KR20210150972A - 플라젤린으로부터 유도된 tlr5 작용제를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제를 유효성분으로 포함하는 항암 제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 단독 또는 면역관문억제제와 동시에 항암 또는 항암 보조의 효과를 나타낼 수 있으므로 암세포의 성장 저해 활성성분으로 개발될 수 있다.
Description
본 발명은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
TLR5(Toll-like receptor 5)는 인간에서 TLR5 유전자에 의해 암호화된 단백질로서(PNAS. 95 (2): 588-93), TLR(toll-like receptor) 패밀리의 한 일원이다. TLR5는 침입하는 운동성 박테리아의 플라젤린(flagellin)을 인식할 수 있는 것으로 알려져 있다(Seminars in Immunopathology. 29 (3): 275-88) TLR5는 염증성 장질환을 포함하여 다양한 질환의 개시에 관여하는 것으로 알려져 있다(Journal of Physiology and Pharmacology. 60 Suppl 4: 71-5).
플라젤린(Flagellin)은 운동 세포소기관인, 박테리아 편모의 필라멘트를 구성하는 주요 구조 단백질이다. 수 만개의 플라젤린 분자가 나선형으로 중합되어 긴 채찍 모양의 플라젤라 필라멘트를 형성한다. 플라젤린은 D0 도메인(domain), D1 도메인, D2 도메인, D3 도메인을 포함하며, 그 중 D0 도메인과 D1 도메인 필라멘트 조립에 필요하다. 플라젤린의 D0 및 D1 도메인은 다양한 박테리아 종에 걸쳐 구조 및 서열이 고도로 보존되어 있으며 숙주에게 박테리아 감염을 알리는, 편모를 가진 박테리아의 공통 분자 패턴으로서 기능을 한다. 플라젤린은 TLR5에 의해 인식되어 NF-kB 신호 전달 메커니즘을 활성화시켜 선천성 면역 자극, 세포 보호 및 방사선 저항성을 유도하는 것으로 알려져 있다.
한편, 암은 현대인의 사망원인에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 질환 중 하나로서 여러가지 원인에 의하여 발생된 유전자의 돌연변이로 인하여 정상세포가 변화하여 발생된 질병으로서, 정상적인 세포의 분화, 증식, 성장 형태 등을 따르지 않는 종양 중 악성인 것을 지칭한다. 암이란, "제어되지 않은 세포성장"으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포 성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투되고, 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 약물 요법 등으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다.
암의 약물 치료, 즉, 항암제는 일반적으로 세포 독성을 가지고 있는 화합물로서 암세포를 공격해 사멸시키는 방식으로 암을 치료하는데, 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 손상을 주기 때문에 높은 부작용을 나타낸다. 따라서 부작용을 감소시키기 위하여 표적 항암제들이 개발되었다. 그러나 이러한 표적 항암제들의 경우에는 부작용은 낮출 수 있었으나, 높은 확률로 내성이 생긴다는 한계점을 나타내었다. 따라서, 최근에는 체내의 면역체계를 이용하여 독성 및 내성으로 인한 문제점을 감소시키는 면역 항암제에 대한 관심이 급증하고 있는 추세이다. 이러한 면역 항암제의 일례로서 암세포 표면의 PD-L1에 결합하여 T 세포의 PD-1과의 결합을 억제하여 T 세포를 활성화시키고, 암세포를 공격하도록 만드는 면역관문억제제(Immune checkpoint blockade)가 개발되었다.
최근 PD-1 (programmed death-1), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-)등을 표적으로 하는 면역관문억제제의 개발로 종양환자의 치료반응율이 상당히 개선되었으며, 실제 항 PD-1의 투여는 흑색종과 비소세포폐암에서는 40~45% 종양반응율, 요로상피세포암에서는 13~24%의 종양반응율, 재발성/불응성 호지킨 림프종에서는 87%의 반응율과 17%의 완전 관해를 보이는 성과를 나타내었다. 다만, 아직까지 해당 약이 적용되는 암종과 환자는 제한적이고 1차 반응이 나타나더라도 급속하게 재발이 되는 문제가 나타나는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5(Toll-like receptor 5)의 신규한 펩타이드 작용제(agonist)를 개발하였고, 상기 TLR5 작용제의 단독 또는 병용적 요법으로 항암제 조성물로의 가능성을 실험적으로 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 기술적 특징은 이하의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 구체적으로 제시된다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 플라젤린의 D0 도메인 및 D1 도메인을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 D1 도메인 내부에 서열번호 1에 개시된 아미노산 서열의 링커 펩타이드를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 서열번호 2에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 종양 미세환경을 조절하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 비장과 림프절에서 M1 (F4/80+CD206-) 분극을 증가시키고 M2 (F4/80+CD206+) 분극을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 암세포의 성장 저해 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물은 면역관문억제제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 면역관문억제제는 항 PD-1 항체인 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 항 PD-1 항체는 아벨루맙(avelumab), 트리멜리무맙(Tremelimumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumav), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 두발루맙(Durvalumab), 람브로리주맙(Lamvrolizumab), AMP-224, MEDI4376 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에서 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 단독 또는 면역관문억제제와 동시에 항암 또는 항암 보조의 효과를 나타낼 수 있으므로 암세포의 성장 저해 활성성분으로 개발될 수 있다.
도 1은 MC-38 세포주가 이식된 C57BL/6(H-2kb) 대장암 마우스 동물 모델에 서열번호 2의 아미노산 서열의 폴리펩타이드인 본 발명에 따른 TLR5 작용제(이하, 서열번호 2의 TLR5 작용제를 "KMRC011"로도 지칭함) 및 항 PD-1 항체 투여에 따른 실험 전반을 나타내는 모식도이다.
도 2는 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
도 3은 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 항암 억제 효과를 보여주는 실험 결과 사진이다.
도 4은 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 비장과 림프절 세포에서 유세포분석기(flow cytometry)의 면역 프로파일링을 분석한 결과이다.
도 5는 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 비장과 림프절 세포에서 M1 분극 및 M2 분극의 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 B 세포 림프종 마우스 모델에 서열번호 2의 아미노산 서열의 폴리펩타이드인 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체 투여에 따른 실험 전반을 나타내는 모식도이다.
도 7은 각기 다른 A20-Luc-GFP 세포수의 생물학적발광을 측정하여 세포수에 따른 생물학적발광 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 B 세포 림프종 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
도 9는 B 세포 림프종 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
도 2는 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
도 3은 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 항암 억제 효과를 보여주는 실험 결과 사진이다.
도 4은 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 비장과 림프절 세포에서 유세포분석기(flow cytometry)의 면역 프로파일링을 분석한 결과이다.
도 5는 대장암 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 비장과 림프절 세포에서 M1 분극 및 M2 분극의 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 B 세포 림프종 마우스 모델에 서열번호 2의 아미노산 서열의 폴리펩타이드인 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체 투여에 따른 실험 전반을 나타내는 모식도이다.
도 7은 각기 다른 A20-Luc-GFP 세포수의 생물학적발광을 측정하여 세포수에 따른 생물학적발광 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 B 세포 림프종 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
도 9는 B 세포 림프종 마우스 모델에서 본 발명에 따른 TLR5 작용제 및 항 PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 이식 일자 이후 투여 물질 별 종양 크기를 나타낸 실험 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시형태들을 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제(agonist)의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제"는 박테리아의 플라젤린 단백질로부터 유래되거나 이를 변형시킨 것으로서 TLR5(Toll-like receptor 5)에 의한 신호전달을 활성화시키는 활성을 갖는 단백질 또는 폴리펩타이드를 모두 포함하는 의미이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "플라젤린(flagellin)"은 박테리아 편모의 필라멘트를 구성하는 주요 단백질을 가리킨다. 플라젤린은 D0 도메인(domain), D1 도메인, D2 도메인, D3 도메인을 포함하여 이루어진다. 플라젤린은 TLR5에 의해 인식되어 NF-kB 신호 전달 메커니즘을 활성화시켜 선천성 면역 자극, 세포 보호 및 방사선 저항성을 유도하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제" 펩타이드 물질로서 플라젤린의 D0 도메인 및 플라젤린의 D1 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제"는 플라젤린의 D0 도메인, 플라젤린의 D1 도메인, 및 링커 펩타이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 링커 펩타이드는 D1 도메인 내부에 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 링커 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제"는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제"는 종양 미세환경을 조절함으로써 암세포의 성장 저해 활성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 "종양 미세환경을 제어하는 것"는 비장과 림프절에서 M1 (F4/80+CD206-) 분극을 증가시키고 M2 (F4/80+CD206+) 분극을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 통상적으로 제어되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병증으로, 모든 신생 세포 성장 및 증식(악성이든 또는 양성이든), 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 의미한다.
상기 암은 흑색종, 피부암, 폐암, 간암, 위암, 췌장암, 골암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호킨스씨병, 식도암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 항문부근암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 대장암에 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 상기 대장암은 대장에 생긴 암세포로 이루어진 악성 종양을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 B 세포 림프종에 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 상기 B 세포 림프종은 저급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL), 소형 림프구성 (SL) NHL, 중급/여포성 NHL, 중급 광범성 NHL, 고급 면역아세포 NHL, 고급 림프아세포 NHL, 고급 소형 미분열 세포 NHL, 거대(bulky) 질환 NHL 및 월덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 조성물은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물에 면역관문억제제를 추가로 포함하는 항암제 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
생체의 면역 시스템은 T-세포의 과다증식으로 인한 과다면역 반응을 억제하기 위한 면역검문 체계를 가지고 있으며, 면역관문은 T-세포의 과활성화 및/또는 과다증식에 의한 과잉면역 반응을 억제하는 기능을 수행하나, 암 세포는 상기 면역관문을 악용하여 T-세포가 자신을 공격하지 못하도록 함으로써 면역 시스템에 의한 공격을 회피함으로써 암을 유발한다.
상기 면역관문억제제는 면역관문(immune checkpoint)에 관여되는 단백질인을 면역관문 단백질(immune checkpoint protein)을 표적으로 하는 항체를 포함하는 것으로서 암 등의 질환을 치료할 수 있으며, 면역관문억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역 체크포인트 단백질-결합 단편일 수 일 수 있다.
상기 면역관문억제제는 항-면역관문단백질 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 바람직하게, 면역관문억제제는 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항 PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-LAG-3 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-OX40 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-TIM3 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항 PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게, 아벨루맙(avelumab), 트리멜리무맙(Tremelimumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumav), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 두발루맙(Durvalumab), 람브로리주맙(Lamvrolizumab), AMP-224, MEDI4376 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에서 용어 "치료학적 유효량"은 유효성분인 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제"를 대상 환자에게 투여하여 암종에 대한 항암 효과를 일으키기에 적합한 양을 의미하고, 구체적으로 상기 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다.
상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제 조성물의 바람직한 투여량은 적절히 조절될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게 1일 투여량을 기준으로 50 내지 150 ug/kg일 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효성분인 "플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제" 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 멘톨 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여될 수 있으며, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제(agonist)의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 항암제 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 조성물은 그 자체로 또는 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화 할 수 있다. 바람직하게, 상기 통상적인 제제는 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용제제, 주사용제제 또는 현탁액 등의 다양한 제제일 수 있으며, 경구투여시 약제가 위산에 의해 분해하는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나 정제등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복한 제제로 제형화하여 투여할 수 있다.
실시예
실험 방법
1. 대장암 마우스 모델
(1) 종양 마우스 모델 확립 및 종양 크기 분석
대장암 세포주인 MC-38를 한국 세포주 은행(한국, 서울)에서 구입하여, 1% 항생제 (10 U/mL 페니실린 및 10 g/mL 스트렙토마이신; Gibco), 10% 열-불활성화 우태아 혈청(FBS; Gibco)을 함유하는 DMEM 배지 (Gibco, Carlsbad, CA, USA)에서 MC-38 세포를 성장시켰다.
성장된 MC-38 세포주(1 × 106)를 멸균생리식염수에 재현탁하여 200μl 용량으로 C57BL6 마우스의 피하에 이식하여 종양 마우스 모델을 도입하였다. 본원발명인 TLR5 작용제의 항암효과를 비교하기 위하여 항 PD-1를 양성 대조군으로, 생리식염수를 음성대조군으로 사용하였다. 또한, 항 PD-1 및 TLR5 작용제를 동시에 병용 투여하여 병용 투여에 따른 효과도 확인하였다. 형성된 종양의 크기는 이식 후 11일째부터 2-3일 간격으로 측정하였고, wide2 X length X 0.5의 공식에 따라 계산되었다. 이식 후 10일 및 26일째에 마우스를 안락사하여 비장, 림프절을 채취하였다.
(2) 조직 단일세포 분리
마우스로부터 채취한 비장 및 림프절 조직을 2개의 불투명 슬라이드 글라스의 거친 면 사이에 위치시키고 슬라이드 글라스를 서로 비벼주어 조직을 단일 세포 단위로 분리하고, 분리된 비장세포를 암모늄-클로라이드-포타슘 용해 용액 (ACK Lysing Buffer; Gibco)으로 처리하여 적혈구를 용해하였다. 이후, 비장 및 림프절 세포를 1% 항생제 (10 U/mL 페니실린 및 10 g/mL 스트렙토마이신; Gibco), 5% 열-불활성화 우태아 혈청(FBS; Gibco)을 함유하는 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다.
(3) 유세포 분석
마우스의 비장 세포 또는 림프절 세포를 유세포분석기를 통해 평가하였다. 대식세포의 M1 또는 M2 분극을 조사하기 위해 MC-38 세포주를 이식한 마우스의 비장 및 림프절 세포를 염색 완충액으로 세척하고 염색 완충액에 재현탁한 뒤 항-마우스 CD206 PE (BioLegend, San Diego, CA, USA)와 항-마우스 F4/80 Alexa Fluor 700 (BioLegend, San Diego, CA, USA)로 4˚C에서 30 분간 면역 염색하였다. 염색 후, 비장 및 림프절 세포를 염색 완충액으로 세척하고 염색 완충액에 재현탁하였다. 이후, FlowJo 소프트웨어 (TreeStar, Ashland, OR, USA)를 사용하여 FACS_LSR Fortessa (BD Pharmingen, San Diego, CA, USA)에서 유세포 계측 분석을 사용하여 평가하였다.
2. B 세포 림프종 마우스 모델
(1) 종양 세포주
B 세포 림프종 세포주인 A20-Luc-GFP는 Imanis Life Sciences (미국, 뉴욕)에서 구입하였다. A20-Luc-GFP는 A20 세포주에 LV-eGFP-P2A-Neo 형질전환 유전자를 도입한 것으로, 루시퍼라제(luciferase)와 녹색 형광 단백질을 발현한다. 루시퍼라제는 생물 발광 유기체의 세포에서 발견되는 화학 물질인 루시페린을 ATP의 촉매 효과로 산화시키면서 빛을 생성하는 효소이다.
상기 A20-Luc-GFP 세포주를 1% 항생제 (10 U/mL 페니실린 및 10 g/mL 스트렙토마이신; Gibco), 10% 열-불활성화 우태아 혈청(FBS; Gibco)을 함유하는 RPMI 배지 (Gibco, Carlsbad, CA, USA)에서 성장시켰다.
(2) 종양 마우스 모델 확립 및 종양 크기 분석
성장된 A20-Luc-GFP 세포주(1Х106)를 멸균생리식염수에 재현탁하여 200μl 용량으로 BALB/C 마우스의 피하에 이식하여 종양 마우스 모델을 도입하였다. 본원발명인 TLR5 작용제의 항암효과를 비교하기 위하여 항 PD-1를 양성 대조군으로, 생리식염수를 음성대조군으로 사용하였다. 또한, 항 PD-1 및 TLR5 작용제를 동시에 병용 투여하여 병용 투여에 따른 효과도 확인하였다. 이식한 후 9일째부터 3일 간격으로 총 3회 복강내에 위 약물을 투여하였다. 형성된 종양의 크기는 이식 후 12일째부터 3-4일 간격으로 측정하였다.
(3) 생물학적발광 분석
RPMI 배지에 현탁시킨 A20-Luc-GFP 세포주를 96 웰 플레이트에 200μl 용량으로 1Х102세포수부터 1x105세포수까지 분주하고 루시페린을 150ug/ml농도로 주입한 뒤 생물학적발광을 측정하여 세포수에 따른 생물학적발광 정도를 확인하였다. 종양 이식 마우스에 루시페린을 150mg/kg로 복강내 주사하고 루시퍼라제를 발현하는 종양의 생물학적발광을 측정하여 생체 내 종양 성장 정도를 확인하였다. 생물학적발광은 생체 내 형광분광 분석기(IVIS Lumina XRMS)를 통해 측정하였다.
본 발명의 TLR5 작용제에 의한 단독 또는 병용 투여에 따른 항암 효과를 관찰하기 위하여. 종양 마우스 모델을 유도한 후 투여 물질 별 종양의 성장을 비교하였다.
실험 결과
1. 대장암 마우스 모델
(1) 종양 마우스 모델에서 TLR5 작용제에 의한 항암 효과 검증
본 발명의 TLR5 작용제에 의한 단독 또는 병용 투여에 따른 항암 효과를 관찰하기 위하여. 종양 마우스 모델을 유도한 후 투여 물질 별 종양의 성장을 비교하였다.
먼저, MC-38 세포주가 이식된 마우스의 복강 내에 이식 후 6일째부터 3일 간격으로 총 3회씩 생리식염수 200 μl/kg (대조군: ●), TLR5 작용제 100 μg/kg (α, 항 PD-1 200 μg/mice (▲)를 각 단독으로 투여하고 항 PD-1 및 TLR5 작용제 (▼)를 병용 투여하여 항암효과를 관찰하였고, 상기 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 본원발명의 TLR5 작용제는 종양의 성장 속도를 지연시켰으며 이 같은 항암효과는 양성대조군인 항 PD-1 보다 종양 생장이 현저하게 억제된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 실험 결과를 통하여, 본 발명의 TLR5 작용제 및 항 PD-1의 병용 투여는 각 물질의 단독 투여와 대비하여 항종양에 상승된 시너지 효과가 있음을 알 수 있다.
한편, MC-38 세포주가 복강 내에 이식된 마우스를 모니터링하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 마우스에서의 암의 크기는 음성 또는 양성대조군과 비교하였을 때, 본원발명의 TLR5 작용제 투여로 인하여 작아진 것이 관찰 가능함을 알 수 있다. 이러한 결과는 본 발명의 TLR5 작용제("KMRC011")가 면역관문억제제로서 사용되어 효과적인 항암제로 사용 가능할 뿐만 아니라, 기존 면역관문억제제와 병용 투여되어 종양 치료에 시너지 효과를 가지는 항암보조제로서 사용될 수 있음을 의미한다.
(2) TLR5 작용제에 의한 종양 미세환경 조절 확인
본 발명의 TLR5 작용제가 면역관문억제제로서 종양 미세환경 변화를 유도시키는지를 확인하기 위해, 종양 마우스 모델에서 투여 물질 별 마우스 비장과 림프절 세포의 면역 프로파일링을 유세포 분석으로 평가하고자 하였다. 이를 위하여 본 발명자들은 마우스 비장과 림프절 세포로부터 M1 및 M2 대식세포의 분화 조건을 확립하였다. 일반적으로 M1 대식세포는 종양 공격성을 나타내어 항암 효과가 있는 것으로 알려졌고, M2 대식세포는 암에 친화적인 종양 지지형 대식세포로서 종양을 성장시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 상기 M1/M2 대식세포의 분극도 변화를 통하여 본 발명의 TLR5 작용제가 종양 세포주의 종양 미세환경을 조절하여 항암 효과가 있는지를 확인하였다.
종양 동물 모델에서 생리식염수, TLR5 작용제 및 항 PD-1을 각 단독으로 투여, 항 PD-1 및 TLR5 작용제를 병용하여 투여한 후 마우스 비장과 림프절 세포로부터 M1 및 M2 대식세포를 유세포 분석기를 이용하여 관찰하여 분극도(polarization)를 확인하였고, 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. TLR5 작용제를 처리한 비장과 림프절 세포의 경우, M1 대식세포 (F4/80+ CD206-)의 분극도는 증가시키는 반면 M2 대식세포(F4/80+ CD206+)의 분극도는 감소시키는 것으로 확인되었다. 이처럼 TLR5 작용제는 면역관문억제제의 반응을 높이기 위하여 면역세포아형인 M1 및 M2 대식세포의 분포를 조절할 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 TLR5 작용제("KMRC011")는 단독 또는 기존의 면역관문억제제와 병용하여 종양 미세환경을 변화시킴으로서 항종양 효과를 최적으로 발휘할 수 있는 환경을 만들 수 있음을 알 수 있다.
2. B 세포 림프종 마우스 모델
(1) A20-Luc-GFP 세포주의 생물학적발광 검증
A20-Luc-GFP 세포주를 1Х102세포수부터 1x105세포수까지 각기 다른 세포수의 생물학적발광을 측정하여 세포수에 따른 생물학적발광 정도를 확인하였고 그 결과를 도 7에 나타내었으며, 세포수가 증가함에 따라 생물학적발광 정도도 비례하여 증가함이 확인되었다. 이러한 결과는 A20-Luc-GFP 세포주를 사용하여 종양 마우스 모델을 도입하였을 때 형성된 종양의 생물학적발광을 측정할 경우, 생체 내 종양 성장 정도를 확인할 수 있음을 의미한다.
(2) 종양 마우스 모델에서 TLR5 작용제에 의한 항암 효과 검증
본 발명의 TLR5 작용제("KMRC011")의 단독 또는 병용 투여에 따른 항암 효과를 관찰하기 위하여, 종양 마우스 모델을 유도한 후 투여 물질 별 종양의 성장을 비교하였다.
마우스의 피하에 A20-Luc-GFP 세포주의 이식 후 9일째부터 3일 간격으로 총 3회씩 생리식염수 200 μl/mice, TLR5 작용제 100 μg/kg, 항 PD-1 200 μg/mice를 각 단독으로 투여하고 항 TLR5 작용제 및 항 PD-1을 병용 투여하였다. 생물학적발광을 측정하여 항암효과를 관찰하였고, 상기 결과를 도 6에 나타내었다. 도 8 내지 9에 나타낸 바와 같이, 본원발명의 TLR5 작용제는 종양의 성장 속도를 지연시켰다. 또한, 상기 실험 결과를 통하여, 본 발명의 TLR5 작용제 및 항 PD-1의 병용 투여는 각 물질의 단독 투여와 대비하여 항종양에 상승된 시너지 효과가 있음을 알 수 있다.
A20-Luc-GFP 세포주가 이식된 마우스의 형성된 종양의 크기를 BLI로 측정하였고, 그 결과를 도 9에 나타냈다. 마우스에서의 암의 크기는 음성대조군(●), TLR5 작용제 투여군(■), 항 PD-1 투여군(▲)과 비교하였을 때, 본 발명의 TLR5 작용제 및 항 PD-1의 병용 투여(▼)로 인하여 작아진 것이 관찰 가능함을 알 수 있다.
이러한 결과는 본 발명의 TLR5 작용제("KMRC011")가 단독 항종양효과를 보일 뿐만 아니라, 기존 면역관문억제제와 병용 투여시 종양 치료에 시너지 효과를 가지는 항암보조제로서 사용될 수 있음을 규명하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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Flagellin As Active Ingredient
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<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker Peptide
<400> 1
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
1 5 10 15
<210> 2
<211> 295
<212> PRT
<213> Salmonella enterica
<400> 2
Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn Asn
1 5 10 15
Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala
35 40 45
Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser
50 55 60
Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala
65 70 75 80
Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val
85 90 95
Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln
100 105 110
Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln
115 120 125
Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys
130 135 140
Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln
145 150 155 160
Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser
165 170 175
Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr
180 185 190
Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro
195 200 205
Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser
210 215 220
Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu
225 230 235 240
Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp
245 250 255
Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu
260 265 270
Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln
275 280 285
Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295
Claims (12)
- 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제의 치료학적 유효량을 포함하는 항암제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 플라젤린의 D0 도메인 및 D1 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 D1 도메인 내부에 서열번호 1에 개시된 아미노산 서열의 링커 펩타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 서열번호 2에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 종양 미세환경을 조절하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 플라젤린으로부터 유도된 TLR5 작용제는 비장과 림프절에서 M1 (F4/80+CD206-) 분극을 증가시키고 M2 (F4/80+CD206+) 분극을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 암세포의 성장 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 면역관문억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 면역관문억제제는 항 PD-1 항체인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 항 PD-1 항체는 아벨루맙(avelumab), 트리멜리무맙(Tremelimumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumav), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 두발루맙(Durvalumab), 람브로리주맙(Lamvrolizumab), AMP-224, MEDI4376 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항의 조성물을 포함하는 약학적 제제.
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