JP2021516662A - がんを処置または予防するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物、ならびに
(b)ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬、を含む。
細菌株
本発明の組成物は、Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む。実施例は、この種の細菌を含む治療用組み合わせが、がんの処置または予防に有用であることを実証する。
(a)Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物、ならびに
(b)ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬、を含む。
(i)L−アラビノース、D−リボース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、N−アセチルグルコサミン、アミグダリン、アルブチン、サリシン、D−セロビオース、D−マルトース、スクロース、D−トレハロース、ゲンチオビオース、D−タガトース、及びグルコン酸カリウムのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または全て)の発酵について陽性であり;ならびに/または
(ii)D−マンニトール、メチル−αD−グリコピラノシド、D−ラクトース、デンプン、及びL−フコースのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、4、もしくは全て)の発酵について中間である。
(i)マンノース発酵、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アルギニンアリールアミダーゼ、フェニルアラニンアリールアミダーゼ、ピログルタミン酸アリールアミダーゼ、チロシンアリールアミダーゼ、ヒスチジンアリールアミダーゼ、及びセリンアリールアミダーゼのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、または全て)について陽性である;及び/または
(ii)β−ガラクトシダーゼ−6−リン酸、β−グルコシダーゼ、及びN−アセチル−β−グルコサミニダーゼのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つまたは全て)について中間である;及び/または
(iii)ラフィノース発酵、プロリンアリールアミダーゼ、ロイシルグリシンアリールアミダーゼ、ロイシンアリールアミダーゼ、アラニンアリールアミダーゼ、グリシンアリールアミダーゼ、及びグルタミルグルタミン酸アリールアミダーゼのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、または全て)について陰性である。
(i)炭水化物、アミノ酸、及び硝酸塩代謝のアッセイにより測定される場合、好ましくは、Rapid ID 32A分析(好ましくは、bioMerieux製のRapid ID 32Aシステムを使用する)により測定される場合、グリシンアリールアミダーゼ、ラフィノース発酵、プロリンアリールアミダーゼ、及びロイシンアリールアミダーゼのうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、もしくは4つ全て)について陰性である;ならびに/または
(ii)好ましくは、API50CHL分析(好ましくは、bioMerieux製のAPI50CHLパネルを使用する)により測定される場合、L−フコースの発酵について中間陽性である。
好ましい実施形態では、本発明の治療用組み合わせは、がんの処置または予防に使用するためのものである。実施例は、本発明の治療用組み合わせの投与が、腫瘍成長の低減をもたらし得ることを実証する。
好ましくは、本発明の細菌組成物は、本発明の細菌株による腸への送達及び/または腸の部分的もしくは全体的なコロニー形成を可能にするために、胃腸管に投与されるべきである。一般に、本発明の細菌組成物は、経口投与されるが、それらは、直腸内、鼻腔内、または口腔もしくは舌下経路を介して投与されてもよい。
一般に、本発明の治療用組み合わせに含まれる組成物は細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、細菌組成物は、凍結乾燥形態で製剤化される。例えば、本発明の細菌組成物は、本発明の細菌株を含む、顆粒剤またはゼラチンカプセル剤、例えば、ハードゼラチンカプセル剤、を含んでもよい。
本発明に使用するための細菌株は、例えば、参考文献[34−36]に詳述される標準的な微生物学技術を使用して培養することができる。
本発明の細菌組成物の細菌株が、ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬と組み合わせて投与される時に、がんの処置または予防に有用であることを、本発明者らは確認している。これは、本発明の細菌株が宿主の免疫系に及ぼす影響の結果である可能性が高い。特定の実施形態では、細菌株は、生存可能である。特定の実施形態では、細菌株は、腸に部分的または全体的にコロニー形成することが可能である。特定の実施形態では、細菌株は、生存可能であり、腸に部分的または全体的にコロニー形成することが可能である。他の特定の実施形態では、細菌株は、死滅、不活化、または弱毒化されてもよい。特定の実施形態では、細菌組成物は、皮下注射などの注射による投与のためのものである。
本発明の治療用組み合わせは、ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される少なくとも1つの阻害薬を含む(本明細書では、総称的に『阻害薬』、『本発明の阻害薬』、もしくは『治療用組み合わせの阻害薬』、または単独で『阻害薬』、『本発明の阻害薬』、もしくは『治療用組み合わせの阻害薬』と称される)。これらの化合物は、免疫チェックポイントを阻害し、それにより、身体の免疫システムが、がん細胞を含む身体自体の細胞として認識される細胞を攻撃することが可能になる。
一部の実施形態によれば、対象のがんの処置または予防方法に使用するための本発明の治療用組み合わせが本明細書で提供される。一部の実施形態によれば、対象のがんの処置方法に使用するための本発明の治療用組み合わせが本明細書で提供される。
本発明の実施は、別途指示のない限り、当業者の技能範囲内の化学、生化学、分子生物学、免疫学、及び薬理学の従来の方法を用いるであろう。そのような技術は、文献で完全に説明される。例えば、参考文献[37]及び[38〜44]などを参照のこと。
実施例1−がんのマウスモデルにおける細菌接種の有効性
概要
この研究は、本発明による細菌株を含む組成物の有効性を4つの腫瘍モデルで試験した。
試験物質−細菌株#MRX518。
●(調製された10mLのE&Oラボボトルから)Hungateチューブに10mLのYCFAをピペットで移す
●シリンジ投入及び排出システムを使用して、チューブを密閉し、CO2でフラッシュする
●Hungateチューブをオートクレーブする
●冷却した時、Hungateチューブを1mLのグリセロールストックで接種する
●静的な37℃のインキュベーターに約16時間定置する。
●次の日、1mLのこの継代培養を取り、10mLのYCFAの接種し(再度予熱されたフラッシュフHungateチューブ、全て2回ずつ)
●37℃の静置インキュベーターに5〜6時間定置する
体重及び年齢が一致する健康な雌Balb/C(BALB/cByJ)マウスを、EMT6及びRENCAモデル実験のためにCHARLES RIVER(L’Arbresles)から入手した。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
処置スケジュール−最初の投与の開始は、D0とみなされた。D0に、移植していないマウスを、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes、フランスクテルノン)を使用して、個々の体重に従って、9/8匹ずつ群に無作為化した。D0に、マウスは、ビヒクル(培地)または細菌株を受けた。D14に、下記のように、全てのマウスにEMT−6腫瘍細胞を移植した。D24に、陽性対照群のマウスは、抗CTLA−4抗体処置を受けた。
処置スケジュール−最初の投与の開始は、D0とみなされた。D0に、移植していないマウスを、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes、フランスクテルノン)を使用して、個々の体重に従って、9/8匹ずつ7群に無作為化した。D0に、マウスは、ビヒクル(培地)または細菌株を受けるであろう。D14に、下記のように、全てのマウスにLL/2腫瘍細胞を移植した。D27に、陽性対照群のマウスは、抗CTLA−4抗体処置を受けた。
処置スケジュール−最初の投与の開始は、D0とみなされた。D0に、移植していないマウスを、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes、フランスクテルノン)を使用して、個々の体重に従って、9匹ずつ7群に無作為化した。D0に、マウスは、ビヒクル(培地)または細菌株を受けた。D14に、下記のように、全てのマウスにHepa 1−6腫瘍細胞を移植した。D16に、陽性対照群のマウスは、抗CTLA−4抗体処置を受けた。
処置スケジュール−最初の投与の開始は、D0とみなされた。D0に、移植していないマウスを、Vivo manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes、フランスクテルノン)を使用して、個々の体重に従って、マウス9匹ずつ群に無作為化した。D0に、マウスは、ビヒクル(培地)または細菌株(200μL中の2x108、PO)を投与した。D14に、下記のように、全てのマウスに、SCを下脇腹の腹面に注射したRENCA腫瘍細胞を移植した。腫瘍が50〜70mm3の体積に達した時に、抗CTLA−4(10mg/kg、IP)及び抗PDL1(クローン10F.9G2、10mg/kg)を用いる処置を開始した。
抗腫瘍活性、EMT6モデル
結果は、図1Aに示される。本発明の細菌株を用いる処置は、両方の陰性対照と比較して腫瘍体積の明らかな低減をもたらした。予想されるように、陽性対照はまた、腫瘍体積の低減をもたらした。
MRx518細菌株が免疫系を制御して抗腫瘍効果を誘発する能力を有するという仮説を調査するために、腫瘍微小環境のさらなる調査を、腫瘍のフローサイトメトリーを介して実施した。異なる処置群から切除された腫瘍を細かく切断した。1つの破片をフローサイトメトリー分析にかけた。腫瘍内に存在するTリンパ球の相対的パーセンテージを評価するために、以下のマーカーを使用した:CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、及びFoxP3。
追加の腫瘍片を、血漿試料と共に、総タンパク質抽出及びその後のサイトカイン分析に使用した。腫瘍微小環境におけるIL−10、CXCL1、CXCL2、CXCL10、IL−1β、IL−17A、GM−CSF、TNF−α、IL−12p70、及びIFN−γのタンパク質レベルを、MagPixテクノロジーで分析した。IL−17A及びGM−CSFが、検出レベルを下回っていたが、他のマーカーは全て、妥当なレベルで発現された(図1D)。IFN−γについて、ビヒクル群及び抗CTLA−4群間に有意差が観察された。IL−10及びIL−12p70免疫マーカーの産生は、対照処置と比較してMRx518で処置された後に低減したようにみえた。
回腸の10μmの凍結切片をクリオスタット(CM1950 Leica)で切断し、ポリLリジンスライドにピックアップした。次に、切片を1時間空気乾燥し、氷冷メタノールで10分間固定し、PBSで洗浄し、PBS中の10%のBSA、pH7.2でブロックした後、1次抗体(ラット抗マウスCD8α抗体、Sigma−Aldrich、Millipore)と共に一晩インキュベートした。
結果は、図2に示される。本発明の細菌株を用いる処置は、両方の陰性対照と比較して腫瘍体積の明らかな低減をもたらした。
結果は、図3Aに示される。未処置の陰性対照は、肝臓重量がこの群において他の群よりも低かったので、予想通りに現れない。しかし、ビヒクル陰性対照及び陽性対照群は双方共に、ビヒクル単独で処置されたマウスが抗CTLA4抗体で処置されたマウスよりも肝臓が大きく、ビヒクル陰性対照群では腫瘍量が大きいので、予想通りに現れる。本発明の細菌株を用いる処置は、ビヒクル陰性対照群のマウスに対する肝臓重量(従って、腫瘍量)の明らかな低減につながった。
結果は、図3Bに示される。MRx0518単独療法を用いる処置は、ビヒクル処置群と比較して、試験/対照が51%(18日目)の腫瘍体積を低減させた。パクリタキセル及び抗CTLA−4+抗PDL−1は、未処置群及びビヒクル群の両方と比較して、D18及びD22で腫瘍サイズの(ほぼ)完全な低減を示した。
細菌MRX518の純粋な培養を、PCR遺伝子解析で研究した。実験には2つの群があった:1)MRX518は、宿主の細菌の影響を調査するために、ヒト結腸細胞(CaCo2)と共培養された、及び、2)MRX518は、炎症環境における細菌の影響を模倣するためにIL1で刺激されたCaCo2細胞上で共培養された。両方のシナリオにおける効果を、遺伝子発現解析で評価した。結果は、以下に示される:
本明細書に記載の少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書に記載の組成物は、25℃または4℃で密閉容器に保存され、容器は、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%の相対湿度を有する雰囲気中に静置される。1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、1.5年、2年、2.5年、または3年後に、標準プロトコールで決定されたコロニー形成単位で測定される場合、少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%の細菌株が残存するものとする。
概要
この研究は、細菌株MRX518単独の効果及びリポ多糖(LPS)との組み合わせた未成熟樹状細胞でのサイトカイン産生への効果を試験した。
これらの実験の結果は、図4a〜dにみることができる。MRX518を単独で添加すると、陰性対照と比較してサイトカインIL−6及びTNF−αのレベルの大幅な増加がもたらされる(図4a及びc)。LPS(陽性対照)を添加すると、陰性対照と比較してIL−6及びTNF−αのレベルの増加がもたらされるが、IL−1βのレベルの増加はもたらされない(図4b)。MRX518及びLPSの組み合わせは、産生されるIL−1βのレベルの相乗的な増加をもたらす(図4d)。
MRX518は、未成熟樹状細胞において、より高いIL−6及びTNF−αサイトカイン産生を誘導する能力を有する。LPS及びMRX518の組み合わせは、未成熟樹状細胞において、サイトカインIL−1βのレベルを増加させ得る。単独のMRX518またはLPSと組み合わせたMRX518が、がんを抑制し得る炎症を促進する炎症性サイトカインIL−1β、IL−6、及びTNF−αを増加させ得ることを、これらのデータは示す。単独のMRX518または組み合わせたMRX518を用いる処置は、腫瘍の成長を制限し得るサイトカインを誘発し得る。
概要
この研究は、単球及びマクロファージのモデル細胞株であるTHP−1細胞におけるサイトカイン産生への、単独の細菌株MRX518及びLPSと組み合わせたMRX518の効果を試験した。
これらの実験の結果は、図5a〜cにみることができる。LPSなしでMRX518を添加すると、無細菌及び細菌沈降物対照と比較して、IL−1β、IL−6、及びTNF−αのサイトカインレベルの増加がもたらされる。LPS及びMRX518を添加すると、サイトカインの産生の相乗的な増加がもたらされる。
MRX518は、THP−1細胞におけるサイトカイン産生を誘導する能力を有し、これは、LPSの添加により相乗的に増加させることができる。単独のMRX518またはLPSと組み合わせたMRX518が、がんを抑制し得る炎症を促進する炎症性サイトカインIL−1β、IL−6、及びTNF−αを増加させ得ることを、これらのデータは示す。単独のMRX518または組み合わせたMRX518を用いる処置は、腫瘍の成長を制限し得るサイトカインを誘発し得る。
概要
この研究は、EMT−6腫瘍細胞を有するマウスにおいて、MRX518、PD−1阻害薬RMP1−14、CTLA−4阻害薬、及びMRX518とPD−1阻害薬RMP1−14またはCTLA−4阻害薬との治療用組み合わせの抗腫瘍活性を比較した。
試験及び参照物質−細菌株#MRX518;抗PD−1抗体(クローン:RMP1−14、カタログ:BE0146、アイソタイプ:ラットIgG2a、Bioxcell);抗CTLA4抗体(参照:BE0131、Bioxcell;クローン:9H10;反応性:マウス;アイソタイプ:ハムスターIgG1;保存条件:+4℃)。
−14日目(D−14)に、Vivo Manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes、Couternon、フランス)を使用して、移植していないマウス130匹を、個々の体重に応じて動物30匹ずつ3群及び動物10匹ずつ4群に無作為化した。マウスを、1処置群当たり動物10匹ずつ3バッチに分けた(バッチ1:動物10匹ずつ群1、群2、及び群3;バッチ2:動物10匹ずつ群1、群2、及び群3、ならびにバッチ3:動物10ずつ群1〜7)。研究の開始:D−14またはD0からの種々の終了点を有する。
1)バッチ1(群1、群2、及び群3)は、D0に処置を開始し、D14で間引きした(動物10匹が群3〜1を形成する)。これらは、腫瘍細胞を受けず、ベースライン群を構成した。
2)バッチ2(群1、群2、及び群3)は、D−14に処置を開始し、D7に間引いた(動物10匹が群1〜3を形成する)。
3)バッチ3(群1〜7)は、D−14に処置を開始し、D24/25に間引いた(動物10匹が群1〜7を形成する)。抗PD−1及び抗CTLA−4の処置は、D10に開始した。
1.糞便(バッチ3のみ)−研究中の3つの時点(D−15、D−1、及びD22)で、1群当たり8匹の同一のマウスから、糞便試料を採取した(マウス1匹当たり80〜100mgまたは6〜7ペレットの同等物、しかし、少なくとも3の糞便ペレット)、−80℃で急速凍結及び保存した。
2.血液−マウスの終了時(バッチ1の場合D14、バッチ2の場合D7、及びバッチ3の場合D25)に、深いガス麻酔下の週末手順で、心臓内の血液約1mLを各動物からEDTAチューブに採取した。血液を遠心分離して、血漿を得、血漿を−80℃で保存した。
3.腫瘍及び脾臓−全てのマウス由来の腫瘍(D及びD24/D25)ならびに脾臓(D7、D14、及びD24/D25)を収集した。腫瘍試料中の腫瘍免疫浸潤細胞を、以下に記載されるように、FACS分析で定量した。
4.腸間膜リンパ節−D7、D14、及びD24/D25に、群毎且つ時点毎の全動物の腸間膜リンパ節を収集し、−80℃で急速凍結した。
5.腸−安楽死時(D7、D14、及びD24/D25)に、群毎且つタイミング毎の全マウス由来の腸のいくつかの切片を収集し、解剖した。盲腸内容物を同様に採取した。
腫瘍細胞の分析のために、群毎且つタイミング毎の全マウス由来の腫瘍を終了時に収集した(D7及びD24/25に)。全ての腫瘍をHBSS培地に収集した。各収集試料由来の腫瘍免疫浸潤細胞を、FACS分析で定量した。要約すると、収集試料を、機械的解離で処理し、100μLの染色緩衝液(PBS、0.2%のBSA、0.02%のNaN3)で調製した。次に、各抗体に対し供給者により記載された手順に従って、選択されたマーカーに対する抗体を添加した。FoxP3を除く全抗体は、表面標識用のものであり、FoxP3は、細胞内標識用のものであった。FACS分析に使用される抗体は、下表に列挙される:
パネル1:パネル T細胞の生存率、CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、FOXP3、PD1、B220
パネル3:腸のDC:生存率、CD45、CD3、CD11b、CD11c、MHC II、CD103
1.個別及び/または平均(または中央値)腫瘍体積。群1〜7の平均腫瘍体積は、図7Bに示される。
2.腫瘍倍加時間(DT)。
3.以下のように計算された、処置群対対照群の腫瘍体積中央値の比として定義される腫瘍成長阻害(T/C%)(Dx=測定日):
4.RTVが次の通りに計算される、試験群及び対照群の相対腫瘍体積(RTV)曲線(DX=測定日、DR=無作為化日):
5.体積V及びVに到達する時間を計算する。体積Vは、実験データから導出される標的体積として定義され、腫瘍成長の対数期に選択される。各腫瘍について、標的体積Vに最も近い腫瘍体積が、腫瘍体積測定で選択される。この体積Vの値及び腫瘍がこの体積に到達する時間が記録される。各群について、腫瘍体積Vの平均及びこの体積に到達するまでの時間の平均が計算される。
MRX518及び本発明の阻害薬の免疫刺激効果を調査するために、組み合わせたMRX518及び抗PD−1チェックポイント阻害薬Miltenyi Biotech CD279のCD8+細胞増殖への影響のin vitro評価を行った。
配列番号1(Enterococcus gallinarum 16S rRNA遺伝子−AF039900)
1 taatacatgc aagtcgaacg ctttttcttt caccggagct tgctccaccg aaagaaaaag
61 agtggcgaac gggtgagtaa cacgtgggta acctgcccat cagaagggga taacacttgg
121 aaacaggtgc taataccgta taacactatt ttccgcatgg aagaaagttg aaaggcgctt
181 ttgcgtcact gatggatgga cccgcggtgc attagctagt tggtgaggta acggctcacc
241 aaggccacga tgcatagccg acctgagagg gtgatcggcc acactgggac tgagacacgg
301 cccagactcc tacgggaggc agcagtaggg aatcttcggc aatggacgaa agtctgaccg
361 agcaacgccg cgtgagtgaa gaaggttttc ggatcgtaaa actctgttgt tagagaagaa
421 caaggatgag agtagaacgt tcatcccttg acggtatcta accagaaagc cacggctaac
481 tacgtgccag cagccgcggt aatacgtagg tggcaagcgt tgtccggatt tattgggcgt
541 aaagcgagcg caggcggttt cttaagtctg atgtgaaagc ccccggctca accggggagg
601 gtcattggaa actgggagac ttgagtgcag aagaggagag tggaattcca tgtgtagcgg
661 tgaaatgcgt agatatatgg aggaacacca gtggcgaagg cggctctctg gtctgtaact
721 gacgctgagg ctcgaaagcg tggggagcga acaggattag ataccctggt agtccacgcc
781 gtaaacgatg agtgctaagt gttggagggt ttccgccctt cagtgctgca gcaaacgcat
841 taagcactcc gcctggggag tacgaccgca aggttgaaac tcaaaggaat tgacgggggc
901 ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc ttaccaggtc
961 ttgacatcct ttgaccactc tagagataga gcttcccctt cgggggcaaa gtgacaggtg
1021 gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca
1081 acccttattg ttagttgcca tcatttagtt gggcactcta gcgagactgc cggtgacaaa
1141 ccggaggaag gtggggatga cgtcaaatca tcatgcccct tatgacctgg gctacacacg
1201 tgctacaatg ggaagtacaa cgagttgcga agtcgcgagg ctaagctaat ctcttaaagc
1261 ttctctcagt tcggattgta ggctgcaact cgcctacatg aagccggaat cgctagtaat
1321 cgcggatcag cacgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac
1381 cacgagagtt tgtaacaccc gaagtcggtg aggtaacctt tttggagcca gccgcctaag
1441 gtgggataga tgattggggt gaagtcgtaa caaggtagcc gtatcggaag gtgcggctgg
1501 atcacc
TGCTATACATGCAGTCGAACGCTTTTTCTTTCACCGGAGCTTGCTCCACCGAAAGAAAAAGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGGGTAACCTGCCCATCAGAAGGGGATAACACTTGGAAACAGGTGCTAATACCGTATAACACTATTTTCCGCATGGAAGAAAGTTGAAAGGCGCTTTTGCGTCACTGATGGATGGACCCGCGGTGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCCACGATGCATAGCCGACCTGAGAGGGTGATCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCGGCAATGGACGAAAGTCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAACTCTGTTGTTAGAGAAGAACAAGGATGAGAGTAGAACGTTCATCCCTTGACGGTATCTAACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGAGCGCAGGCGGTTTCTTAAGTCTGATGTGAAAGCCCCCGGCTCAACCGGGGAGGGTCATTGGAAACTGGGAGACTTGAGTGCAGAAGAGGAGAGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTCTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCTGCAGCAAACGCATTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTTTGACCACTCTAGAGATAGAGCTTCCCCTTCGGGGGCAAAGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTGTTAGTTGCCATCATTTAGTTGGGCACTCTAGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGAAGTACAACGAGTTGCGAAGTCGCGAGGCTAAGCTAATCTCTTAAAGCTTCTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGCCGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCACGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTTGTAACACCCGAAGTCGGTGAGGTAACCTTTTTGGAGCCAGCCGCCTAAGGTG
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Claims (24)
- 対象のがんの処置または予防方法に使用するための治療用組み合わせであって、前記治療用組み合わせが、
(a)Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物、ならびに
(b)ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬
を含む、前記治療用組み合わせ。 - 前記組成物が、他の任意の種由来の細菌を含有しないか、または別の種由来の細菌を僅少な量もしくは生物学的に無関係な量のみ含む、請求項1に記載の治療用組み合わせ。
- 前記治療用組み合わせが、肺がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ腫、肝がん、神経内分泌がん、または結腸がんの処置または予防方法に使用するためのものである、請求項1または2のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記治療用組み合わせが、腫瘍サイズを低減させるか、腫瘍成長を低減させるか、転移を予防するか、または血管新生を予防する方法に使用するためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記細菌株が、配列番号2で表される16s rRNA配列を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が経口投与のためのものであり、及び/または前記阻害薬が静脈内投与のためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、1または2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記細菌株が、凍結乾燥される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記細菌株が、腸に部分的または全体的にコロニーを形成することが可能である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、Enterococcus gallinarumの単一株を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、微生物コンソーシアムの一部として前記Enterococcus gallinarum細菌株を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、受託番号NCIMB42488で寄託されたEnterococcus gallinarum株を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、食品またはワクチン組成物に含まれる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、前記対象への前記阻害薬の最初の投与前に、前記対象に投与される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、前記阻害薬の最初の投与の少なくとも1、2、3、または4週間前に、前記対象に投与される、請求項14に記載の治療用組み合わせ。
- 前記組成物が、前記対象への前記阻害薬の最初の投与前に、及び/または少なくとも部分的に前記阻害薬の投与と並行して、前記対象に投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- Enterococcus gallinarum種の前記細菌株及び前記阻害薬が、別々の組成物中に存在する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- 前記対象が、阻害薬を単独で使用した事前処置に応答しなかった、請求項1〜17のいずれか1項に記載の治療用組み合わせ。
- がんの処置または予防方法に使用するための、ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を含む第2の組成物と組み合わせて使用するための、Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む第1の組成物であって、任意に、前記第1の組成物が、前記第2の組成物の最初の投与前に、及び/または前記第2の組成物の前記投与と並行して、投与される、前記第1の組成物。
- がんの処置または予防方法に使用するための、Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む第2の組成物と組み合わせて使用するための、ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を含む第1の組成物であって、任意に、前記第1の組成物が、前記第2の組成物の前記投与と並行して投与される、前記第1の組成物。
- Enterococcus gallinarum種の細菌株、好ましくは、受託番号NCIMB42488で寄託された株を含む組成物の投与を以前に受けたことがある対象のがんの処置または予防方法に使用するための、ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を含む組成物。
- ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を用いる処置を必要とすると診断された対象のがんの処置または予防方法に使用するための、Enterococcus gallinarum種の細菌株、好ましくは、受託番号NCIMB42488で寄託された株を含む、組成物。
- がんの処置または予防を必要とする対象のがんの処置または予防方法であって、
(a)Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物を前記対象に投与すること、ならびに
(b)ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。 - (a)Enterococcus gallinarum種の細菌株を含む組成物、ならびに
(b)ニボルマブ、BGB−A137、セミプリマブ、PDR001、カムレリズマブ、BCD−100、IBI308、AGEN2034、INCSHR1210、MEDI0680、JS001/PD1、CC−90006、BI 754091、JNJ−63723283、PF−06801591、GLS−010、AB122、Sym021、MGA012、LZM009、ゲノリムズマブ、AK105、AB122、PF−06801591、PF−06688992、及びTSR−042からなる群より選択される阻害薬を含む組成物
を含むキット。
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