RU2741228C2 - Противоопухолевые эффекты вирусного вектора, кодирующего толл-подобный рецептор и агонист толл-подобного рецептора - Google Patents
Противоопухолевые эффекты вирусного вектора, кодирующего толл-подобный рецептор и агонист толл-подобного рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741228C2 RU2741228C2 RU2019110898A RU2019110898A RU2741228C2 RU 2741228 C2 RU2741228 C2 RU 2741228C2 RU 2019110898 A RU2019110898 A RU 2019110898A RU 2019110898 A RU2019110898 A RU 2019110898A RU 2741228 C2 RU2741228 C2 RU 2741228C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostate
- hours
- patient
- prostate cancer
- cells
- Prior art date
Links
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 title description 94
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 title description 94
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 title description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 6
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 131
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 107
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 46
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 claims abstract 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 80
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 28
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 22
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000045719 human TLR5 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029804 primary prostate urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001513 prostate squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 165
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 122
- 102000008234 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 91
- 108010060812 Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 91
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 61
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 57
- 229950009493 entolimod Drugs 0.000 description 55
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 53
- 108010079458 CBLB502 Proteins 0.000 description 50
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 38
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 32
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 24
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 23
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 19
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 19
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 17
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- -1 benzodopa Chemical class 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 5
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 5
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 5
- 102000005747 Transcription Factor RelA Human genes 0.000 description 5
- 108010031154 Transcription Factor RelA Proteins 0.000 description 5
- 102100035100 Transcription factor p65 Human genes 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 5
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 101000979565 Homo sapiens Protein NLRC5 Proteins 0.000 description 4
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 4
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023972 Keratin, type II cytoskeletal 8 Human genes 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100023432 Protein NLRC5 Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 3
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- 229940032310 PROSTVAC vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010064229 Pelvic discomfort Diseases 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 102100035473 2'-5'-oligoadenylate synthase-like protein Human genes 0.000 description 2
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 2
- 102100031315 AP-2 complex subunit mu Human genes 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 2
- 102000018755 Calgranulin B Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 101000597360 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase-like protein Proteins 0.000 description 2
- 101000796047 Homo sapiens AP-2 complex subunit mu Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 description 2
- 101001076431 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor zeta Proteins 0.000 description 2
- 101000785887 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010070511 Keratin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N N-Acetyl-S-(1,2-dichlorovinyl)-cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CS\C(Cl)=C/Cl LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026009 NF-kappa-B inhibitor zeta Human genes 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100026282 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 229940122996 Toll-like receptor 5 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 2
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010084938 adenovirus receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- AUTFSFUMNFDPLH-KYMMNHPFSA-N degarelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 AUTFSFUMNFDPLH-KYMMNHPFSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940002006 firmagon Drugs 0.000 description 2
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940064438 nizoral Drugs 0.000 description 2
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001095 prostate stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 2
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIGOBKNDYAZTP-UHFFFAOYSA-N 1,2-epoxy-3-(4-nitrophenoxy)propane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1OC1 FPIGOBKNDYAZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039435 C-X-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 101150011672 CCL9 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001026137 Cavia porcellus Glutathione S-transferase A Proteins 0.000 description 1
- 101001071697 Cavia porcellus Glutathione S-transferase B Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000739046 Cervine adenovirus Species 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100025278 Coxsackievirus and adenovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710176411 Coxsackievirus and adenovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000701867 Enterobacteria phage T7 Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNAWOCHVWERAR-UHFFFAOYSA-N Flumetralin Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(C(F)(F)F)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CC)CC1=C(F)C=CC=C1Cl PWNAWOCHVWERAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000889048 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000979572 Homo sapiens NLR family CARD domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100294239 Homo sapiens NLRC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102000000426 Integrin alpha6 Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100452374 Mus musculus Ikbke gene Proteins 0.000 description 1
- 101001065556 Mus musculus Lymphocyte antigen 6G Proteins 0.000 description 1
- 101100206904 Mus musculus Tirap gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023435 NLR family CARD domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150022837 NLRC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 101000870531 Pleuronectes platessa Glutathione S-transferase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001026113 Rattus norvegicus Glutathione S-transferase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101000847626 Salmonella dublin Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700042805 TRU-015 Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N [(1s)-1-carboxy-4-oxopentyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)N=[N+]=[N-] IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- WCHSQACWYIQTKL-XPWFQUROSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 WCHSQACWYIQTKL-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000007185 extracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005577 local transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 208000029691 metastatic malignant neoplasm in the lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940024231 poxvirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009495 transient activation Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается способа профилактики или уменьшения предраковых изменений в предстательной железе пациента, включающего в себя введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина. Группа изобретений также касается способа лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающего в себя введение пациенту клетки, трансдуцированной вектором, включающим в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина; и когда рак предстательной железы выбирается из аденокарциномы предстательной железы, мелкоклеточного рака предстательной железы, плоскоклеточного рака предстательной железы, саркомы предстательной железы, переходноклеточного рака предстательной железы и (или) доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Группа изобретений обеспечивает предотвращение развития опухоли предстательной железы. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр., 19 ил., 9 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящее изобретение относится, в частности, к композициям, включающим в себя вирусные векторы, кодирующие толл-подобный рецептор (TLR) и агонист TLR, и к применению таких композиций для профилактики и лечения рака предстательной железы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак предстательной железы является третьей по значимости причиной смерти от онкологических заболевания среди мужчин в Соединенных Штатах Америки. Ожидается, что число новых случаев рака предстательной железы, которое по прогнозам 2005 года составляло 220 тыс. человек в год, увеличится до более чем 380 тыс. человек к 2025 году по причине старения мужского населения. В настоящее время для лечения первичного рака предстательной железы используется хирургический метод, облучение, гормональная терапия или какая-либо их комбинация. Выбор метода лечения зависит от возраста и (или) операбельности пациента, а также от толерантности пациента к специфическим побочным эффектам, связанным с определенным методом лечения (включая, например, импотенцию). Для значительной части пациентов с раком предстательной железы существующие методы лечения обеспечивают лишь временное облегчение таких симптомов, в то время как развиваются устойчивые к кастрации и (или) метастатические формы рака предстательной железы. В настоящее время нет никаких эффективных фармакологических методов лечения распространенного рака предстательной железы. Недавние разработки вакцин против рака предстательной железы, таких как Sipuleucel-T, продемонстрировали ограниченную эффективность, но ни одна из них не продлила выживаемость более чем на несколько месяцев.
Соответственно, сохраняется острая необходимость в улучшенных способах и композициях для профилактики и лечения рака предстательной железы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы профилактики и (или) лечения рака предстательной железы у какого-либо пациента. В различных вариантах осуществления в способах по такому изобретению используется вектор, содержащий первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует толл-подобный рецептор, а вторая нуклеиновая кислота кодирует агонист толл-подобного рецептора. В различных вариантах осуществления в способах по такому изобретению используется клетка, трансдуцированная вектором, описанным в данной заявке. В каком-либо варианте осуществления вектор может представлять собой экспрессирующий вектор млекопитающего. В каком-либо варианте осуществления вектор может представлять собой аденовирусный вектор. В различных вариантах осуществления первая нуклеиновая кислота кодирует толл-подобный рецептор (TLR). В каком-либо варианте осуществления TLR представляет собой TLR-5, такой как TLR-5 человека. В различных вариантах осуществления вторая нуклеиновая кислота может кодировать агонист толл-подобного рецептора, который представляет собой флагеллин. В каком-либо варианте осуществления флагеллин представляет собой секретируемую форму флагеллина, такую как CBLB502S. В другом варианте осуществления флагеллин представляет собой негликозилированную секретируемую форму флагеллина, такую как CBLB502NQs.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику и (или) лечение рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику или уменьшение предраковых изменений в предстательной железе пациента. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают лечение рака предстательной железы, включая аденокарциному предстательной железы, мелкоклеточный рак предстательной железы, плоскоклеточный рак предстательной железы, саркому предстательной железы, переходноклеточный рак предстательной железы и (или) доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ). В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику метастазирования рака предстательной железы в один или несколько лимфатических узлов, легкие, кости, включая позвоночник, печень и (или) мозг. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы уменьшения рецидивирования рака предстательной железы у пациента.
В различных вариантах осуществления настоящие способы полезны в качестве адъюванта к способам лечения, являющихся альтернативой резекции, например, у пациентов, которые отказываются от такой операции, как лучевая терапия или выжидательная тактика. Например, такие настоящие способы помогают уменьшить вероятность или рецидивирование, или метастазирование, несмотря на выбор менее агрессивного метода лечения лечащим врачом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГ. 1а-1с, приведено схематическое изображение экспрессионных кассет Mobilan М-0 (фиг. 1a), Mobilan M-VM3 (фиг. 1b) и контроли -Ad-mCherry (фиг. 1с). Р - промотор, Т - терминатор транскрипции. В области d показана аминокислотная последовательность секретируемой формы какого-либо варианта флагеллина, т.е. CBLB502S с четырьмя потенциальными местами гликозилирования, имеющими остатки аспарагина (N).
На ФИГ. 2 показан процент мышей без опухолей C57BL/6 после иммунизации клетками TRAMP С2, инфицированными M-VM3 или контрольным аденовирусом Ad-mCherry. Мышей из группы контроля также иммунизировали неинфицированными и не вакцинировали. Гистограммы слева направо отображают мышей невакцинированных, неинфицированных, инфицированных Ad-mCherry или M-VM3.
На ФИГ. 3 представлена кривая Каплана-Мейера, показывающая выживаемость мышей после внутриопухолевой инъекции M-VM3 (или контрольного вируса, или PBS) с последующим хирургическим удалением опухолей.
На ФИГ. 4 представлена доменная структура бактериального флагеллина. След остова Са, распределение гидрофобной сердцевины и структурная информация F41. Четыре отдельные гидрофобные сердцевины, которые определяют домены D1, D2a, D2b и D3. Все атомы гидрофобной боковой цепи отображаются с остовом Са. Положение и область различных структурных признаков в такой аминокислотной последовательности флагеллина. Сверху вниз показано следующее: фрагмент F41; три складки β-листа; распределение вторичной структуры с α-спиралью, β-структурой и β-изгибом; периодическая метка на каждом 50-м остатке; домены D0, D1, D2 и D3; область осевого контакта субъединиц внутри протоэлемента; высоко консервативная аминокислотная последовательность и вариабельная область; точечные мутации в F41, которые продуцируют элементы различных суперспиралей. Буквы внизу обозначают морфологию мутантных элементов: L (D107E, R124A, R124S, G426A), прямой тип L; R (A449V), прямой тип R; С (D313Y, A414V, A427V, N433D), скрученный 33.
На ФИГ. 5 показано схематическое изображение доменов флагеллина Salmonella, их фрагментов и взаимодействия с TLR5. Темные полосы обозначают участки гена флагеллина, используемого для конструирования фрагментов, включающих в себя А, В, С, А' и В'.
На ФИГ. 6 изображены производные флагеллина. Доменная структура и приблизительные границы (координаты аминокислот) избранных производных флагеллина (перечислены справа). Домен FliC флагеллина Salmonella dublin кодируется в пределах 505 аминокислот (АК).
На ФИГ. 7 показана нуклеотидная и аминокислотная последовательность для следующих вариантов флагеллина: АА', АВ', ВА', ВВ', СА', СВ', А, В, С, GST-A', GST-B', AA'n1-170, AA'n1-163, AA'n54-170, AA'n54-163, AB'n1-170, AB'n1-163, AA'n1-129, AA'n54-129, AB'n1-129, AB'n54-129, AA'n1-100, AB'n1-100, AA'n1-70 и AB'n1-70. Лидерная последовательность pRSETb показана курсивом (лидер включает в себя Met, который также является аминокислотой 1 FliC). N-концевой константный домен подчеркнут. Аминокислотная линкерная последовательность выделена жирным шрифтом. С-концевой константный домен подчеркнут. GST, если присутствует, выделен цветом.
На ФИГ. 8А-8В показано сравнение аминокислотных последовательностей консервативного амино- (фиг. 8А) и карбокси- (фиг. 8В) конца из 21 вида бактерий. Тринадцать консервативных аминокислот, важных для активности TLR5, показаны штриховкой. Аминокислотные последовательности идентифицируются по их учетным номерам из TrEMBL (первая буква = Q) или Swiss-Prot (первая буква = Р).
На ФИГ. 9 показана аминокислотная последовательность для белка толл-подобного рецептора 5 человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что вирусные векторы, кодирующие толл-подобный рецептор (напр., TLR5) и агонист TLR (напр., негликозилированная секретируемая форма флагеллина - CBLB502NQs) или клетки, трансдуцированные вирусными векторами, обеспечивают эффективную профилактику образования опухолей предстательной железы. Кроме того, вирусные векторы или клетки, трансдуцированные вирусными векторами, проявляли сильную антиметастатическую активность. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что доставка таких вирусных векторов к опухолям или клеткам, трансдуцированным вирусными векторами, запускает мощную аутокринную/паракринную локальную активацию TLR5 и стимулирует врожденные и последующие адаптивные иммунные ответы, способные подавлять рост первичных опухолей, и также обеспечивает долгосрочную защиту от метастазов и рецидивов опухолей, независимо от естественного статуса экспрессии TLR5 в таких опухолях. Соответственно, в различных аспектах настоящее изобретение предлагает агенты и композиции для использования в качестве вакцинации против рака предстательной железы. Настоящее изобретение также предлагает применение агентов и композиций для лечения рака предстательной железы и профилактики метастазирования и (или) рецидивирования рака предстательной железы.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает вирусные векторы, кодирующие толл-подобный рецептор (TLR) и агонист TLR. В различных вариантах осуществления TLR может представлять собой образ-распознающий рецептор (PRR) какого-либо типа. В некоторых вариантах осуществления TLR может распознавать молекулы, которые представляют собой консервативные молекулярные продукты, полученные из патогенов, включающих в себя грамположительные, грамотрицательные бактерии, грибы и вирусы, но отличаются от молекул-хозяев, которые в совокупности называют патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РАМР). В некоторых вариантах осуществления TLR может также распознавать эндогенные молекулы, высвобождаемые из поврежденных или умирающих клеток, которые в совокупности называются молекулярными паттернами, ассоциированным с повреждением (DAMP). РАМР или DAMP могут быть агонистом TLR, как описано более детально ниже. В некоторых вариантах осуществления TLR может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное, которые рекрутируют адаптерные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала. В некоторых вариантах осуществления TLR может происходить от человека или других видов млекопитающих, таких как макака-резус, мышь или крыса. В некоторых вариантах осуществления TLR может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен TLR, рекрутирующему адаптерные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала.
В различных вариантах осуществления TLR может представлять собой один из десяти-пятнадцати типов TLR, которые, по оценкам, имеются у большинства видов млекопитающих. TLR может быть одним из 13 TLR (называемых просто TLR1-TLR13), которые были идентифицированы совместно у людей и мышей, или может представлять собой эквивалентную форму, которая была обнаружена у других видов млекопитающих. В некоторых вариантах осуществления TLR может представлять собой один из 11 элементов (TLR1-TLR11), которые были идентифицированы у людей. В различных вариантах осуществления TLR может представлять собой один из TLR, описанных в WO 2015/080631 и патенте США №9,205,095, полное содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки.
В различных вариантах осуществления TLR может экспрессироваться иммунным клетками различного типа и может располагаться на поверхности или в цитоплазме клетки. В некоторых вариантах осуществления TLR может экспрессироваться на раковых клетках. Различные TLR и их экспрессия в раковых клетках представлены ниже:
В различных вариантах осуществления TLR, экспрессирущиеся на раковых клетках, могут осуществлять повышающую регуляцию каскада NF-κВ и продуцировать антиапоптотические белки, которые способствуют канцерогенезу и пролиферации раковых клеток.
Известно четыре адаптерных молекул TLR, участвующих в передаче сигналов. Эти белки известны как миелоидный фактор дифференцировки 88 (MyD88), Tirap (также называемый Mal), Trif и Tram. Адаптеры активируют другие молекулы внутри клетки, включая определенные протеинкиназы (IRAK1, IRAK4, TBK1 и IKKi), которые амплифицируют сигнал и в конечном итоге приводят к индукции или супрессии генов, управляющих воспалительным ответом. Сигнальные пути TLR во время распознавания патогена могут индуцировать иммунные реакции через внеклеточные и внутриклеточные пути, опосредованные MyD88, усилителем легкой каппа-цепи ядерного фактора активированных В-клеток (NF-κВ) и митоген-ассоциированной протеинкиназой (MAPK). В целом, передачей сигналов TLR активируются тысячи генов, и в совокупности TLR представляет собой один из наиболее плейотропных, но строго регулируемых шлюзов для генной модуляции.
TLR вместе с рецепторами интерлейкина-1 образуют суперсемейство рецепторов, известное как «суперсемейство рецепторов интерлейкина-1/толл-подобных рецепторов». Все члены этого семейства имеют общий так называемый TIR-домен (рецептор Toll-IL-1). Могут существовать три подгруппы доменов TIR. Белки с доменами TIR подгруппы I являются рецепторами интерлейкинов, которые продуцируются макрофагами, моноцитами и дендритными клетками, и все они имеют внеклеточные домены иммуноглобулина (Ig). Белки с доменами TIR подгруппы II являются классическими TLR и связываются непосредственно или опосредованно с молекулами микробного происхождения. Третья подгруппа белков, содержащих домены TIR (III), состоит из адапторных белков, которые являются исключительно цитозольными и опосредуют передачу сигналов от белков подгрупп 1 и 2. В различных вариантах осуществления TLR может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное, которые сохраняют домен TIR подгруппы I, домен TIR подгруппы II или домен TIR подгруппы III.
В некоторых вариантах осуществления TLR может функционировать в качестве димера. Например, хотя большинство TLR, по-видимому, функционирует в качестве гомодимеров, TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6, причем каждый димер обладает различной лигандной специфичностью. TLR может также зависеть от других корецепторов для обеспечения полной чувствительности к лиганду, например, в случае распознавания рецептором TLR4 липополисахаридов (LPS), для которого требуется MD-2. Известно, что CD14 и липополисахарид-связывающий белок (LBP) способствует представлению LPS в MD-2.
В конкретном варианте осуществления вирусные векторы по такому изобретению кодируют толл-подобный рецептор 5 (TLR5). Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что TLR-5 может играть фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета. TLR-5 может распознавать РАМР, которые экспрессируются инфекционными агентами, и опосредовать выработку цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. TLR-5 может распознавать бактериальный флагеллин, главный компонент бактериальных жгутиков и какой-либо фактор вирулентности. В некоторых вариантах осуществления активация TLR может мобилизовать такой NF-κВ ядерного фактора и стимулировать выработку фактора некроза опухоли-альфа.
В различных вариантах осуществления вирусные векторы по такому изобретению совместно экспрессируют толл-подобный рецептор (TLR) и агонист TLR. В некоторых вариантах осуществления агонист TLR представляет собой РАМР, который может представлять собой консервативный молекулярный продукт, полученный из патогена. Патоген может представлять собой грамположительную бактерию, грамотрицательную бактерию, грибок или вирус. В некоторых вариантах осуществления агонист TLR может представлять собой лиганд молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждением (DAMP), который может представлять собой эндогенную молекулу, высвобождаемую из поврежденных или умирающих клеток. DAMP или РАМР могут инициировать иммунный ответ через сигналы TLR и рекрутировать адаптерные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала. В некоторых вариантах осуществления агонист TLR может представлять собой агонист для TLR, который может представлять собой лиганд из следующей таблицы Б:
В различных вариантах осуществления агонист TLR может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное РАМР или DAMP, которые связывают TLR и индуцируют TLR-опосредованную активность, такую как активация активности NF-κВ. В некоторых вариантах осуществления фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное агониста TLR могут быть идентичны по меньшей мере на 30-99% аминокислотам агониста TLR и индуцировать TLR-опосредованную активность.
В некоторых вариантах осуществления агонист TLR может иметь своей целью TLR, такой как TLR-5. Агонист TLR может представлять собой агонист TLR-5 и стимулировать активность TLR-5. Агонист TLR может представлять собой антитело анти-TLR5 или другую малую молекулу.
В некоторых вариантах осуществления агонист TLR может представлять собой флагеллин. В некоторых вариантах осуществления флагеллин может представлять собой флагеллин или родственный флагеллину полипептид. Флагеллин может происходить из любого источника, включая различные виды грамположительных и грамотрицательных бактерий. Флагеллин может представлять собой полипептид флагеллина из любого вида грамположительных или грамотрицательных бактерий, включая, но не ограничиваясь ими, полипептид флагеллина, раскрытый в патентной публикации США №2003/000044429, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Например, флагеллин может содержать аминокислотную последовательность из какого-либо вида бактерий, изображенных на фиг. 7 патентной публикации США №2003/0044429. Нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептиды флагеллина, перечисленные на фиг. 7 патентной публикации США №2003/0044429, общедоступны в источниках, включая базу данных базы генетических данных GenBank Национального центра биотехнологической информации. В некоторых вариантах осуществления флагеллин также может представлять собой пептид флагеллина, соответствующий учетному номеру, указанному в результатах поиска в программе для обнаружения сходства последовательностей белков путем их локального выравнивания BLAST, которые показаны на фиг. 25 патентной публикации США №2003/000044429, или какой-либо его вариант. В некоторых вариантах осуществления флагеллин также может представлять собой полипептид флагеллина, как раскрыто в патентной публикации США №2009/0011982, содержание которой полностью включено в данную заявку. В некоторых вариантах осуществления флагеллин может представлять собой любой из полипептидов флагеллина, как раскрыто на фиг. 6 и 7 в данной заявке.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина, которые связывают TLR5 и индуцируют TLR5-опосредованную активность, такую как активация активности NF-κВ. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина могут быть по меньшей мере на 30-99% идентичны аминокислотам флагеллина, который связывает TLR5 и индуцирует TLR5-опосредованную активность.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин может происходить из вида Salmonella, типичным примером которого является S. dublin (например, закодированный учетным номером базы генетических данных GenBank М84972). Связанный с флагеллином полипептид может представлять собой фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное М84972, или их комбинацию, которые связываются с TLR5 и индуцируют TLR5-опосредованную активность, такую как активация активности NF-kB. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина могут быть получены с помощью рационального конструирования, основанного на доменной структуре флагеллина и консервативной структуре, распознаваемой TLR5.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин может содержать по меньшей мере 10, 11, 12 или 13 из 13 консервативных аминокислот, показанных на фиг. 5 (положения 89, 90, 91, 95, 98, 101, 115, 422, 423, 426, 431, 436 и 452). В некоторых вариантах осуществления флагеллин может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен аминокислотам 1-174 и 418-505 М84972. На фиг. 26 в публикации заявки на патент США №2009/0011982, содержание которой полностью включено в данную заявку, приведен процент идентичности амино- и карбоксиконца флагеллина с известной TLR-5-стимулирующей активностью, по сравнению с М84972.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин может быть основным компонентом жгутика бактерий. Флагеллин может состоять из трех доменов (фиг. 4). Домен 1 (D1) и домен 2 (D2) могут быть прерывистыми и могут образовываться, когда остатки в таком аминоконце и карбоксиконце сближаются с образованием шпилечной структуры. Амино- и карбоксиконец, содержащие домены D1 и D2, могут быть наиболее консервативными, тогда как такой средний гипервариабельный домен (D3) может быть высоко вариабельным. Исследования с рекомбинантным белком, содержащим такие аминоконцевые домены D1 и D2 и карбоксиконцевые домены D1 и D2, разделенные шарниром Escherichia coli (ND1-2/ECH/CD2), показывают, что D1 и D2 могут быть биологически активными при соединении с элементом ЕСН. Такая химера, но не сам такой шарнир, может индуцировать деградацию IkBα, активацию NF-kB и продуцирование NO и IL-8 в двух клеточных линиях эпителия кишечника. Неконсервативный домен D3 может находиться на поверхности нити жгутика и может содержать основные антигенные эпитопы. Сильная провоспалительная активность флагеллина может проявляться в таких высококонсервативных областях N и С доменов D1 и D2 (см. фиг. 4).
Флагеллин может индуцировать активность NF-kB, связываясь с толл-подобным рецептором 5 (TLR5). TLR может распознавать консервативную структуру, специфичную для флагеллина. Консервативная структура может состоять из большой группы остатков, которые некоторым образом допускают изменение аминокислотного состава. В статье Smith et al., Nat Immunol. 4:1247-53 (2003), содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки, идентифицировали 13 консервативных аминокислот в флагеллине, которые являются частью такой консервативной структуры, распознаваемой TLR5. Такие 13 консервативных аминокислот флагеллина, которые могут быть важны для активности TLR5, показаны на фиг. 5.
Были получены многочисленные делеционные мутанты флагеллина, которые сохраняют, по меньшей мере, некоторую TLRS-стимулирующую активность. В некоторых вариантах осуществления флагеллин может представлять собой делеционный мутант и может представлять собой делеционный мутант, раскрытый в примерах патента США №9,205,095, полное содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки. Флагеллин может содержать последовательность, транслированную с отсутствующими аминокислотами 185-306 или 444-492 с учетным номером в базе генетических данных GenBank D13689 или с отсутствующими аминокислотами 179-415 с учетным номером в базе генетических данных GenBank М84973, или с каким-либо их вариантом.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин может содержать вставки транспозона и изменения в вариабельном домене D3. Домен D3 может быть частично или полностью замещен шарнирным или линкерным полипептидом, который позволяет доменам D1 и D2 правильно укладываться, так что такой вариант стимулирует активность TLR5. Варианты шарнирных элементов могут быть обнаружены в белке MukB Е. coli и могут иметь последовательность, указанную в идентификаторе последовательности SEQ ID под №№3 и 4, или каком-либо их варианте, патента США №9,205,095, полное содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления флагеллин, как описано выше, может дополнительно содержать какую-либо лидерную последовательность. В каком-либо варианте осуществления флагеллин, дополнительно содержащий лидерную последовательность, может представлять собой CBLB502S. В некоторых вариантах осуществления флагеллин представляет собой секретируемый вариант, раскрытый в патенте США №9,205,095, полное содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления флагеллин представляет собой негликозилированную секретируемую форму флагеллина, раскрытую в WO 2015/080631, полное содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки. В каком-либо варианте осуществления флагеллин включает в себя аминокислотную последовательность по идентификатору последовательности SEQ ID под №102 в WO 2015/080631, иначе называемую CBLB502NQs. Такой вариант CBLB502NQs включает в себя аминокислотную последовательность CBLB502, как показано на фиг. 1d, с четырьмя остатками аспарагина (которые являются потенциальными местами гликозилирования), замененными глутаминами. В каком-либо варианте осуществления аминокислотная последовательность CBLB502NQs является следующей:
Настоящее изобретение также относится к агенту, содержащему терапевтически эффективное количество TLR и агониста TLR. В некоторых вариантах осуществления агент может представлять собой вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор может включать в себя первую нуклеиновую кислоту, кодирующую такой TLR, и вторую нуклеиновую кислоту, включающую в себя агонист TLR. Вектор может обладать способностью к трансдукции клеток млекопитающих. Вектор может обладать способностью к бицистронной экспрессии TLR и (или) агониста TLR с использованием сильных промоторов. Вектор может включать в себя только ген, кодирующий TLR, который может контролироваться сильным промотором. Вектор может быть доставлен в клетку млекопитающего вирусной или связанной с липосомами векторной системой. Вирусная векторная система может представлять собой аденовирус или цитомегаловирус. В каком-либо варианте осуществления вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор. В каком-либо варианте осуществления аденовирусный вектор не реплицируется.
В некоторых вариантах осуществления агент может представлять собой липосому, несущую вектор. Липосома может обладать способностью к трансдукции клеток млекопитающих и доставке вектора для экспрессии. В некоторых вариантах осуществления агент может представлять собой наночастицу, несущую вектор. В таких вариантах осуществления наночастица может быть способна к трансдукции клеток млекопитающих и доставке вектора для экспрессии.
В некоторых вариантах осуществления агент может представлять собой лекарственный препарат, который одновременно индуцирует экспрессию и активирует TLR, посредством чего опухолевые или инфицированные клетки подвергаются воздействию иммунной системы хозяина, имитируя ситуацию массивного проникновения через стенку кишечника. Агент может представлять собой лекарственный препарат, который экспрессирует TLR в сочетании с агонистом TLR, и может быть доставлен систематически в растворе для введения, такого как внутримышечное. Агент может представлять собой лекарственный препарат, который экспрессирует TLR в комбинации с агонистом TLR, который может экспрессироваться из одного и того же вектора, такого как аденовирусная или цитомегаловирусная векторная система. Агент может представлять собой лекарственный препарат, который экспрессирует TLR в комбинации с агонистом TLR, экспрессируемым в форме наночастицы, которая может переносить функциональный агонист на клеточную поверхность клетки млекопитающего.
Агент может представлять собой фармацевтический агент, содержащий лекарственный препарат, описанный выше, который может быть получен с использованием способов, хорошо известных в данной области техники. Агент также может включать в себя соагент.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает вектор, который может включать в себя первую нуклеиновую кислоту, кодирующую TLR5, и вторую нуклеиновую кислоту, включающую в себя флагеллин. Вектор может обладать способностью к экспрессии TLR5 и (или) флагеллина с использованием сильного промотора. Экспрессионный вектор может дополнительно включать в себя лидерную последовательность, клонированную выше гена, кодирующего TLR5 и (или) флагеллин. В некоторых вариантах осуществления экспрессионный вектор может представлять собой векторную систему на основе pCD515. В различных вариантах осуществления экспрессионный вектор может представлять собой любой из векторов, как описано фиг. 1а и фиг. 1b.
Агент может представлять собой лекарственный препарат, который одновременно индуцирует экспрессию и активирует TLR, посредством чего опухолевые или инфицированные клетки подвергаются воздействию иммунной системы хозяина. Лекарственный препарат может быть в форме вирусной системы экспрессии, несущей вектор. Такой лекарственный препарат может представлять собой аденовирус, экспрессирующий функциональный TLR5 человека, в комбинации с:
агонистом TLR, доставляемым системно в растворе для введения, такого как внутримышечное;
агонистом TLR, экспрессируемым из того же аденовирусного вектора, что и такой TLR; или
агонистом TLR, экспрессируемым в форме наночастиц, несущих функциональный агонист TLR, такой как флагеллин, который может быть получен из CBLB502 на их поверхности. Наночастица может быть основана на бактериофаге Т7 или полностью сформирована для сохранения своей биологической активности. Нанопрепарат может обеспечивать дозозависимую активацию чувствительного к NF-κВ репортера и может приводить к интернализации клеток путем эндоцитоза для обеспечения эффективного подхода к иммунизации (Mobian АР-А).
В различных вариантах осуществления введение агентов с использованием способа, описанного в данной заявке, может выполняться перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, ректально, трансмукозально, местно, ингаляционно, трансбуккально или комбинацией указанных путей. Парентеральное введение включает в себя, помимо прочего, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное. В каком-либо варианте осуществления путь введения внутриопухолевый.
В некоторых вариантах осуществления агент может вводиться одновременно или метрономически с другими видами лечения. Термин «одновременный» в разных грамматических формах или «одновременно» в контексте данной заявки означает, что агент и другое лечение вводят на протяжении 48 часов, предпочтительно 24 часов, более предпочтительно 12 часов, еще более предпочтительно 6 часов и наиболее предпочтительно 3 часа или менее одно после другого. Используемый в данной заявке термин «метрономически» означает введение агента в моменты времени, отличающиеся от другого такого лечения, и с какой-либо определенной частотой относительно повторного введения.
В некоторых вариантах осуществления агент может вводиться в любой момент до другого лечения, включая около 120 часов, 118 часов, 116 часов, 114 часов, 112 часов, 110 часов, 108 часов, 106 часов, 104 часа, 102 часа, 100 часов, 98 часов, 96 часов, 94 часа, 92 часа, 90 часов, 88 часов, 86 часов, 84 часа, 82 часа, 80 часов, 78 часов, 76 часов, 74 часа, 72 часа, 70 часов, 68 часов, 66 часов, 64 часа, 62 часа, 60 часов, 58 часов, 56 часов, 54 часа, 52 часа, 50 часов, 48 часов, 46 часов, 44 часа, 42 часа, 40 часов, 38 часов, 36 часов, 34 часа, 32 часа, 30 часов, 28 часов, 26 часов, 24 часа, 22 часа, 20 часов, 18 часов, 16 часов, 14 часов, 12 часов, 10 часов, 8 часов, 6 часов, 4 часа, 3 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 9 минут, 8 минут, 7 минут, 6 минут, 5 минут, 4 минуты, 3 минуты, 2 минуты и 1 минуту. Агент может вводиться в любой момент до второго введения агента, включая около 120 часов, 118 часов, 116 часов, 114 часов, 112 часов, 110 часов, 108 часов, 106 часов, 104 часа, 102 часа, 100 часов, 98 часов, 96 часов, 94 часа, 92 часа, 90 часов, 88 часов, 86 часов, 84 часа, 82 часа, 80 часов, 78 часов, 76 часов, 74 часа, 72 часа, 70 часов, 68 часов, 66 часов, 64 часа, 62 часа, 60 часов, 58 часов, 56 часов, 54 часа, 52 часа, 50 часов, 48 часов, 46 часов, 44 часа, 42 часа, 40 часов, 38 часов, 36 часов, 34 часа, 32 часа, 30 часов, 28 часов, 26 часов, 24 часа, 22 часа, 20 часов, 18 часов, 16 часов, 14 часов, 12 часов, 10 часов, 8 часов, 6 часов, 4 часа, 3 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 9 минут, 8 минут, 7 минут, 6 минут, 5 минут, 4 минуты, 3 минуты, 2 минуты и 1 минуту.
Агент может вводиться в любой момент после другого лечения, включая около 1 минуту, 2 минуты, 3 минуты, 4 минуты, 5 минут, 6 минут, 7 минут, 8 минут, 9 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 55 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 26 часов, 28 часов, 30 часов, 32 часа, 34 часа, 36 часов, 38 часов, 40 часов, 42 часа, 44 часа, 46 часов, 48 часов, 50 часов, 52 часа, 54 часа, 56 часов, 58 часов, 60 часов, 62 часа, 64 часа, 66 часов, 68 часов, 70 часов, 72 часа, 74 часа, 76 часов, 78 часов, 80 часов, 82 часа, 84 часа, 86 часов, 88 часов, 90 часов, 92 часа, 94 часа, 96 часов, 98 часов, 100 часов, 102 часа, 104 часа, 106 часов, 108 часов, 110 часов, 112 часов, 114 часов, 116 часов, 118 часов и 120 часов. Агент может вводиться в любой момент после второго введения агента, включая около 120 часов, 118 часов, 116 часов, 114 часов, 112 часов, 110 часов, 108 часов, 106 часов, 104 часа, 102 часа, 100 часов, 98 часов, 96 часов, 94 часа, 92 часа, 90 часов, 88 часов, 86 часов, 84 часа, 82 часа, 80 часов, 78 часов, 76 часов, 74 часа, 72 часа, 70 часов, 68 часов, 66 часов, 64 часа, 62 часа, 60 часов, 58 часов, 56 часов, 54 часа, 52 часа, 50 часов, 48 часов, 46 часов, 44 часа, 42 часа, 40 часов, 38 часов, 36 часов, 34 часа, 32 часа, 30 часов, 28 часов, 26 часов, 24 часа, 22 часа, 20 часов, 18 часов, 16 часов, 14 часов, 12 часов, 10 часов, 8 часов, 6 часов, 4 часа, 3 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 9 минут, 8 минут, 7 минут, 6 минут, 5 минут, 4 минуты, 3 минуты, 2 минуты и 1 минуту.
В различных вариантах осуществления способ по такому изобретению может включать в себя введение агентов, представленных в данной заявке, в форме таблеток или пастилок, приготовленных традиционным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные вспомогательные вещества, которые могут представлять собой связующие агенты, наполнители, смазывающие агенты, разрыхлители и смачивающие агенты. Связующие агенты включают в себя, помимо прочего, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, слизь крахмала и поливинилпирролидон. Наполнителями могут представлять собой лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, кальция фосфат и сорбит. Смазывающие агенты включают в себя, помимо прочего, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния. Разрыхлителями могут быть картофельный крахмал и натрия крахмал гликолят. Смачивающими агентами может быть лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления агенты, представленные в данной заявке, также могут представлять собой жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Агенты также могут быть в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители и консерванты. Суспендирующий агент может представлять собой сорбитовый сироп, метилцеллюлозу, глюкозу/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры. Эмульгирующие агенты могут представлять собой лецитин, сорбитанмоноолеат и камедь. Неводные растворители могут представлять собой пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консерванты могут представлять собой метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления агенты, представленные в данной заявке, также могут быть в виде суппозиториев, которые могут содержать основы для суппозиториев, такие как масло какао или глицериды. Агенты, представленные в данной заявке, также могут быть предназначены для ингаляций, и могут быть в форме, такой как раствор, суспензия или эмульсия, которая может вводиться в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием пропеллента, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Агенты, представленные в данной заявке, также могут быть в виде трансдермальных препаратов, содержащих водные или неводные растворители, такие как кремы, мази, лосьоны, пасты, лекарственный пластырь, повязка или мембрана.
В некоторых вариантах осуществления агенты, представленные в данной заявке, также могут быть предназначены для парентерального введения, такого как инъекция, внутриопухолевая инъекция или непрерывная инфузия. Препараты для инъекций могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях и могут содержать агенты для приготовления препаратов, включая, помимо прочего, суспендирующие, стабилизирующие и диспергирующие агенты. Агенты также могут быть предоставлены в форме порошка для разведения подходящим растворителем, включая, помимо прочего, стерильную апирогенную воду.
В некоторых вариантах осуществления агенты, представленные в данной заявке, также могут быть в виде депо-препарата, который может вводиться путем имплантации или внутримышечной инъекции. Агенты могут объединяться с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных (например, в виде труднорастворимой соли).
В различных вариантах осуществления способ по такому изобретению может включать в себя введение терапевтически эффективного количества агента пациенту, нуждающемуся в этом. Терапевтически эффективное количество, необходимое для применения в терапии, варьируется в зависимости от характера заболевания, подлежащего лечению, периода времени, требуемого для активации активности TLR, и возраста/состояния пациента. В различных вариантах осуществления дозы, используемые для лечения взрослого человека, находятся в диапазоне от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления доза может составлять от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг в сутки. Желаемую дозу можно удобно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. В некоторых вариантах осуществления могут быть желательны или необходимы многократные дозы.
В различных вариантах осуществления такая дозировка может быть любой, такой как около 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 125 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг, 225 мг/кг, 250 мг/кг, 275 мг/кг, 300 мг/кг, 325 мг/кг, 350 мг/кг, 375 мг/кг, 400 мг/кг, 425 мг/кг, 450 мг/кг, 475 мг/кг, 500 мг/кг, 525 мг/кг, 550 мг/кг, 575 мг/кг, 600 мг/кг, 625 мг/кг, 650 мг/кг, 675 мг/кг, 700 мг/кг, 725 мг/кг, 750 мг/кг, 775 мг/кг, 800 мг/кг, 825 мг/кг, 850 мг/кг, 875 мг/кг, 900 мг/кг, 925 мг/кг, 950 мг/кг, 975 мг/кг или 1000 мг/кг.
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения рака путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, агента по такому изобретению. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что такой способ предлагает иммунотерапию против рака путем превращения опухолевых клеток в состояние, реагирующее на агонист TLR, с целенаправленной внутриопухолевой стимуляцией TLR, таким образом фокусируя иммунный ответ на опухоль. Такой способ может быть использован для лечения первичных опухолей перед их хирургическим удалением с целью снижения риска развития метастазов, а также для лечения других опухолевых узлов. Такой способ может включать в себя внутриопухолевую инъекцию. Такой способ может включать в себя стадию введения агента в первичную опухоль перед ее хирургическим удалением, чтобы снижать риск развития метастазов, а также обеспечивать лечение других опухолевых узлов. Такой способ может быть использован для лечения любой опухоли, доступной для внутриопухолевой инъекции аденовируса.
В соответствии с настоящим изобретением можно лечить различные виды рака, включая карциному, рак мочевого пузыря (включая ускоренный и метастатический рак мочевого пузыря), молочной железы, толстой кишки (включая колоректальный рак), почек, печени, легких (включая мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких и аденокарциному легких), яичников, предстательной железы, яичек, мочеполового тракта, лимфатической системы, прямой кишки, гортани, поджелудочной железы (включая экзокринный рак поджелудочной железы), пищевода, желудка, желчного пузыря, шейки матки, щитовидной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гемопоэтические опухоли лимфоидного ряда, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосаточклеточную лимфому, гистиоцитарную лимфому и лимфому Биркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного ряда, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром, миелоидный лейкоз и промиелоцитарный лейкоз; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, рабдомиоскаркому и остеосаркому; и другие опухоли, включая меланому, пигментную ксеродерму, кератоактантому, семиному, фолликулярный рак щитовидной железы, тератокарциному и рак желудочно-кишечного тракта или брюшно-тазовой полости.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы профилактики и (или) лечения рака предстательной железы путем введения агента по такому изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой вектор (или аденовирус, включающий в себя вектор), который включает в себя первую нуклеиновую кислоту, кодирующую TLR5, и вторую нуклеиновую кислоту, включающую в себя негликозилированную секретируемую форму флагеллина (т.е. CBLB502NQs). В других вариантах осуществления агент представляет собой клетку, трансдуцированную вектором (или аденовирус, включающий в себя вектор), который включает в себя первую нуклеиновую кислоту, кодирующую TLR5, и вторую нуклеиновую кислоту, включающую в себя негликозилированную секретируемую форму флагеллина (т.е. CBLB502NQs).
В некоторых вариантах осуществления, представленных в данной заявке, имеет место способ профилактики и (или) лечения рака предстательной железы путем доставки клеток, трансдуцированных агентом по такому изобретению (напр., аденовирусная система, включающая в себя вектор, который коэкспрессирует TLR5 и CBLB502NQs). В каком-либо варианте осуществления клетки могут быть в виде клеточной вакцины. В некоторых вариантах осуществления способ может включать в себя введение клеточной вакцины в сочетании с любой другой вакцинацией, которая может включать в себя конструкцию, экспрессирующую выбранный антиген. Типичные клетки, которые могут быть трансдуцированы агентом по такому изобретению (напр., аденовирус, включающий в себя первую нуклеиновую кислоту, кодирующую TLR5, и вторую нуклеиновую кислоту, включающую в себя негликозилированную секретируемую форму флагеллина (т.е. CBLB502NQ)), включают в себя, помимо прочего, нормальные, предзлокачественные или злокачественные клетки. В некоторых вариантах осуществления клетки получают от пациента, которого подвергают лечению. Типичные клетки включают в себя нормальные или предзлокачественные клетки, такие как эпителиальные или стромальные клетки предстательной железы, полученные от пациента, которого подвергают лечению. В некоторых вариантах осуществления клетки могут быть получены из биоптатов, взятых у пациента. В некоторых вариантах осуществления могут использоваться клетки злокачественной опухоли предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления клетки злокачественной опухоли предстательной железы получают из опухолей, иссекаемых у пациента, которого подвергают лечению. В различных вариантах осуществления клетки (напр., клетки, полученные от пациента, которого подвергают лечению, путем биопсии или удаления опухоли), трансдуцируют вирусными векторами с применением методов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления клетки размножают ex vivo до и (или) после вирусной трансдукции. В некоторых вариантах осуществления клетки облучают до, во время или после вирусной трансдукции. В некоторых вариантах осуществления клетки вводят пациенту, например, в форме клеточной вакцины. Дополнительные типичные клетки, которые могут быть использованы в способах по такому изобретению, включают в себя, помимо прочего, клетки, обладающие низкой экспрессией вируса Коксаки и рецептора аденовируса (CAR) и происходящие из гемопоэтические опухолей, опухолей мягких тканей, кожи, головы и шеи, головного мозга, шейки матки, молочной железы и пищевода; клетки, обладающие высокой экспрессией CAR и происходящие из опухолей мочевого пузыря, рака предстательной железы, тонкой кишки, щитовидной железы, яичек и толстой кишки; и клетки, обладающие средней экспрессией CAR и происходящие из опухолей легких, яичников, желудка, почек, меланомы, печени, эндокринной системы и мезотелиомы.
В различных вариантах осуществления способ может использоваться для профилактики и (или) лечения рака предстательной железы с помощью внутриклеточных или внутриопухолевых инъекций, что приводит к аутокринной активации передачи TLR-сигналов инфицированными клетками или микроокружением опухоли с минимальным системным эффектом и, таким образом, обеспечивает возможность врожденного иммунного ответа, специфичного для таких инфицированных клеток или микроокружения опухоли. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают непрерывную локальную передачу TLR5-сигналов, например, в клетках рака предстательной железы и (или) тканях предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению не индуцируют системную передачу TLR5-сигналов. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению индуцируют локальное накопление мононуклеарных/лимфоидных клеток в предстательной железе для усиления противоопухолевого ответа и (или) подавления роста и прогрессирования опухоли. В некоторых вариантах осуществления естественные киллеры (NK) и (или) нейтрофилы рекрутируются в предстательную железу. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению приводят к активации передачи TLR-сигналов (напр., передачи TLR5-сигналов), которые устойчивы к нейтрализации нейтрализующими антителами к антифлагеллину.
В различных вариантах осуществления введение агентов или клеток по такому изобретению приводит к активации NF-κВ. В некоторых вариантах осуществления введение агентов или клеток по такому изобретению приводит к длительной активации NF-κВ в тканях предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления такая активация NF-κВ ограничивается локальной областью предстательной железы. В различных вариантах осуществления введение агентов или клеток по такому изобретению индуцирует экспрессию генов, вовлеченных в иммунные ответы, включая, помимо прочего, любые из генов, раскрываемые в данной заявке, такие как CXCL1, IL1B, S100A9, CCL7, CCL9, CXCL9, CXCL13, CXCL17, IKBKE, NFKBIZ, NLRC5, OASL1, NLRC5 и CLEC4A1.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику и (или) лечение рака предстательной железы и (или) любого пролиферативного расстройства, характеризующееся патологическим ростом клеток, который возникает в предстательной железе. В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику предраковых изменений в предстательной железе, включая образование и прогрессирование внутриэпителиальной неоплазии предстательной железы (ВЭНПЖ). ВЭНПЖ может диагностироваться и (или) отслеживаться способами, известными в данной области, такими как биопсия простаты. В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику образования ВЭНПЖ, например, у пациентов, подверженных риску развития рака предстательной железы. В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику прогрессирования ВЭНПЖ из ВЭНПЖ легкой степени (при которой клетки предстательной железы выглядят почти нормальными, как определяется, например, под микроскопом) в ВЭНПЖ тяжелой степени (при которой клетки предстательной железы выглядят патологическими). В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику прогрессирования ВЭНПЖ в рак предстательной железы у пациента. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику развития пролиферативной воспалительной атрофии (ПВА) у пациента. В каком-либо варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает профилактику прогрессирования пролиферативной воспалительной атрофии (ПВА) в рак предстательной железы у пациента.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику и (или) лечение аденокарцином предстательной железы. В каком-либо варианте осуществления аденокарцинома предстательной железы может иметь эпителиальное происхождение. В некоторых вариантах осуществления опухоли предстательной железы, подлежащие лечению, могут включать в себя просветные эпителиальные клетки предстательной железы, базальные эпителиальные клетки предстательной железы, стромальные клетки или комбинацию просветных эпителиальных, базальных эпителиальных клеток предстательной железы или стромальных клеток. В некоторых вариантах осуществления раковые опухоли предстательной железы, которые можно лечить, включают в себя просветные эпителиальные клетки предстательной железы CK8+. В некоторых вариантах осуществления раковые опухоли предстательной железы, для которых возможно лечение, могут включать в себя базальные эпителиальные клетки предстательной железы CK5+, которые также известны как стволовые/прогенитальные /базальные эпителиальные клетки. Другие виды рака предстательной железы, для которых возможна профилактика и (или) лечение, включают в себя, помимо прочего, мелкоклеточный рак предстательной железы, плоскоклеточный рак предстательной железы, саркому предстательной железы, переходноклеточный рак предстательной железы. В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику и (или) лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), которая характеризуется как заболевание, при котором имеет место патологический рост эпителиальных клеток предстательной железы и препятствование ими оттоку мочи.
В различных вариантах осуществления рак предстательной железы, для которого осуществляется профилактика и (или) лечение, может представлять собой, например, первичный рак предстательной железы, локализированный в одном органе, локально-инвазивный распространенный рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, устойчивый к кастрации рак предстательной железы или рецидивирующий устойчивый к кастрации рак предстательной железы. Метастатический рак предстательной железы характеризуется клетками рака предстательной железы, которые больше не ограничены одним органом. Рецидивирующий устойчивый к кастрации рак предстательной железы - это рак предстательной железы, который не реагирует на антиандрогеную терапию, или рак предстательной железы, который рецидивирует после антиандрогенной терапии.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику прогрессирования рака предстательной железы. Прогрессирование рака предстательной железы может контролироваться способами, известными в данной области, например, биопсией предстательной железы. Например, патологоанатомы используют систему Глисона для описания степени дифференцировки клеток рака предстательной железы. В системе Глисона используется шкала степеней от 2 до 10. Более низкие баллы по шкале Глисона описывают хорошо дифференцированные, менее агрессивные опухоли. Более высокие баллы описывают плохо дифференцированные, более агрессивные опухоли. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению могут обеспечивать профилактику прогрессирование рака предстательной железы от низкой степени (напр., степень 2 по шкале Глисона) до более высокой степени рака предстательной железы (напр., степень 10 по шкале Глисона). В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению могут вызывать регрессию рака предстательной железы, на что указывает, например, регрессия от рака предстательной железы более высокой степени по шкале Глисона до рака предстательной железы более низкой степени по шкале Глисона. В других вариантах осуществления стадия рака предстательной железы может определяться по системе международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM Американского объединенного комитета по изучению рака, которая учитывает распространенность первичной опухоли (категория Т), распространенность (если имеет место) метастазов на регионарные лимфатические узлы (категория N), распространенность (если имеет место) метастазов на другие части тела (категория М), уровень ПСА; и шкале Глисона. В системе международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM Американского объединенного комитета по изучению рака для определения общей стадии 1-4 объединяются различные факторы. Чем ниже число (напр., стадия 1), тем менее распространен рак. Чем выше число, такое как стадия 4, тем более распространен рак. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению могут обеспечивать профилактику прогрессирования рака предстательной железы, что отслеживается системой международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM Американского объединенного комитета по изучению рака. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению могут вызывать регрессию рака предстательной железы, что отслеживается системой международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM Американского объединенного комитета по изучению рака.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ профилактики или уменьшения прогрессирования или метастазирования опухоли предстательной железы у пациента, включающий в себя введение пациенту эффективного количества агента по такому изобретению. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению могут использоваться для профилактики или уменьшения метастазирования опухоли в один или несколько лимфатических узлов, легкие, кости, включая позвоночник, печень и (или) мозг. В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению могут использоваться для профилактики или уменьшения метастазирования опухоли в один или несколько надпочечников, молочных желез, глаз, почек, мышц, поджелудочную железу, слюнных желез и (или) селезенку. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению обеспечивают профилактику или уменьшение метастазирование опухоли в лимфатические узлы, легкие, позвоночник, почки и надпочечники. В различных вариантах осуществления агенты по такому изобретению вводят пациенту перед хирургическим удалением опухоли предстательной железы, чтобы предотвратить рецидивирование или метастазирование.
В контексте данной заявки в различных вариантах осуществления, уменьшение или профилактика прогрессирования рака предстательной железы включает в себя способ профилактики, пресечения, отсрочивания, предотвращения, устранения, предупреждения, прекращения, уменьшения или задержки прогрессирования рака предстательной железы у пациента. Считается, что раскрываемый способ уменьшает прогрессирование опухоли предстательной железы, если наблюдается уменьшение или задержка роста опухоли предстательной железы, метастазирования или одного или нескольких симптомов рака предстательной железы (напр., проблемы с мочеиспусканием, боль во время мочеиспускания, дискомфорт в области таза, отек ног в результате эдемы, кровь в моче, отек лимфатических узлов, боль в костях) у пациента с опухолью предстательной железы, по сравнению с контрольными субъектами с опухолью предстательной железы, которые не получали никакого агента, ингибирующего пролиферацию базальных эпителиальных клеток предстательной железы. Также считается, что раскрываемый способ уменьшает прогрессирование опухоли предстательной железы, если наблюдается уменьшение или задержка роста опухоли предстательной железы, метастазирования или одного, или нескольких симптомов рака предстательной железы (напр., проблемы с мочеиспусканием, боль во время мочеиспускания, дискомфорт в области таза, отек ног в результате эдемы, кровь в моче, отек лимфатических узлов, боль в костях) у пациента с опухолью предстательной железы после получения агента по такому изобретению, по сравнению с прогрессированием у такого субъекта до получения лечения. Таким образом, уменьшение или задержка роста опухоли предстательной железы может составлять около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любое количественное уменьшение между этими цифрами.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает способы профилактики, пресечения, отсрочивания, предотвращения, устранения, предупреждения, прекращения, уменьшения или задержки начала, частоты или тяжести рецидива рака предстательной железы у пациента. В контексте данной заявки под повторным появлением рака предстательной железы подразумевается повторное появление одного или нескольких клинических симптомов рака предстательной железы после периода, лишенного одного или нескольких клинических симптомов рака предстательной железы. Рецидив рака предстательной железы может иметь место после лечения рака предстательной железы или после ремиссии. Рецидив может произойти через несколько дней, недель, месяцев или лет после лечения или после ремиссии. Например, считается, что такой раскрываемый способ снижает частоту возникновения рака предстательной железы, если наблюдается уменьшение или задержка начала, частоты или тяжести повторного появления рака предстательной железы или одного, или нескольких симптомов рака предстательной железы (напр., проблемы с мочеиспусканием, боль во время мочеиспускания, дискомфорт в области таза, отек ног в результате эдемы, кровь в моче, отек лимфатических узлов, боль в костях) у пациента, подверженного риску рецидива рака предстательной железы, по сравнению с контрольными субъектами, подверженными риску рецидива рака предстательной железы, которые не получали агента по такому изобретению. Также считается, что раскрываемый способ уменьшает рецидивирование рака предстательной железы, если наблюдается уменьшение или задержка начала, частоты или тяжести повторного появления рака предстательной железы или одного, или нескольких симптомов рака предстательной железы (напр., проблемы с мочеиспусканием, боль во время мочеиспускания, дискомфорт в области таза, отек ног в результате эдемы, кровь в моче, отек лимфатических узлов, боль в костях) у пациента, подверженного риску рецидива рака предстательной железы после получения агента по такому изобретению, по сравнению с прогрессированием заболевания у такого субъекта до получения лечения.
В контексте данной заявки в различных вариантах осуществления пациент, подверженный риску рецидива рака предстательной железы, представляет собой субъект, который подвергается риску повторного появления рака предстательной железы после лечения рака предстательной железы или после ремиссии от рака предстательной железы. Методы лечения рака предстательной железы включают в себя, помимо прочего, орхиэктомию (хирургическую кастрацию), простатэктомию, антиандрогенную терапию (например, Эулексином®, Касодексом®, Ниландроном® и Низоралом®), лучевую терапию, химиотерапию, терапию аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (например, Лупроном®, Виадуром®, Элигардом® Золадексом®, Трелстаром® и Вантасом®), антагонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (например, Пленаксизом® и) Фирмагоном® или комбинацию этих методов лечения. Специалист в данной области может определить, существует ли риск рецидива рака предстательной железы у пациента. Например, пациента можно контролировать после лечения на предмет рецидива рака предстательной железы. Обычные контрольные визиты после лечения позволяют специалисту в данной области определить, лишен ли пациент клинических симптомов или появились ли снова клинические симптомы рака предстательной железы. Чтобы определить состояние пациента, может выполнятся анализ крови для измерения уровня ПСА. Результаты такого теста ПСА могут указывать на то, что рак предстательной железы может рецидивировать или рецидивировал (напр., уровень ПСА больше или равный около 4 нанограммам на миллилитр (нг/мл) крови, напр., от около 4 до около 10, напр., около 10 или более). Также могут использоваться методы визуализации, такие как рентгенография, МРТ, компьютерная томография и остеосцинтиграфия. Обследования лимфатических узлов, биопсии и пальцевые ректальные исследования также могут быть использованы для выявления пациентов с риском рецидива рака предстательной железы. Эти методы также могут быть использованы для определения стадии любого рецидива рака предстательной железы.
В различных вариантах осуществления способы, изложенные в данной заявке, могут быть использованы для лечения рака предстательной железы или уменьшения рецидивирования рака предстательной железы у пациента, который проходит, или который проходил, или который будет проходить лечение с применением одного или нескольких методов лечения рака предстательной железы. Такие методы лечения включают в себя, помимо прочего, орхиэктомию (хирургическую кастрацию), простатэктомию, антиандрогенную терапию (например, Эулексином®, Касодексом®, Ниландроном® и Низоралом®), лучевую терапию, химиотерапию, терапию аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (например, Лупроном®, Виадуром®, Элигардом®, Золадексом®, Трелстаром® и Вантасом®), антагонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (например, Пленаксизом® и) Фирмагоном® или комбинацию этих методов лечения.
В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению используются для лечения пациента, который проходит или который проходил или который будет проходить лечение лучевой терапией. В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению используются для лечения пациента, который проходит, или который проходил, или который будет проходить лечение химиотерапией. Примеры химиотерапии включают в себя лечение химиотерапевтическими агентами, которые включают в себя, помимо прочего, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (напр., буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; калли статин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (напр., криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ 1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, хлорметамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (напр., калихеамицин, особенно калихеамицина гаммалл и калихеамицина омегалл (см., напр., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатина хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры ендииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, АДРИАМИЦИН доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезокси-доксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идаруцибин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как миноглютетимид, митотан, трилостан; добавки для восполнения фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (напр., токсин Т-2, верракурин А; роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ара-С»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, напр., ТАКСОЛ паклитаксел (Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), АБРАКСАН, не содержащий кремофора альбуминовая нанокомпозиция паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, 111.) и ТАКСОТЕР доксетаксел (Rhone-Poulenc Rorer, Энтони, Франция); хлоранбуцил; ГЕМЗАР гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; НАВЕЛБИН. винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; иринотекан (Камптозар, СРТ-11) (включая схему лечения иринотеканом с 5-FU и лейковорином); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; комбретастатин; лейковорин (LV); оксалиплатин, включая схему лечения оксалиплатином (ФОЛФОКС); лапатиниб (Тикерб); ингибиторы PKC-α, Raf, H-Ras, EGFR (напр., эрлотиниб (Тарцева)) и VEGF-A, которые снижают пролиферацию клеток, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленного. В различных вариантах осуществления введение агентов по такому изобретению в сочетании с лучевой терапией и (или) химиотерапией обеспечивает профилактику или уменьшение метастазирования опухоли предстательной железы в одну или несколько областей местастазирования, описанных в данной заявке.
В каком-либо варианте осуществления способы по такому изобретению используются для лечения пациента, который проходит, или который проходил, или который будет проходить лечение одним или несколькими иммуномодуляторами, например, помимо прочего, агентами, которые модулируют иммунную контрольную точку. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент имеет своей целью один или несколько из PD-1, PD-L1 и PD-L2. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агентом является ингибитор PD-1. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, специфическое к одному или нескольким из PD-1, PD-L1 и PD-L2. Например, в некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, такое как, в качестве неограничивающего примера, ниволумаб (ONO-4538/BMS-936558, MDX1106, ОПДИВО, BRISTOL MYERS SQUIBB), пембролизумаб (КЕЙТРУДА, MERCK), пидилизумаб (CT-011, CURE TECH), MK-3475 (MERCK), BMS 936559 (BRISTOL MYERS SQUIBB), MPDL3280A (ROCHE), атезолизумаб (ТЕЦЕНТРИК, ROCHE), и дурвалумаб) (MEDI4736). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент имеет своей целью один или несколько из CD137 или CD137L. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, специфическое к одному или нескольким из CD137 или CD137L. Например, в некоторых вариантах осуществления такой иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, такое как, в качестве неограничивающего примера, урелумаб (также известный как BMS-663513 и антитело против 4-1ВВ). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующим агентом является урелумаб (в необязательном порядке с одним или несколькими из ниволумаба, лирилумаба и урелумаба). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, имеющее своей целью один или несколько из CTLA-4, АР2М1, CD80, CD86, SHP-2 и PPP2R5A. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, специфическое к одному или нескольким из CTLA-4, АР2М1, CD80, CD86, SHP-2 и PPP2R5A. Например, в некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, такое как, в качестве неограничивающего примера, ипилимумаб (MDX-010, MDX-101, Йервой, BMS) и (или) тремелимумаб (Pfizer). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующим агентом является ипилимумаб (в необязательном порядке с бавитуксимабом). В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент имеет своей целью CD20. В различных вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, специфическое к CD20. Например, в некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело, такое как, в качестве неограничивающего примера, Офатумумаб (GENMAB), обинутузумаб (ГАЗИВА), AME-133v (APPLIED MOLECULAR EVOLUTION), Окрелизумаб (GENENTECH), TRU-015 (TRUBION/EMERGENT), велтузумаб (IMMU-106).
В различных вариантах осуществления введение агентов по такому изобретению в сочетании с одним или несколькими иммуномодуляторами обеспечивает профилактику или уменьшение метастазирование опухоли предстательной железы в одну или несколько областей местастазирования, описанных в данной заявке. Например, комбинированное лечение иммуномодулирующими агентами, такими как ингибиторы PD-1 или PD-L1 (напр., ОПДИВО, КЕЙТРУДА, ТЕЦЕНТРИК, или дурвалумаб), может обеспечивать профилактику метастазирования в легкие. В другом примере комбинированное лечение иммуномодулирующими агентами, такими как антитела к CTLA-4 (напр., ЙЕРВОЙ), может обеспечивать профилактику метастазирования в мозг.
В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению используются для лечения пациента, который проходит, или который проходил, или который будет проходить лечение посредством одной или нескольких вакцинаций или другими иммунотерапевтическими способами лечения, включая, помимо прочего, Sipuleucel-T, аутологичную клеточную вакцину, состоящую из активированных антигенпрезентирующих клетки, нагруженных простатической кислой фосфатазой (ПКФ); PROSTVAC®-VF, вакцину на основе поксвируса, разработанную для представления простат-специфического антигена (ПСА) и трех иммуностимулирующих молекул; GVAX, вакцину, состоящую из двух клеточных линий рака предстательной железы, разработанную для секреции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-KCФF); и Ипилимумаб, антитело против цитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами.
В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению предлагают более эффективную клеточную вакцину против рака предстательной железы, чем другие виды вакцинации или иммунотерапевтические способы лечения рака предстательной железы, включая, помимо прочего, Sipuleucel-T, ВРХ-101, DCVAC/Pa, PROSTVAC®-VF и GVAX.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению используются для профилактики и (или) лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом. В различных вариантах осуществления пациент подвержен риску рака предстательной железы. В каком-либо варианте осуществления в семейном анамнезе пациента может иметься рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления пациент может иметь генетические нарушения, которые предрасполагают к развитию рака предстательной железы. Например, у пациента могут быть мутации в BRCA1 и (или) BRCA2. В некоторых вариантах осуществления пациент страдает ожирением.
В различных вариантах осуществления способы по такому изобретению предоставляются в качестве альтернативных способов лечения пациентам, которые хотят избежать побочных эффектов, связанных с традиционным лечением рака предстательной железы, таким как облучение, химиотерапия или хирургическое вмешательство. В некоторых вариантах осуществления способы по такому изобретению могут использоваться пациентами, чтобы избежать побочных эффектов, включая, помимо прочего, недержание мочи, импотенцию и потерю репродуктивной способности.
Наборы
Данное изобретение также предоставляет наборы для введения любого агента (напр., аденовирусного вектора или клетки, трансдуцированной аденовирусным вектором), как описано в данной заявке. Набор представляет собой совокупность материалов или компонентов, включая по меньшей мере одну из фармацевтических композиций по такому изобретению, описанных в данной заявке. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления набор содержит по меньшей мере одну из фармацевтических композиций, описанных в данной заявке.
Точная природа компонентов, включаемых в набор, зависит от предназначения набора. В каком-либо варианте осуществления набор составляется с целью лечения людей.
В набор может включаться инструкция по применению. Инструкция по применению обычно включает в себя осязаемое выражение, описывающее методику, которая будет применяться при использовании компонентов набора для достижения желаемого результата, такого как лечение рака предстательной железы. В необязательном порядке набор также содержит другие полезные компоненты, такие как разбавители, буферы, фармацевтически приемлемые носители, шприцы, катетеры, аппликаторы, инструменты для пипетирования или измерения, перевязочные материалы или другие полезные принадлежности, что будет легко распознать специалистам данной области.
Материалы и компоненты, собранные в наборе, могут быть предоставлены практикующему врачу и могут при этом хранится любым удобным и подходящим способом, который сохранит их действенность и полезность. Например, компоненты могут предоставляться при комнатной температуре, охлажденными или замороженными. Компоненты обычно заключаются в подходящие упаковочные материалы. В различных вариантах осуществления упаковочный материал изготавливают хорошо известными способами, предпочтительно для обеспечения стерильной, свободной от загрязнений среды. Упаковочный материал может иметь внешнюю этикетку, на которой указан состав и (или) назначение набора и (или) его компонентов.
Определения
Используемые в данной заявке местоимения «какой-либо», «такой» в разных грамматических формах могут означать один или более чем один.
Кроме того, термин «около» при использовании в сочетании с каким-либо ссылочным числовым показателем означает такой ссылочный числовой показатель плюс или минус до 10% от указанного ссылочного числового показателя. Например, фраза «около 50» охватывает диапазон от 45 до 55.
Термин «эффективное количество» в разных грамматических формах, при его использовании в медицинских целях, представляет собой какое-либо количество, которое эффективно для обеспечения измеримого лечения, профилактики или снижения скорости патогенеза рассматриваемого заболевания.
В контексте данной заявки что-либо «уменьшается», если какой-либо показатель активности и (или) эффект снижается на значительную величину, например, на не менее чем около 10%, не менее чем около 20%, не мене чем около 30%, не менее чем около 40%, не менее чем около 50%, не менее чем около 60%, не менее чем около 70%, не менее чем около 80%, не менее чем около 90%, не менее чем около 95%, не менее чем около 97%, не менее чем около 98% или более чем, вплоть до и включая не менее чем около 100%, в присутствии агента или стимула относительно отсутствия такой модуляции. Как будет понятно специалисту в данной области техники, в некоторых вариантах осуществления активность снижается, и некоторые показания на последующих стадиях уменьшаются, но другие могут увеличиваться.
И наоборот, активность «увеличивается», если какой-либо показатель активности и (или) эффект увеличивается на значительную величину, например, на не менее чем около 10%, не менее чем около 20%, не мене чем около 30%, не менее чем около 40%, не менее чем около 50%, не менее чем около 60%, не менее чем около 70%, не менее чем около 80%, не менее чем около 90%, не менее чем около 95%, не менее чем около 97%, не менее чем около 98% или более чем, вплоть до и включая не менее чем около 100% или более, не менее чем в около 2 раза, не менее чем в около 3 раза, не менее чем в около 4 раза, не менее чем в около 5 раз, не менее чем в около 6 раз, не менее чем в около 7 раз, не менее чем в около 8 раз, не менее чем в около 9 раз, не менее чем в около 10 раз, не менее чем в около 50 раз, не менее чем в около 100 раз, в присутствии агента или стимула относительно отсутствия агента или стимула.
Как указано в данной заявке, все процентные содержания композиции приведены по массе всей композиции, если не указано иное. Как используется в данной заявке, слово «включать» и его варианты не имеют ограничительного характера, таким образом что перечисление элементов в каком-либо списке не исключает других подобных элементов, которые также могут быть полезны в композициях и способах по этой технологии. Аналогично, термин «может» и его варианты не имеют ограничительного характера, таким образом что изложение того, что какой-либо вариант осуществления может включать в себя определенные элементы или признаки, не исключает другие варианты осуществления настоящей технологии, не содержащие таких элементов или признаков.
Хотя открытый термин «включающий в себя» в различных грамматических формах в качестве синонима таких терминов, как включающий, содержащий или имеющий (обладающий), используется в данной заявке для описания и формулирования такого изобретения, настоящее изобретение или его варианты осуществления могут альтернативно быть описаны с использованием альтернативных терминов, таких как «состоящий из» или «состоящий по существу из».
Используемые в данной заявке слова «предпочтительный» в разных грамматических формах и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления такой технологии, которые обеспечивают определенные преимущества при определенных обстоятельствах. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при тех же или других обстоятельствах. Кроме того, изложение одного или нескольких предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает, что другие варианты осуществления не являются полезными, и не имеет своей целью исключение из объема технологии других вариантов осуществления.
Количество описанных в данной заявке композиций, необходимое для достижения терапевтического эффекта, может быть определено эмпирически в соответствии с общепринятыми методиками для конкретной цели. Как правило, для терапевтических агентов для введения в терапевтических целях указывается фармакологически эффективная доза. «Фармакологически эффективное количество», «фармакологически эффективная доза», «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» относится к какому-либо количеству, достаточному для достижения желаемого физиологического эффекта, или количеству, способному достичь желаемого результата, в частности для лечения определенного расстройства или заболевания. В контексте данной заявки эффективное количество будет включать в себя количество, достаточное, например, для того, чтобы задерживать развитие симптома определенного расстройства или заболевания, изменять течение симптома такого расстройства или заболевания (напр., замедлять прогрессирование симптома такого заболевания), уменьшать или устранять один или несколько симптомов или проявлений такого расстройства или заболевания и купировать симптом расстройства или заболевания. Терапевтическое действие также включает в себя остановку или замедление прогрессирования основного заболевания или расстройства, независимо от того, достигнуто ли улучшение.
Эффективные количества, токсичность и терапевтическая эффективность могут быть определены по стандартным фармацевтическим методикам на клеточных культурах или экспериментальных животных, напр., для определения LD50 (доза, смертельная для около 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная в около 50% популяции). Дозировка может варьироваться, в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим индексом и может быть выражено как соотношение LD50/ED50. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются композиции и способы, которые проявляют большие терапевтические индексы. Терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена из анализов in vitro, включая, например, анализы клеточных культур. Кроме того, доза может быть сформулирована в моделях на животных для достижения какого-либо диапазона концентрации в циркулирующей плазме, который включает в себя IC50, как определено на культуре клеток или на подходящей модели у животных. Уровни описанных композиций в плазме можно измерять, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Эффекты любой конкретной дозировки можно контролировать с помощью подходящего биоанализа. Дозировка может быть определена врачом и, при необходимости, скорректирована для соответствия наблюдаемым эффектам такого лечения.
В некоторых вариантах осуществления эффект будет приводить к количественному изменению, составляющему не менее чем около 10%, не менее чем около 20%, не менее чем около 30%, не менее чем около 50%, не менее чем около 70% или не менее чем около 90%. В некоторых вариантах осуществления эффект будет приводить к количественному изменению, составляющему около 10%, около 20%, около 30%, около 50%, около 70% или даже около 90% или более. Терапевтическое действие также включает в себя остановку или замедление прогрессирования основного заболевания или расстройства, независимо от того, достигнуто ли улучшение.
В контексте данной заявки «методы лечения» в равной степени применимы к использованию композиции для лечения заболеваний или расстройств, описанных в данной заявке, и (или) композиций для использования и (или) использований при производстве лекарственных средств для лечения заболеваний или расстройств, описанных в данной заявке. Данное изобретение дополнительно иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез бицистронного экспрессионного вектора TLR5/флагеллина и лечение опухолевых клеток
Векторные конструкции были созданы для экспрессии толл-подобного рецептора 5 (TLR-5) и флагеллина CBLB502, как описано в Патенте №9,205,095 и WO 2015/080631, США, полное содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки. В частности, Mobilan М-0 представлял собой нереплицирующийся аденовирус, несущий бицистронную экспрессионную кассету, которая направляет конститутивную экспрессию полноразмерного TLR5 человека из промотора CMV, и секретируемую версию энтолимод-агониста TLR5 на основе флагеллина (CBLB502s) из промотора EF1 (фиг. 1а). Вестерн-блоттинг подтвердил продуцирование белков hTLR5 и CBLB502 М-0-инфицированными TLR5-негативными клетками MOSEC рака яичника мыши. Однако CBLB502s, продуцируемый в этих клетках, имел более заметный размер на блотах, чем ожидалось, и его удельная активность (отношение количества CBLB502s, измеренного с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, и его NF-κВ-активирующей способность в репортерных клетках HEK293-NF-κВ-lacZ) составила только ~1% от наблюдаемой для CBLB502, продуцируемого в Е. coli. Наличие четырех прогнозируемых мест гликозилирования в аминокислотной последовательности CBLB502 позволяет предположить, что CBLB502s, продуцируемый в клетках млекопитающих, может быть неактивным по причине гликозилирования. Действительно, обработка лизатов М-0-инфицированных клеток MOSEC дегликозилирующими ферментами приводила к сдвигу подвижности CBLB502s до ожидаемого размера. Соответственно, «негликозилированная» мутантная версия CBLB502 (CBLB502NQ), содержащая замены аргинина на глутамин во всех четырех прогнозируемых местах гликозилирования, продуцировалась в E.coli, и было обнаружено, что она обладает сходной специфической активностью в репортерных клетках HEK293-NF-κВ-lacZ, по сравнению с CBLB502. На основании этих результатов была создана новая бицистронная аденовирусная конструкция (названная Mobilan M-VM3) для направления экспрессии CBLB502NQ из промотора UbiC вместе с hTLR5, контролируемым промотором CMV (фиг. 1b).
Пример 2. Профилактическая противоопухолевая активность аденовирусного коэкспрессируюшего TLR5 и негликозилированного секретируемого варианта Флагеллина
Цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить профилактическую эффективность противоопухолевой вакцинации облученными М-VM3-инфицированными клетками опухоли предстательной железы. Как описано в другом месте, M-VM3 представлял собой аденовирус, кодирующий TLR5, и негликозилированный секретируемый вариант флагеллина. Исследование проводилось с использованием линии клеток TRAMP-C2 опухоли предстательной железы мыши, которая может расти in vitro, а также подкожной опухоли у изогенных мышей C57BL/6. Такая изогенная модель позволила оценить М-VM3-индуцированные противоопухолевые ответы у иммунокомпетентных мышей.
Протокол эксперимента
Сорок самцов мышей C57BL/6 (в возрасте 8 недель) были приобретены у компании Taconic, Inc. (Джермантаун, штат Нью-Йорк, США). Мышей содержали в количестве ≤5 особей на клетку. Идентификация животных в каждой клетке проводилась путем перфорации уха. Мышей случайным образом распределяли по определенным группам лечения. Животным давали доступный на рынке корм для грызунов (5% простерилизованный корм для мышей и крыс 7012 Teklad LM-485, Harlan) и стерильную питьевую воду. Мышам предоставлялась подстилка из зерновых культур. На протяжении всего периода исследования все животные содержались в помещении с ограниченным доступом и с регулируемыми условиями при температуре 18-26°С, влажности воздуха 30-70%, 12-часовом светотемновом цикле (свет включался в 6:00 и выключался в 18:00). Животных акклиматизировали в таких условиях содержания как минимум за 3-5 дней до начала эксперимента.
Была использована клеточная линия опухоли предстательной железы мыши TRAMP-C2 (клон, происходящий из спонтанной опухоли TRAMP). Клетки TRAMP-C2 выращивали на среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сывороткой, 100 мг/мл стрептомицина, 100 МЕ/мл пенициллина, 5 мкг/мл инсулина и 10-8 М дигидротестостерона.
Аденовирус M-VM3 является таким, как описано ранее. Концентрация материала аденовируса М-VM3 составляла 1,1×1012 вирусных частиц/мл, и он хранился при температуре -80°С. В качестве контроля использовался аденовирус Ad-mCherry. В частности, это был аденовирус, экспрессирующий красный флуоресцентный белок (mCherry) под контролем промотора CMV. Концентрация материала аденовируса Ad-mCherry составляла 1×1012 вирусных частиц/мл, и он хранился при температуре -80°С.
Была создана клеточная вакцина, включая летально облученные (доза 50 Гр) клетки TRAMP-C2, которые были инфицированы M-VM3. В частности, 70% конфлюэнтных клеток TRAMP-C2 было инфицировано M-VM3 (множественность заражения = 1,2×105) и облучено гамма-лучами в дозе 50 Гр через 48 часов после инфицирования. Для инфицирования клеток TRAMP-C2 материал вируса M-VM3 (в концентрации 1,1×1012 вирусных частиц/мл) разбавляли аденовирусным буфером (20 мМ трис-HCl, 25 мМ NaCl, 2,5% глицерин) до конечной концентрации 2×1010 вирусных частиц/мл. Материал контрольного вируса Ad-mCherry (в концентрации 1×1012 вирусных частиц/мл) разбавляли в 50 раз аденовирусным буфером до конечной концентрации 2×1010 вирусных частиц/мл.
Мышей вакцинировали следующим образом: мышей C57BL/6 (n=10 на группу) вакцинировали подкожно (п/к) М-VM3-инфицированными (множественность заражения = 1,2×105) клетками TRAMP-C2, облучаемыми через 48 часов после инфицирования вирусом. В качестве контроля использовали аналогично приготовленные клетки TRAMP-C2, которые были либо инфицированы Ad-mCherry (множественность заражения = 1,2×105), либо не были инфицированы. Четвертая группа мышей вакцинирована не была. Мышей вакцинировали, используя первично-бустерную стратегию (в дни 0, 14, 21).
Вакцинированных мышей впоследствии провоцировали неинфицированными клетками опухоли предстательной железы TRAMP-C2. Непосредственно перед инокуляцией неинфицированные клетки опухоли предстательной железы TRAMP-C2 (80% конфлюэнтных культур) извлекали из планшетов трипсинизацией, центрифугировали и один раз промывали в фосфатно-солевом буферном растворе. Клетки TRAMP-C2 ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе в концентрации 5×107 клеток/мл. Мышей анестезировали изофлураном и выполняли одну п/к инъекцию 200 мкл клеточной суспензии (обеспечивающей доставку 1×107 клеток/мышь) в правую часть живота (выбритый участок) через 14 дней после последней вакцинации (то есть в день исследования 35).
Определяли и сравнивали между всеми группами лечения процент мышей, у которых не развились опухоли (мыши без опухолей) после провокации опухолью (38 дней). Рост подкожной опухоли контролировали до тех пор, пока не наступила смерть мыши или опухоли не достигли конечного размера, требующего эвтаназии (2000 мм3). План такого исследования представлен ниже в таблице 1.
Животных ежедневно контролировали на предмет выживаемости и признаков заболеваемости. Рост опухоли контролировали путем измерения опухоли два раза в неделю. Опухоли измеряли цифровым штангенциркулем в двух измерениях (перпендикулярно друг другу), и полученные результаты измерения использовали для расчета объема опухоли в предположении, что опухолевое образование имеет форму удлиненного эллипсоида. Конечная точка размера опухоли была установлена на уровне 2000 мм3. Животных умерщвляли, когда опухоли достигали размера конечной точки.
Мышей, выживших до конца исследования, усыпляли CO2 с последующей цервикальной дислокацией. Такое исследование было прекращено в день 38 после провокации опухолью. Кроме того, мышей подвергали эвтаназии тем же способом, когда их опухоль достигала конечной точки размера или если наблюдались значительные признаки заболеваемости.
Средний объем опухоли сравнивали между исследовательскими группами с использованием t-критерия Стьюдента (двухвыборочный, непарный с неодинаковой дисперсией) в среде Microsoft Excel 2010. р-значения ≤0,05 считались статистически значимыми.
Результаты эксперимента
Данные о росте опухоли после иммунизации и провокации опухолью (38 дней) представлены в таблице 2 ниже. Также см. фиг. 2.
Вакцинация мышей М-VM3-инфицированными (множественность заражения = 1,2×105) клетками (1×106) с использованием первично-бустерной стратегии (в дни 0, 14, 21) оказала благоприятное противоопухолевое действие на рост опухоли предстательной железы, по сравнению с группой мышей, которые были не вакцинированы, вакцинированы неинфицированными клетками или вакцинированы клетками, инфицированными контрольным вирусом Ad-mCherry. Это было продемонстрировано более низким процентом мышей, у которых развился п/к опухоли через 38 дней, из группы, иммунизированной М-VM3-инфицированными клетками. Как показано на фиг. 1, процент мышей без опухолей был значительно выше среды иммунизированных М-VM3-инфицированными клетками (70%), по сравнению с группами мышей, которые были невакцинированы (10%), вакцинированы неинфицированными клетками или вакцинированы Ad-mCherry-инфицированными клетками (30%). Этот эффект был статистически значимым (Р=0,02 для различия между группой мышей, иммунизированных М-VM3 и неинфицированными клетками в соответствии с точным критерием Фишера).
В целом эти данные указывают, что клеточная вакцинация с использованием M-VM3-инфицированных клеток эффективно предотвращает развитие опухоли.
Пример 3. Противометастатическая активность аденовирусного коэкспрессируюшего TLR5 и негликозилированного секретируемого варианта флагеллина
Цель этого исследования заключалась в том, чтобы протестировать M-VM3 на противометастатическую активность на модели опухоли предстательной железы TRAMP-C2, в которой смертность животных была связана с образованием метастазов опухоли после хирургического удаления подкожно растущих опухолей. Клетки TRAMP-C2 могут расти как подкожная опухоль у изогенных мышей C57BL/6, что позволило оценить M-VM3-индуцированный противометастатический эффект у иммунокомпетентных мышей.
Протокол эксперимента
Использовали модель опухоли предстательной железы изогенных мышей TRAMP-C2, которая включала в себя клетки рака предстательной железы TRAMP-C2, растущие у самцов мышей C57BL/6 (30 мышей).
В частности, тридцать самцов мышей C57BL/6 (в возрасте 8 недель) были приобретены у компании Taconic, Inc. (Джермантаун, штат Нью-Йорк, США). Мышей содержали в количестве ≤5 особей на клетку. Идентификация животных в каждой клетке проводилась путем перфорации уха. Мышей случайным образом распределяли по определенным группам лечения. Животным давали доступный на рынке корм для грызунов (5% простерилизованный корм для мышей и крыс 7012 Teklad LM-485, Harlan) и стерильную питьевую воду. Мышам предоставлялась подстилка из зерновых культур. На протяжении всего периода исследования все животные содержались в помещении с ограниченным доступом и с регулируемыми условиями при температуре 18-26°С, влажности воздуха 30-70%, 12-часовом светотемновом цикле (свет включался в 6:00 и выключался в 18:00). Животных акклиматизировали в таких условиях содержания как минимум за 3-5 дней до начала эксперимента.
Непосредственно перед инокуляцией клетки опухоли TRAMP-C2 (80% конфлюэнтных культур) извлекали из планшетов трипсинизацией, центрифугировали и один раз промывали в фосфатно-солевом буферном растворе. Клетки ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе в концентрации 5×107 клеток/мл. Опухолевые клетки (1×107 клеток/мышь) вводили мышам C57BL/6 п/к в бок с целью индуцирования подкожных опухолей. В частности, мышей анестезировали изофлураном и выполняли одну п/к инъекцию 200 мкл клеточной суспензии (обеспечивающей доставку 1×107 клеток/мышь) в правую часть живота (выбритый участок).
Мышей с опухолями лечили, когда опухоли становились пальпируемыми (объем 100 мм3). Это происходило примерно через 4 недели после инокуляции опухолевых клеток. Мыши с опухолью TRAMP-C2 получали контрольный носитель (аденовирусный буфер, группа 1), вирус Ad-mCherry (108 вирусных частиц, группа 2) или M-VM3 (108 вирусных частиц, группа 3). Все виды лечения включали в себя однократную внутриопухолевую инъекцию в центр опухоли. Инъекции осуществляли с использованием иглы 27-го калибра на мышах, анестезированных изофлураном, в асептических условиях с объемом инъекции 50 мкл на опухоль.
Опухоли удаляли хирургическим путем через 7 дней после инъекции. Операция проводилась в асептических условиях в боксе биологической защиты. Во время такой процедуры мышей анестезировали изофлураном. Подкожно вводили бупренорфин в концентрации 0,1 мг/кг (100 мкл) для обезболивания и физиологический раствор (500 мкл) для регидратации. Соответствующий участок выбривали и очищали с помощью бетадина с последующей обработкой 70% изопропиловым спиртом. На коже делали разрез стерильными ножницами. Опухоли удаляли из окружающей кожи и мышц, используя тупое рассечение. Опухоли удаляли и кожу стягивали с помощью зажимов для ран. Мышей держали в тепле и наблюдали за ними, пока они не пробуждались. За мышами наблюдали после операции и ежедневно после нее. Зажимы снимали после заживления кожи через 7-10 дней после операции.
План исследования и описание экспериментальных групп представлены ниже в таблице 3.
Животных ежедневно контролировали на предмет выживаемости и признаков заболеваемости. Рост опухоли контролировали путем измерения опухоли два раза в неделю. Опухоли измеряли цифровым штангенциркулем в двух измерениях (перпендикулярно друг другу), и полученные результаты измерения использовали для расчета объема опухоли в предположении, что опухолевое образование имеет форму удлиненного эллипсоида. Конечная точка размера опухоли была установлена на уровне 2000 мм3. Животных умерщвляли, когда опухоли достигали размера конечной точки.
Мышей, выживших до конца исследования, усыпляли CO2 с последующей цервикальной дислокацией. Исследование было прекращено в день 150 после хирургического удаления опухолей. Кроме того, мышей подвергали эвтаназии тем же способом, когда их опухоль достигала конечной точки размера (см. раздел 4.4.10) или если наблюдались значительные признаки заболеваемости.
Средний объем опухоли сравнивался между исследуемыми группами с использованием t-критерия Стьюдента в среде Microsoft Excel 2010. р-значения ≤0,05 считались статистически значимыми.
Результаты эксперимента
Данные о выживаемости для мышей C57BL/6, несущих TRAMP-C2, с опухолями, подвергавшимися лечению разными аденовирусами: Ad-mCherry (1×108 вирусных частиц) или M-VM3 (1×108 вирусных частиц) или носителем (фосфатно-солевой буферный раствор) с последующим хирургическим удалением, представлены в таблице 4 ниже. Также см. фиг. 3.
Лечение мышей с подкожными опухолями, образованными клеточной линией рака предстательной железы TRAMP-C2, с помощью единичной внутриопухолевой инъекции M-VM3 (1×108 вирусных частиц) увеличивало выживаемость мышей после хирургического удаления опухолей, по сравнению с инъекцией Ad-mCherry (1×108 вирусных частиц) и фосфатно-солевого буферного раствора. В частности, 70% мышей, которые получили внутриопухолевую доставку М-VM3 до удаления опухоли, дожили до конца исследования на день 150. Напротив, только 30% мышей в группе, получавшей фосфатно-солевой буферный раствор, и 50% мышей в группе, получавшей Ad-mCherry, дожили до конца исследования (Р=0,06 для разницы между M-VM3 и контрольной группами мышей на день 150 согласно логранговому критерию).
В целом, эти данные убедительно свидетельствуют, что M-VM3 может эффективно использоваться в качестве лечения для профилактики метастазирования опухоли предстательной железы до хирургического удаления первичных опухолей предстательной железы.
Пример 4. Дополнительная функциональная характеристика аденовирусного коэкспрессирующего TLR5 и негликозилированного секретируемого варианта флагеллина
Дополнительные функциональные характеристики M-VM3 представлены в Приложении А, приведенном ниже. Номера фигур, представленные в Приложении А, не зависят от номеров фигур, представленных в другом месте данной заявки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно способно к дальнейшим модификациям, и эта заявка предназначена для охвата любых вариантов, применений или адаптации такого изобретения; в общем, в соответствии с принципами такого изобретения и включая отступления от настоящего раскрытия, которые входят в известную или общепринятую практику в области техники, к которой относится такое изобретение, и которые могут быть применены к существенным признакам, изложенным выше, и следующим образом в объеме прилагаемой формулы изобретения.
Специалисты в данной области техники распознают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных конкретно в данной заявке. Такие эквиваленты предназначены для включения в объем следующей формулы изобретения.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ
Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки в данной заявке, полностью включены в данную заявку посредством ссылки.
Публикации, обсуждаемые в данной заявке, предоставлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данной заявке не должно быть истолковано как допущение того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в силу предшествующего изобретения.
Все используемые в настоящем документе заголовки предназначены только для структуризации и не предназначены для ограничения такого раскрытия каким-либо образом. Содержимое любого отдельного раздела может быть в равной степени применимо ко всем разделам.
Ссылки
1. Fernandez-Garcia ЕМ, Vera-Badillo FE, Perez-Valderrama B, Matos-Pita AS, Duran I. Immunotherapy in prostate cancer: review of the current evidence. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 2014.
2. Kaczanowska S, Joseph AM, Davila E. TLR agonists: our best frenemy in cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 93: 847-863.
3. O'Neill LA, Bryant CE, Doyle SL. Therapeutic targeting of Toll-like receptors for infectious and inflammatory diseases and cancer. Pharmacol Rev 2009; 61: 177-197.
4. Hennessy EJ, Parker AE, O'Neill LA. Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics? Nat Rev Drug Discov 9: 293-307.
5. Eaves-Pyles TD, Wong HR, Odoms K, Pyles RB. Salmonella flagellin-dependent proinflammatory responses are localized to the conserved amino and carboxyl regions of the protein. Journal of immunology 2001; 167: 7009-7016.
6. Mizel SB, Bates JT. Flagellin as an adjuvant: cellular mechanisms and potential. Journal of immunology 185: 5677-5682.
7. Rhee SH. Basic and translational understandings of microbial recognition by toll-like receptors in the intestine. J Neurogastroenterol Motil 17: 28-34.
8. Cuadros C, Lopez-Hernandez FJ, Dominguez AL, McClelland M, Lustgarten J. Flagellin fusion proteins as adjuvants or vaccines induce specific immune responses. Infection and immunity 2004; 72: 2810-2816.
9. Means TK, Hayashi F, Smith KD, Aderem A, Luster AD. The Toll-like receptor 5 stimulus bacterial flagellin induces maturation and chemokine production in human dendritic cells. Journal of immunology 2003; 170: 5165-5175.
10. Garaude J, Kent A, van Rooijen N, Blander JM. Simultaneous targeting of toll- and nod-like receptors induces effective tumor-specific immune responses. Sci Transl Med 4: 120ra116.
11. Rhee SH, Im E, Pothoulakis C. Toll-like receptor 5 engagement modulates tumor development and growth in a mouse xenograft model of human colon cancer. Gastroenterology 2008; 135: 518-528.
12. Sfondrini L, Rossini A, Besusso D, Merlo A, Tagliabue E, Menard S et al. Antitumor activity of the TLR-5 ligand flagellin in mouse models of cancer. Journal of immunology 2006; 176: 6624-6630.
13. Soto LJ, 3rd, Sorenson BS, Kim AS, Feltis BA, Leonard AS, Saltzman DA. Attenuated Salmonella typhimurium prevents the establishment of unresectable hepatic metastases and improves survival in a murine model. J Pediatr Surg 2003; 38: 1075-1079.
14. Cai Z, Sanchez A, Shi Z, Zhang T, Liu M, Zhang D. Activation of Toll-like receptor 5 on breast cancer cells by flagellin suppresses cell proliferation and tumor growth. Cancer research 71: 2466-2475.
15. Burdelya LG, Brackett CM, Kojouharov B, Gitlin, II, Leonova KI, Gleiberman AS et al. Central role of liver in anticancer and radioprotective activities of Toll-like receptor 5 agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110: E1857-1866.
16. Burdelya LG, Gleiberman AS, Toshkov I, Aygun-Sunar S, Bapardekar M, Manderscheid-Kern P et al. Toll-like receptor 5 agonist protects mice from dermatitis and oral mucositis caused by local radiation: implications for head-and-neck cancer radiotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics 2012; 83: 228-234.
17. Tosch C, Geist M, Ledoux C, Ziller-Remi C, Paul S, Erbs P et al. Adenovirus-mediated gene transfer of pathogen-associated molecular patterns for cancer immunotherapy. Cancer gene therapy 2009; 16: 310-319.
18. Faham A, Altin JG. Antigen-containing liposomes engrafted with flagellin-related peptides are effective vaccines that can induce potent antitumor immunity and immunotherapeutic effect. Journal of immunology 2010; 185: 1744-1754.
19 Akira S, Takeda K. Functions of toll-like receptors: lessons from KO mice. С R Biol 2004; 327: 581-589.
20. Carvalho FA, Aitken JD, Gewirtz AT, Vijay-Kumar M. TLR5 activation induces secretory interleukin-1 receptor antagonist (sIL-1Ra) and reduces inflammasome-associated tissue damage. Mucosal Immunol 4: 102-111.
21. Vijay-Kumar M, Carvalho FA, Aitken JD, Fifadara NH, Gewirtz AT. TLR5 or NLRC4 is necessary and sufficient for promotion of humoral immunity by flagellin. Eur J Immunol 40: 3528-3534.
22. Foster BA, Gingrich JR, Kwon ED, Madias C, Greenberg NM. Characterization of prostatic epithelial cell lines derived from transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model. Cancer research 1997; 57: 3325-3330.
23. Greenberg NM, DeMayo F, Finegold MJ, Medina D, Tilley WD, Aspinall JO et al. Prostate cancer in a transgenic mouse. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995; 92: 3439-3443.
24. Gingrich JR, Greenberg NM. A transgenic mouse prostate cancer model. Toxicologic pathology 1996; 24: 502-504.
25. Gupta S, Ahmad N, Marengo SR, MacLennan GT, Greenberg NM, Mukhtar H. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by alpha-difluoromethylornithine in TRAMP mice. Cancer research 2000; 60: 5125-5133.
26. Hurwitz AA, Foster BA, Kwon ED, Truong T, Choi EM, Greenberg NM et al. Combination immunotherapy of primary prostate cancer in a transgenic mouse model using CTLA-4 blockade. Cancer research 2000; 60: 2444-2448.
27. Mentor-Marcel R, Lamartiniere CA, Eltoum IE, Greenberg NM, Elgavish A. Genistein in the diet reduces the incidence of poorly differentiated prostatic adenocarcinoma in transgenic mice (TRAMP). Cancer research 2001; 61: 6777-6782.
28. Michael A, Ball G, Quatan N, Wushishi F, Russell N, Whelan J et al. Delayed disease progression after allogeneic cell vaccination in hormone-resistant prostate cancer and correlation with immunologic variables. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2005; 11: 4469-4478.
29. Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Advances in immunology 2006; 90: 297-339.
30. Bramson JL, Hitt M, Addison CL, Muller WJ, Gauldie J, Graham FL. Direct intratumoral injection of an adenovirus expressing interleukin-12 induces regression and long-lasting immunity that is associated with highly localized expression of interleukin-12. Hum Gene Ther 1996; 7: 1995-2002.
ПРИЛОЖЕНИЕ А
Общая информация
Благодаря своей безопасности, а также эффективности, агонисты TLR5 являются перспективными противораковыми средствами. В отличие от многих других TLR, передача сигналов TLR5, будучи иммуностимулирующей, не индуцирует определенные сильно выраженные провоспалительные цитокины, которые могут приводить к самоусиливающемуся и потенциально опасному «цитокиновому шторму».17-19 Безопасность агонистов TLR5 подтверждается результатами двух клинических исследований, в которых >150 здоровым добровольцам вводили производное флагеллина энтолимод (ранее CBLB502), которое разрабатывает компания Cleveland BioLabs Inc. (CBLI) для защиты тканей и лечения опухолей.
Противоопухолевая/противометастатическая эффективность агонистов TLR5 коррелирует с уровнем экспрессии TLR5 самой опухолью 3, 4, 6 или в ткани, в которую метастазирует такая опухоль.8 Здесь была введена определенная стратегия для увеличения диапазона опухолей, которые можно эффективно лечить с помощью зависимой от агонистов TLR5 иммунотерапии. Был создан конструкт на основе аденовируса (Мобилан M-VM3) для прямой коэкспрессии TLR5 и секретируемый вариант энталимода в расчете на то, что доставка конструкта в опухоль обеспечит активную аутокринную/паракринную активацию TLR5 независимо от естественного статуса экспрессии TLR5 в опухоли. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что передача сигналов TLR5 под действием Мобилана в опухоли будет стимулировать врожденные иммунные ответы, способные подавлять рост первичной опухоли, а также обеспечивать долговременную защиту от метастазов и рецидивов опухолей.
Чтобы проверить этот подход, в качестве мишени был выбран рак предстательной железы после обнаружения, что в большинстве случаев раковые клетки предстательной железы экспрессируют рецептор вируса Коксаки и рецептор аденовируса (CAR)20, необходимые для эффективного инфицирования векторами на основе аденовируса серотипа 5, такими как M-VM3 (Мобилан). Рак предстательной железы встречается крайне часто, риск диагностирования на протяжении жизни у мужчин, проживающих на территории США, составляет 14%, и он остается второй по значимости причиной смерти от рака в этой демографической группе.21 Поэтому разработка новых, более эффективных методов лечения рака предстательной железы крайне необходима.
Хотя другие иммунотерапевтические подходы к лечению рака предстательной железы, включая клеточные вакцины (Sipuleucel-T, ВРХ-101, DCVAC / Pa GVAX)21-26, вирусные вакцины (PROSTVAC®-VF)27, 28 и антитела к белкам иммунных контрольных точек (CTLA-4, PD1/PD-L1),29-36 показали некоторую эффективность, ни одна из этих стратегий не продлила выживаемость более чем на несколько месяцев.
Для исследований с конструктом M-VM3 (Мобилан) использовалась хорошо известная модель TRAMP (трансгенная аденокарцинома предстательной железы мышей), которая практически полностью имитирует патогенез заболевания человека37-39 и широко применяется для оценки возможных методов лечения.40-42 В этой модели экспрессия больших и малых опухолевых антигенов SV40 из простат-специфического промотора пробазина крыс приводит к самопроизвольному развитию эпителиальной гиперплазии в предстательной железе к 8-недельному возрасту и далее к злокачественным аденокарциномам38. Инфицирование клеток опухоли предстательной железы TRAMP конструкцией M-VM3 обеспечивало экспрессию как TLR5, так и секретируемого энтолимода - как ожидалось, - и индуцировало активацию NF-κВ in vitro и in vivo. Введение конструкта M-VM3 в опухоли предстательной железы у мышей TRAMP приводило к сильной индукции воспалительных генов, мобилизации в опухоли клеток врожденной иммунной системы и появлению признаков атрофии опухоли. Дальнейшее обоснование применения конструкта M-VM3 (Мобилан) против рака предстательной железы было обеспечено результатами, демонстрирующими, что внутриопухолевое (в/о) введение M-VM3 в п/к опухоли предстательной железы улучшало выживаемость животных после хирургической резекции опухолей (т.е. подавляло метастазирование опухолей) и что вакцинация мышей облученными клетками опухоли предстательной железы, инфицированными M-VM3, защищала мышей от провоцирования опухоли.
Результаты
Получение и характеризация конструктов M-VM3 (Мобилан)
Мобилан М-0 представляет собой нереплицирующийся аденовирус, несущий бицистронную экспрессионную кассету, которая направляет конститутивную экспрессию полноразмерного TLR5 человека из промотора CMV и секретируемую версию энтолимод-агониста 43TLR5 на основе флагеллина (CBLB502s) из промотора EF1 (фиг. 1А(а)). Вестерн-блоттинг подтвердил продуцирование белков hTLR5 и CBLB502 инфицированными М-0, отрицательными по TLR5 клетками MOSEC рака яичника мышей (фиг. 1В). Однако CBLB502s, продуцируемый в этих клетках, имел более заметный размер на 6 лотах, чем ожидалось, и его удельная активность (отношение количества CBLB502, измеренного с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, и его NF-κB-активирующей способности в репортерных клетках HEK293-NF-κВ-lacZ) составила только ~1% от наблюдаемой для CBLB502, продуцируемого в Е. coli. Наличие четырех прогнозируемых мест гликозилирования в такой аминокислотной последовательности CBLB502 позволяет предположить, что CBLB502, продуцируемый в клетках млекопитающих, может быть неактивным по причине гликозилирования. Действительно, обработка лизатов М-0-инфицированных клеток MOSEC дегликозилирующими ферментами приводила к сдвигу подвижности CBLB502 до ожидаемого размера (фиг. 1В(b)). «Негликозилированная» мутантная версия CBLB502 (CBLB502NQ), содержащая замены аргинина на глутамин во всех четырех прогнозируемых местах гликозилирования, продуцировалась в E.coli, и было обнаружено, что она обладает сходной специфической активностью в репортерных клетках HEK293-NF-κВ-lacZ, по сравнению с CBLB502 (фиг. 1С). На основании этих результатов была создан новый бицистронный аденовирусный конструкт (названный Мобилан M-VM3) для направления экспрессии CBLB502NQ из промотора UbiC вместе с hTLR5, контролируемым промотором CMV (фиг. 1А(b)). Удельная активность CBLB502NQ, продуцируемых в клетках MOSEC, инфицированных M-VM3, была несколько ниже, чем у CBLB502, продуцируемых E.coli (фиг. 1Е); по всей вероятности, это связано с частичным разрушением CBLB502NQ в момент экспрессии (фиг. 1D).
Обеспечение полностью функциональной аутокринной/паракринной передачи сигналов TLR5 с помощью конструкта M-VM3 было продемонстрировано в отрицательных по TLR5 клетках MOSEC (невосприимчивых к энтолимоду, фиг. S2, А-С) при выполнении ядерной транслокации субъединицы р65 NF-κВ в качестве индикатора ее активации (фиг. 2, А-В). Инфицирование вирусным конструктом M-VM3 также приводило к ядерной локализации р65 в культурах гепатоцитов мышей TLR5KO (фиг. S2, D-I). Наконец, поскольку это исследование фокусировалось на раке предстательной железы (см. ниже), функциональность M-VM3 была протестирована на клеточной линии рака предстательной железы TRAMP-C2, полученной из первичной опухоли предстательной железы мышей TRAMP.37 Клетки TRAMP-C2 стабильно трансфицировали конструктом репортера NF-κВ, а затем инфицировали M-VM3 или контрольным аденовирусом, который направляет экспрессию красного флуоресцентного белка, управляемого промотором CMV (Ad-mCherry). Дозозависимая активация NF-κВ наблюдалась в клетках TRAMP-C2, инфицированных M-VM3 (фиг. 2С).
Одним из потенциальных ограничений для клинического использования агонистов TLR5 является наличие чрезмерно высокого уровня флагеллин-специфичных нейтрализующих антител у ~10% людей (CBLI, неопубликовано), вероятно, из-за экспозиции флагеллированных энтеробактерий кишечной микрофлоры. Однако было установлено, что флагеллин-специфичные нейтрализующие антитела не оказывали значительного влияния на MLVM3-управляемую передачу сигналов TLR5 в репортерных клетках MOSEC-NF-κВ-зависимой люциферазы (фиг. 1F) даже при уровне антител, в 10 раз превышающим значение, необходимое для нейтрализации CBLB502NQ, добавляемых в среду с положительными по TLR5 репортерными клетками HEK293-NF-κВ-lacZ (фиг. S1). Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что TLR5 взаимодействует в инфицированных M-VM3 клетках с CBLB502NQ во время совместной секреции, и комплекс либо не доступен, либо не может быть разрушен нейтрализующими антителами. Устойчивость М-VM3-индуцированной передачи сигналов TLR5 к нейтрализующим антителам позволила бы использовать его в лечении более широкой группы людей по сравнению с энтолимодом.
Выбор типа опухоли для лечения конструктом M-VM3 (Мобилан)
Для эффективного инфицирования клеток 5 серотипом аденовируса и его производными, такими как M-VM3, необходима мембранная экспрессия рецептора вируса Коксаки и аденовируса (CAR). Чтобы определить типы опухолей, потенциально поддающихся лечению конструктом M-VM3, микромассивы тканей человека (ТМА), полученные из базисной патологической системы Онкологического института Розуэлла Парка (RPCI), окрашивали антителами к CAR. При первоначальном окрашивании ТМА, включающего 252 образца (фиг. S3) и представляющего 23 различных типа опухолей и 12 различных здоровых тканей, типы опухолей разделяли на три категории: (i) низкая экспрессия CAR (опухоли кроветворной системы, мягких тканей, кожи, головы и шеи, головного мозга, шейки матки, молочной железы и пищевода); (ii) высокая экспрессия CAR (рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, тонкой кишки, щитовидной железы, яичек и толстой кишки); и (iii) средняя экспрессия CAR (опухоли легких, яичников, желудка, почек, печени, эндокринной системы, мезотелиомы и меланомы). Последующее окрашивание антителами к CAR массива ТМА, состоящего из 134 образцов опухоли предстательной железы, 134 образцов здоровой предстательной железы и 68 образцов других здоровых тканей, продемонстрировало, что 121 (90%) опухоль предстательной железы (а также здоровые ткани предстательной железы) были положительными по CAR (фиг. 3А). Это позволяет предполагать, что лечение конструктом M-VM3 может быть эффективным у подавляющего большинства пациентов с раком предстательной железы. Сильная экспрессия CAR также обнаруживалась в клетках рака предстательной железы мышей TRAMP-C2 (фиг. 3В).
Чтобы подтвердить, что клетки опухолей предстательной железы могут быть эффективно инфицированы аденовирусами, Ad-mCherry (5×108 в. ч./опухоль) вводили непосредственно в опухоли предстательной железы мышей TRAMP (фиг. 3С) и в полученные хирургическим путем образцы опухолей предстательной железы человека (фиг. 3D). В обоих случаях экспрессия mCherry наблюдалась в положительных по CAR эпителиальных клетках через 24 часа после инфицирования. Эти данные подтверждают вероятность эффективного инфицирования конструктом M-VM3 опухолей предстательной железы in vivo.
Конструкт M-VM3 (Мобилан) индуцирует длительную активацию NF-κВ
Для изучения функциональности конструкта M-VM3 в интактном животном измеряли экспрессию люциферазы в лизатах печени, кишечника и предстательной железы, полученных от мышей-репортеров Balb/C-Tg(IκBα-luc)Xen, через 48 часов после внутривенного (в/в) или внутрипростатного введения M-VM3 (фиг. 4А). В/в введение М-VM3 приводило к сильной активации NF-κВ в печени, меньшей активации в кишечнике и отсутствию существенной активации в предстательной железе. Напротив, внутрипростатное введение M-VM3 вызывало существенную активацию NF-κВ в ткани предстательной железы, некоторую активацию в кишечнике и отсутствие существенной активации в печени. Биолюминесцентная интраскопия всего тела у этих мышей через 3, 24 и 48 часов после внутрипростатных введений демонстрировала, что энтолимод индуцировал быструю активацию NF-κВ в области печени (через 3 часа), которая ослаблялась к 24 часам. Напротив, M-VM3 медленно активировала NF-κВ в нижней части живота (через 24 часа), и это продолжалось до 48 часов.
Продолжительная активация NF-κВ посредством M-VM3 была также продемонстрирована в культурах гепатоцитов мышей, несущих репортер NF-κВ-зависимой люциферазы, с использованием LumiCycle (фиг. 4С). Обработка гепатоцитов CBLB502 in vitro приводила к быстрой, но кратковременной активации NF-κВ. Напротив, активация NF-κВ в ответ на M-VM3 была отсроченной, но более стойкой. Эти наблюдения, указывающие, что конструкт M-VM3 способен обеспечивать непрерывную передачу сигналов TLR5 в ткани предстательной железы и что его доставка путем внутрипростатного введения в значительной степени ограничивает активацию NF-κВ локальной областью предстательной железы, подтверждают возможность использования конструкта M-VM3 для лечения рака предстательной железы.
Внутрипростатное введение M-VM3 мышам TRAMP приводит к снижению массы предстательной железы и мобилизации иммунных клеток в предстательную железу
Способность M-VM3 подавлять прогрессирование опухоли предстательной железы в модели TRAMP была проверена внутрипростатным введением M-VM3, Ad-mCherry или PBS мышам 12-недельного возраста. Через шесть недель мышей оценивали на наличие опухолей предстательной железы и измеряли вес каждой доли предстательной железы (передней, дорсальной, вентральной и латеральной) в качестве меры опухолевой нагрузки в доле. Кроме того, окрашенные г/э срезы соответствующих долей предстательной железы оценивали на предмет морфологических изменений. Средний вес вентральных долей (место введения) был значительно ниже у мышей, получавших M-VM3, по сравнению с контрольными Ad-mCherry и PBS (фиг. 5В). Вес других долей существенно не различался между группами. Эти результаты изначально продемонстрировали противоопухолевую эффективность M-VM3 у мышей TRAMP.
Гистологическое исследование показало, что лишь предстательные железы от мышей, которым вводили M-VM3 (фиг. 5А, В), но не от мышей, получавших PBS или Ad-mCherry (не показаны), содержали единичные железы или группы желез с признаками атрофии и дегенерации. Это было особенно заметно в вентральных долях (место введения), где железы имели вид аморфной эозинофильной массы с ядрами с признаками кариорексиса и кариолизиса. Кроме того, повышенное количество мононуклеарных (лимфоидных макрофагальных) клеток наблюдалось в интерстиции предстательной железы у 12 из 15 мышей, получавших M-VM3 (фиг. 5С), но в меньшей степени у животных, получавших Ad-mCherry (6 из 15), и не наблюдалось у мышей, получавших PBS (0 из 14).
Эти результаты предполагают, среди прочего, что индуцированное M-VM3 скопление мононуклеарных/лимфоидных клеток в интерстиции предстательной железы может участвовать в противоопухолевых иммунных ответах, способных подавлять рост и прогрессирование опухоли в модели TRAMP.
Введение конструкта M-VM3 в опухоль предстательной железы индуцирует экспрессию генов, участвующих в иммунных ответах
Для выявления изменений в экспрессии генов, лежащих в основе наблюдаемой мобилизации иммунных клеток в опухоль предстательной железы после введения конструкта M-VM3, проводили сравнение глобальных профилей экспрессии генов опухолей предстательной железы мышей TRAMP через 24 и 48 часов после однократной внутриопухолевой (в/о) инъекции M-VM3, Ad-mCherry или носителя. Для этого использовали полногеномные микромассивы Illumina. Через 24 часа после введения М-VM3 индуцировала 17 генов сильнее, чем Ad-mCherry (дополнительная таблица 1). С учетом известных механизмов активации передачи сигналов TLR5 энтолимодом, этот список включает несколько генов-мишеней NF-κВ, таких как CXCL1, IL1B и S100A9. Через 48 часов наблюдалось увеличение числа генов, специфически активированных М-VM3 по сравнению с Ad-mCherry (57 генов, дополнительная таблица 2). Этот перечень включает ряд генов, кодирующих цитокины/хемокины (IL1B, CCL7 и 9, CXCL9, 13 и 17), которые могут играть роль в мобилизации иммунных клеток в опухоль. Другими известными специфическими, индуцированными M-VM3 генами являются некоторые с их известной ролью в регуляции ответов NF-κВ (например, IKBKE и NFKBIZ) или противовирусной активности (например, NLRC5 и OASL1). Только четыре гена, индуцированные через 24 часа, оставались индуцированными через 48 часов (NLRC5, CLEC4A1, IL1B и S100A9). В частности, индуцированный M-VM3 ген NLRC5 может вносить вклад в противоопухолевый иммунный ответ и предотвращать ускользание опухоли от иммунной системы путем активации экспрессии молекул ГКТС класса I и компонентов антиген-процессирующего механизма.44
Внутриопухолевая доставка M-VM3 стимулирует врожденный иммунный ответ
Чтобы охарактеризовать инфильтрацию иммунных клеток в опухоли предстательной железы TRAMP в ответ на введение M-VM3, мышам TRAMP с пальпируемыми опухолями предстательной железы выполняли в/о инъекцию PBS, Ad-mCherry или М-VM3, и образцы опухолей предстательной железы и дренирующих опухоль лимфатических узлов (TDLN) получали через 2 или 7 дней. Поскольку активация TLR5 стимулирует рекрутинг нейтрофилов, NK-клеток и Т-клеток в печень 6, 8-10, по результатам анализа FACS характеризовали сходные профили иммунных клеток в опухолях предстательной железы TRAMP. Существенный рекрутинг нейтрофилов к предстательной железе наблюдался на 2-й день после в/о введения M-VM3 или, в меньшей степени, после введения Ad-mCherry (фиг. 6А). Хотя M-VM3, по-видимому, стимулирует более сильный рекрутинг нейтрофилов, чем Ad-mCherry, эта разница не достигла статистической значимости (Р=0,22). NK-клетки также реагировали на M-VM3, но не на Ad-mCherry, и их кинетика отличалась от таковой у нейтрофилов и зависела от идентичности вируса (фиг. 6В). М-VM3-специфическая индукция NK-клеток не наблюдалась вплоть до 7-го дня после в/о введения.
Затем был охарактеризован приобретенный иммунный ответ, который включал Т-клетки CD8+ и CD4+. Уровни Т-клеток CD8+ в опухолях TRAMP не изменялись на 7-й день после в/о введения ни Ad-mCherry, ни M-VM3 (фиг. 6С). Подобно ответу Т-клеток CD8+, полноценные Т-клетки CD4+, у которых отсутствовала экспрессия FoxP3 и, следовательно, не Treg, не демонстрировали статистической разницы на 7-й день после в/о введения. Наконец, было охарактеризовано влияние вводимого в/о вируса на иммуносупрессивные Treg в опухолях TRAMP и TDLN на 7-й день после введения. Ни один вирус существенно не влиял на уровни Treg в опухолях TRAMP (фиг. 6Е) и TDLN (фиг. 6F). Вместе эти результаты показывают, что в/о введение аденовируса (M-VM3 или Ad-mCherry) мышам TRAMP приводит к рекрутингу компонентов врожденного иммунитета к предстательной железе, не оказывая влияния на иммуносупрессивные Treg. Основным M-VM3-специфическим ответом был рекрутинг NK-клеток к предстательной железе и, в меньшей степени, рекрутинг нейтрофилов.
Конструкт М-ВМ3 обладает противометастатической активностью
Противометастатическая активность M-VM3 была протестирована на модели, в которой после резекции первичной опухоли происходит метастатическое разрастание рака предстательной железы TRAMP-C2.45 Мышам с п/к опухолями TRAMP-С2 (~100 мм3) вводили однократно в/о PBS, Ad-mCherry или M-VM3. Первичные опухоли удаляли через 7 дней после инъекции, и животных контролировали на выживаемость до дня 150 после инъекции. Как показано на фиг. 7А, введение M-VM3 перед удалением опухоли улучшало выживаемость до дня 150 по сравнению с PBS и Ad-mCherry. Логарифмический анализ продемонстрировал, что разница в кинетике смертности между получавшей M-VM3 и контрольной группами была почти статистически значимой (Р=0,06). Эти результаты показывают, что конструкт M-VM3 может эффективно сочетаться с хирургическим вмешательством для предотвращения метастазирования опухоли предстательной железы.
Инфицированные конструктом M-VM3 клетки в качестве противораковой вакцины
Стимуляция противоопухолевого иммунитета с помощью конструкта M-VM3 позволяет предположить, что конструкт может быть полезен не только в качестве терапии, но и в качестве профилактической противораковой вакцины. Чтобы проверить эту возможность, клетки TRAMP-C2 инфицировали M-VM3, облучали смертельной дозой через 48 часов, а затем использовали для вакцинации мышей C57BL/6. Контрольные группы не вакцинировали или вакцинировали аналогично приготовленными инфицированными Ad-mCherry или неинфицированными клетками. Мышей вакцинировали п/к в дни исследования 0, 14 и 21 и затем провоцировали клетками TRAMP-C2 посредством п/к введения через 14 дней после последней вакцинации. Наблюдали за ростом подкожной опухоли в течение 38 дней после провокации либо до достижения опухолями конечного размера, требующего эвтаназии. Процент мышей, у которых развились опухоли, был значительно ниже в группе, иммунизированной инфицированными M-VM3 клетками, по сравнению со всеми тремя контрольными группами (фиг. 7В), что указывает на эффективность исследуемой стратегии вакцинации на основе M-VM3.
Обсуждение.
Иммунотерапевтические стратегии, направленные на стимулирование иммунной системы к атаке раковых клеток или блокирование иммуносупрессивных механизмов, имеют большие перспективы для улучшения лечения рака. Активация TLR5 может в частности быть привлекательным средством стимуляции противоопухолевых иммунных ответов. Чтобы расширить клиническое применение опосредованной TLR5 иммунотерапии для включения опухолей, которые не экспрессируют TLR5 в естественных условиях, был создан новый аденовирус (Мобилан M-VM3), который направляет коэкспрессию TLR5 и секретируемого агониста TLR5 на основе энтолимода и тем самым обеспечивает локальную активацию TLR5 при доставке в опухоль. Модели рака предстательной железы были использованы для тестирования M-VM3 по причине высокой частоты экспрессии CAR среди опухолей предстательной железы человека и предыдущей демонстрации их эффективного инфицирования аденовирусами.46 Это исследование подтвердило эффективное инфицирование опухолей предстательной железы мышей (in vivo) и полученных хирургическим путем образцов опухолей предстательной железы человека (ex vivo) при прямом внутриопухолевом введении аденовирусов, описанных в настоящем документе. В отличие от лечения энтолимодом, конструкт M-VM3 обеспечивала непрерывную локальную (не системную) передачу сигналов TLR5 в клетках рака предстательной железы TRAMP и в ткани предстательной железы мыши после внутрипростатного введения. Введение M-VM3 в опухоли предстательной железы TRAMP подавляло прогрессирование опухоли (на что указывает вес опухоли и результаты гистологического исследования) и приводило к рекрутингу компонентов врожденного иммунитета, включая нейтрофилы и NK-клетки. Участие этих иммунных механизмов может быть объяснено, не желая ограничиваться какой-либо теорией, профилем экспрессии специфичного к M-VM3 гена, наблюдаемой в экспериментах с микромассивами, и согласуется с более ранними исследованиями с флагеллином и энтолимодом.
Потенциальное использование агонистов TLR5 в качестве вакцинного адъюванта исследуется в настоящем изобретении. В этом исследовании однократная внутриопухолевая инъекция M-VM3 в п/к растущие опухоли TRAMP-C2 улучшала выживаемость мышей после хирургического удаления опухолей. Это позволяет предположить, что внутриопухолевая вакцинация M-VM3 может быть эффективной стратегией для предотвращения метастазирования у пациентов с раком предстательной железы. Также было установлено, что вакцинация мышей облученными смертельной дозой и инфицированными M-VM3 клетками TRAMP-C2 (прайм + 2 буста) защищала мышей от последующего п/к провокации клетками TRAMP-C2. Использование клеточной вакцинации против рака предстательной железы иллюстрируется Sipuleucel-T, одобренной FDA аутологичной клеточной вакциной, которая состоит из дендритных клеток пациента, нагруженных белком слияния простатической кислой фазы-гранулоцитов/макрофагов-колониестимулирующего фактора.21 Sipuleucel-T продлевала выживаемость у мужчин с метастатическим раком предстательной железы, но не влияла на время до прогрессирования заболевания.55 Испытания с GVAX, вакциной, состоящей из клеточных линий рака предстательной железы (LnCAP и РС3), экспрессирующих GM-CSF, были прекращены из-за отсутствия преимущества общей выживаемости.21-24 Представленные здесь данные позволяют предполагать, что конструкт M-VM3 может удовлетворить потребность в более эффективных клеточных вакцинах против рака предстательной железы.
В целом, среди прочего, эта работа предоставляет доказательства того, что использование M-VM3 может обеспечивать конститутивную передачу сигналов TLR5 в опухолях независимо от их статуса экспрессии TLR5, и демонстрирует, что такая передача сигналов приводит к противоопухолевым иммунным ответам, способным подавлять развитие опухоли предстательной железы, ее прогрессирование и метастазирование в разных экспериментальных условиях.
Материалы и методы
Мыши
Мыши C57BL/6 (самцы в возрасте 6-8 недель) были приобретены у компании Taconic, Inc. (Hudson, NY, США). Мыши TRAMP37 были выведены в RPCI (Ресурс модели опухоли мышей). Мыши BALB/C-Tg(IκBα-luc)-Xen (несущие трансген репортера люциферазы светлячков, контролируемый промотором IKBα) были приобретены у компании Xenogen Corporation (Alameda, СА, США) и содержались в форме колонии в виварии RPCI. Мыши TLR5KO (B6.129S1-Tlr5tm1Flv) были приобретены в компании Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME, США) и содержались, как указано выше.
Реагенты
Поликлональные антитела кроликов к CBLB502 (pAb), меченные биотином моноклональные антитела коз к CBLB502 pAb и к TLR5 человека 1В04 (mAb) были произведены компанией Cleveland BioLabs, Inc. (CBLI; Buffalo, NY, США). Антитела для иммуногистологических исследований включали поликлональные антитела кроликов к NF-κВ р65 (каталожный №7970; Abcam, Cambridge, Великобритания), моноклональные антитела крыс к цитокератину 8 (Troma-1; Developmental Studies Hybridoma Bank, University of Iowa, Iowa City, IA, США) и антитела к CAR (Н-300; каталожный № sc15405, Santa Cruz, СА, США). TNFα был приобретен у компании PeproTech Inc. (Rocky Hill, NJ, США) и LPS, продуцируемые E.coli 055:B5, были приобретены у Sigma-Aldrich (St Louis, МО, США). CBLB502 и CBLB502NQ были получены, как описано.56
Культивируемые клетки
Клетка рака предстательной железы TRAMP-C2 поддерживалась, как описано.37 Для разработки стабильных репортерных клеточных линий NF-κ B-luc клетки MOSEC (от д-ра A. Odunsi, RPCI, Buffalo, NY, США) и клетки TRAMP-C2 трансдуцировали репортером Lenti NF-κВ (QIAGEN, Frederick, MD, США) с последующим отбором пуромицина. Первичные гепатоциты мышей выделяли, как описано.57
Аденовирусы
Аденовирусные конструкты (Ad-mCherry, Мобилан М-0 и M-VM3) получали с использованием системы AdMax™ (Microbix Biosystems, Mississauga, Канада). Экспрессионные кассеты собирали в челночную плазмиду pDC515 и аденовирусную геномную плазмиду pBHGloxΔE1,3Cre использовали для рекомбинации для получения конечных конструктов. Полученные вирусы очищали от бляшек, амплифицировали и очищали при градиенте CsCl. Полученные конструкты Мобилан М-0, M-VM3 и Ad-mCherry содержали 1×1012, 1,1×1012 и 1×1012 в. ч./мл соответственно.
Анализы люциферазы
Экспрессию NF-κВ-зависимой люциферазы в репортерных клеточных линиях и в экстрактах репортерных органов мышей измеряли, как описано в источниках 56 и 43, соответственно.
Визуализация экспрессии NF-κВ-зависимой люциферазы у живых мышей
Биолюминесцентная интраскопия выполнялась с использованием системы визуализации IVIS 50 (Xenogen), как описано.43
Экспрессия NF-κВ-зависимой люциферазы в живых клетках
Гепатоциты NF-κВ-luc мышей инфицировали M-VM3 или Ad-mCherry (множественность заражения = 104) либо обрабатывали энтолимодом (0,1 мкг/мл) или PBS. Вирусосодержащую среду заменяли свежей средой через 3 ч (1 ч в случае энтолимода) и к клеткам добавляли люциферин. Активность люциферазы измеряли в LumiCycle 32 (Actimetrics, Wilmette, IL, США) в течение 3 дней. Вычитали исходный уровень активности люциферазы.
Твердофазный ИФА и вестерн-блоттинг
CBLB502 и его производные обнаруживали методом твердофазного ИФА58 и вестерн-блоттинга с использованием CBLB502-специфичных pAb, a TLR5 обнаруживали методом вестерн-блоттинга с использованием 1В04 mAb (см. Реагенты).
Иммуногистохимические исследования
Срезы опухолевых тканей и культивируемых клеток окрашивали, как описано.43 Первичные антитела: антитела к NF-κВ р65 (Abcam, каталожный №7970), цитокератину 8 (Troma-1; Developmental Studies Hybridoma Bank, University of Iowa), CAR (SantaCruz, каталожный № sc-15405), интегрину альфа 6 (Abcam, каталожный № Ab62844-100). Изображения получали с использованием флуоресцентного микроскопа Axio Imager Z1 (Carl Zeiss, Йена, Германия), оснащенного высокочувствительной цифровой камерой CCD MRm (Carl Zeiss) и программным обеспечением AxioVision (версия 4.8.3).
Дегликозилирование CBLB502
Культуры MOSEC инфицировали при 50%-ной конфлюэнции М-0 (1×109 в. ч./мл). Через 48 ч готовили клеточные экстракты с использованием CelLytic М (Sigma-Aldrich). Лизаты очищали центрифугированием и обессоливали с использованием центрифуг. Дегликозилирование осуществляли с использованием набора реагентов Protein Deglycosylation Mix (New England Biolabs, Ipswich, MA, США) в соответствии с протоколом производителя.
Инфицирование опухолей мыши и человека вирусом Ad-mCherry
Мышам вводили п/к клетки TRAMP-C2 в количестве 1×107. Ad-mCherry (всего 2×109 в.ч.) вводили в 3 разные точки каждой опухоли (~100 мм). Образцы опухолей предстательной железы человека рассекали на кусочки размером 0,5×0,5×1 см, и в 2 кусочка от каждого пациента вводили Ad-mCherry, как и для опухолей мышей. Обработанные образцы от человека культивировали в обогащенной среде Игл, модифицированной по способу Дульбекко, в которую также добавляли инсулин (5 мкг/мл) и 10-8 М дигидротестостерон при 37°С, 5% СО2.
Выполнение инъекций в предстательную железу
Выбривали область живота анестезированным мышам TRAMP. Используя асептическую технику, делали ножницами надрез 1 см над предстательной железы на вентральной поверхности животного через кожу и стенку тела и вводили M-VM3, Ad-mCherry или PBS в количестве 109 в. ч. (всего 50 мкл) в 3 точки в вентральной доле предстательной железы. Стенка тела сшивали 1-2 швами, а кожу скрепляли зажимами для ран.
Клеточная иммунизация мышей
Конфлюэнтные на 70% клетки TRAMP-C2 инфицировали M-VM3 или Ad-mCherry (множественность заражения = 1,2×105) и облучали через 48 ч (доза 50 Гр, источник гамма-облучения Shepherd 4000 Ci, цезий-137). Мышей C57BL/6 (n=10 на группу) не вакцинировали или вакцинировали п/к неинфицированными, инфицированными M-VM3 или Ad-mCherry клетками (1×106 клеток/мышь) в дни исследования 0, 14 и 21. Мышей провоцировали клетками TRAMP-C2 (1×107 клеток/мышь, подкожное введение). Через 14 дней после последней вакцинации. Рост опухолей контролировали в течение 38 дней после провокации.
Хирургическое удаление опухолей TRAMP-C2 после в/о введения конструкта М-VM3
В опухоли (~100 мм3), которые развивались у мышей C57BL/6 через 4 недели после п/к инокуляции клеток TRAMP-C2 (1×107 клеток/мышь) вводили в/о PBS, Ad-mCherry (108 в. ч.) или M-VM3 (108 в. ч.) (50 мкл/опухоль). Опухоли удаляли хирургическим путем через 7 дней после выполнения инъекции, как описано.45
FACS-анализ популяций иммунных клеток
Опухоли, в которые вводился M-VM3 либо Ad-mCherry или PBS, брали для анализа через 2, 7 или 14 дней после выполнения инъекции и взвешивали. Генерировали суспензии отдельных клеток и анализировали с выполнением FACS-анализа, как описано.43
Микроматричный анализ
Профилирование экспрессии генов осуществляли с использованием полногеномного анализа экспрессии гена WG-6 мышей и анализа прямой гибридизации (Illumina, San Diego, СА, США). РНК готовили через 24 и 48 ч после введения M-VM3, Ad-mCherry (109 в.ч., 50 мкл в общей сложности в 3 точках) или PBS (2 мыши/группу) в пальпируемые спонтанные опухоли предстательной железы мышей TRAMP (возрастом 22-26 недель). Квантильную нормализацию и вычитание фона проводили с использованием ПО Illumina Genestudio. Гены, для которых наблюдался минимальный сигнал, равный 50, в обоих инфицированных аденовирусом повторностях и которые были индуцированы, по меньшей мере, двукратно Ad-mCherry или M-VM3 по сравнению с PBS, считали индуцированными для целей анализа.
Условные обозначения к графическим изображениям
Фигура 1. Аденовирусные конструкты и их характеризация in vitro.
(А) Схематическое изображение экспрессионных кассет в (а) Мобилан М-0, (b) Мобилан M-VM3 и (с) Ad-mCherry. Р - промотор, Т - терминатор транскрипции. (В) Вестерн-блоттинг Мобилан-направленной экспрессии белков в клетках MOSEC. (а) Детектирование с помощью антител к TLR5; лизаты неинфицированных (дорожка 1) и М-0-инфицированных клеток MOSEC (дорожка 2). (b) Детектирование с помощью анти-CBLB502 pAb кроликов; лизаты М-0-инфицированных клеток MOSEC, необработанных (дорожка 1) или обработанных смесью дегликозилирующих ферментов (дорожка 2). (С) Сравнение активности продуцируемых E. coliCBLB502 и CBLB502NQ в репортерных клетках HEK293-NF-κВ-lacZ. Инкубировали клетки в течение 24 ч; измеряли активность β-галактозидазы (OD414) в лизатах клеток с использованием субстрата ONPG. (D) Вестерн-блоттинг клеток MOSEC, инфицированных d-mCherry (дорожка 1), М-0 (дорожка 2) или M-VM3 (дорожка 3) с использованием анти-CBLB502 PAb кроликов. Белок с более низкой подвижностью на дорожке 3 представляет собой негликозилированные CBLB502NQ ожидаемого размера (31,5 кДа); белок с более высокой подвижностью предположительно является частично распавшейся формой CBLB502NQ. (Е) Сравнение активности CBLB502 и CBLB502NQ, продуцируемых в клетках MOSEC. Клетки MOSEC инфицировали М-0 или M-VM3, собирали среду через 48 часов и измеряли концентрации CBLB502 и CBLB502NQ методом твердофазного ИФА после тепловой инактивации остаточного аденовируса. Указанные количества белков, продуцируемых MOSEC, или стандарта CBLB502, продуцируемого Е. coli, применяли к клеткам HEK293-NF-κВ-lacZ и измеряли β-галактозидазу, как описано выше. (F) Влияние нейтрализующих антител к CBLB502 на передачу сигналов TLR5 в M-VM3-инфицированных люциферазных репортерных клетках MOSEC-NF-κВ. Клетки инфицировали M-VM3 в присутствии или в отсутствие избытка нейтрализующего анти-CBLB502 pAb кроликов. Активность люциферазы измеряли после 80 часов инкубации. Планки погрешностей отображают стандартное отклонение трехкратных измерений.
Фигура 2. Конструкт M-VM3 индуцирует активацию NF- κ В в репортерных клеточных линиях.
(А-В) Инфицирование M-VM3 (множественность заражения = 3×104) индуцирует ядерную транслокацию NF-κВ р65 в отрицательных по TLR5 клетках MOSEC через 24 ч после инфицирования (В, белая стрелка) по сравнению с контрольными неинфицированными клетками MOSEC (А, пустая стрелка). Для иммуноокрашивания использовали антитела к NF-κВ р65. (С) Индукция NF-κВ-зависимой экспрессии люциферазы в клетках TRAMP-C2, инфицированных M-VM3. Клетки TRAMP-C2, несущие NF-κ-зависимую конструкцию репортера люциферазы, инфицировали M-VM3 или Ad-mCherry с указанной множественностью заражения. Активность люциферазы измеряли в лизатах, полученных через 48 ч после инфицирования, и выражали в процентах от активности в неинфицированных клетках (установлено на уровне 100%).
Фигура 3. Опухоли предстательной железы мышей и человека экспрессируют CAR и эффективно инфицируются Ad-mCherry.
(А) Репрезентативная область микромассива опухоли предстательной железы человека (RPCI), окрашенного антителами к CAR (Т - образцы опухолевой и N - образцы здоровой ткани предстательной железы). (В) Экспрессия CAR (зеленым) в клетках TRAMP-C2, выявленная иммунофлуоресцентным окрашиванием антителами к CAR. (С) В опухоль предстательной железы мышей TRAMP вводили Ad-mCherry (5×108 в. ч./опухоль). Через 24 часа обнаруживали экспрессию CAR (зеленым) и mCherry (красным) в эпителиальных клетках опухоли, положительных по CK8/18, маркеру эпителиальных клеток (сиреневым). Верхняя левая панель демонстрирует наложение флуоресценции CAR и mCherry. (D) В полученный хирургическим путем образец опухоли предстательной железы человека (RPCI) вводили AdCherry (5×108 в. ч./опухоль). Через 24 часа обнаруживали экспрессию CAR (зеленым) и mCherry (красным) в эпителиальных клетках опухоли, положительных по Troma I, маркеру эпителиальных клеток (сиреневым). Верхняя левая панель демонстрирует наложение флуоресценции CAR и mCherry.
Фигура 4. Индукция активности NF-κВ у репортерных мышей после введения конструкта M-VM3.
(А) Измерение активности люциферазы в экстрактах ткани печени (L), кишечника (I) и предстательной железы (Р) BALB/C-Tg(IkBa-luc)-Xen репортерных мышей по люциферазе NF-κВ после внутривенного и внутрипростатного введения (48 ч) M-VM3. Значения в относительных световых единицах (RLU) (на мг общего белка) в тканевых экстрактах мышей, обработанных M-VM3, рассчитывали путем вычитания значений RLU для мышей, обработанных PBS. (В) Мышам BALB/C-Tg(IkBa-luc)-Xen вводили однократно внутрипростатно PBS, CBLB502 (1 мкг/мышь) или M-VM3 (1×10 9 в. ч.) и проводили анализ через 3, 24 или 48 часов методом биолюминесцентной интраскопии Xenogen всего организма живых анестезированных животных. С) M-VM3 индуцирует длительную активацию NF-κВ в гепатоцитах живых мышей, несущих введенную конструкцию репортера NF-κВ-зависимой люциферазы. Клетки инфицировали M-VM3 (множественность заражения = 104) или Ad-mCherry (множественность заражения = 104) либо обрабатывали энтолимодом (0,1 мг/мл) или PBS (контроль), затем эти агенты удаляли из среды (3 часа для аденовируса и 1 час для энтолимода) и измеряли люциферазу с помощью LumiCycle. Вычитали уровень активности люциферазы из клеток, обработанных PBS.
Фигура 5. Влияние in vivo M-VM3 на опухоли предстательной железы на мышиной модели TRAMP.
(А, В) Повышенная инфильтрация лимфоидных/мононуклеарных/макрофагальных клеток (красная стрелка) в интерстиции между долями предстательной железы у мышей TRAMP, которым вводили M-VM3 (А), по сравнению с мышами TRAMP, которым вводили PBS (B). Окрашенные г/э срезы предстательной железы готовили через 6 недель после внутрипростатного введения M-VM3 или PBS. (С, D) Атрофические и дегенеративные изменения (области с красными звездочками) в клетках и целых долях предстательной железы у мышей TRAMP, обработанных M-VM3. Окрашенные г/э срезы предстательной железы готовили через 6 недель после внутрипростатного введения M-VM3. Области С и D являются двумя независимыми примерами от разных мышей, получавших M-VM3. (Е) Средний вес вентральных долей предстательной железы через 6 недель после внутрипростатного введения M-VM3, Ad-mCherry и PBS сорока пяти 12-недельным мышам TRAMP (по 15 мышей на группу, планки погрешностей обозначают стандартную ошибку среднего).
Фигура 6. Количественный анализ популяции клеток врожденной и приобретенной иммунной системы, рекрутированных в опухоли TRAMP и TDLN после в/о введения конструктов Ad-mCherry или M-VM3.
Образцы пальпируемых спонтанно образованных опухолей предстательной железы (А-Е) и TDLN (F) от мышей с опухолью TRAMP-C2 брали через 2 дня (для подсчета количества нейтрофилов) или через 7 дней (для подсчета количества NK-клеток и Т-клеток) после в/о введения PBS (носитель), Ad-mCherry (контроль) или M-VM3 (109 v.p всего 3 точки). Популяции иммунных клеток, отвечающих за специфический иммунитет, определяли в образцах количественно методом FACS и выражали как абсолютное количество клеток на грамм ткани предстательной железы или на TDLN. (А) Нейтрофилы определяли как CD45+CD11b+CD11c-Ly-6Clo/-Ly-6Ghi; (В) NK-клетки определяли как CD45+CD3ε-NK1.1+; (C) CD8+ Т-клетки определяли как CD45+CD3ε+CD8+; (D) CD4+ Т-клетки определяли как CD45+CD3ε+FoxP3-CD4+; (Е) Treg определяли как CD45+CD3ε+CD4+FoxP3+. Данные представлены в виде среднего значения ± СОС (N=3-7 мышей/группу).
Фигура 7. Противоопухолевые эффекты M-VM3.
(А) Выращивали опухоли TRAMP-C2п/к у мышей C57BL/6 и вводили в/о PBS, Ad-mCherry (5×108 в. ч.) или M-VM3 (5×108 в. ч.) в день 0. Опухоли удаляли хирургическим путем в день 7, и наблюдали мышей на предмет выживаемости до дня 150. (В) Мышей C57BL/6 (n=10 на группу) вакцинировали п/к M-VM3- или Ad-mCherry-инфицированными (облученными через 48 ч после инфицирования вирусом) или неинфицированными облученными клетками TRAMP-C2. Четвертую группу мышей не вакцинировали. Мышей вакцинировали в дни 0, 14 и 21 и затем провоцировали клетками TRAMP-C2 посредством п/к введения через 14 дней после последней вакцинации. Наблюдали за ростом опухоли в течение 38 дней после провокации либо до достижения опухолями конечного размера, требующего эвтаназии. Процент (%) мышей без опухоли определяли в день 38 после провокации.
Условные обозначения к дополнительным изображениям
Фигура 1S. Продуцирование CBLB502NQ в клетках MOSEC и титрование нейтрализирующих антител.
(А) Продуцирование CBLB502NQ посредством M-VM3 в клетках MOSEC. Репортерные клетки MOSEC-NF-κВ-зависимой люциферазы инфицировали указанными титрами М-VM3 и инкубировали в течение 80 часов; концентрацию CBLB502NQ в среде для культивирования клеток измеряли методом ELISA. (В) Ингибирование активности CBLB502 антителами к CBLB502. Репортерные клетки HEK293-NF-κВ-lacZ инкубировали с CBLB502 (0,01-25 нг/мл) в присутствии или в отсутствие нейтрализующего анти-CBLB502 pAb кроликов в течение 16 часов и измеряли β-галактозидазу в клеточных лизатах с использованием субстрата ONPG. Планки погрешностей отображают стандартное отклонение трехкратных измерений.
Фигура S2. Статус экспрессии TLR5 и TLR4 клетками MOSEC.
(А-С) Клетки MOSEC экспрессируют функциональный TLR4, но не TLR5. Клетки MOSEC обрабатывали PBS (A), CBLB502 (100 нг/мл) (В) или LPS (100 нг/мл) (С) в течение 30 минут, после чего посредством иммуногистохимического анализа выявляли ядерную транслокацию субъединицы р65 NF-κВ. Ядерная транслокация р65 наблюдалась в ~100% клеток, обработанных LPS, но не в клетках, обработанных энтолимодом или PBS. (D-I) Иммуногистохимическое обнаружение субъединицы р65 NF-κВ (зеленым, панели D и G) и hTLR5 (красным, панели Е и Н) в гепатоцитах мышей TLR5KO, инфицированных M-VM3 (множественность заражения = 3×104; панели GI) или оставленных неинфицированными (панели DF). Панели F и I отображают окрашивание ядер DAPI (синим). Окрашивание проводили через 24 часа после инфицирования. Экспрессия hTLR5 и ядерная транслокация NF-κВ р65 наблюдались в большинстве гепатоцитов, инфицированных M-VM3, от мышей TLR5KO (соответственно Н и G), но не в соответствующих неинфицированных контрольных гепатоцитах TLR5KO (Е, D).
Фигура S3. Состояние CAR в опухолях человека.
Микромассив тканей множественных опухолей человека окрашивали антителами к CAR. Показана репрезентативная панель из трех повторностей. Схема расположения образцов представлена в дополнительной таблице 3.
Дополнительные таблицы
Дополнительная таблица 1. Гены, индуцированные в опухоли TRAMP, через 24 ч после внутриопухолевой инъекции M-VM3 или Ad-mCherry.
Дополнительная таблица 2. Гены, индуцированные в опухоли TRAMP, через 48 ч после внутриопухолевой инъекции M-VM3 или Ad-mCherry.
Дополнительная таблица 3. Схема расположения разных образцов опухолевых и здоровых тканей в микромассиве тканей множественных опухолей для определения экспрессии CAR (фиг. 19).
1 Eaves-Pyles TD, Wong HR, Odoms K, Pyles RB. Salmonella flagellin-dependent proinflammatory responses are localized to the conserved amino and carboxyl regions of the protein. Journal of immunology 2001; 167: 7009-7016.
2 Garaude J, Kent A, van Rooijen N, Blander JM. Simultaneous targeting of toll- and nod-like receptors induces effective tumor-specific immune responses. Science translational medicine 2012; 4: 120ra116.
3 Rhee SH, Im E, Pothoulakis C. Toll-like receptor 5 engagement modulates tumor development and growth in a mouse xenograft model of human colon cancer. Gastroenterology 2008; 135: 518-528.
4 Sfondrini L, Rossini A, Besusso D, Merlo A, Tagliabue E, Menard S et al. Antitumor activity of the TLR-5 ligand flagellin in mouse models of cancer. Journal of immunology 2006; 176: 6624-6630.
5 Soto LJ, 3rd, Sorenson BS, Kim AS, Feltis BA, Leonard AS, Saltzman DA. Attenuated Salmonella typhimurium prevents the establishment of unresectable hepatic metastases and improves survival in a murine model. J Pediatr Surg 2003; 38: 1075-1079.
6 Cai Z, Sanchez A, Shi Z, Zhang T, Liu M, Zhang D. Activation of Toll-like receptor 5 on breast cancer cells by flagellin suppresses cell proliferation and tumor growth. Cancer research 2011; 71:2466-2475.
7 Burdelya LG, Gleiberman AS, Toshkov I, Aygun-Sunar S, Bapardekar M, Manderscheid-Kern P et al. Toll-like receptor 5 agonist protects mice from dermatitis and oral mucositis caused by local radiation: implications for head-and-neck cancer radiotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics 2012; 83: 228-234.
8 Burdelya LG, Brackett CM, Kojouharov B, Gitlin, II, Leonova KI, Gleiberman AS et al. Central role of liver in anticancer and radioprotective activities of Toll-like receptor 5 agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2013; 110: E1857-1866.
9 Brackett CM, Kojouharov B, Veith J, Greene KF, Burdelya LG, Gollnick SO et al. Toll-like receptor-5 agonist, entolimod, suppresses metastasis and induces immunity by stimulating an NK-dendritic-CD8+ T-cell axis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2016; 113: E874-883.
10 Yang H, Brackett CM, Morales-Tirado VM, Li Z, Zhang Q, Wilson MW et al. The Toll-like receptor 5 agonist entolimod suppresses hepatic metastases in a murine model of ocular melanoma via an NK cell-dependent mechanism. Oncotarget 2016; 7: 2936-2950.
11 Yam C, Zhao M, Hayashi K, Ma H, Kishimoto H, McElroy M et al. Monotherapy with a tumor-targeting mutant of S. typhimurium inhibits liver metastasis in a mouse model of pancreatic cancer. The Journal of surgical research 2010; 164: 248-255.
12 Mizel SB, Bates JT. Flagellin as an adjuvant: cellular mechanisms and potential. Journal of immunology 2010; 185: 5677-5682.
13 Rhee SH. Basic and translational understandings of microbial recognition by toll-like receptors in the intestine. Journal of neurogastroenterology and motility 2011; 17: 28-34.
14 Cuadros C, Lopez-Hernandez FJ, Dominguez AL, McClelland M, Lustgarten J. Flagellin fusion proteins as adjuvants or vaccines induce specific immune responses. Infection and immunity 2004; 72: 2810-2816.
15 Means TK, Hayashi F, Smith KD, Aderem A, Luster AD. The Toll-like receptor 5 stimulus bacterial flagellin induces maturation and chemokine production in human dendritic cells. Journal of immunology 2003; 170: 5165-5175.
16 Kaczanowska S, Joseph AM, Davila E. TLR agonists: our best frenemy in cancer immunotherapy. Journal of leukocyte biology 2013; 93: 847-863.
17 Akira S, Takeda K. Functions of toll-like receptors: lessons from KO mice. С R Biol 2004; 327: 581-589.
18 Carvalho FA, Aitken JD, Gewirtz AT, Vijay-Kumar M. TLR5 activation induces secretory interleukin-1 receptor antagonist (sIL-1Ra) and reduces inflammasome-associated tissue damage. Mucosal immunology 2011; 4: 102-111.
19 Vijay-Kumar M, Carvalho FA, Aitken JD, Fifadara NH, Gewirtz AT. TLR5 or NLRC4 is necessary and sufficient for promotion of humoral immunity by flagellin. European journal of immunology 2010; 40: 3528-3534.
20 Hemmi S, Geertsen R, Mezzacasa A, Peter I, Dummer R. The presence of human coxsackievirus and adenovirus receptor is associated with efficient adenovirus-mediated transgene expression in human melanoma cell cultures. Hum Gene Ther 1998; 9: 2363-2373.
21 Fernandez-Garcia EM, Vera-Badillo FE, Perez-Valderrama B, Matos-Pita AS, Duran I. Immunotherapy in prostate cancer: review of the current evidence. Clinical & translational oncology: official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 2014.
22 Shi Y, Liu CH, Roberts Al, Das J, Xu G, Ren G et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and don't know. Cell research 2006; 16: 126-133.
23 Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, Golumbek P, Levitsky H, Brose K et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993; 90: 3539-3543.
24 Simons JW, Sacks N. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-transduced allogeneic cancer cellular immunotherapy: the GVAX vaccine for prostate cancer. Urologic oncology 2006; 24: 419-424.
25 Michael A, Ball G, Quatan N, Wushishi F, Russell N, Whelan J et al. Delayed disease progression after allogeneic cell vaccination in hormone-resistant prostate cancer and correlation with immunologic variables. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2005; 11: 4469-4478.
26 Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Advances in immunology 2006; 90: 297-339.
27 Arlen PM, Skarupa L, Pazdur M, Seetharam M, Tsang KY, Grosenbach DW et al. Clinical safety of a viral vector based prostate cancer vaccine strategy. The Journal of urology 2007; 178: 1515-1520.
28 Lubaroff DM, Konety BR, Link B, Gerstbrein J, Madsen T, Shannon M et al. Phase I clinical trial of an adenovirus/prostate-specific antigen vaccine for prostate cancer: safety and immunologic results. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2009; 15: 7375-7380.
29 Kwon ED, Drake CG, Scher HI, Fizazi K, Bossi A, van den Eertwegh AJ et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2014; 15: 700-712.
30 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine 2012; 366: 2443-2454.
31 Sullivan RJ, Lorusso PM, Flaherty KT. The intersection of immune-directed and molecularly targeted therapy in advanced melanoma: where we have been, are, and will be. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2013; 19:5283-5291.
32 Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2013; 19: 5300-5309.
33 Mamalis A, Garcha M, Jagdeo J. Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma. Archives of dermatological research 2014; 306: 511-519.
34 Forde PM, Reiss KA, Zeidan AM, Brahmer JR. What lies within: novel strategies in immunotherapy for non-small cell lung cancer. The oncologist 2013; 18: 1203-1213.
35 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature reviews Cancer 2012; 12: 252-264.
36 Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. The New England journal of medicine 2012; 366: 2455-2465.
37 Foster BA, Gingrich JR, Kwon ED, Madias C, Greenberg NM. Characterization of prostatic epithelial cell lines derived from transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model. Cancer research 1997; 57: 3325-3330.
38 Greenberg NM, DeMayo F, Finegold MJ, Medina D, Tilley WD, Aspinall JO et al. Prostate cancer in a transgenic mouse. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995; 92: 3439-3443.
39 Gingrich JR, Greenberg NM. A transgenic mouse prostate cancer model. Toxicologic pathology 1996; 24: 502-504.
40 Gupta S, Ahmad N, Marengo SR, MacLennan GT, Greenberg NM, Mukhtar H. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by alpha-difluoromethylornithine in TRAMP mice. Cancer research 2000; 60: 5125-5133.
41 Hurwitz AA, Foster BA, Kwon ED, Truong T, Choi EM, Greenberg NM et al. Combination immunotherapy of primary prostate cancer in a transgenic mouse model using CTLA-4 blockade. Cancer research 2000; 60: 2444-2448.
42 Mentor-Marcel R, Lamartiniere CA, Eltoum IE, Greenberg NM, Elgavish A. Genistein in the diet reduces the incidence of poorly differentiated prostatic adenocarcinoma in transgenic mice (TRAMP). Cancer research 2001; 61: 6777-6782.
43 Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, Strom E, Gleiberman AS, Gupta D et al. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models. Science 2008; 320: 226-230.
44 Rodriguez GM, Bobbala D, Serrano D, Mayhue M, Champagne A, Saucier С et al. NLRC5 elicits antitumor immunity by enhancing processing and presentation of tumor antigens to CD8(+) T lymphocytes. Oncoimmunology 2016; 5: e1151593.
45 Kwon ED, Foster BA, Hurwitz AA, Madias C, Allison JP, Greenberg NM et al. Elimination of residual metastatic prostate cancer after surgery and adjunctive cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) blockade immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1999; 96: 15074-15079.
46 Rauen KA, Sudilovsky D, Le JL, Chew KL, Hann B, Weinberg V et al. Expression of the coxsackie adenovirus receptor in normal prostate and in primary and metastatic prostate carcinoma: potential relevance to gene therapy. Cancer research 2002; 62: 3812-3818.
47 Galli R, Starace D, Busa R, Angelini DF, Paone A, De Cesaris P et al. TLR stimulation of prostate tumor cells induces chemokine-mediated recruitment of specific immune cell types. Journal of immunology 2010; 184: 6658-6669.
48 Leigh ND, Bian G, Ding X, Liu H, Aygun-Sunar S, Burdelya LG et al. A flagellin-derived toll-like receptor 5 agonist stimulates cytotoxic lymphocyte-mediated tumor immunity. PloS one 2014; 9: e85587.
49 de Melo FM, Braga CJ, Pereira FV, Maricato JT, Origassa CS, Souza MF et al. Anti-metastatic immunotherapy based on mucosal administration of flagellin and immunomodulatory P10. Immunology and cell biology 2015; 93: 86-98.
50 Lee SE, Hong SH, Verma V, Lee YS, Duong TN, Jeong K et al. Flagellin is a strong vaginal adjuvant of a therapeutic vaccine for genital cancer. Oncoimmunology 2016; 5: e1081328.
51 Tosch C, Geist M, Ledoux C, Ziller-Remi C, Paul S, Erbs P et al. Adenovirus-mediated gene transfer of pathogen-associated molecular patterns for cancer immunotherapy. Cancer gene therapy 2009; 16: 310-319.
52 Yu X, Guo С, Yi H, Qian J, Fisher PB, Subjeck JR et al. A multifunctional chimeric chaperone serves as a novel immune modulator inducing therapeutic antitumor immunity. Cancer research 2013; 73: 2093-2103.
53 Faham A, Altin JG. Antigen-containing liposomes engrafted with flagellin-related peptides are effective vaccines that can induce potent antitumor immunity and immunotherapeutic effect. Journal of immunology 2010; 185: 1744-1754.
54 Kaczanowska S, Davila E. Ameliorating the tumor microenvironment for antitumor responses through TLR5 ligand-secreting T cells. Oncoimmunology 2016; 5: e1076609.
55 Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. The New England journal of medicine 2010; 363: 411-422.
56 Yoon SI, Kurnasov O, Natarajan V, Hong M, Gudkov AV, Osterman AL et al. Structural basis of TLR5-flagellin recognition and signaling. Science 2012; 335: 859-864.
57 Fougere-Deschatrette C, Imaizumi-Scherrer T, Strick-Marchand H, Morosan S, Charneau P, Kremsdorf D et al. Plasticity of hepatic cell differentiation: bipotential adult mouse liver clonal cell lines competent to differentiate in vitro and in vivo. Stem cells 2006; 24: 2098-2109.
58 Krivokrysenko VI, Toshkov IA, Gleiberman AS, Krasnov P, Shyshynova I, Bespalov I et al. The Toll-Like Receptor 5 Agonist Entolimod Mitigates Lethal Acute Radiation Syndrome in Non-Human Primates. PloS one 2015; 10: e0135388.
Claims (34)
1. Способ профилактики или уменьшения предраковых изменений в предстательной железе пациента, включающий в себя
введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина.
2. Способ профилактики или уменьшения предраковых изменений в предстательной железе пациента, включающий в себя
введение пациенту клетки, трансдуцированной вектором, включающим в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина.
3. Способ по п. 2, когда клетка представляет собой нормальную, предзлокачественную или злокачественную клетку, полученную от пациента.
4. Способ по любому из пп. 1-3, когда предраковые изменения включают в себя образование и прогрессирование внутриэпителиальной неоплазии предстательной железы (ВЭНПЖ) и (или) пролиферативной воспалительной атрофии (ПВА).
5. Способ по п. 4, когда способ обеспечивает профилактику прогрессирования у пациента ВЭНПЖ и (или) ПВА в рак предстательной железы.
6. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина; и
когда рак предстательной железы выбирается из аденокарциномы предстательной железы, мелкоклеточного рака предстательной железы, плоскоклеточного рака предстательной железы, саркомы предстательной железы, переходноклеточного рака предстательной железы и (или) доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
7. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту клетки, трансдуцированной вектором, включающим в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина; и
когда рак предстательной железы выбирается из аденокарциномы предстательной железы, мелкоклеточного рака предстательной железы, плоскоклеточного рака предстательной железы, саркомы предстательной железы, переходноклеточного рака предстательной железы и (или) доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
8. Способ по п. 7, когда клетка представляет собой нормальную, предзлокачественную или злокачественную клетку, полученную от пациента.
9. Способ по любому из пп. 6-8, когда рак предстательной железы представляет собой аденокарциному предстательной железы.
10. Способ профилактики метастазирования рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина; и
когда такой способ обеспечивает профилактику метастазирования в один или несколько лимфатических узлов, легкие, кости, включая позвоночник, печень и (или) мозг.
11. Способ профилактики метастазирования рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту клетки, трансдуцированной вектором, включающим в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина; и
когда такой способ обеспечивает профилактику метастазирования в один или несколько лимфатических узлов, легкие, кости, включая позвоночник, печень и (или) мозг.
12. Способ по п. 11, когда клетка представляет собой нормальную, предзлокачественную или злокачественную клетку, полученную от пациента.
13. Способ по любому из пп. 10-12, когда такой способ дополнительно включает в себя введение иммуномодулирующего агента.
14. Способ профилактики рецидива рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина.
15. Способ профилактики рецидива рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя
введение пациенту клетки, трансдуцированной вектором, включающим в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина.
16. Способ по п. 15, когда клетка представляет собой нормальную, предзлокачественную или злокачественную клетку, полученную от пациента.
17. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, когда вектор представляет собой аденовирусный вектор.
18. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, когда TLR5 представляет собой TLR5 человека.
19. Способ по п. 18, когда TLR5 человека включает в себя аминокислотную последовательность, изображенную на фиг. 9.
20. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, когда секретируемая форма флагеллина включает в себя аминокислотную последовательность, изображенную на фиг. 7.
21. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, когда вектор дополнительно включает в себя лидерную последовательность.
22. Способ по п. 21, когда лидерная последовательность представляет собой лидерную последовательность щелочной фосфатазы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662421677P | 2016-11-14 | 2016-11-14 | |
US62/421,677 | 2016-11-14 | ||
PCT/RU2017/000688 WO2018088933A1 (en) | 2016-11-14 | 2017-09-21 | Anti-tumor effects of a viral vector encoding a toll-like receptor and a toll-like receptor agonist |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019110898A3 RU2019110898A3 (ru) | 2020-12-14 |
RU2019110898A RU2019110898A (ru) | 2020-12-14 |
RU2741228C2 true RU2741228C2 (ru) | 2021-01-22 |
Family
ID=62110006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019110898A RU2741228C2 (ru) | 2016-11-14 | 2017-09-21 | Противоопухолевые эффекты вирусного вектора, кодирующего толл-подобный рецептор и агонист толл-подобного рецептора |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2741228C2 (ru) |
WO (1) | WO2018088933A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112021021699A8 (pt) * | 2019-05-02 | 2023-04-25 | Stimit Corp | Tratamento de câncer |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238776C1 (ru) * | 2003-02-25 | 2004-10-27 | Челябинская государственная медицинская академия | Способ термолучевого лечения опухолей предстательной железы |
EP1827489B1 (en) * | 2004-12-16 | 2012-10-31 | Wake Forest University Health Sciences | Use of flagellin in tumor immunotherapy |
EA201290140A1 (ru) * | 2009-10-06 | 2012-11-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Панацела Лабс" | Применение toll-подобного рецептора и агониста для лечения рака |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9012141B2 (en) * | 2000-03-27 | 2015-04-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods comprising KLK3 of FOLH1 antigen |
AR074439A1 (es) * | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Pf Medicament | Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met) |
GB201306536D0 (en) * | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
-
2017
- 2017-09-21 RU RU2019110898A patent/RU2741228C2/ru active
- 2017-09-21 WO PCT/RU2017/000688 patent/WO2018088933A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238776C1 (ru) * | 2003-02-25 | 2004-10-27 | Челябинская государственная медицинская академия | Способ термолучевого лечения опухолей предстательной железы |
EP1827489B1 (en) * | 2004-12-16 | 2012-10-31 | Wake Forest University Health Sciences | Use of flagellin in tumor immunotherapy |
EA201290140A1 (ru) * | 2009-10-06 | 2012-11-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Панацела Лабс" | Применение toll-подобного рецептора и агониста для лечения рака |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GALLI R., et al., TLR stimulation of prostate tumor cells induces chemokine-mediated recruitment of specific immune cell types.J Immunol. 2010 Jun 15;184(12):6658-69. doi: 10.4049/jimmunol.0902401. Epub 2010 May 17. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019110898A3 (ru) | 2020-12-14 |
WO2018088933A1 (en) | 2018-05-17 |
RU2019110898A (ru) | 2020-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6457003B2 (ja) | 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの投与による腫瘍抗原に対する抗体の生成および腫瘍特異的補体依存性細胞傷害の生成 | |
JP6656349B2 (ja) | 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法 | |
JP7025339B2 (ja) | 癌免疫療法のための、チミジンキナーゼの欠失を伴い、ヒトflt3lまたはgm-csfの発現を伴うかまたは伴わない、複製可能な弱毒化ワクシニアウイルス | |
JPWO2019189780A1 (ja) | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 | |
JP6712952B2 (ja) | 固形腫瘍悪性病変を処置するための、抗ctla−4抗体および/または抗pd−1抗体と組み合わせた、細菌、細菌産物、および他の免疫調節性実体の使用 | |
US11786489B2 (en) | Ovarian cancer vaccines | |
AU2009270434B2 (en) | Composition comprising in vitro expanded T-lymphocytes and vessel formation inhibitors suitable in the treatment of cancer | |
JP2021191765A (ja) | Mva又はmvaδe3lの固形腫瘍免疫療法剤としての使用 | |
JP2022522350A (ja) | 弱毒化サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)を使用する良性神経系腫瘍の処置 | |
US20180311329A1 (en) | Vaccines against antigens involved in therapy resistance and methods of using same | |
BR112020023846A2 (pt) | Adjuvante molecular | |
KR20220015375A (ko) | Sephb4-hsa 융합 단백질을 이용한 암의 치료 | |
JP2022507606A (ja) | Il-7タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法 | |
JP2022536140A (ja) | 併用療法 | |
US20140205609A1 (en) | Methods for inducing systemic immune responses to cancer | |
JP7358236B2 (ja) | 腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍に標的化する方法 | |
RU2741228C2 (ru) | Противоопухолевые эффекты вирусного вектора, кодирующего толл-подобный рецептор и агонист толл-подобного рецептора | |
KR20190051983A (ko) | 암의 치료를 위한 abx196을 포함하는 조합물 | |
AU751524B2 (en) | Method and compositions for inhibiting angiogenesis and treating cancer | |
KR20230120542A (ko) | c-MET의 에피토프 및 HIF1α의 에피토프를 포함하는 암 백신 및 이의 용도 | |
WO2024059629A1 (en) | Il-12 gene therapy and immune checkpoint inhibitor combination for treating cancer | |
KR20210150972A (ko) | 플라젤린으로부터 유도된 tlr5 작용제를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 | |
WO2024059630A2 (en) | Il-12 gene therapy for treating in brca-negative/homologous repair proficient cancers | |
EA030346B1 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения опухолей, экспрессирующих egfr и n-гликолилганглиозид gm3 (neugcgm3) | |
SUZUKI et al. | Immunomodulating Antitumor |