JP2021518129A - 組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
細菌鞭毛の主成分であるフラジェリンは、哺乳動物、昆虫、及び植物を含む様々な生物において宿主防御を刺激する。細菌のフラジェリンの構造及び組成は、S.typhimurium及びE.coliなどのモデル生物で包括的に研究されてきた。しかしながら、Enterococcus属、特にEnterococcus gallinarum種に由来するフラジェリンについて説明する入手可能なデータは非常に限られている。
実施例で試験したものとの配列同一性を有するフラジェリンポリペプチドも、治療に有用であると予想され、前のセクションで述べたように、本発明に包含される。さらに、本発明のフラジェリンポリペプチドの断片もまた有用であると予想される。
本発明のフラジェリンポリペプチドを含む融合物も、治療に有用であると予想される。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、場合により治療に使用され、特にがんの処置に使用される、上述のフラジェリンポリペプチドを含む融合ポリペプチドを提供する。好ましい融合パートナーには、標的化部分及び半減期を延長することを意図した部分が含まれる。ある特定の実施形態において、本発明は、上述のフラジェリンポリペプチドと、Fc領域、トランスフェリン、アルブミン、組換えPEG、ホモアミノ酸ポリマー、プロリン−アラニン−セリンポリマー、エラスチン様ペプチド、またはカルボキシ末端ペプチド[CTP;絨毛性ゴナドトロピン(CG)b鎖のもの]からなる群から選択されるポリペプチドとを含む、融合ポリペプチドを提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を提供する。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、治療に使用するための、Enterococcus gallinarum種由来のフラジェリンポリペプチドをコードする。好ましい実施形態では、ポリヌクレオチド配列は、治療に使用するための、菌株MRx0518由来のフラジェリンポリペプチドをコードする。実施例は、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチドが強力なTLR5応答を活性化し得ることを示す。したがって、そのようなフラジェリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、治療に有用、特にがんの処置に有用であり得る。
本発明はまた、治療に使用するための、本発明のフラジェリンポリペプチドを発現する宿主細胞を提供する。実施例は、本発明のEnterococcusフラジェリンを発現する、MRx0518などのEnterococcus菌株が、TLR5を活性化することができ、したがって強力な治療効果を有し得ることを示す。本発明のフラジェリンポリペプチドを発現する宿主細胞は、治療用組成物に含めるためのフラジェリンポリペプチドを生成するために有用であり得るか、またはそのような宿主細胞は、フラジェリンポリペプチドを発現して直接的な治療効果を発揮するように患者に投与するために有用であり得る。
本発明の核酸は、ベクターの一部、すなわち、1または2以上の細胞型の形質導入/トランスフェクションのために設計された核酸構築物の一部であり得る。ベクターは、例えば、宿主細胞におけるヌクレオチド配列の発現のために設計された「発現ベクター」、または組換えウイルスもしくはウイルス様粒子の生成をもたらすように設計された「ウイルスベクター」であり得る。
TLRシグナル伝達経路は、最終的に、転写因子の核内因子カッパB(NF−kB)の活性化をもたらす。NF−kBは、TNF−αを含む数々の炎症性サイトカイン遺伝子の発現を制御する。フラジェリンはTLR5の二量体化を誘導し、これがその後、MyD88を動員し、IRAK1、IRAK2、IRAK4、及びIRAK−Mを含むプロテインキナーゼを活性化する。これらのキナーゼの活性化は、炎症性サイトカインであるNF−kBの核局在化をもたらす[44]。
Toll様受容体(TLR)は、主に自然免疫細胞で発現し、自然免疫系と適応免疫系との両方で重要な役割を果たす膜結合型受容体である。TLRは、特定の微生物の病原体関連分子パターン(PAMP)に応答する。TLRは細菌の細胞壁成分を感知し、TLR5は、細菌のフラジェリンを認識することが公知である。フラジェリンは、上皮細胞、内皮細胞、マクロファージ、樹状細胞(DC)、及びT細胞を含む様々なヒト細胞の表面で発現する受容体タンパク質であるTLR5の唯一の既知のリガンドである[45〜47]。細菌フラジェリンによるTLR5の活性化は、様々な炎症誘発性遺伝子及び免疫応答遺伝子の活性化をもたらす[15]。
ron)、REGN910(ネスバクマブ、Regeneron/Sanofi)、REGN421(エノチクマブ、Regeneron/Sanofi)、RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414(パルサツズマブ(parsatuzumab))、RG7160(イムガツズマブ)、RG7159(オビンツズマブ(obintuzumab))、RG7686、RG3638(オナルツズマブ)、RG7597(Roche/Genentech)、SAR307746(Sanofi)、SAR566658(Sanofi)、SAR650984(Sanofi)、SAR153192(Sanofi)、SAR3419(Sanofi)、SAR256212(Sanofi)、SGN−LIV1A(リンツズマブ、Seattle Genetics)、SGN−CD33A(Seattle Genetics)、SGN−75(ボルセツズマブマホドチン、Seattle Genetics)、SGN−19A(Seattle Genetics)SGN−CD70A(Seattle Genetics)、SEA−CD40(Seattle Genetics)、イブリツモマブチウキセタン(Spectrum)、MLN0264(Takeda)、ガニツマブ(Takeda/Amgen)、CEP−37250(Teva)、TB−403(Thrombogenic)、VB4−845(Viventia)、Xmab2512(Xencor)、Xmab5574(Xencor)、ニモツズマブ(YM Biosciences)、カルルマブ(Janssen)、NY−ESO TCR(Adaptimmune)、MAGE−A−10 TCR(Adaptimmune)、CTL019(Novartis)、JCAR015(Juno Therapeutics)、KTE−C19 CAR(Kite Pharma)、UCART19(Cellectis)、BPX−401(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX−601(Bellicum Pharmaceuticals)、ATTCK20(Unum Therapeutics)、CAR−NKG2D(Celyad)、Onyx−015(Onyx Pharmaceuticals)、H101(Shanghai Sunwaybio)、DNX−2401(DNAtrix)、VCN−01(VCN Biosciences)、Colo−Ad1(PsiOxus Therapeutics)、ProstAtak(Advantagene)、Oncos−102(Oncos Therapeutics)、CG0070(Cold Genesys)、Pexa−vac(JX−594、Jennerex Biotherapeutics)、GL−ONC1(Genelux)、T−VEC(Amgen)、G207(Medigene)、HF10(Takara Bio)、SEPREHVIR(HSV1716、Virttu Biologics)、OrienX010(OrienGene Biotechnology)、Reolysin(Oncolytics Biotech)、SVV−001(Neotropix)、Cacatak(CVA21、Viralytics)、Alimta(Eli Lilly)、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フォリン酸、メトトレキサート、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、Zykadia(Novartis)、Tafinlar(GSK)、Xalkori(Pfizer)、Iressa(AZ)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim)、Tarceva(Astellas Pharma)、Halaven(Eisai Pharma)、ベリパリブ(Abbvie)、AZD9291(AZ)、アレクチニブ(Chugai)、LDK378(Novartis)、ゲネテスピブ(Genetespib)(Synta Pharma)、テルゲンプマツセル−L(NewLink Genetics)、GV1001(Kael−GemVax)、チバンチニブ(ArQule)、Cytoxan(BMS)、Oncovin(Eli Lilly)、Adriamycin(Pfizer)、Gemzar(Eli Lilly)、Xeloda(Roche)、Ixempra(BMS)、Abraxane(Celgene)、Trelstar(Debiopharm)、Taxotere(Sanofi)、Nexavar(Bayer)、IMMU−132(Immunomedics)、E7449(Eisai)、Thermodox(Celsion)、Cometriq(Exellxis)、Lonsurf(Taiho Pharmaceuticals)、Camptosar(Pfizer)、UFT(Taiho Pharmaceuticals)、及びTS−1(Taiho Pharmaceuticals)からなる群から選択される抗がん剤を含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、有毒な化学物質、病原体または放射線への曝露に関連する症状の防止または処置に使用するための、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチド、好ましくはEnterococcus gallinarum種由来のフラジェリンポリペプチド、好ましくは菌株MRx0518由来のフラジェリンポリペプチドを提供する。本発明のフラジェリンは、有毒な化学物質、病原体もしくは放射線への曝露のリスクがある対象、または有毒な化学物質、病原体もしくは放射線に最近曝露された対象、例えば1、2、3、4、または5時間前に曝露された対象に投与することができる。
S.typhimuriumフラジェリンの投与は、細菌感染に対する免疫応答を刺激することが示されている。参考文献[68]は、S.typhimuriumフラジェリンを抗生物質とともに予防的に鼻腔内投与するとマウスの呼吸器がStreptococcus pneumoniae菌から保護されることを示し、参考文献[66]は、S.typhimuriumによる感染の2時間前にS.typhimuriumフラジェリンを経口投与すると死亡率が低減したことを示す。フラジェリンは、TLR5自然免疫応答を活性化することにより、これらの応答を誘導した。実施例は、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチドがS.typhimuriumよりも強力なTLR5応答を刺激できることを示す。したがって、本発明者らは、Enterococcus属、特にEnterococcus gallinarum種由来のフラジェリンポリペプチドが、細菌感染の処置または防止に有用であり得ることを示した。
微生物成分は、低免疫原性ワクチンの免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用することができる。フラジェリンは、細菌、ウイルス、及び寄生虫の感染のためのワクチンにおけるアジュバントとして作用することが示されているが、これらの研究のほとんどは、S.typhimurium及びVibrio vulnificusのフラジェリンを使用するものであった[15]。他の種、特にEnterococcus spp.に由来するフラジェリンポリペプチドがワクチンアジュバントとして作用する効力は未知である。
本発明の組成物は、免疫刺激をもたらし得る。本発明の組成物の投与は免疫刺激効果を有し得るため、本発明の組成物は、疾患、特に免疫活性化の低減を特徴とする疾患、及び免疫応答の増大によって処置可能な疾患の処置に有用であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫系を刺激するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫系を刺激することにより、疾患を処置するのに使用するためのものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫応答を促進するのに使用するためのものである。
キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T)療法
本発明の組成物の投与は、IL−6の発現の増大をもたらし得る。Il−6発現の増大は、慢性リンパ球性白血病のCD19 CAR−T療法に対する応答と相関付けられている。血清IL−6の増大はCAR−T細胞の増殖と関連付けられ、一方、IL−6の阻害はCAR−T細胞増殖の阻害と関連付けられた[94]。本発明の組成物の投与はIL−6発現を増大させ得るため、本発明の組成物は、細胞療法、特にCAR−T細胞療法において有用であり得る。一実施形態において、本発明の組成物は、細胞療法で使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、CAR−T細胞療法で使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、慢性リンパ球性白血病の処置に使用するためのものである。
間葉系幹細胞(MSC)療法には免疫刺激特性があることが報告されている。MSCをLPSで処理すると、炎症性サイトカインのIL−6及びIL−8が上方制御され、B細胞増殖の増大がもたらされる[96]。したがって、本発明の組成物はIL−6の発現を増大させ得るため、本組成物はMSC細胞療法との組み合わせにおいて有用であり得る。
幹細胞移植療法において未分化幹細胞を使用する代わりに、移植前に幹細胞をある程度まで分化させることが有益であり得ることが報告されている。例えば、Hengら[97]は、幹細胞の心筋形成分化が、比較的高い生着効率、筋細胞の再生の増強、及び心臓機能の回復の増大をもたらすことにより有益であり得ることを報告した。本発明の組成物の投与は、未分化神経芽腫細胞のニューロン分化を開始し得るため、本発明の組成物は、幹細胞移植療法における幹細胞分化に有用であり得る。
造血幹細胞移植は、通常は骨髄、末梢血、または臍帯血に由来する多能性造血幹細胞の移植である。同種造血幹細胞移植前にEnterococci(Enterococcus gallinarum及びEnterococcus casseliflavus)が腸にコロニー形成すると、無再発死亡率が減少するため、患者の2年生存率が著しく向上することが示されている[98]。したがって、実施例において示される免疫調節効果は、造血幹細胞移植療法において有用であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、造血幹細胞移植後、特に同種造血幹細胞移植後の生存率を向上させるのに有用であり得る。
Fulopら[99]は、Treg細胞数の増大及びB細胞数の減少が適応免疫系の老化に関連していることを特定した。したがって、本発明の組成物は、免疫老化を防止または遅延させるために使用され得る。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化の防止に使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増大を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、B細胞数の減少を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増大及びB細胞数の減少を特徴とする免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、Treg細胞数を減少させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、B細胞数を増大させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数を増大させ、B細胞数を減少させることにより、免疫老化を遅延させるのに使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化に起因する疾患の処置に使用するためのものである。一実施形態において、本発明の組成物は、免疫老化を遅延させること及び/または防止することにより、老化関連疾患の処置に使用するためのものである。
好ましくは、本発明の組成物は、注射により、好ましくは皮下に、あるいは静脈内または腹腔内に投与される。注射による投与に好適な組成物に関するさらなる詳細は、次のセクションに提示する。代替的な実施形態では、本発明の組成物は、消化管に投与される。免疫系は、消化管における細菌及び細菌タンパク質の存在によって調節されることが知られている。本発明の組成物は経口投与されるが、直腸内、鼻腔内、または頬側もしくは舌下経路を介して投与してもよい。
概して、本発明の組成物は、Enterococcus属由来、特にEnterococcus gallinarum種由来のフラジェリンポリペプチドを含む。
本発明の実践には、特記なき限り、当業者が備えている技能の範囲内にある化学、生化学、分子生物学、免疫学、及び薬理学の従来の方法が用いられる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、参考文献[107]及び[108〜114]などを参照されたい。
要旨
この試験では、TLR5レポーター細胞を活性化する細菌株MRx0518の効力を調べた。
HEK−Blue TLR5細胞は、ヒトTLR5遺伝子及び誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子をコトランスフェクトしたHEK293細胞である。SEAP遺伝子は、5つのNF−κB及びAP−1結合部位に融合したIFN−βミニマルプロモーターの制御下に置かれている。TLR5リガンドでの刺激によりNF−κB及びAP−1が活性化され、これによりSEAPの生成が誘導される。したがって、アルカリホスファターゼのレベルはTLR5活性に関連する。
レポーター細胞株:HEK−Blue hTLR5(Invivogen、hkb−htlr5)
細胞増殖培地:10%(v/v)のFBS(Sigma、F9665)、4mMのL−グルタミン(Sigma、G7513)、100U/mlのペニシリン及び100ug/mlのストレプトマイシン(Sigma、P4333)、100ug/mlのNormocin(Invivogen、ant−nr−1)、ならびに選択的抗生物質のブラストサイジン(30ug/ml、Invivogen、ant−bl−05)及びゼオシン(100ug/ml、Invivogen、ant−zn−1)を補充したDMEM(Sigma、D6171)
抗生物質不含培地:10%(v/v)のFBS及び4mMのL−グルタミンを補充したDMEM
細菌の増殖条件:すべてのEnterococcus gallinarum MRx0518培養物は、酵母抽出物−カゼイン加水分解物−脂肪酸(YCFA)ブロス(E&O Laboratories,UK)において、嫌気条件下にて37℃で増殖させた。
定常期MRx0518細胞:菌株MRx0518の16〜18時間の培養物は、ワーキング細胞バンクとして−80℃で凍結保管したMRx0518細胞の1%接種材料を使用し、上述の条件下で増殖させた。
後期対数期MRx0518細胞:菌株MRx0518の3時間(約)の培養物は、定常期MRx0518細胞の10%接種材料を使用して、上述の条件下で増殖させた。
TLR5活性化アッセイは、10:1(3×105細菌)または100:1(3×106細菌)の2つの投与量で以下の処理を用いて行った:
− 生きたMRx0518細菌
− MRx0518加熱死菌
− MRx0518のCFS
生菌処理物及びCFS処理物の両方を、後期対数期MRx0518細胞の培養物10mlから、細胞を室温で5000×gにて5分間遠心分離した後に調製した。細菌ペレットをPBS(Sigma、D8537)で1回洗浄し、1.4×108CFU/ml(2倍希釈)及び1.4×107CFU/ml(20倍希釈)の推定密度まで抗生物質不含培地に再懸濁した。細菌上清を収集し、無菌条件下で濾過し(0.22um)、H2O(Sigma、W3500)を使用して10倍及び20倍に希釈して、上記に概説した細菌懸濁液の同等物を得た。CFSには、上清に脱落したMRx0518の鞭毛が含まれる。
後期対数期MRx0518細胞の培養物10mlを80℃で40分間インキュベートすることにより、HK細胞を別に生成した。遠心分離(上述の条件)に続いて、培養上清を廃棄し、細胞ペレットをPBS(Sigma、D8537)で1回洗浄し、1.4×108CFU/ml(2倍希釈)及び1.4×107CFU/ml(20倍希釈)の推定密度まで抗生物質不含培地に再懸濁した。調製したら、すべての処理物を使用まで氷上で保管した。すべての生細胞及び加熱死MRx0518細胞の調製物について、1ml当たりの生存細胞数を決定した。
TLR5の既知のアゴニストであるS.typhimuriumフラジェリン(超高純度、Invitrogenの超高純度FLA−ST、tlrl−epsitfla)を、H2O中200ng/mlまたは50ng/mlで調製した。
20μlの適切な処理物(細菌細胞、無細胞上清、陽性対照リガンド、組換えフラジェリン、陰性対照、例えばYCFA、抗生物質不含培地、H2O、PBS)を、96ウェル細胞培養プレート(Sigma、CLS3596)に二連または三連で播種した。180μlのレポーター細胞懸濁液を各ウェルに加え、200ulの最終体積及びHEK−blue TLR5細胞3×104の最終濃度とした。アッセイは37℃、5%CO2で22時間インキュベートした。
生きたMRx0518及び熱失活したMRx0518による処理は、中等度及び高いレベルのTLR5応答をもたらした。これらのデータは、MRx0518菌株がTLR5応答を誘導できること、及びこの応答が熱失活によって消失しないことを示す。これらのデータは、Enterococcus属由来のフラジェリン、特にMRx0518フラジェリンがTLR5応答を誘発できること、及びこのフラジェリンに熱安定性があることを示唆している。
要旨
この試験では、CFSを使用したTLR5活性化が菌株間で異なるかどうかを調べた。MRx0518及びDSM100110はいずれも有鞭毛性のEnterococcus gallinarum菌株である。これら両方の菌株のCFSがTLR5応答をもたらすかどうかを観察するために試験を行った。
実施例1に記載したようなTLR5アッセイを行った。
TLR5活性化アッセイは、10:1及び100:1の2つの投与量で以下の処理を用いて行った:
− MRx0518−CFS
− DSM100110−CFS
MRx0518−CFSは、高いTLR5応答を刺激することができた。DSM100110−CFSも、MRx0518−CFSと比べて低かったものの、100:1のMOIでTLR5応答を生成した。これらのデータは、両方の菌株の上清が免疫刺激応答を誘発したが、これは菌株によって異なることを示す。菌株MRx0518及びDSM100110はいずれも有鞭毛性のEnterococcus gallinarum菌株であるため、これらのデータは驚くべきものである。MRx0518−CFSがDSM100110−CFSと比較して高いTLR5応答を生成するのは、おそらく、MRx0518がそのフラジェリンを上清に脱落させる能力が他のEnterococcus gallinarum菌株と比較して向上しているからであると考えられ、このため、MRx0518は治療に特に有用であり得る。
要旨
この試験では、TLR5のMRx0518−CFSによる活性化がトリプシン依存性であるかどうかを調べた。
実施例1に記載したようなTLR5アッセイを行った。
TLR5活性化アッセイは、10:1及び100:1の2つの投与量で、以下の処理を単独またはトリプシンとの組み合わせで用いて行った:
− MRx0518−CFS
− DSM100110−CFS
− YCFA
すべての処理について、3つの反復試験を行った。
MRx0518−CFSによるTLR5の活性化は、トリプシンによる処理によって無効になった(図8)。これらのデータは、TLR5応答がMRx0518−CFS中のタンパク質によって活性化されることを示す。トリプシンでこれらのタンパク質を分解すると、TLR5応答が無効になる。MRx0518フラジェリンタンパク質(FlaAMRx0518)は36個のトリプシン切断部位を含み、そのうちのいくつかはTLR5相互作用ドメイン内に位置している。
要旨
この試験では、精製されたMRx0518及びDSM100110フラジェリンの刺激プロファイルを調べた。
クローニング戦略の概略は、図9aに示してある。制限酵素消化を使用し、MRx0518及びDSM100110フラジェリンの全長遺伝子を組換え発現構築物pQE−30(N末端6xHisタグを有する)にクローニングして、pQE−30−FlaAMRx0518及びpQE−30−FlaADSM100110構築物を生成した。当技術分野で周知のコロニーPCR、制限酵素消化、及びDNAシーケンシング技術を使用して、陽性コロニーを特定した。
実施例1に記載したようなTLR5アッセイを行った。
TLR5活性化アッセイは、以下の処理を用いて行った:
・5、1、0.2、0.04及び0.008ng/mlの濃度の組換え精製FlaAMRx0518
・5、1、0.2、0.04及び0.008ng/mlの濃度の組換え精製FlaADSM100110
組換えFlaAMRx0518及びFlaADSM100110はいずれも、TLR5応答を活性化することができる。図10は、実施例3及び4に記載した処理を用いた、組換えFlaAMRx0518及びFlaADSM100110の様々な投与量によるTLR5活性化を比較する。5ng/mlの濃度において、両方の組換えフラジェリンタンパク質が、より高い濃度(20ng/ml)で使用された周知のTLR5アゴニストFLA−STが生成するものよりも高いTLR5応答を生成することができる。これらのデータは、Enterococcus gallinarum種由来のフラジェリンポリペプチドがS.typhimuriumよりもTLR5応答を活性化するのに有効であることを示す。S.typhimuriumのフラジェリンポリペプチドは、TLR5活性化によって腫瘍成長を抑制することが知られている。したがって、これらのデータは、Enterococcus gallinarum由来のフラジェリンポリペプチドが、S.typhimurium由来のフラジェリンポリペプチドよりも、がんの処置または防止に有効であることを示唆している。
要旨
MRx0518の挿入変異体を作出し、フラジェリン遺伝子を破壊した。
flaAの内部断片をベクターpORI19(repA−)にクローニングした。得られたベクターのflaAMRx0518int−pORI19をMRx0518に形質転換し、相同組換えを使用してインサートを細菌ゲノムに組み込んだ(図13参照)。
要旨
MRx0518flaA−変異体のCFSがTLR5応答を活性化する能力について調べた。
実施例1に記載したようなTLR5アッセイを行った。
TLR5活性化アッセイは、10:1及び100:1の2つの投与量で以下の処理を用いて行った:
− MRx0518−CFS
− MRx0518flaA−−CFS
TLR5応答を刺激するMRx0518−CFSの能力は、MRx0518flaA−変異体では消失した(図12)。これらのデータは、フラジェリンポリペプチドがMRx0518−CFSによるTLR5応答の活性化に不可欠であることを示す。
要旨
サイズ、フィンブリア/鞭毛/線毛の存在もしくは非存在、または細胞外マトリックスの存在といった細菌の形態学的特徴は、運動性と付着性の両方に影響を与えるため、細菌の特性評価において重要である。
・透過型電子顕微鏡法
指数増殖期のMRx0518細菌培養物のアリコートを、嫌気性フードから密封したEppendorfに直接受けた。培養物を、作りたての氷冷2.5%グルタルアルデヒド、0.1Mカコジル酸ナトリウム、pH7.2で固定した。Eppendorfを数回穏やかに反転させた後、氷上に置き、3〜5分間放置して固定した。固定後、細菌を手短に遠心分離してペレット化し、milli純水中に再懸濁した。ガラスピペットを使用して、1滴の固定培養液をFormvarコーティングした300メッシュCuグリッドに適用した。細菌をおよそ1〜2分間にわたって沈殿及び吸着させ、Whatman No3濾紙を使用してグリッドから過剰な溶液を除去した。10μlの2%酢酸ウラニルをグリッドに数秒間適用し、上記の濾紙を使用して毛管作用により除去した。グリッドを完全に乾燥させてから、Philips CM100 TEMで様々なkVにおいて検査した。
上記と同じ培養物から、アリコートをSEM分析のために採取した。細菌は上記のように固定したが、ペレット化はしなかった。SPI PORE FILTER(直径25mm、孔径0.2um)を0.01%のポリリジンで前処理した直後に、Luer−Lokシリンジを使用して、固定された細菌をフィルター上に押し出した。その後、1mlのmilli純水をフィルターに穏やかに押し込んだ。フィルターは所定のサイズにカットし、一連のエタノール溶液(50%、70%、90%、及び3×100%)で脱水した。次にフィルターを漸増濃度のヘキサメチルジシラザン(エタノール中HMDS 25%、50%、75%)に連続的に浸し、最終的な脱水ステップは100% HMDSを使用して実施した。これを一晩蒸発させた。フィルターを臨界点乾燥させ、10nmのパラジウムゴールドでコーティングした後、Zeiss EVO MA10走査型電子顕微鏡で検査した。
電子顕微鏡レベルにおける両方の可視化方法により、MRx0518に鞭毛があることが示された(図14)。TEM分析とSEM分析の両方で、MRx0518に鞭毛(白い実線の矢印)があることが示された。細胞サイズは1〜2μmの範囲であった。外膜小胞の存在は、MRx0518のSEM画像でのみ明らかであった。SEM画像は、外膜小胞のようなもの(白い破線の矢印)を示している。
要旨
MRx0518はヒト試料から単離された細菌株であり、一方、DSM 100110はマウス由来である。Enterococcus gallinarum菌株のMRx0518及びDSM 100110に由来する組換えフラジェリンタンパク質がマウスTLR5を活性化する能力について調べた。
組換え精製MRx0518(FliCMRx0518)及びDSM 100110(FliCDSM100110)を実施例4に記載したように生成した。
−5、1、0.2、0.04及び0.008ng/mlの濃度の組換え精製FliCMRx0518
−5、1、0.2、0.04及び0.008ng/mlの濃度の組換え精製FliCDSM100110
3つの独立した反復試験を行った。
FliCMRx0518及びFliCDSM100110の両方がマウスTLR5を活性化し、いずれの用量においてもFliCMRx0518とFliCDSM100110との間で活性化レベルに差はなかった(図15)。この効果は、FliCMRx0518及びFliCDSM100110によるヒトTLR5の活性化について観察された結果とは異なる。実施例4、図10に示すように、FliCMRx0518は、1ng/ml及びそれ以下の濃度において、FliCDSM100110よりも高いレベルまでヒトTLR5を刺激することができる。いずれかの特定の理論に束縛されるものではないが、異なるEnterococcus gallinarum菌株に由来する組換えフラジェリンタンパク質によるヒトTLR5及びマウスTLR5の活性化プロファイルの差は、FliCMRx0518とFliCDSM100110との間の配列の違い、ならびにヒトTLR5とマウスTLR5との間の結合部位のばらつきに起因する可能性がある。
要旨
ヒト由来の運動性E.gallinarum及びE.casseliflavus菌株がインビトロでヒトTLR5を活性化する能力について評価した。
・試験した細菌株
細菌株は、定常増殖期に達するまでYCFAブロス(E&O Laboratories,Bonnybridge,Scotland,UK)で培養した。細胞及び上清を5,000×gで5分間の遠心分離によって分離した。上清を0.22μmフィルターに通し、水で希釈した。
試験したE.gallinarum及びE.casseliflavus菌株の上清はすべて、未処理の対照と比較してTLR5応答を強力に活性化することができた。試験した3つのE.casseliflavus菌株のうち、試験株6はTLR5応答を強力に活性化することが見出されたが、試験株5及びDSM25781は、さほど強力でないTLR5応答を誘発した。
NF−κBを活性化する細菌株MRx0518の能力を調べた。結果を図18に提示する。MRx0518上清がNF−κBの最も強力な活性化因子であった。NF−κBの活性化は、トリプシンによる処理後に消失した。
T細胞分化を誘導するMRx0518の能力について、インビトロで末梢血単核細胞(PBMC、Stemcell、カタログ番号70025)を用いて調査した。
ウェル当たり50μlのcRPMI培地中、400,000/ウェルで、抗CD3(Ebioscience、CD3モノクローナル抗体(OKT3クローン)、機能的グレード、カタログ番号16−0037−81)を播種した96ウェルプレートに、PBMCを播種した(cRPMIは、RPMI 1640(+L−Glut、21875−034)2mM最終濃度ストック200mM、10%のHI FBS(Gibco life technologies、10082−147)、50μmのメルカプトエタノール(Gibco life technologies、21985−023)、及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(P4333、10mg/ml)を含む)。次に、MRx518上清を、100μl中4,000,000/ウェルで各ウェルに加えた。上清を0.22μmフィルターに通し、共培養で適切に希釈した。
・抗IL10−PEヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−112−728)
・抗IL17a−APCヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−099−202)
・抗RoRyt−PEヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−103−837)
・抗Tbet−APCヒト抗体(Miltenyi、カタログ番号130−098−655
・Foxp3モノクローナル抗体(236A/E7)、Pe cy7(ebioscience)カタログ番号25−4777−41
図19に見られるように、MRx518上清(SP518)は、Tヘルパー細胞及び細胞傷害性T細胞の分化を誘導することができる。
この実施例は、フラジェリン遺伝子を不活性化するための実施例5に対する代替戦略を提示する。fliC遺伝子は、自殺プラスミドpORI19の相同性挿入によって破壊された(図20参照)。fliC遺伝子内へのpORI19の挿入がDNAシーケンシングにより確認され、得られた変異型菌株の非運動性表現型がインビトロで確認された。
非複製的プラスミドpORI19(Emr repA−Ori+;クローニングベクター[118])を使用し、フラジェリン挿入変異体を作出した。プライマーDC020(配列番号43:CCCGGGGGATCCGCGGTAAATGTTGCTAAAGCATCATCG)及びDC021(配列番号44:ACGACGGTCGACCCACAGCATCTTAGGGCGTATGCG)を使用して、E.gallinarum MRx0518fliC遺伝子の内部断片を増幅し、pORI19にクローニングした。メーカーの説明に従って、制限酵素及びQuick Ligase(New England Biolabs,Ipswich,MA,USA)を使用した。この構築物を化学的形質転換[118]によりE.coli EC101において増殖させ、Genopure Plasmid Maxi Kit(Roche Diagnostics,Basel,Switzerland)を使用して500mlの培養液から単離した。0.3M酢酸ナトリウムpH5.2及びエタノールを使用し、単離したプラスミドDNAを20μlまで濃縮した。
配列番号1−Enterococcus gallinarum MRx0518由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号2−Enterococcus gallinarum DSM100110由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号3−Enterococcus gallinarum MRx0554由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号4−Enterococcus gallinarum MRx0556由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号5−Enterococcus gallinarum MRx1548由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号6−Enterococcus gallinarum MRx1650由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号7−Enterococcus gallinarum MRx1763由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号8−Enterococcus gallinarum MRx1766由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号9−Enterococcus gallinarum MRx1775由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号10−Enterococcus gallinarum MRx1886由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号11−Enterococcus gallinarum 2A8由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号12−Enterococcus gallinarum 9402由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号13−Enterococcus gallinarum A6981由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号14−Enterococcus gallinarum MRx1649由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号15−Enterococcus gallinarum EG2由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号16−Enterococcus gallinarum SKF1由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号17−Enterococcus casseliflavus DSM 7370由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号18−Enterococcus casseliflavus 1a6A由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号19−Enterococcus casseliflavus 3h10B由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号20−Enterococcus casseliflavus 14−MB−W−14由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号21−Enterococcus casseliflavus ATCC12755由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号22−Enterococcus casseliflavus DSM4841由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号23−Enterococcus casseliflavus DSM20680由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号24−Enterococcus casseliflavus EC10由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号25−Enterococcus casseliflavus EC20由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号26−Enterococcus casseliflavus EC30由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号27−Enterococcus casseliflavus F1129由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号28−Enterococcus casseliflavus F1129F 46由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号29−Enterococcus casseliflavus NBRC 100478由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号30−Enterococcus casseliflavus PAVET15由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号31−Enterococcus casseliflavus NLAE−zl−G268由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号32−Enterococcus casseliflavus NLAE−zl−C414由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号33−Enterococcus gallinarum FDAARGOS−163由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号34−Enterococcus casseliflavus MRx0858由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号35−Enterococcus casseliflavus DSM25781由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号36−Enterococcus gallinarum DSM28564由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号37−Enterococcus gallinarum DSM28565由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号38−Enterococcus gallinarum F1213F 228由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号39−Enterococcus gallinarum DSM20718由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号40−Enterococcus gallinarum DSM20628由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号41−Enterococcus gallinarum NBRC100675由来のフラジェリンポリペプチド
配列番号42−Enterococcus gallinarum DSM24841由来のフラジェリンポリペプチド
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Claims (51)
- 治療に使用するための、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドがEnterococcus gallinarum種に由来する、請求項1に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、受託番号NCIMB 42488でNCIMBに寄託された菌株に由来する、請求項1または請求項2に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、配列番号1と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%の配列同一性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが配列番号1を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、配列番号2と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%の配列同一性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが配列番号2を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、配列番号3〜42のうちの1つと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%の配列同一性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、配列番号3〜16のうちの1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%の配列同一性をもつ配列を有する、請求項8に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、D3ドメインを含まない、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが単量体型である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、配列番号1の残基87〜96及び290〜295と少なくとも99%、99.5%、または99.9%同一であるTLR5認識部位を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 前記フラジェリンポリペプチドが細菌鞭毛アセンブリの一部である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 治療に使用するためのフラジェリンポリペプチドの断片であって、前記フラジェリンポリペプチドが、請求項1〜12のいずれか1項に従って定義され、前記断片が、少なくとも7、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、または350アミノ酸長である、前記断片。
- 前記断片が、配列番号1と少なくとも85%の配列同一性を有し、及び/または(ii)配列番号1のうちの少なくとも7個の連続したアミノ酸の断片を含む、請求項14に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチドの断片。
- 病原体抗原または腫瘍抗原などの抗原にコンジュゲートした、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のためのフラジェリンポリペプチド。
- 治療に使用するためのフラジェリンポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、前記フラジェリンポリペプチドが、請求項1〜15のいずれか1項に従って定義される、前記融合ポリペプチド。
- 病原体抗原または腫瘍抗原などの抗原を含む、請求項17に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号1のアミノ酸2〜32、87〜96、165〜272、234〜358、290〜295の区間のうちの1もしくは1または2以上を含むか、あるいは前記断片のうちの1つと少なくとも90%、92%、95%、98%、または99%の配列同一性をもつ配列を含む、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸165〜272の配列と90%、92%、95%、98%、または99%の配列同一性を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸87〜96、165〜272、及び290〜295の配列と90%、92%、95%、98%、または99%の配列同一性を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- 免疫刺激領域をさらに含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記免疫刺激領域が、TLR4またはTLR5活性化領域である、請求項22に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがフラジェリンポリペプチドである、請求項19〜23のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが細菌鞭毛アセンブリの一部である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがフラジェリンポリペプチドである、請求項25に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、1または2以上の抗原をさらに含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 治療に使用するための、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、請求項2〜27のいずれか1項に従って定義される、請求項28に記載の使用のためのポリヌクレオチド配列。
- 前記コードされるポリペプチド配列が、配列番号1と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、もしくは99.9%の配列同一性を有するか、または配列番号1である、請求項29に記載の使用のためのポリヌクレオチド配列。
- 治療に使用するための、Enterococcus属由来の組換えフラジェリンポリペプチドを発現する宿主細胞。
- 治療に使用するための、Enterococcus属由来のフラジェリンポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
- 前記フラジェリンポリペプチドが、請求項2〜27のいずれか1項に従って定義される、請求項31または32に記載の使用のための宿主細胞。
- 請求項28〜30のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクターまたはプラスミド。
- 請求項34に記載のベクターまたはプラスミドを含む宿主細胞。
- 病原体抗原または腫瘍抗原などの異種抗原をさらに発現する、請求項35に記載の宿主細胞。
- 治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載のフラジェリンポリペプチド、請求項14または請求項15に記載のフラジェリンポリペプチドの断片、請求項17または18に記載の融合ポリペプチド、請求項19〜27のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項27〜29のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項31〜33及び35のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項34に記載のベクターを含む、組成物。
- がんを処置または防止する方法において使用するための、請求項37に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、免疫原性腫瘍の処置に使用するためのものである、請求項38に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、肺癌、乳癌、肝臓癌、または結腸癌を処置または防止する方法において使用するためのものである、請求項38または39に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、腫瘍サイズの低減、腫瘍成長の低減、転移の防止、または血管新生の防止の方法において使用するためのものである、請求項37〜40のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 対象の免疫系を刺激するのに使用するための、請求項37に記載の使用のための組成物。
- 免疫老化の処置、防止、または遅延に使用するための、請求項37に記載の使用のための組成物。
- ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項37に記載の使用のための組成物。
- CAR−Tなどの細胞療法を増強するのに使用するための、請求項37に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、NF−κBのレベル及び/または活性を上昇させる、請求項37〜44のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が経口投与用である、請求項37〜46のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、1または2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項37〜46のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- Enterococcus属の細菌株に由来するフラジェリンポリペプチドを含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患を処置する方法。
- Enterococcus属の細菌株に由来するフラジェリンポリペプチドを含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置または防止する方法。
- Enterococcus属の細菌株に由来するフラジェリンポリペプチドを、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫刺激の低減に関連する疾患または状態を処置または防止する方法。
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