로서의 효과를 보고했다[55]. 이러한 데이터는 예를 들어, 암 치료요법에서 백신 어쥬번트로서의 효능을 갖는 NCIMB 42382에 대한 추가 증거를 제공한다.

실시예 4 - NCIMB 42382의 발효 프로파일

방법

Rapid ID 32A 테스트는 제작자의 지침에 따라 NCIMB 42382 콜로니에서 실행하였다. 2015 년 6 월 26 일에 생성된 NCIMB 42382 비드 스톡으로터 단일 비드를 사용하여 혐기성 워크 스테이션에서 37 ℃에서 24 시간 동안 항온처리된 YCFA 한천 플레이트 (E&O Labs)를 접종했다. 콜로니를 이 플레이트로부터 제거하였고, API® 현탁 배지 (

) 2ml 앰플에 재현탁하고, 이 현탁액을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 Rapid ID 32A 스트립 (

)을 접종했다. 이 스트립은 제조업체의 지침에 따라 배양 및 현상되었으며 각 큐풀(cupule)의 색상을 기록하고, 음수, 중간 또는 양수 값을 할당했다.

API® 50 CHL 테스트는 제조업체의 지침(약간의 변경 있음)에 따라 수행되었다. 2015년 8월 14일에 생성된 NCIMB 42382 글리세롤 스톡으로터 단일 비드를 사용하여 혐기성 워크 스테이션에서 37 ℃에서 24 시간 동안 항온처리된 YCFA 한천 플레이트 (E & O Labs)를 접종했다. 이 플레이트의 단일 콜로니를 사용하여 YCFA 브로스 (E&O Labs)에 배양액을 접종하고, 이를 37 ℃에서 혐기성으로 16-18 시간 동안 항온처리하였다. 이 배양물을 API® CHL 배지 (

)에서 10 배 희석하여, API® 50 CH 테스트 패널 (

)에 각 큐풀을 접종하는 데 사용되는 현탁액을 만들었다. 테스트 스트립을 37 ℃의 가습 항온처리 상자에서 48 시간 동안 혐기성으로 항온처리한 다음, 각 큐풀의 색상을 기록하고, 음성, 중간 또는 양성 값을 할당했다.

결과 및 논의

Rapid ID 32A 분석을 이용하여, NCIMB 42382는 α-갈락토시다제, β-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제, 알칼리 포스파타제의 발효, 그리고 아르기닌, 류실-글리신, 류신, 알라닌, 히스티딘 및 글루타밀 글루탐산의 이용성에 대해 양성으로 테스트되었다 (도 5A). API® 50 CHL을 사용하여 NCIMB 42382는 다음의 탄수화물 공급원의 활용에 대해 양성으로 테스트되었다: 과당, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 알부틴, 에스쿨린, 말토오스, 락토오스, 멜리 비오스, 수 크로스, 라피노스, 전분, 글리코겐, 투라노스 및 푸코스 (도 5B). 자일로스, N-아세틸 글루코사민, 아미그달린, 살리신, 셀로 비오스, 트레할로스, 멜레지토스 및 겐티오비오스에 대한 중간 반응이 관찰되었다. 탄수화물 및/또는 아미노산 (특히 탄수화물의 경우)에 대해 NCIMB 42382와 매우 유사하거나 동일한 발효 프로필을 나타내는 박테리아 균주는 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키기 위한, 또는 세포 치료요법 강화에 사용을 위한 백신 어쥬번트로 유용할 것으로 예상된다.

실시예 5 - 비장세포 증식에서 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 효과

방법

6-8 주령의 암컷 C57BL/6 마우스로부터 절개된 비장으로부터 비장 세포를 새로 준비하였다. 간략하게 설명하자면, 비장세포는 10 % FBS, 2mM L-글루타민, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 55μM의 β-멀캅토에탄올과 함께 RPMI 1640의 96 웰 플레이트에서 900,000 개 세포/웰로 도말되었다. 세포를 처리하지 않고(휴식) 방치하거나, 또는 10 % 박테리아 배지 YCFA + (비어있는 배지) 또는 다양한 균주의 정지(stationary) 배양에서 얻은 10 %의 무-세포 세균 상청액으로 처리하고, 37 ℃의 CO₂ 항온처리기에서 72 시간 동안 항온처리했다. 각 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주는 다음과 같이 배양되고, 상청액이 준비되었다: 100μL의 Research Cell Bank 바이알을 사용하여 10mL의 YCFA + 브로스를 접종했다. 배양물은 37 ℃의 혐기성 워크스테이션에서 밤새 항온처리되었다. 각각의 밤새 배양물은 10mL의 신선한 성장 배지를 포함하는 5 개의 Hungate 튜브를 접종하는데 사용되었고, 10 % 계대된다. 배양 튜브를 초기 정지 상(stationary phase)에 도달할 때까지, 항온처리한 후 다음과 같이 무-세포 상청액 (CFS)을 수집했다. 개별 배양 튜브를 복합하고, 박테리아 밀도 (O.D. 600nm)를 기록했다. 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주의 무-세포 상청액은 원심분리 (5000xg, 15 분), 그리고 0.45μm 필터를 통한 여과에 이어 0.22μm 필터를 통한 여과에 의해 획득하였다.

MTT 검정 키트는 Merck Millipore (Cat n. CT01)에서 구입하였다. 72h 항온처리 후, 10μl의 MTT 용액을 각 웰에 추가하였고, 세포는 CO₂ 항온처리기에서 4h 동안 항온처리되었다. 그 다음 100μl의 이소프로판올/0.04 M HCL 용액을 각 웰에 추가하였고, 560nm 파장에서 흡수도가 측정되었으며, 기준 파장은 655nm이다.

결과

테스트된 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주는 NCIMB 42382 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 1 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 3 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 4 (P. 존소니(P. johnsonii)), 참조 균주. 5 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 6 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 7 (P. 메르데(P. merdae)), 참조 균주. 8 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 수탁 번호. DSMZ19448 (P. 골드스테이니(P. goldsteinii))로 기탁된 균주, 수탁 번호. DSMZ29187 (P. 골드스테이니(P. goldsteinii))로 기탁된 균주 모든 균주는 YCFA+ 또는 처리안된 세포와 비교하였을 때, 72h 배양 후, 해당 비장세포의 증식을 유도하였다 (도 6). 비장 세포에는 면역 세포, 이를 테면, T 세포, B 세포 및 대식세포 [56]의 다양한 하위집합이 내포된다. 따라서, 이들 데이터로부터 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주로 처리하면 면역자극 효과가 유도된다는 것이 입증되었으며, 이는 이들 균주가 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키기 위한 치료제, 백신 어쥬번트로 작용할 수 있음을 나타내거나 또는 세포 치료요법 이를 테면, CAR-T를 강화시키는 부가 치료요법제로 작용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 6 - 비장세포로부터 사이토킨 분비에 있어서 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 효과

방법

비장세포를 준비하고, 실시예 5에 따라 박테리아 상청액으로 처리하였다. 그 후, 세포를 4 ℃에서 500g에서 5 분 동안 회전시키고, 무 세포 상층액을 수집하고, 사이토킨 분석을 위해 -80 ℃에서 보관했다. 사이토킨 정향화는 26-플렉스(plex) 마우스 ProcartaPlex 멀티플렉스 면역검정을 이용하여 제작자(Thermo Fischer Scientific)의 권장에 따라 실행되었다. 간략하게 설명하자면, 50 μl의 무-세포 공동-배양 상청액을 MAGPIX® MILLIPLEX® 시스템 (Merck)와 xPONENT 소프트웨어 (Luminex, Austin, TX, USA)를 이용한 사이토킨 정량화에 이용하였다. 평균 형광 강도를 pg/ml 값으로 변환하기 위해, 5-개 매개변수 로지스틱 곡선 및 배경 차감을 사용하여 MILLIPLEX® 분석 소프트웨어 (Merck)로 데이터를 분석했다.

결과

테스트된 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주는 NCIMB 42382 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 1 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 3 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 4 (P. 존소니(P. johnsonii)), 참조 균주. 5 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 6 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 7 (P. 메르데(P. merdae)), 참조 균주. 8 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), DSMZ19448 (P. 골드스테이니(P. goldsteinii)), DSMZ29187 (P. 골드스테이니(P. goldsteinii))이며, 결과는 도 7에 나타낸다. 테스트된 모든 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주는 YCFA+ 배지 대조군 및 처리안된 대조군과 비교하여, TNF-α, IL-1β, IL-27, IL-10, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, IL-22, IL-5 및 CXCL1의 분비를 더 많이 유도하였다. 더욱이, 테스트된 모든 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주는 YCFA+ 배지 대조군과 비교하여 IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IL-6, IP-10, IL-18, IL-23 및 RANTES의 분비를 더 많이 유도하였다. 따라서, 이들 데이터로부터 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주로 처리하면 면역자극 효과가 유도된다는 것이 입증되었으며, 이는 이들 균주가 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키기 위한 치료제, 백신 어쥬번트로 작용할 수 있음을 나타내거나 또는 세포 치료요법 이를 테면, CAR-T를 강화시키는 부가 치료요법제로 작용할 수 있음을 나타낸다. 상향 조절된 많은 사이토킨/케모킨 (예를 들면, IL-5, CXCL1, IP-10, RANTES, MIP-1α, MIP-1β 및 MIP2)은 면역 세포를 모집할 수 있으며, 따라서 국소화된 면역 반응을 생성하는 작용을 할 수 있다. 당 업계에 이미 알려진 어쥬번트인 MF59는 이 메커니즘에 의해 작용한다고 생각된다 (그중에서도, MIP-1α, MIP-1β 및 RANTES 상향조절) [57]. 더욱이, GM-CSF는 임상적으로 승인된 백신에 대한 보조제 효과를 제공하는 것으로 알려져 있으며[58], 이에 따라 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주가 백신 어쥬번트로서 유용함을 시사한다.

실시예 7 - 비장세포로부터 사이토킨 분비에 있어서 추가 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 효과

방법

이들 실험은 실시예 6에 기재된 바와 같이 수행되었다.

결과

테스트된 파라박테로이드 균주(Parabacteroides)는 다음과 같다: 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 7 (P. 메르데(P. merdae)), 참조 균주. 9 (P. 디스타소니스(P. distasonis)), 참조 균주. 10 (P. 존소니(P. johnsonii)), 참조 균주. 11 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 12 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 13 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)), 참조 균주. 14 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 및 참조 균주. 15 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)). 결과는 도 8 나타낸다. 마우스 비장세포를 테스트된 대부분 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 상청액으로 처리하면 YCFA+ 배지 대조군 및 처리안된 대조군보다 사이토킨/케모킨 IP-10, RANTES, TNF-α, MIP-1α, MIP-1β 및 MIP2의 분비를 더 많이 유도하였다. 전체적으로, 이들 결과로부터 파라박테로이드 (Parabacteroides) 균주로 처리하면 면역자극 효과가 유도된다는 것이 입증되었으며, 이는 이들 균주가 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키기 위한 치료제, 백신 어쥬번트로 작용할 수 있음을 나타내거나 또는 세포 치료요법 이를 테면, CAR-T를 강화시키는 부가 치료요법제로 작용할 수 있음을 나타낸다. 상기 실시예 6에서 명기된 바와 같이, 상향조절된 많은 사이토킨/케모킨 (예를 들면, IP-10, RANTES, MIP-1α, MIP-1β 및 MIP2)은 면역 세포를 모집할 수 있으며, 따라서 국소화된 면역 반응을 생성하는 작용을 한다.

실시예 8 - 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주 DSM20701의 짧은/중간 쇄 지방산 생산 프로파일

방법

P. 디스타소니스(P. distasonis) 균주 DSM 20701의 순수 배양물은 YCFA+ 브로스. 박테리아 상청액으로부터 짧은 쇄 지방산 (SCFAs) 및 중간 쇄 지방산 (MCFAs)을 분석하였고, MS Omics APS, Denmark에 의해 정량화시켰다. 염산을 사용하여 샘플을 산성화하고, 중수소 라벨된 내부 표준 물질을 첨가했다. 모든 샘플은 무작위 순서로 분석되었다. 분석은 사중 극자 검출기 (5977B, Agilent)가 연결된 기체 크로마토그래프 (7890B, Agilent)에 내장된-고 극성 컬럼 (Zebron™ ZB-FFAP, GC Cap. 컬럼 30m x 0.25mm x 0.25μm)을 사용하여 수행되었다. 이 시스템은 ChemStation (Agilent)에 의해 제어되었다. 미가공 데이터는 PARADISe 소프트웨어를 사용하여 Matlab R2014b (Mathworks, Inc.)에서 데이터를 가져와 처리하기 전, Chemstation (Agilent)을 사용하여 netCDF 형식으로 변환되었다.

결과

P. 디스타소니스(P. distasonis) 균주 DSM 20701는 짧은/중간 쇄 지방산의 프로파일을 제공하였다:

실시예 9 - 추가적으로 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주의 짧은/중간 쇄 지방산 생산 프로파일

방법

하기 상세하게 기재된 균주들의 짧은/중간 쇄 지방산 생산 프로파일은 실시예 8에서와 같이 측정되었다.

결과

나타낸 바와 같이, 테스트된 상이한 파라박테로이드(Parabacteroides) 균주들은 일관되게 아세트산 및 프로피온산을 생산한다.

서열

서열 식별 번호:1 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 5825 - AB238922)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcgggg tgtagcaata caccgccggc gaccggcgca cgggtgagta acgcgtatgc

121 aacttgccta tcagaggggg ataacccggc gaaagtcgga ctaataccgc atgaagcagg

181 gatcccgcat gggaatattt gctaaagatt catcgctgat agataggcat gcgttccatt

241 aggcagttgg cggggtaacg gcccaccaaa ccgacgatgg ataggggttc tgagaggaag

301 gtcccccaca ttggtactga gacacggacc aaactcctac gggaggcagc agtgaggaat

361 attggtcaat gggcgtaagc ctgaaccagc caagtcgcgt gagggatgaa ggttctatgg

421 atcgtaaacc tcttttataa gggaataaag tgcgggacgt gtcccgtttt gtatgtacct

481 tatgaataag gatcggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag gatccgagcg

541 ttatccggat ttattgggtt taaagggtgc gtaggcggcc ttttaagtca gcggtgaaag

601 tctgtggctc aaccatagaa ttgccgttga aactgggggg cttgagtatg tttgaggcag

661 gcggaatgcg tggtgtagcg gtgaaatgca tagatatcac gcagaacccc gattgcgaag

721 gcagcctgcc aagccattac tgacgctgat gcacgaaagc gtggggatca aacaggatta

781 gataccctgg tagtccacgc agtaaacgat gatcactagc tgtttgcgat acactgtaag

841 cggcacagcg aaagcgttaa gtgatccacc tggggagtac gccggcaacg gtgaaactca

901 aaggaattga cgggggcccg cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg atgatacgcg

961 aggaacctta cccgggtttg aacgcattcg gaccgaggtg gaaacacctt ttctagcaat

1021 agccgtttgc gaggtgctgc atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag

1081 tgccataacg agcgcaaccc ttgccactag ttactaacag gttaggctga ggactctggt

1141 gggactgcca gcgtaagctg cgaggaaggc ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta

1201 catccggggc gacacacgtg ttacaatggc gtggacaaag ggaggccacc tggcgacagg

1261 gagcgaatcc ccaaaccacg tctcagttcg gatcggagtc tgcaacccga ctccgtgaag

1321 ctggattcgc tagtaatcgc gcatcagcca tggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt

1381 acacaccgcc cgtcaagcca tgggagccgg gggtacctga agtccgtaac cgaaaggatc

1441 ggcctagggt aaaactggtg actggggcta agtcgtaaca aggtaacc

서열 식별 번호:2 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13400 - AB238923)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa

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1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aagccacctg gcgacaggga

1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct

1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac

1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg

1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc

서열 식별 번호:3 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13401 - AB238924)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcacag gtagcaatac ccgccggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa

121 cttgcctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg

181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag

241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt

301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat

361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat

421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cctgttttgt atgtacctta

481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt

541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc

601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc

661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc

721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga

781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg

841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa

901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag

961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag

1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg

1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt gatgctgagg actctggtgg

1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca

1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg atgccacctg gcgacaggga

1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct

1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac

1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg

1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc

서열 식별 번호:4 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13402 - AB238925)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa

121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg

181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag

241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt

301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat

361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat

421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg cgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta

481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt

541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc

601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc

661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc

721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga

781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg

841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa

901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag

961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag

1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg

1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg

1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca

1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga

1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct

1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac

1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg

1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc

서열 식별 번호:5 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13403 - AB238926)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa

121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg

181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag

241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt

301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat

361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat

421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta

481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt

541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc

601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc

661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc

721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga

781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac attgtaagcg

841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa

901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag

961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag

1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg

1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg

1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca

1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga

1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct

1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac

1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg

1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc

서열 식별 번호:6 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13404 - AB238927)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcacag gtagcaatac cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa

121 cttacctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg

181 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag

241 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt

301 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat

361 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat

421 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta

481 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt

541 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc

601 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc

661 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc

721 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga

781 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac attgtaagcg

841 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa

901 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag

961 gaaccttacc cgggtttgaa cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag

1021 ccgtttgcga ggtgctgcat ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg

1081 ccataacgag cgcaaccctt gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg

1141 gactgccagc gtaagctgcg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca

1201 tccggggcga cacacgtgtt acaatggcgt ggacaaaggg aggccacctg gcgacaggga

1261 gcgaatcccc aaaccacgtc tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct

1321 ggattcgcta gtaatcgcgc atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac

1381 acaccgcccg tcaagccatg ggagccgggg gtacctgaag tccgtaaccg aaaggatcgg

1441 cctagggtaa aactggtgac tggggctaag tcgtaacaag gtaacc

서열 식별 번호:7 (파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 유전자 for 16S 리보솜 RNA, 일부분 서열, 균주: JCM 9497 - AB238928)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcatga tttgtagcaa tacagattga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt

121 atgcaactta cctatcagag ggggatagcc cggcgaaagt cggattaata ccccataaaa

181 caggggtccc gcatgggaat atttgttaaa gattcatcgc tgatagatag gcatgcgttc

241 cattaggcag ttggcggggt aacggcccac caaaccgacg atggataggg gttctgagag

301 gaaggtcccc cacattggta ctgagacacg gaccaaactc ctacgggagg cagcagtgag

361 gaatattggt caatggccga gaggctgaac cagccaagtc gcgtgaagga agaaggatct

421 atggtttgta aacttctttt ataggggaat aaagtggagg acgtgtcctt ttttgtatgt

481 accctatgaa taagcatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatgcg

541 agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gtgcgtaggt ggtgatttaa gtcagcggtg

601 aaagtttgtg gctcaaccat aaaattgccg ttgaaactgg gttacttgag tgtgtttgag

661 gtaggcggaa tgcgtggtgt agcggtgaaa tgcatagata tcacgcagaa ctccgattgc

721 gaaggcagct tactaaacca taactgacac tgaagcacga aagcgtgggg atcaaacagg

781 attagatacc ctggtagtcc acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacaatg

841 taagctctac agcgaaagcg ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa

901 ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata

961 cgcgaggaac cttacccggg tttgaacgta gtctgaccgg agtggaaaca ctccttctag

1021 caatagcaga ttacgaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct

1081 taagtgccat aacgagcgca acccttatca ctagttacta acaggtgaag ctgaggactc

1141 tggtgagact gccagcgtaa gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc

1201 cttacatccg gggcgacaca cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga

1261 caggatgcta atctccaaac catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt

1321 gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc

1381 ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaag

1441 gatcggccta gggtaaaact ggtgactggg gctaagtcgt aacaaggtaa cc

서열 식별 번호:8 (파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 의 16S 리보솜 RNA에 대한 유전자, 일부분 서열, 균주: JCM 13405 - AB238929)

1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg

61 ggcagcatga tttgtagcaa tacagattga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt

121 atgcaactta cctatcagag ggggatagcc cggcgaaagt cggattaata ccccataaaa

181 caggggttcc gcatgggaat atttgttaaa gattcatcgc tgatagatag gcatgcgttc

241 cattaggcag ttggcggggt aacggcccac caaaccgacg atggataggg gttctgagag

301 gaaggtcccc cacattggta ctgagacacg gaccaaactc ctacgggagg cagcagtgag

361 gaatattggt caatggccga gaggctgaac cagccaagtc gcgtgaagga agaaggatct

421 atggtttgta aacttctttt ataggggaat aaagtggagg acgtgtcctt ttttgtatgt

481 accctatgaa taagcatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatgcg

541 agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gtgcgtaggt ggtgatttaa gtcagcggtg

601 aaagtttgtg gctcaaccat aaaattgccg ttgaaactgg gttacttgag tgtgtttgag

661 gtaggcggaa tgcgtggtgt agcggtgaaa tgcatagata tcacgcagaa ctccgattgc

721 gaaggcagct tactaaacca taactgacac tgaagcacga aagcgtgggg atcaaacagg

781 attagatacc ctggtagtcc acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacaatg

841 taagctctac agcgaaagcg ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa

901 ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata

961 cgcgaggaac cttacccggg tttgaacgta gtctgaccgg agtggaaaca ctccttctag

1021 caatagcaga ttacgaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct

1081 taagtgccat aacgagcgca acccttatca ctagttacta acaggtgaag ctgaggactc

1141 tggtgagact gccagcgtaa gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc

1201 cttacatccg gggcgacaca cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga

1261 caggatgcta atctccaaac catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt

1321 gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc

1381 ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaag

1441 gatcggccta gggtaaaact ggtgactggg gctaagtcgt aacaaggtaa cc

서열 식별 번호:9 (파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis) 균주 755/NCIMB 42382의 콘센수스 16S rRNA 유전자 서열)

AMCCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATGAAGCAGGGATCCCGCATGGGAATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGTGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGCGGGACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGGCTCAACCATAGAATTGCCGTTGAAACTGGGAGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGACMGAKGTGGAAACACATTTTCTAGCAATAGCCATTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACTGCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCGTGGACAAAGGGAAGCCACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACCCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGAGGATCGGCCTAGGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTACGGGG

서열 식별 번호: 10 (파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 균주 DSMZ 19448/JCM13446, 16S 리보솜 RNA 유전자, 일부분 서열 - GenBank: EU136697.1):

1 gtttgatcct ggctcaggat gaacgctagc gacaggctta acacatgcaa gtcgaggggc

61 agcacgatgt agcaatacat tggtggcgac cggcgcacgg gtgagtaacg cgtatgcaac

121 ctacctatca gaggggaata acccggcgaa agtcggacta ataccgcata aaacaggggt

181 tccacatgga aatatttgtt aaagaattat cgctgataga tgggcatgcg ttccattaga

241 tagttggtga ggtaacggct caccaagtcc acgatggata ggggttctga gaggaaggtc

301 ccccacactg gtactgagac acggaccaga ctcctacggg aggcagcagt gaggaatatt

361 ggtcaatggg cgagagcctg aaccagccaa gtcgcgtgaa ggatgaagga tctatggttt

421 gtaaacttct tttatatggg aataaagtga ggaacgtgtt cctttttgta tgtaccatat

481 gaataagcat cggctaactc cgtgccagca gccgcggtaa tacggaggat gcgagcgtta

541 tccggattta ttgggtttaa agggtgcgta ggtggttaat taagtcagcg gtgaaagttt

601 gtggctcaac cataaaattg ccgttgaaac tggttgactt gagtatattt gaggtaggcg

661 gaatgcgtgg tgtagcggtg aaatgcatag atatcacgca gaactccgat tgcgaaggca

721 gcttactaaa ctataactga cactgaagca cgaaagcgtg gggatcaaac aggattagat

781 accctggtag tccacgcagt aaacgatgat tactagctgt ttgcgataca cagtaagcgg

841 cacagcgaaa gcgttaagta atccacctgg ggagacgccg gcaacggtga aactcaaagg

901 aattgacggg ggcccgcaca agcggaggaa catgtggttt aattcgatga tacgcgagga

961 accttacccg ggtttgaacg catattgaca gctctggaaa cagagtctct agtaatagca

1021 atttgcgagg tgctgcatgg ttgtcgtcag ctcgtgccgt gaggtgtcgg cttaagtgcc

1081 ataacgagcg caacccttat cactagttac taacaggtca tgctgaggac tctagtgaga

1141 ctgccagcgt aagctgtgag gaaggtgggg atgacgtcaa atcagcacgg cccttacatc

1201 cggggcgaca cacgtgttac aatggtgggg acaaagggca gctaccgtgt gagcggatgc

1261 gaatctccaa accccatctc agttcggatc gaagtctgca acccgacttc gtgaagctgg

1321 attcgctagt aatcgcgcat cagccatggc gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac

1381 accacccgtc aagccatggg agttgggggt acctaaagtc cgtaaccgca aggatcggcc

1441 tagggtaaaa ccgatgactg gggctaagtc gtaacaaggt agccgtaccg gaaggtgcgg

1501 ctggaacacc tcctttctgg agcgcagagt tcgttatcaa gttgactcag aggtattagt

1561 taacttgtac tacggttgaa tatgtataaa atatagatct accggcaata aagtgtcggc

1621 aagagagaaa aatgatgctg agggaaacca aggcaaagtt gacagtccta tagctcagtt

1681 ggttagagcg ctacactgat aatgtagagg tcggcagttc aactctgcct gggactacag

1741 aatctctaag agagaatttt gggggattag ctcagctggc tagagcatct gccttgcacg

1801 cagagggtca acggttcgaa tccgttattc tccacaaaaa gttaccgaga catcagaaac

1861 gtaaagtaac gacaagatct ttgacatgat ggacaacgta aaataaagta acaagagcaa

1921 gctgaagata tatcaatccg atttacccct gtggtaaccg gaaataagaa agtaagcaag

1981 ggcagacggt ggatgccttg gc

서열 식별 번호: 11 (파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii) 균주 DSMZ29187/BS-C3-2 16S, 리보솜 RNA 유전자, 일부분 서열 - Genbank GQ456205.2):

1 ctggctcagg atgaacgcta gcgacaggct taacacatgc aagtcgaggg gcagcacgat

61 gtagcaatac attggtggcg accggcgcac gggtgagtaa cgcgtatgca acctacctat

121 cagaggggaa taacccggcg aaagtcggac taataccgca taaaacaggg gttccacatg

181 gaaatatttg ttaaagaatt atcgctgata gatgggcatg cgttccatta gatagttggt

241 gaggtaacgg ctcaccaagt ccacgatgga taggggttct gagaggaagg tcccccacac

301 tggtactgag acacggacca gactcctacg ggaggcagca gtgaggaata ttggtcaatg

361 ggcgagagcc tgaaccagcc aagtcgcgtg aaggatgaag gatctatggt ttgtaaactt

421 cttttatatg ggaataaagt gaggaaacgt gttccttttt gtatgtacca tatgaataag

481 catcggctaa cttccgtgcc agcagccgcg gtaatacgga ggatgcgagc gttatccgga

541 tttattgggt ttaaagggtg cgtaggtggt taattaagtc agcggtgaaa gtttgtggct

601 caaccataaa attgccgttg aaactggttg acttgagtat atttgaggta ggcggaatgc

661 gtggtgtagc ggtgaaatgc atagatatca cgcagaactc cgattgcgaa ggcagcttac

721 taaactataa ctgacactga agcacgaaag cgtggggatc aaacaggatt agataccctg

781 gtagtccacg cagtaaacga tgattactag ctgtttgcga tacacagtaa gcggcacagc

841 gaaagcgtta agtaatccac ctggggagta cgccggcaac ggtgaaactc aaaggaattg

901 acgggggccc gcacaagcgg aggaacatgt ggtttaattc gatgatacgc gaggaacctt

961 acccgggttt gaacgcattc ggaccggagt ggaaacactt cttctagtaa tagccgtttg

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1381 ccgtcaagcc atgggagttg ggggtaccta aagtccgtaa ccgcaagg

서열 식별 번호: 12: 참조 균주. 1 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

AAGGCCGATCCTTGTCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCACCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCTTTACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGCTATTGCTAGAAAAGGTGTTTCCACCTCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTCTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACCTGTGCTGCCGCCTCGACTGCA

서열 식별 번호: 13: 참조 균주. 2 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

AGGCCGATCCTTGTCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCATCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCTTTACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAATCGCTATTGCTAGAGGCTGTGTTTCCACAGCGGTCCAAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACCGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTSTGCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGGCTTACGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGACCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACCTGTGCTGCCCCTCGACTTGCATGTGTAA

서열 식별 번호: 14: 참조 균주. 3 ((파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GGGCCCAATTTAACTAGGCCGATCCTTGCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGAGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACATGGTTTGGAGATTTGCATCACATCGCTGTGTAGCTGCCCTTTGTCCATGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACAGCTTACGCTGGCAGTCTCACCAGAGTCCTCAGCTTGACCTGTTAGTAACTAGTGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACYTCGCAAACGGTCATTGCTGAAAGGAGCGTTTCCACTCCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATTACTTAACGCTTTCGCTGTAGAGCTTACTGTCTATCGCAAACTCCTAGTAATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCTTCAGTGTCAGTTATAGTTTAGTAAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTACCTCAAATATACTCAAGTCATCCAGTTTCAACGGCAATTTTATGGTTGAGCCACAAACTTTCACCGCTGACTTAAACAACCACCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGCATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATGCTTATTCATACGGTACATACAAAATGGGACACGTCCCACACTTTATTCCCSKATAAAAGAAGTTTACAAACCATAGATCCTTCATCCTTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTCCCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGARTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAACAAATATTCCCATGCGGGACCCCTGTTTTATGGAGCATTAATCCGACTTTCGCCGGGCTATTCCCCTCTGATAGGCAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCGGCAGGCATTGCTGCCCCCGCTGCCCCTCGACTTGCATGGTTAGCCTCCAATTCCCC

서열 식별 번호: 15: 참조 균주. 4 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

TAGGCCGATCCTTGCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGAGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACATGGTTTGGAGATTTGCATCACATCGCTGTGTAGCTGCCCTTTGTCCATGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACAGCTTACGCTGGCAGTCTCACCAGAGTCCTCAGCTTGACCTGTTAGTAACTAGTGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGTCATTGCTGAAAGGAGCGTTTCCACTCCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCYGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATTACTTAACGCTTTCGCTGTAGAGCTTACTGTCTATCGCAMACTCCTAGTAATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCTTCAGTGTCAGTTATAGTTTAGTAAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTACCTCAAATATACTCAAGTCATCCAGTTTCAACGGCAATTTTATGGTTGAGCCACAAACTTTCACCGCTGACTTAAACAACCACCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGCATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATGCTTATTCATACGGTACATACAAAATGGGACACGTCCCACACTTTATTCCCGTATAAAAGAAGTTTACAAACCATAGATCCTTCATCCTTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTCCCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGACCGTGTCTCAGTTCCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAACAAATATTCCCATGCGGGACCCCTGTTTTATGGAGCATTAATCCGACTTTCGCCGGGCTATTCCCCTCTGATAGGCAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCGGCAGGCATTGCTGCCCCCGCTGCCCCTCGACTTGCATGTGTT

서열 식별 번호: 16: 참조 균주. 5 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GTAGGCCGATCCTCGCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCTTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCYTWACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGCTATTGCTAGAAAAGGTGTTTCCACCTCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACACTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCTACACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGGCTTACGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCMTATMTATCAGCGATGWATCTTKMGCAAATATCCCCRTGCGGGGCCCGTGCTTCRTGCGGTATTAGTCMGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGYAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCRGCCGCGGTATCTGCTACCCCGCGCTGCCCCTCGACTTGCATGGT

서열 식별 번호: 17: 참조 균주. 6 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GATCCTCGCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGCTATTGCTAGAAAAGGTGTTTCCACCTCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTTTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGC

서열 식별 번호: 18: 참조 균주. 7 (P. 메르데 (P. merdae)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

TTAAATAGGCCGATCCTTGCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGAGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACATGGTTTGGAGATTAGCATCCTGTCACCAGGTAGCTGCCCTTTGTCCATGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCACAGCTTACGCTGGCAGTCTCACCAGAGTCCTCAGCTTCACCTGTTAGTAACTAGTGATAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGTAATCTGCTATTGCTAGAAAGAGTGTTTCCACTCCGGTCAGACTACGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATTACTTAACGCTTTCGCTGTAGAGCTTACATTGTATCGCAAACTCCTAGTAATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCTTCAGTGTCAGTTATGGTTTAGTAAGCTGCCTTCGCAATCGGAGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTACCTCAAACACACTCAAGTAACCCAGTTTCAACGGCAATTTTATGGTTGAGCCACAAACTTTCACCGCTGACTTAAATCACCACCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGCATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATGCTTATTCATAGGGTACATACAAAAAAGGACACGTCCTCCACTTTATTCCCCTATAAAAGAAGTTTACAAACCATAGATCCTTCTTCCTTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTCTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAACAAATATTCCCATGCGGGACCCCTGTTTTATGGGGTATTAATCCGACTTTCGCCGGGCTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCATCAATCTGTATTGCTACAAATCATGCTGCCCCTCGACTTGCATGGTTAAG

서열 식별 번호: 19 참조 균주. 9 (P. 디스타소니스 (P. distasonis)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GATCTCGCGGTTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGCTATTGCTAGAAAAGGTGTTTCCACCTCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTTTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACCTGGTGCTGCCCCCTCGACTGC

서열 식별 번호: 20 참조 균주. 11 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

CCGATCCTTTCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAATCGCTATCGCTAGAGACTCTGTTTCCAGAGCTGTCGAAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTAATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCYGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACMAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGSCTCTCGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCMWGCCKATYTATCAGCGAWGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCMTGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGCAAGTWGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACCCTGYGCTGCCCCTCGACTTGCATGKTAA

서열 식별 번호: 21 참조 균주. 12 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GCGCGGTTTAACTAGGCCGATCCTTTCGGTTACGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAATCGCTATCGCTAGAGACTCTGTTTCCAGAGCTGTCGAAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGNCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTAYTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTAATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCANTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTTTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATTGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGCAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCGAGCCGCGGTATTGCTACCCTCGTGCTGCCCCTCGACTTGCATGGTTAGCCTCCATCCC

서열 식별 번호: 22 참조 균주. 14 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

CTTAGGCCGATCCCTCGCGGTTCGGACTTCAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCCTCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCATCACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAACGGCTATTGCTAGAAAAGGTGTTTCCACCTCGGTCCGAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACAGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGGGGTTCTGCGTGATATCTATGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACGGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGCCTTTCGGCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCCTAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGGCCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACCTGGTGCTGCCCCTCGACTGCAT

서열 식별 번호: 23 참조 균주. 15 (파라박테로이드 종(Parabacteroides sp.)) 16S 리보솜 RNA 유전자, Geneious를 이용하여 어셈블리됨:

GCGAGGTATCGAGACTACTAGGTACCCCCGGCTCCCATGGCTTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGCCATGGCTGATGCGCGATTACTAGCGAATCCAGCTTCACGGAGTCGGGTTGCAGACTCCGATCCGAACTGAGACGTGGTTTGGGGATTCGCTCCCTGTCGCCAGGTGGCATCCCTTTGTCCACGCCATTGTAACACGTGTGTCGCCCCGGATGTAAGGGCCGTGCTGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCGCAGCTTACGCTGGCAGTCCCACCAGAGTCCTCAGCTTTACCTGTTAGTAACTAGTGGCAAGGGTTGCGCTCGTTATGGCACTTAAGCCGACACCTCACGGCACGAGCTGACGACAACCATGCAGCACCTCGCAAATCGCTATTGCTAGAGGCTCTGTTTCCACATCGGTCCAAATGCGTTCAAACCCGGGTAAGGTTCCTCGCGTATCATCGAATTAAACCACATGTTCCTCCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCACCGTTGCCGGCGTACTCCCCAGGTGGATCACTTAACGCTTTCGCTGTGCCGCTTACCGTGTATCGCAAACAGCTAGTGATCATCGTTTACTGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGATCCCCACGCTTTCGTGCATCAGCGTCAGTCATGGCTTGGCAGGCTGCCTTCGCAATCGAGGTTCTGCGTGATATCTAAGCATTTCACCGCTACACCACGCATTCCGCCTGCCTCAAACATACTCAAGCCCCCCAGTTTCAACGGCAATTCTATGGTTGAGCCACAGACTTTCACCGCTGACTTAAAAGGCCGCCTACGCACCCTTTAAACCCAATAAATCCGGATAACGCTCGGATCCTCCGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGGAGTTAGCCGATCCTTATTCATAAGGTACATACAAAACRGGACACGTCCCGCACTTTATTCCCTTATAAAAGAGGTTTACGATCCATAGAACCTTCATCCCTCACGCGACTTGGCTGGTTCAGGCTTACGCCCATTGACCAATATTCCTCACTGCTGCCTCCCGTTGGAGTTTGGTCCGTGTCTCAGTACCAATGTGGGGGACCTTCCTCTCAGAACCCCTATCCATCGTCGGTTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACTGCATAATGGAACGCATGCCTATCTATCAGCGATGAATCTTTAGCAAATATCCCCATGCGGGACCCCTGCTTCATGCGGTATTAGTCCGACTTTCGCCGGGTTATCCCCCTCTGATAGGTAAGTTGCATACGCGTTACTCACCCGTGCGCCGGTCGCCACCCGGTATTGCTACGGGTGA

참고자료

SEQUENCE LISTING <110> 4D PHARMA RESEARCH LIMITED <120> COMPOSITIONS COMPRISING BACTERIAL STRAINS <130> P074289WO <160> 23 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 1488 <212> DNA <213> Parabacteroides distasonis <400> 1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg 60 ggcagcgggg tgtagcaata caccgccggc gaccggcgca cgggtgagta acgcgtatgc 120 aacttgccta tcagaggggg ataacccggc gaaagtcgga ctaataccgc atgaagcagg 180 gatcccgcat gggaatattt gctaaagatt catcgctgat agataggcat gcgttccatt 240 aggcagttgg cggggtaacg gcccaccaaa ccgacgatgg ataggggttc tgagaggaag 300 gtcccccaca ttggtactga gacacggacc aaactcctac gggaggcagc agtgaggaat 360 attggtcaat gggcgtaagc ctgaaccagc caagtcgcgt gagggatgaa ggttctatgg 420 atcgtaaacc tcttttataa gggaataaag tgcgggacgt gtcccgtttt gtatgtacct 480 tatgaataag gatcggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag gatccgagcg 540 ttatccggat ttattgggtt taaagggtgc gtaggcggcc ttttaagtca gcggtgaaag 600 tctgtggctc aaccatagaa ttgccgttga aactgggggg cttgagtatg tttgaggcag 660 gcggaatgcg tggtgtagcg gtgaaatgca tagatatcac gcagaacccc gattgcgaag 720 gcagcctgcc aagccattac tgacgctgat gcacgaaagc gtggggatca aacaggatta 780 gataccctgg tagtccacgc agtaaacgat gatcactagc tgtttgcgat acactgtaag 840 cggcacagcg aaagcgttaa gtgatccacc tggggagtac gccggcaacg gtgaaactca 900 aaggaattga cgggggcccg cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg atgatacgcg 960 aggaacctta cccgggtttg aacgcattcg gaccgaggtg gaaacacctt ttctagcaat 1020 agccgtttgc gaggtgctgc atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag 1080 tgccataacg agcgcaaccc ttgccactag ttactaacag gttaggctga ggactctggt 1140 gggactgcca gcgtaagctg cgaggaaggc ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta 1200 catccggggc gacacacgtg ttacaatggc gtggacaaag ggaggccacc tggcgacagg 1260 gagcgaatcc ccaaaccacg tctcagttcg gatcggagtc tgcaacccga ctccgtgaag 1320 ctggattcgc tagtaatcgc gcatcagcca tggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt 1380 acacaccgcc cgtcaagcca tgggagccgg gggtacctga agtccgtaac cgaaaggatc 1440 ggcctagggt aaaactggtg actggggcta agtcgtaaca aggtaacc 1488 <210> 2 <211> 1486 <212> 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cttgcctatc agagggggat aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg 180 ccccgcatgg ggatatttgc taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag 240 gcagttggcg gggtaacggc ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt 300 cccccacatt ggtactgaga cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat 360 tggtcaatgg gcgtaagcct gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat 420 cgtaaacctc ttttataagg gaataaagtg tgggacgtgt cctgttttgt atgtacctta 480 tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt 540 atccggattt attgggttta aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc 600 tgtggctcaa ccatagaatt gccgttgaaa ctgggaggct tgagtatgtt tgaggcaggc 660 ggaatgcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc 720 agcctgccaa gccatgactg acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga 780 taccctggta gtccacgcag taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg 840 gcacagcgaa agcgttaagt gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa 900 ggaattgacg ggggcccgca caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag 960 gaaccttacc 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taactgacac tgaagcacga aagcgtgggg atcaaacagg 780 attagatacc ctggtagtcc acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacaatg 840 taagctctac agcgaaagcg ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa 900 ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata 960 cgcgaggaac cttacccggg tttgaacgta gtctgaccgg agtggaaaca ctccttctag 1020 caatagcaga ttacgaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct 1080 taagtgccat aacgagcgca acccttatca ctagttacta acaggtgaag ctgaggactc 1140 tggtgagact gccagcgtaa gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc 1200 cttacatccg gggcgacaca cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga 1260 caggatgcta atctccaaac catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt 1320 gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc 1380 ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaag 1440 gatcggccta gggtaaaact ggtgactggg gctaagtcgt aacaaggtaa cc 1492 <210> 8 <211> 1492 <212> DNA <213> Parabacteroides merdae <400> 8 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct agcgacaggc 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cttgccacta gttactaaca ggtaaagctg aggactctgg tgggactgcc agcgtaagct 1080 gcgaggaagg cggggatgac gtcaaatcag cacggccctt acatccgggg cgacacacgt 1140 gttacaatgg cgtggacaaa gggaagccac ctggcgacag ggagcgaatc cccaaaccac 1200 gtctcagttc ggatcggagt ctgcaacccg actccgtgaa gctggattcg ctagtaatcg 1260 cgcatcagcc atggcgcggt gaatacgttc ccgggccttg tacacaccgc ccgtcaagcc 1320 atgggagccg ggggtacctg aagtccgtaa ccgcgaggat cggcctaggg taaaactggt 1380 gactggggct aagtcgtacg ggg 1403 <210> 10 <211> 2002 <212> DNA <213> Parabacteroides goldsteinii strain DSMZ 19448 / JCM13446 <400> 10 gtttgatcct ggctcaggat gaacgctagc gacaggctta acacatgcaa gtcgaggggc 60 agcacgatgt agcaatacat tggtggcgac cggcgcacgg gtgagtaacg cgtatgcaac 120 ctacctatca gaggggaata acccggcgaa agtcggacta ataccgcata aaacaggggt 180 tccacatgga aatatttgtt aaagaattat cgctgataga tgggcatgcg ttccattaga 240 tagttggtga ggtaacggct caccaagtcc acgatggata ggggttctga gaggaaggtc 300 ccccacactg gtactgagac acggaccaga ctcctacggg aggcagcagt gaggaatatt 360 ggtcaatggg cgagagcctg 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gccacccggt attgc 1365 <210> 18 <211> 1415 <212> DNA <213> Parabacteroides merdae <400> 18 ttaaataggc cgatccttgc ggttacggac ttcaggtacc cccggctccc atggcttgac 60 gggcggtgtg tacaaggccc gggaacgtat tcaccgcgcc atggctgatg cgcgattact 120 agcgaatcca gcttcacgga gtcgagttgc agactccgat ccgaactgag acatggtttg 180 gagattagca tcctgtcacc aggtagctgc cctttgtcca tgccattgta acacgtgtgt 240 cgccccggat gtaagggccg tgctgatttg acgtcatccc caccttcctc acagcttacg 300 ctggcagtct caccagagtc ctcagcttca cctgttagta actagtgata agggttgcgc 360 tcgttatggc acttaagccg acacctcacg gcacgagctg acgacaacca tgcagcacct 420 cgtaatctgc tattgctaga aagagtgttt ccactccggt cagactacgt tcaaacccgg 480 gtaaggttcc tcgcgtatca tcgaattaaa ccacatgttc ctccgcttgt gcgggccccc 540 gtcaattcct ttgagtttca ccgttgccgg cgtactcccc aggtggatta cttaacgctt 600 tcgctgtaga gcttacattg tatcgcaaac tcctagtaat catcgtttac tgcgtggact 660 accagggtat ctaatcctgt ttgatcccca cgctttcgtg cttcagtgtc agttatggtt 720 tagtaagctg ccttcgcaat cggagttctg cgtgatatct atgcatttca ccgctacacc 780 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Claims (27)

1. 백신 어쥬번트로 사용을 하기 위한 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물
2. 면역노화(immunosenescence)를 치료, 예방, 또는 지연시키기 위한 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
3. 세포 치료요법, 이를 테면, CAR-T을 강화시키는 용도로 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
4. 파라박테로이드(Parabacteroides) 속의 박테리아 균주와 하나 또는 그 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 하나 또는 그 이상의 병원체 항원 또는 종양 항원을 포함하는 백신 조성물.
6. 청구항 1-5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 박테리아 균주는 파라박테로이드 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이드 골드스테이니(파라박테로이드 골드스테이니(Parabacteroides goldsteinii)) 또는 파라박테로이드 메르데(Parabacteroides merdae) 종에 속하는, 조성물.
7. 임의의 전술한 항에 있어서, 이때 상기 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:9로 제시되는 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
8. 임의의 전술한 항에 있어서, 이때 상기 박테리아 균주는 NCIMB에 수탁 번호 42382로 기탁된 균주인, 조성물.
9. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호: 9, 12, 13, 16, 17, 또는 19로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
10. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:10 또는 11로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
11. 청구항 1-6중 임의의 항에 있어서, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:18로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
12. 청구항 1-5중 임의의 항에 있어서, 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:15에 대해 적어도 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 유전자 서열을 갖고, 또는 이때 박테리아 균주는 서열 식별 번호:15로 제시된 16s rRNA 유전자 서열을 갖는, 조성물.
13. 청구항 1 또는 4-12중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 병원체 항원은 바이러스 항원, 이를 테면, 바이러스 표면 단백질; 박테리아 항원, 이를 테면, 단백질 및/또는 사카라이드 항원; 곰팡이 항원; 그리고 기생충 항원에서 선택되는, 조성물.
14. 청구항 13에 있어서, 이때 상기 하나 또는 병원체 항원은 다음의 병원체들중 임의의 것의 항원인, 조성물: 인플루엔자 바이러스, HIV, 구충, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 광견병, 호흡기 합포체 바이러스, 사이코메갈로바이러스, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 클라미디아(chlamydia), SARS 코로나바이러스, 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 네이세리아 메닝지티디스(neisseria meningitidis), 미코박테리움 투베러쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 입스테인 바르(Epstein Barr) 바이러스, 또는 인간 유두종바이러스.
15. 청구항 14에 있어서, 이때 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 인플루엔자 바이러스 항원을 포함하는, 조성물.
16. 청구항 1 또는 4-12중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 네오항원, 당단백질 항원, 리포글리칸 항원, 고세균류 항원, 흑색종 항원 E (MAGE), 암배아 항원 (CEA), MUC-1, HER2, 시아릴-Tn (STn), 인간 텔로메라제 역 전사효소 (hTERT), 윌름(Wilms) 종양 유전자 (WT1), CA-125, 전립선-특이 항원 (PSA), 종양단백질, 아밀로이드-베타, Tau, PCSK9 또는 흡관 형성 물질 이를 테면, 알코올 또는 아편제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 항원을 포함하는, 조성물.
17. 임의의 전술한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 경구 투여용이며, 및/또는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체를 포함하고, 및/또는 이때 상기 박테리아 균주는 동결건조된, 조성물.
18. 임의의 전술한 항에 있어서, 이때 상기 박테리아 균주는 이종성(heterologous) 항원, 이를 테면, 병원체 항원 또는 종양 항원을 발현시키는, 조성물.
19. 청구항 4-18중 임의의 한 항에 있어서, 약물로 사용을 위한 조성물.
20. 임의의 전술한 항에 있어서, MCP-1의 발현 수준 및/또는 활성 증가 및/또는 B-세포의 확장 증가에 사용을 위한 조성물.
21. 청구항 20에 있어서, 이때 B-세포에는 CD19+CD3- B 세포가 내포된, 조성물.
22. 청구항 1 또는 4-21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 기생충 감염 또는 종양의 치료요법에 사용을 위한 조성물.
23. 청구항 22에 있어서, 이때 상기 조성물은 플루엔자 바이러스 감염의 치료요법에 사용을 조성물.
24. 청구항 2, 6-12, 17 또는 19-21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 B 세포 면역노화의 치료, 예방 또는 지연에 사용을 위한 조성물.
25. 청구항 2, 6-12, 17, 19-21 또는 24중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 심혈관 질환; 신경퇴행성 질환, 이를 테면, 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환; 암; 제 2 형 당뇨병; 또는 자가면역 질환의 치료요법에서 면역노화를 치료, 예방 또는 지연시키는데 사용을 위한 조성물.
26. 청구항 3, 6-12, 17 또는 19-21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 암의 치료요법에서 CAR-T를 강화시키는데 사용을 위한 조성물.
27. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 암은 만성 림프구성 백혈병인, 조성물.

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