JP2021518414A - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の組成物は、Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌は、免疫系の刺激及び疾患の処置に有用であることを示している。
(i)L−アラビノース、D−リボース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、N−アセチルグルコサミン、アミグダリン、アルブチン、サリシン、D−セロビオース、D−マルトース、スクロース、D−トレハロース、ゲンチオビオース、D−タガトース及びグルコン酸カリウムのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個もしくはすべての)発酵に対して陽性、及び/または
(ii)D−マンニトール、メチル−αD−グリコピラノシド、D−ラクトース、デンプン、及びLーフコースのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つもしくはすべての)発酵に対して中間である。
(i)マンノース発酵、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アルギニンアリルアミダーゼ、フェニルアラニンアリルアミダーゼ、ピログルタミン酸アリルアミダーゼ、チロシンアリルアミダーゼ、ヒスチジンアリルアミダーゼ及びセリンアリルアミダーゼのうちの少なくとも1つに(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つもしくはすべてに)対して陽性、及び/または
(ii)βガラクトシダーゼ−6−ホスフェート、β−グルコシダーゼ及びN−アセチル−β−グルコサミニダーゼのうちの少なくとも1つに(例えば、少なくとも2つもしくはすべてに)対して中間、及び/または
(iii)ラフィノース発酵、プロリンアリルアミダーゼ、ロイシルグリシンアリルアミダーゼ、ロイシンアリルアミダーゼ、アラニンアリルアミダーゼ、グリシンアリルアミダーゼ及びグルタミルグルタミン酸アリルアミダーゼのうちの少なくとも1つに(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つもしくはすべてに)対して陰性である。
(i)例えば、炭水化物、アミノ酸及び硝酸塩代謝物のアッセイによって測定した場合に、好ましくは(好ましくはbioMerieuxのRapid ID 32A系を使用して)、Rapid ID 32A分析によって測定した場合に、グリシンアリルアミダーゼ、ラフィノース発酵、プロリンアリルアミダーゼ及びロイシンアリルアミダーゼのうちの少なくとも1つに(例えば、少なくとも2つ、3つもしくは4つすべてに)対して陰性、及び/または
(ii)好ましくは(好ましくはbioMerieuxのAPI 50 CHLパネルを使用して)、API 50 CHL分析によって測定した場合に、Lーフコースの発酵に対して中間陽性である。
(iii)L−アラビノース、D−リボース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、N−アセチルグルコサミン、アミグダリン、アルブチン、サリシン、D−セロビオース、D−マルトース、スクロース、D−トレハロース、ゲンチオビオース、D−タガトース及びグルコン酸カリウムのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個もしくはすべての)発酵に対して陽性、及び/または
(iv)D−マンニトール、メチル−αD−グリコピラノシド、D−ラクトース、デンプン、及びLーフコースのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つもしくはすべての)発酵に対して中間である。
(i)L−アラビノース、D−リボース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、N−アセチルグルコサミン、アミグダリン、アルブチン、エスクリン、サリシン、D−セロビオース、D−マルトース、D−サッカロース(スクロース)、D−トレハロース、ゲンチオビオース、D−タガトース及びグルコン酸カリウムのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個もしくはすべての)発酵に対して陽性、
(ii)D−マンニトール、メチル−αD−グリコピラノシド、D−ラクトース、D−ラフィノース、アミドン(デンプン)及びD−ツラノースのうちの1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つもしくはすべての)発酵に対して中間、及び/または
(iii)グリセロール、エリスリトール、D−アラビノース、Lキシロース、D−アドニトール、メチル−βD−キシロピラノシド、Lーソルボース、Lーラムノース、ズルシトール、イノシトール、D−ソルビトール、メチル−αD−マンノピラノシド、D−メリビオース、イヌリン、D−メレジトース、グリコーゲン、キシリトール、D−リキソース、D−フコース、Lーフコース、D−アラビトール、L−アラビトール、2−ケトグルコン酸カリウム及び5−ケトグルコン酸カリウムのうちの少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個もしくはすべての)発酵に対して陰性である。
免疫系の刺激
実施例は、本発明の組成物の投与が、免疫刺激をもたらし得ることを示す。本発明の組成物の投与が免疫刺激効果を有することが示されたため、本発明の組成物は、疾患、特に免疫活性化の低減を特徴とする疾患、及び免疫応答の増大によって処置可能な疾患の処置に有用であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫系を刺激するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫系を刺激することにより、疾患を処置するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫応答を促進するのに使用するためのものである。
実施例は、本発明の組成物の投与が、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)の発現の増大をもたらし得ることを示す。TNF−αは、ワクチン応答に重要であることが知られている。例えば、TNF−αは、高齢者集団のインフルエンザワクチン接種における効率的なワクチン応答に必要であることが示されている[31]。本発明の組成物の投与がTNF−α発現を増大させることが示されたため、本発明の組成物は、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。一実施形態において、本発明の組成物は、TNF−αのレベル及び/または活性を上昇させることにより、ワクチンアジュバントとして使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、ワクチンアジュバントとして使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、インフルエンザ治療におけるワクチンアジュバントとして使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、抗原に対する免疫応答を増強するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明は、抗原と組み合わせて投与される組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、ワクチン接種の直前または直後に患者に投与するためのものである。
キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T)療法
実施例は、本発明の組成物の投与が、IL−6の発現の増大をもたらし得ることも示す。IL−6発現の増大は、慢性リンパ球性白血病のCD19 CAR−T療法に対する応答と相関付けられている。血清IL−6の増大はCAR−T細胞の増殖と関連付けられ、一方、IL−6の阻害はCAR−T細胞増殖の阻害と関連付けられた[47]。本発明の組成物の投与がIL−6発現を増大させることが示されたため、本発明の組成物は、細胞療法、特にCAR−T細胞療法において有用であり得る。一実施形態において、本発明の組成物は、細胞療法で使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、CAR−T細胞療法で使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、慢性リンパ球性白血病の処置に使用するためのものである。
間葉系幹細胞(MSC)療法には免疫刺激特性があることが報告されている。MSCをLPSで処理すると、炎症性サイトカインのIL−6及びIL−8が上方制御され、B細胞増殖の増大がもたらされる[49]。したがって、本発明の組成物はIL−6の発現を増大させることが示されたため、本組成物はMSC細胞療法との組み合わせにおいて有用であり得る。
幹細胞移植療法において未分化幹細胞を使用する代わりに、移植前に幹細胞をある程度まで分化させることが有益であり得ることが報告されている。例えば、Hengら[50]は、幹細胞の心筋形成分化が、比較的高い生着効率、筋細胞の再生の増強、及び心臓機能の回復の増大をもたらすことにより有益であり得ることを報告した。本発明の組成物の投与により、未分化神経芽腫細胞のニューロン分化が開始したため、本発明の組成物は、幹細胞移植療法における幹細胞分化に有用であり得る。
造血幹細胞移植は、通常は骨髄、末梢血、または臍帯血に由来する多能性造血幹細胞の移植である。同種造血幹細胞移植前にEnterococci(Enterococcus gallinarum及びEnterococcus casseliflavus)が腸にコロニー形成すると、無再発死亡率が減少するため、患者の2年生存率が著しく向上することが示されている[51]。したがって、実施例において示される免疫調節効果は、造血幹細胞移植療法において有用であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、造血幹細胞移植後、特に同種造血幹細胞移植後の生存率を向上させるのに有用であり得る。
Fulopら[52]は、Treg細胞数の増大及びB細胞数の減少が適応免疫系の老化に関連していることを特定した。したがって、本発明の組成物は、免疫老化を予防または遅延させるために使用され得る。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化の予防に使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増大を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、B細胞数の減少を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増大及びB細胞数の減少を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、Treg細胞数を減少させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、B細胞数を増大させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数を増大させ、B細胞数を減少させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化に起因する疾患の処置に使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化を遅延させること及び/または予防することにより、老化関連疾患の処置に使用するためのものである。
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株の腸への送達及び/または腸における部分的もしくは全体的なコロニー形成を可能にするために、消化管に投与される。概して、本発明の組成物は経口投与(舌下投与を含む)されるが、直腸内投与または鼻腔内投与してもよい。
本発明の組成物は、概して、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、組成物は凍結乾燥形態で製剤化される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒剤またはゼラチンカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルを含み得る。
本発明に使用するための細菌株は、例えば参考文献[63、65]に詳述されている標準的な微生物学的技術を使用して培養することができる。
本発明者らは、本発明の細菌株が免疫活性の低減に関連する疾患または状態の処置または予防に有用であることを明らかにした。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に対して有する効果の結果である可能性が高い。したがって、本発明の組成物は、ワクチン組成物として投与された場合に、疾患または状態を予防するのに有用であり得る。そのようなある特定の実施形態において、本発明の細菌株は、死滅、不活化または弱毒化され得る。そのようなある特定の実施形態において、組成物は、ワクチンアジュバントを含み得る。ある特定の実施形態において、組成物は、注射によって、例えば皮下注射によって投与されるためのものである。
本発明の実践には、特記なき限り、当業者が備えている技能の範囲内にある化学、生化学、分子生物学、免疫学、及び薬理学の従来の方法が用いられる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、参考文献[66]及び[67,73]などを参照されたい。
要旨
この試験では、4つの腫瘍モデルにおいて本発明に係る細菌株を含む組成物の効力を試験した。
試験物質−細菌株#MRx0518。
・(調製済の10mL E&O labラボボトルより)10mLのYCFAをピペットで取り、Hungateチューブに入れる
・チューブを密封し、シリンジによる投入でCO2を流して、系を排気する
・Hungateチューブをオートクレーブする
・冷却後、Hungateチューブに1mLのグリセロールストックを接種する
・37℃のインキュベータ内でチューブを約16時間静置する。
・翌日、この継代培養物1mLを取り、10mLのYCFAに接種する(再度予熱してフラッシュしたHungateチューブ、すべて二連)
・37℃のインキュベータ内でチューブを5〜6時間静置する
使用した細胞株を以下の表に詳述する。
体重及び週齢を一致させた健康な雌BALB/C(BALB/cByJ)マウスを、EMT6モデル及びRENCAモデルの実験のために、CHARLES RIVERから入手した。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
処理スケジュール−最初の投与の開始を0日目とした。0日目に、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes,Couternon,France)を使用して、非移植マウスをマウスの個々の体重に従って9/8匹の群に無作為化した。0日目に、マウスにビヒクル(培地)または細菌株を投与した。14日目に、以下に記載の通りにすべてのマウスにEMT−6腫瘍細胞を移植した。24日目に陽性対照群のマウスに抗CTLA−4抗体処理を施した。
処理スケジュール−最初の投与の開始を0日目とした。0日目に、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes,Couternon,France)を使用して、非移植マウスを個々の体重に従って9/8匹の7つの群に無作為化した。0日目に、マウスにビヒクル(培地)または細菌株を投与した。14日目に、以下に記載の通りにすべてのマウスにLL/2腫瘍細胞を移植した。27日目に陽性対照群のマウスに抗CTLA−4抗体処理を施した。
処理スケジュール−最初の投与の開始を0日目とした。0日目に、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes,Couternon,France)を使用して、非移植マウスをマウスの個々の体重に従って9匹の7つの群に無作為化した。0日目に、マウスにビヒクル(培地)または細菌株を投与した。14日目に、以下に記載の通りにすべてのマウスにHepa1−6腫瘍細胞を移植した。16日目に陽性対照群のマウスに抗CTLA−4抗体処理を施した。
処理スケジュール−最初の投与の開始を0日目とした。0日目に、非移植マウスを、マウスの個々の体重に従って12匹の群に無作為化した。0日目に、マウスにビヒクル(培地)または細菌株(100μL中に2×108個、経口)を投与した。14日目に、すべてのマウスに、以下に記載の通りに左後方側腹部への皮下投与でRENCA腫瘍細胞を移植した。抗CTLA−4(クローン9D9、10mg/kg、腹腔内投与)及び抗PDL1(クローン10F.9G2、10mg/kg、腹腔内投与)による処理を、17日目から開始した。
臨床モニタリング−腫瘍の長さ及び幅をノギスで週に2〜3回測定して、腫瘍の体積をこの式によって推定した[81]。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
結果を図1Aに示す。本発明の細菌株による処理によって、両方の陰性対照と比較して腫瘍体積の明らかな減少が生じた。予想されていたように、陽性対照によっても腫瘍体積の減少が生じた。
MRx0518細菌株が、免疫系を調節して抗腫瘍効果を誘導する能力を有するという仮説を検討するために、腫瘍のフローサイトメトリーによる腫瘍微小環境のさらなる調査を実施した。異なる処理群から切除した腫瘍を、小片に切断した。1小片をフローサイトメトリー分析に供した。腫瘍内に存在するTリンパ球の相対パーセンテージを評価するために、次のマーカー:CD45、CD3、CD4、CD8、CD25及びFoxP3を使用した。
別の腫瘍片を、血漿試料とともに、総タンパク質の抽出及び後続のサイトカイン分析に使用した。腫瘍微小環境におけるIL−10、CXCL1、CXCL2、CXCL10、IL−1β、IL−17A、GM−CSF、TNF−α、IL−12p70及びIFN−γのタンパク質レベルを、MagPix技術で分析した。IL−17A及びGM−CSFは検出レベルを下回ったが、他のすべてのマーカーは、適度なレベルで発現した(図1D)。IFN−γに関して、ビヒクル群と抗CTLA−4群間で有意差が観察された。免疫マーカーであるIL−10及びIL−12p70の生成は、対照処理と比較して、MRx0518処理後に減少したようであった。
10μmの回腸の凍結切片をクリオスタット(CM1950、Leica)で切断し、ポリ−Lリジンスライド上に載せた。次に、この薄片を1時間空気乾燥させ、氷冷メタノールで10分間固定し、PBSで洗浄し、pH7.2のPBS中の10%BSAでブロッキングして、その後、一次抗体(ラット抗マウスCD8α抗体、Sigma−Aldrich、Millipore)とともに一晩インキュベートした。
結果を図2に示す。本発明の細菌株による処理によって、両方の陰性対照と比較して腫瘍体積の明らかな減少が生じた。
結果を図3Aに示す。未処理陰性対照群における肝臓重量が他の群より低かったことから、未処理陰性対照は予想通りではないと思われる。しかし、ビヒクルのみで処理したマウスは、抗CTLA4抗体によって処理したマウスより肝臓が大きく、ビヒクル陰性対照群において腫瘍量がより大きいことを反映していることから、ビヒクル陰性対照群及び陽性対照群はいずれも予想通りであるように思われる。本発明の細菌株による処理によって、ビヒクル陰性対照群におけるマウスと比較して肝臓重量(したがって、腫瘍量)の明らかな減少が生じた。
結果を図3Bに示す。MRx0518単独投与による処理は、ビヒクル処理群と比較して、51%の試験/対照で腫瘍体積を減少させた(18日目)。パクリタキセル及び抗CTLA−4+抗PDL−1は、18日目及び22日目に、未処理群及びビヒクル群の両方と比較して腫瘍サイズを(ほぼ)完全に減少させたことを示した。
細菌MRx0518の純粋培養物を、PCR遺伝子分析で試験した。実験には、2つのアーム、すなわち、1)MRx0518をヒト結腸細胞(CaCo2)と共培養して宿主に対する細菌の効果を調査する、及び2)MRx0518をIL1で刺激したCaCo2細胞上で共培養して炎症性環境における細菌の効果を模倣する、が存在した。両方のシナリオにおける効果を、遺伝子発現分析を通じて評価した。結果を以下に示す。
本明細書に記載の少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書に記載の組成物を、25℃または4℃で密封容器の中で保管して、容器を相対湿度が30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%または95%である雰囲気中に置く。1か月、2か月、3か月、6か月、1年、1.5年、2年、2.5年、または3年後に、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%または90%が、標準的なプロトコールによって決定したコロニー形成単位で測定した場合に残るものとする。
要旨
この試験では、細菌株MRx0518単独及びリポ多糖(LPS)との組み合わせの、未成熟樹状細胞におけるサイトカイン生成に対する効果を試験した。
これらの実験の結果は、図4A〜図4Dに見ることができる。MRx0518単独の添加により、陰性対照と比較してサイトカインIL−6及びTNF−αのレベルの相当な上昇が生じる(図4A及び図4C)。LPSの添加(陽性対照)により、陰性対照と比較してIL−6及びTNF−αのレベルの上昇が生じるが、IL−1βの上昇は生じない(図4B)。MRx0518とLPSの組み合わせにより、生成されたIL−1βのレベルの相乗的上昇が生じた(図4D)。
MRx0518は、未成熟樹状細胞におけるIL−6及びTNF−αサイトカインのより高い生成を誘導する能力を有する。LPSとMRx0518の組み合わせは、未成熟樹状細胞においてサイトカインIL−1βのレベルを上昇させることができる。これらのデータは、MRx0518単独またはLPSとの組み合わせは、炎症を促進させる炎症性サイトカインIL−1β、IL−6及びTNF−αを増加させることができることを示す。
要旨
この試験では、細菌株MRx0518単独及びLPSとの組み合わせの、単球及びマクロファージのモデル細胞株であるTHP−1細胞におけるサイトカイン生成に対する効果を試験した。
これらの実験の結果は、図5A〜図5Cに見ることができる。LPSなしのMRx0518の添加により、細菌なしの対照及び細菌沈降物の対照と比較して、IL−1β、IL−6及びTNF−αのサイトカインレベルの上昇が生じた。LPS及びMRx0518の添加により、サイトカイン生成の相乗的増加が生じる。
MRx0518は、THP−1細胞におけるサイトカイン生成を誘導する能力を有し、この能力は、LPSの添加とともに相乗的に上昇し得る。これらのデータは、MRx0518単独またはLPSとの組み合わせは、炎症を促進させる炎症性サイトカインIL−1β、IL−6及びTNF−αを増加させることができることを示す。
概要
本発明者らは、本発明の組成物の免疫刺激効果のさらなる分析を試みた。本発明者らは、MRx0518による処理直後の単球に由来する、THP−1マクロファージ及び樹状細胞からの特定のサイトカインの発現を分析した。マクロファージ及び樹状細胞は、自然免疫系の重要な構成成分であり、自然免疫系と適応免疫系との間のメッセンジャーとして作用しており、腸に存在しそこで様々なサイトカインを放出して免疫応答を調節する。
細菌株
MRx0518
LPSを陽性対照として使用した
結果を図6〜図13に示す。MRx0518は、THP−1由来マクロファージ及び単球に由来する樹状細胞において、強力で特徴的な免疫刺激プロファイルを誘導する。自然免疫応答に関与するサイトカイン(TNF−α、IL−12及びIL−10)は、樹状細胞及びマクロファージの両方で、MRx0518によって著しく誘導される。MRx0518は、マクロファージ及び樹状細胞の両方で、極めて強力かつ有意なIL−8誘導を誘導する。MRX0581は、強力かつ有意なIL−23誘導及びIL−6誘導を誘導する。MRx0518は、IL−1βも誘導した。
これらのデータは、MRx0518が免疫刺激特性を有し、免疫刺激のための有効な組成物であり得ることを示す。
MRx0518が免疫系を刺激する作用メカニズムの特性を明らかにするために、さらなる実験を実施した。TLR5シグナル伝達レポーターアッセイを選択し、データを図14及び図15に示す。MRx0518上清は、TLR5及びNF−κBの最も強力な活性化因子であった。また、上清を各種溶解酵素で処理し、トリプシンが活性の大半を抑制することが判明した。
要旨
この試験では、EMT−6腫瘍細胞担持マウスにおいて、MRx0518、CTLA−4阻害剤、及びMRx0518とCTLA−4阻害剤との治療的併用の抗腫瘍活性を比較した。
試験物質及び参照物質−細菌株#MRx0518、抗CTLA4抗体(参照:BE0131、Bioxcell、クローン:9H10、反応性:マウス、アイソタイプ:ハムスターIgG1、保管条件:+4℃)。
−14日目(D−14)に、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes,Couternon,France)を使用して、非移植マウスをマウスの個々の体重に従って30匹の3つの群及び10匹の2つの群に無作為化した。マウスを処理群ごとに、−14日目または0日目の試験開始から異なる終了時点を有する10匹の動物の3つのバッチ(バッチ1:第1群、第2群及び第3群の10匹の動物、バッチ2:第1群、第2群及び第3群の10匹の動物及びバッチ3:第1群〜第5群の10匹の動物)に分けた。
1)バッチ1(第1群、第2群及び第3群)は、0日目に処理を開始し、14日目に間引きした(10匹の動物が第1〜3群を形成する)。これらは腫瘍細胞を投与されておらず、ベースライン群を構成した。
2)バッチ2(第1群、第2群及び第3群)は、−14日目に処理を開始し、7日目に間引きした(10匹の動物が第1〜3群を形成する)。
3)バッチ3(第1群〜第5群)は、−14日目に処理を開始し、24日目/25日目に間引きした(10匹の動物が第1〜5群を形成する)。抗CTLA−4の処理は、10日目に開始した。
動物の生存率及び行動を毎日記録した。体重を週2回測定した。腫瘍の長さ及び幅をノギスで週2回測定して、腫瘍の体積を次の式によって推定した。
要旨
この試験では、腫瘍モデルにおいて本発明に係る細菌株を含む組成物の効力を試験した。
試験物質−細菌株#MRx0554。
・(調製済の10mL E&O labラボボトルより)10mLのYCFAをピペットで取り、Hungateチューブに入れる
・チューブを密封し、シリンジによる投入でCO2を流して、系を排気する
・Hungateチューブをオートクレーブする
・冷却後、Hungateチューブに1mLのグリセロールストックを接種する
・37℃のインキュベータ内でチューブを約16時間静置する。
・翌日、この継代培養物1mLを取り、10mLのYCFAに接種する(再度予熱してフラッシュしたHungateチューブ、すべて二連)
・37℃のインキュベータ内でチューブを5〜6時間静置する
使用した細胞株を以下の表に詳述する。
体重及び週齢を一致させた健康な雌BALB/C(BALB/cByJ)マウスを、EMT6モデルの実験のために、CHARLES RIVER(L’Arbresles)から入手した。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
処理スケジュール−最初の投与の開始を0日目とした。0日目に、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes,Couternon,France)を使用して、非移植マウスをマウスの個々の体重に従って8〜9匹の群に無作為化した。0日目に、マウスにビヒクル(培地)または細菌株を投与した。14日目に、以下に記載の通りにすべてのマウスにEMT−6腫瘍細胞を移植した。24日目に陽性対照群のマウスに抗CTLA−4抗体処理を施した。
臨床モニタリング−腫瘍の長さ及び幅をノギスで週に2回測定して、腫瘍の体積をこの式によって推定した[86]。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
結果を図17に示す。本発明の細菌株による処理によって、両方の陰性対照と比較して腫瘍体積の明らかな減少が生じた。予想されていたように、陽性対照によっても腫瘍体積の減少が生じた。
Analytical Profile Index(API)試験系は、細菌種における酵素活性に関してアッセイする小型化した生化学的試験を含有するストリップからなる。これらの試験は、新規菌株の特性決定に日常的に使用されている。MRx0554における炭水化物代謝を調査するために、API 50 CHL試験を実施した。製造業者の説明書に従って、嫌気性ワークステーション内で、細菌を10mLのYCFAブロス中で37℃で16〜18時間培養した。この培養物を、McFarland標準液番号2にほぼ等しい濃度が得られるように10mLのAPI CHL培地中で希釈し、110μlのこの混合物を使用してAPI 50 CH試験ストリップのセットの各小チューブ(cupule)に接種した。試験ストリップを、嫌気性ワークステーション内の加湿インキュベーションボックス中で37℃で48時間インキュベートした後、それぞれの小チューブの色を記録して、陰性、中間陽性、陽性、または疑わしいという値に割付けた。
MRx0518が免疫系を刺激するメカニズムをさらに明らかにするために、HEK−Blue(商標)ヒトTLR9レポーター細胞(InvivoGen,San Diego,CA,USA)を使用して、TLR9活性化に対するMRx0518の効果を試験した。
10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)、4mMのL−グルタミン、4.5mg/mLのグルコース、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、100μg/mLのNormocin(商標)(InvivoGen)、10μg/mLのブラストサイジン(InvivoGen)及び100μg/mLのゼオシン(InvivoGen)を補充したDMEM中で、HEK−Blue(商標)ヒトTLR9レポーター細胞(InvivoGen,San Diego,CA,USA)を、密度90%まで増殖させた。細胞株は37℃及び5%CO2で維持した。アッセイのために、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)(Sigma−Aldrich,Gillingham,England,UK)で1回洗浄し、抗生物質を含まない増殖培地中に450,000細胞/mLの密度で再懸濁した。特に明記されていない限り、すべての試薬はSigma Aldrichから供給された。E.gallinarum MRx0518を、通常通り、嫌気性キャビネット(Don Whitley Scientific,Shipley,England,UK)中、37℃で、酵母抽出物、カシトン、脂肪酸培地(YCFA、E&O Laboratories,Bonnybridge,Scotland,UK)中で培養した。
次の組成物を、TLR9活性化を誘導する能力について試験した。
1. MRx0518の生菌画分(MRx0518LV)−後期対数期の細菌培養物を5,000×gで5分間室温で遠心分離して、細菌画分を作製した。ペレット化した細菌をPBSで1回洗浄し、抗生物質を含まない細胞培地に適切な希釈度まで再懸濁した。
2. MRx0518上清画分(MRx0518SN)−培養上清を回収し、孔径0.22μmのフィルターを通して濾過して、水で希釈した。
3. MRx0518の加熱死画分(MRx0518HK)−細菌培養物を80℃で40分、熱不活化させ、生菌画分について上記したように調製した。
T細胞分化を誘導するMRx0518の能力について、インビトロで末梢血単核細胞(PBMC、Stemcell、カタログ番号70025)を用いて調査した。簡潔に述べると、ウェル当たり50μlのcRPMI培地中、400,000/ウェルで、抗CD3(Ebioscience、抗CD3モノクローナル抗体(OKT3クローン)、機能的グレード、カタログ番号16−0037−81)を播種した96ウェルプレートに、PBMCを播種した(cRPMIは、RPMI 1640(+L−Glut、21875−034)2mM最終濃度ストック200mM、10%のHI FBS(Gibco life technologies、10082−147)、50μmのメルカプトエタノール(Gibco life technologies、21985−023)、及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(P4333、10mg/mL)を含む)。次いで、加熱死MRx0518(80℃で30分間インキュベーションし、その後培養物をPBSで洗浄して、適切な細胞培地に再懸濁することにより調製し、生存数をプレーティングによって確認した)を、100μl/ウェル中に4,000,000個で各ウェルに添加した。
・抗IL10−PEヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−112−728)
・抗IL17a−APCヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−099−202)
・抗RORyt−PEヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−103−837)
・抗Tbet−APCヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−098−655
・抗Foxp3モノクローナル抗体(236A/E7)、PE−Cy7(ebioscience)カタログ番号25−4777−41
脾細胞をC57BL/6マウスから単離して、10%のFBS、2mMのL−グルタミン、100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)及び55μMのβ−メルカプトエタノール(Gibco)を補充したRPMI 1640中に、96ウェルプレートに900,000細胞/ウェルの密度で播種した。異なる濃度のブランク培地(YCFA+)または定常期からの細菌上清で、細胞を72時間処理した。各時点後に、無細胞上清を回収し、サイトカイン分析のために−80℃で保管した。サイトカインを、マルチプレックスprocartaplex MO Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Treg 17plexキット(Invitrogen)を使用して測定した。図21Fに示すように、未処理脾細胞または10%YCFA培地もしくは10%MRx0518細菌上清で処理した脾細胞の細胞増殖を、MTTアッセイ(Millipore)を使用して測定した。
NF−κB誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子を、ヒトNOD2遺伝子、TLR4遺伝子、TLR9遺伝子またはTLR5遺伝子(それぞれHEK−Blue(商標)−hNOD2細胞、HEK−Blue(商標)−hTLR5細胞、HEK−Blue(商標)−hTLR9細胞及びHEK−Blue(商標)−hTLR4細胞、InvivoGen,San Diego,CA,USAより)のいずれかと共発現させたHEK293細胞において、NF−κBプロモーターの活性化を試験した。
配列番号1(Enterococcus gallinarum 16S rRNA遺伝子−AF039900)
配列番号2(Enterococcus gallinarum菌株MRx0518のコンセンサス16S rRNA配列)
配列番号3(Enterococcus gallinarum菌株MRx0554の16S rRNA遺伝子)
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Claims (21)
- 対象の免疫系を刺激するのに使用するための、Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物。
- 免疫老化の処置、予防、または遅延に使用するための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- CAR−Tなどの細胞療法を増強するのに使用するための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- IL−12p70、IL−8、IL−1β、IL−6、IL−23並びに/またはTNF−αの発現レベル及び/もしくは活性を上昇させるのに使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための組成物。
- NF−κBのレベル及び/または活性を上昇させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、
配列番号2と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%もしくは99.9%同一である16s rRNA遺伝子配列を有するか、または
配列番号2によって表される16s rRNA遺伝子配列を有する、
請求項1〜6のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 細菌株が、
配列番号3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%もしくは99.9%同一である16s rRNA遺伝子配列を有するか、または
配列番号3によって表される16s rRNA遺伝子配列を有する、
請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 細菌株が、受入番号42488でNCIMBに寄託された菌株である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 細菌株が、受入番号42761でNCIMBに寄託された菌株である、請求項1〜9のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物が、経口投与用である、請求項1〜10のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物が、1もしくは2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項1〜11のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項1〜12のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物を含む食品。
- Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫刺激の低減に関連する疾患もしくは状態を処置または予防する方法。
- 請求項1〜14のいずれかで定義された細菌株の細胞を含む組成物であって、前記細胞が1または2以上の異種抗原を発現する、前記組成物。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を提示する、請求項16に記載の組成物。
- ワクチンとして使用するための、請求項16または請求項17に記載の組成物。
- 請求項1〜14のいずれかで定義された細菌株の細胞であって、前記細胞が1または2以上の異種抗原を発現する、前記細胞。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を提示する、請求項19に記載の細胞。
- ワクチンとして使用するための、請求項19または請求項20に記載の細胞。
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