EA030346B1 - Фармацевтические композиции для лечения опухолей, экспрессирующих egfr и n-гликолилганглиозид gm3 (neugcgm3) - Google Patents
Фармацевтические композиции для лечения опухолей, экспрессирующих egfr и n-гликолилганглиозид gm3 (neugcgm3) Download PDFInfo
- Publication number
- EA030346B1 EA030346B1 EA201491284A EA201491284A EA030346B1 EA 030346 B1 EA030346 B1 EA 030346B1 EA 201491284 A EA201491284 A EA 201491284A EA 201491284 A EA201491284 A EA 201491284A EA 030346 B1 EA030346 B1 EA 030346B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ganglioside
- tumor
- eork
- treatment
- vaccine
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 15
- 229940029202 anti-idiotypic vaccine Drugs 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017662 Hodgkin disease lymphocyte depletion type stage unspecified Diseases 0.000 claims 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 229910005831 GeO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000002284 membrane microdomain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001104—Epidermal growth factor receptors [EGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
- C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
- C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения злокачественных опухолей. Особенно тех опухолей, которые экспрессируют мишени EGFR и N-гликолилганглиозид GM3, для усиления терапевтического эффекта, оказываемого отдельными методами лечения, направленными против данных мишеней. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают антитела и/или вакцины против каждой из мишеней. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения композиций настоящего изобретения.
Description
изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения злокачественных опухолей. Особенно тех опухолей, которые экспрессируют мишени ЕОРК и Ν-гликолилганглиозид ОМ3, для усиления терапевтического эффекта, оказываемого отдельными методами лечения, направленными против данных мишеней. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают антитела и/или вакцины против каждой из мишеней. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения композиций настоящего изобретения.
030346
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины человека, в частности к лечению опухолей, которые сверхэкспрессируют БОРК и Ν-гликолилганглиозид (ЫеиОеОМЗ).
Предшествующий уровень техники
Рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК) является одной из молекулярных мишеней, наиболее используемых в современной клинической оценке. Эта молекула сверхэкспрессируется в различных эпителиальных тканях человека (Уагбеи, Υ., аиб 8Н\\ко\У51б М. X., Ναι. Кеу. Мо1. Се11 ΒίοΙ. 2001, 2:127137). Для ингибирования функции рецептора ЕОР в терапии чаще всего используются два метода лечения: нейтрализация моноклональных антител (МЛЬ) и применение молекул низкомолекулярных веществ, которые ингибируют активность тирозинкиназы (ΤΚΙ, ингибитор тирозинкиназы) (С1агб1е11о, Р., апб Тойога О., Ν. Еид1. 1. Меб. 2008, 358:1160-1174). Хотя также было показано, что вакцина с внеклеточным доменом ЕОРК при использовании частиц очень малого размера (У88Р) в качестве адъюванта давала антиметастатический эффект на модели карциномы легких Льюис у мыши (8аисЬе/ Кашне/ В., е! а1., Ιη!. 1. Сапсег. 2006, 119:2190-2199). Лечение моноклональными антителами против ЕОРК способствует регрессии опухоли посредством прерывания онкогенных сигналов и индукции врожденного механизма иммунного ответа, опосредуемого рецептором Рс (МагйиеШ, Е., е! а1., СЬи. Ехр. 1ттиио1. 2009, 158:19).
Было получено несколько моноклональных антител человека против ЕОРК, в том числе: цетуксимаб (Оаггей С.К., аиб Еид С., Ехрей Орш Вю1 ТЬег. 2011; 11:7, 937-49) и нимотузумаб (Ма!ео С, 1ттиио!есЬио1оду 1997; 3:71-81). Был описан противоопухолевый эффект нимотузумаба в терапии различных опухолей, которые сверхэкспрессируют ЕОРК (СготЬе! Т., е! а1., Саисег Вю1 ТЬегару. 2006, 5:375-379), или в комбинации с другими методами лечения (СготЬе! Т., е! а1., 1 СЬи Оисо1. 2004, 22:1646-1654; 2Ьао КБ, е! а1., 1иуек! №ν Эгидк. 2011. Предварительная публикация на сайте 8 сентября). С другой стороны, МАЬ 7А7, продуцируемые против ЕОРК мыши, продемонстрировали противоопухолевый эффект, опосредуемый Т-клетками, в лечении карциномы легких Льюис (Оатбо О., е! а1., Саисег 1ттиио1 1ттиио!Ьег. 2007, 56:1701-1710).
Еще одной из наиболее изученных мишеней являются ганглиозиды, которые представляют собой гликосфинголипиды, которые в своей структуре включают сиаловую кислоту. Эти молекулы присутствуют в нормальных тканях и сверхэкспрессируются в опухолевых тканях (2Ьаид 8., е! а1. 1и! 1 Саисег 73:42-49, 1997). Существует две формы сиаловой кислоты: Ν-ацетилированная и Ν-гликолилированная, последняя описана как присутствующая в опухолях человека (Ма1укЬ Υ Ν., е! а1., ВюсЫш1е. 2001, 83:7 623-634) как в ганглиозидах (Ка\\ш Т. е! а1., 1991 Саисег. Кек. (51) 1242-1246), так и в Νгликолилированных гликопротеинах (Эеуше Р.Б., е! а1., Саисег КекеагсЬ, 1991, 51:21, 5826-5836). По этой причине эти молекулы были идентифицированы во многих злокачественных опухолях, что делает их привлекательными мишенями для лечения злокачественного новообразования. В частности, ганглиозид №иОсОМ3 специфически распознается МАЬ 14Р7 (Сагг А. е! а1., НуЬпбота, 2000, 19:3, 241-247). Этот ганглиозид был идентифицирован в различных опухолях различными способами (В1аисо К., е! а1., Ι8ΡΝ Ра!Ьо1оду. 2011, АгЪс1е ГО 953803, 10 рад., Мащиша е! а1., Саисег КекеагсЬ. 1996, 56:22, 5165-5171). Была описана активная иммунотерапия против №иОсОМ3 в опухолях с использованием молекулярной вакцины №иОсОМ3/У88Р (Ек1еуе/ Р., е! а1., Уассше. 1999, 18:190-197), которая продемонстрировала свою иммуногенность и свою безопасность у пациентов с раком молочной железы на поздней стадии (Сагг А., е! а1., 1СО. 2003, 21:1015-1021). Кроме того, на доклинической стадии было показано, что ее мощное противоопухолевое действие (противометастатическое) опосредовано механизмом клеточного ответа клеток ΝΚ и СГО8+ (БаЬгаба М., е! а1., Ехрей Орш. Вю1. ТЬег. 2010, 10:2, 153-162). В то же время, противоопухолевое действие было вызвано у пациентов с немелкоклеточным раком легких, иммунизированных антиидиотипической вакциной (антиидиотипическое моноклональное антитело 1Е10, ракотумомаб, которое имитирует Ν-гликолилированные ганглиозиды (АИоико 8., е! а1., Саикег Вю1оду & ТЬегару. 2007, 6:12, 1847-1852). Опубликованные результаты с этой вакциной демонстрируют ее иммуногенность и безопасность (АНоико М., е! а1., 1оигиа1 оГ 1ттиио1оду. 2002, 168:2523-2529).
ЕОРК в мембранных микродоменах играет существенную роль в предупреждении роста опухолевых клеток. Было показано, что ганглиозид ОМ3 ингибирует ЕОРК-зависимую пролиферацию в самых разнообразных клеточных линиях как ш ущо, так и щ уйго. ОМ3 ингибирует киназную активность ЕОРК (автофосфорилирование ЕОРК). Ганглиозид ОМ3 ингибирует автофосфорилирование киназного домена ЕОРК. ОМ3 обладает потенциальной способностью аллостерически регулировать структурный переход из неактивной формы к сигнализации посредством димера ЕОРК для того, чтобы предотвращать автофосфорилирование внутриклеточного киназного домена в сайте связывания лиганда (Соккии и., е! а1., РNА8. 2011, 108:22, 9044-9048). Изменения в составе ганглиозидов в мембране играют важную роль в регуляции передачи сигнала посредством ЕОРК (2игйа А.К., е! а1., ВюсЬет. 1. 2001, 35:465-472).
Обнадеживающие результаты ожидаются при одновременном или чередующемся медицинском применении методов противоопухолевого лечения (Такеба К. е! а1., Саисег 8οΐ., 2007; 98:9, 1297-1302). Но не все схемы применения методов противоопухолевого лечения дают на практике положительные и синергетические результаты. В клиническом исследовании фазы ΙΙΙ метастатического колоректального
- 1 030346
рака, в котором использовали МЛЬ антитела против ЕОРК (цетуксимаб) и МЛЬ против фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб) наряду с приемом мощных химиотерапевтических препаратов, наблюдали ухудшение эволюции злокачественного новообразования, что также приводило к серьезным побочным эффектам, по сравнению с пациентами, получавшими только бевацизумаб и химиотерапию (Τοί 1.. с1 а1., N Епд1 1 Мей. 2009; 360:6563-72). Успешная реализация лечения различными методами у пациента является результатом специфических функциональных зависимостей между выбранными мишенями для этих методов лечения, локализации опухоли, а также характера методов лечения, применяемых в каждом случае (антитела, вакцины или другие).
В настоящее время в литературе есть свидетельства структурного и функционального взаимоотношения между ганглиозидами и ЕОРК в опухолевых клетках. Тем не менее, практическое использование этого взаимоотношения в успешном применении методов лечения у одного и того же пациента, направленных против мишеней ЕОРК и ганглиозидов, не рассматривалось ни в клинических, ни в доклинических исследованиях. Новизна настоящего изобретения заключается в произведенной впервые доклинической и клинической демонстрации синергетического усилия противоопухолевой активности, возникающей при применении препаратов антител против ЕОРК и анти-№иОеОМ3 вакцин, в опухолях, коэкспрессирующих данные мишени.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям против злокачественных заболеваний, направленным конкретно на мишени ЕОРК и Ν-гликолилганглиозид ОМ3 с целью усиления терапевтического эффекта, оказываемого применением препаратов против этих мишеней по отдельности. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение включает вакцины, которые нацелены на ^гликолил-ОМ3, и антитела против ЕОРК. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает вакцины, которые нацелены на ^гликолил-ОМ3, и вакцины, которые нацелены на ЕОРК.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения вакцина против ганглиозидной мишени включает вакцины, такие как: вакцина №иОеОМ3/У88Р и/или антиидиотипическая вакцина (МАЬ ракотумомаб, адъювированное оксидом алюминия). В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает применение препаратов с антителами против ЕОРК, таких как МАЬ нимотузумаб и/или вакцина ЕОРК.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение против рецептора ЕОР и соединение против ганглиозида №иОеОМ3, для использования в лечении злокачественного новообразования.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает любое соединение, описанное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств и могут быть использованы для получения лекарственных средств, в том числе лекарственных средств для лечения таких состояний, как злокачественное новообразование.
В другом варианте осуществления терапевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения злокачественного новообразования, в частности опухолей человека различной локализации. Предпочтительно терапевтические композиции по настоящему изобретению используют для лечения таких опухолей, которые одновременно экспрессируют ЕОРК и Νгликолилированный вариант ганглиозидов. Наиболее предпочтительно используют для лечения опухолей легких, молочной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы и саркомы, происходящих от нейроэктодермальной ткани и лимфопролиферативных заболеваний.
Может быть получена любая подходящая композиция соединения, описанного выше, для введения посредством способов, известных в данной области техники. Выбор полезных наполнителей или носителей может быть достигнут без излишнего экспериментирования на основании предполагаемого пути введения и физических свойств вводимого соединения.
Может быть использован любой подходящий путь введения в соответствии с критерием лечащего врача пациента, включая, но без ограничения: парентеральный, внутривенный, внутримышечный, трансдермальный, местный и подкожный. Получение подходящих композиций для каждого пути введения известно в данной области техники.
Композиция каждого вещества часто включает разбавитель и, в некоторых случаях, адъюванты, буферы, консерванты и т.п. Эти соединения могут быть также введены в виде композиций липосом или микроэмульсий.
Для инъекции могут быть получены препараты в обычных формах, таких как жидкие растворы или суспензии или твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Подходящие наполнители включают, например, воду, физиологический раствор, декстрозу и аналогичные соединения.
Соединения настоящего изобретения можно использовать по отдельности или в сочетании с другим терапевтическим средством. В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинации с обычной химиотерапией и/или излучением, используемыми для подвергаемого лечению типа опухоли.
- 2 030346
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к одновременному, со сдвигом по времени или чередующемуся применению методов лечения, направленных против мишеней БОРК и Ν-гликолилганглиозида ОМ3, для лечения злокачественного новообразования.
Соединение против ЕОРК и соединение(я) против мишени Ν-гликолилганглиозид ОМ3 вводят по отдельности, даже в разное время и с разными частотами. Оба соединения могут быть введены любым известным путем, таким как подкожный, внутривенный, внутрикожный, внутримышечный или внутрибрюшинный и тому подобные. Во многих вариантах осуществления по меньшей мере один и, необязательно, два терапевтических средства могут быть введены парентерально.
Когда соединение или композиция настоящего изобретения используются в сочетании с другим противораковым средством, настоящее изобретение предлагает, например, одновременное, со сдвигом по времени или чередующееся лечение. Таким образом, соединение(я) настоящего изобретения можно вводить одновременно в отдельных фармацевтических композициях, причем соединение настоящего изобретения можно вводить до или после другого противоракового средства с разницей, составляющей секунды, минуты, часы, дни или недели.
Настоящее изобретение предлагает способы предупреждения и/или ингибирования роста опухоли, включающие введение комбинации соединений, описанных в настоящем документе, индивиду, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для предупреждения или уменьшения пролиферации опухоли. В некоторых вариантах осуществления пролиферация опухоли связана с опухолью в различных клинических стадиях при условии, что опухоли коэкспрессируют ЕОРК и Ν-гликолил-ОМЗ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к опухолям легких, молочной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы и саркоме, происходящим от нейроэктодермальной ткани и лимфопролиферативных заболеваний.
Настоящее изобретение также включает способы лечения злокачественного новообразования у индивида, нуждающегося в таком лечении, которые включают способы: введения индивиду терапевтически эффективного количества соединения против ЕОРК, используемого для лечения такого заболевания, и введения индивиду вакцины №иОсОМ3 или антиидиотипической вакцины в количестве, эффективном для усиления желаемого эффекта. Улучшение в соответствии с настоящим изобретением относится к частичной или полной регрессии или стабилизации клинических симптомов заболевания. В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение означает уменьшение размера опухоли и/или индуцирование повышенной выживаемости у индивида.
В определенном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ, включающий первую фазу индуцирования и вторую фазу поддержания. В конкретном варианте осуществления фаза индуцирования включает введение пациенту вакцины с анти-ЕОРК в дозе в диапазоне от приблизительно 0,1 до 2 мг в течение периода времени, составляющего приблизительно от 7 до 14 дней, в течение приблизительно от 8 до 14 недель. В течение этого периода пациентам проводят антиганглиозидную №иОсОМ3 терапию, которая включает вакцину №иОсОМ3 или антиидиотипическую вакцину в дозе в диапазоне от приблизительно 0,1 до 2 мг, с интервалами, составляющими приблизительно от 7 до 14 дней.
Настоящее изобретение включает способ, включающий введение пациенту пассивной терапии с помощью антител против ЕОРК в дозе в диапазоне от приблизительно 100 до 400 мг в течение временного интервала от приблизительно 6 до 10 недель. В другом варианте осуществления терапия антителами против ЕОРК включает введение вакцины против ЕОРК в дозах, лежащих в диапазоне от приблизительно 0,1 до 2 мг, с временными интервалами, составляющими приблизительно от 7 до 14 дней. В течение этого периода пациенты должны дополнительно получать вакцину №иОсОМ3 или антиидиотипическую вакцину в дозах в диапазоне от приблизительно 0,1 до 2 мг с временными интервалами, составляющими приблизительно от 7 до 14 дней.
В другом варианте осуществления вторая фаза способа лечения настоящего изобретения включает схему лечения, разработанную для введения в качестве поддерживающей терапии, в то время как не наблюдается токсичность и/или клинические симптомы заболевания. В поддерживающей фазе вакцины предпочтительно вводят в дозах, описанных выше, и с временными интервалами, составляющими приблизительно от 1 до 3 месяцев. В другом варианте осуществления введение при пассивной терапии осуществляют с интервалом от приблизительно 14 дней до 3 месяцев. Проведение терапии по схеме можно осуществлять в течение периода времени от приблизительно 1 года до 5 лет.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство, направленное на ЕОРК, и вакцину №иОсОМ3 или антиидиотипическую вакцину вводят одновременно. Терапевтическое средство, направленное на ЕОРК, и вакцину №иОсОМ3 или антиидиотипическую вакцину иногда применяют к индивиду в одно и то же время.
В некоторых вариантах осуществления антиганглиозидную №иОсОМ3 терапию можно вводить посредством: подкожных, внутривенных, внутрикожных, внутримышечных или внутрибрюшинных инъекций, в то время как терапию антителами против ЕОРК можно проводить подкожно, внутривенно или внутримышечно. В других вариантах осуществления участок введения определяют по наличию афферентных лимфатических узлов.
- 3 030346
В другом варианте осуществления во время применения терапий фиксируют некоторые биохимические и визуализационные параметры пациентов. Клеточный и гуморальный иммунитет предпочтительно анализируют с использованием крови пациентов. Анализы крови выполняются с частотой в диапазоне от еженедельной до каждые шесть месяцев.
"Коэкспрессия", как используется в настоящем изобретении, обозначает, что обе мишени экспедируются, но могут обладать или не обладать близким структурным родством; рабочим критерием для этого определения является определение экспрессии БОРК и Ν-гликолилированного ганглиозида (ЫеиОеОМЗ) с помощью двойного окрашивания с использованием флуоресцентного микроскопа и процессора, который способен к наложению изображений.
"Колокализация", как используется в настоящем изобретении, относится к близости обеих мишеней в структуре; рабочим критерием для этого определения является определение экспрессии ЕОРК и Νгликолилированного ганглиозида (№иОеОМ3) с помощью двойного окрашивания с использованием конфокального микроскопа.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения против ЕОРК и соединения против ганглиозида №иОеОМ3 для получения лекарственного средства для замедления роста опухоли у пациента в соответствии с режимом лечения, который включает:
(a) сначала введение пациенту лекарственного средства, включающего соединение против рецептора ЕОР, и
(b) затем введение тому же пациенту лекарственного средства, включающего соединение против ганглиозида №иОеОМ3.
Введение можно осуществлять в указанном порядке или в обратном порядке, то есть сначала введение пациенту лекарственного средства, включающего соединение против ганглиозида №иОеОМ3, и затем введение тому же пациенту лекарственного средства, включающего соединение против рецептора ЕОР.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение включает набор реагентов для лечения опухолей, которые коэкспрессируют мишени ЕОРК и ганглиозид №иОеОМ3; упомянутый набор включает одновременное, со сдвигом по времени или чередующееся введение соединения против ЕОРК и другого соединения против ганглиозида №иОеОМ3.
Определение коэкспрессии ЕОРК и Ν-гликолилированного ганглиозида (№иОеОМ3) в опухолях человека различной локализации
Измерение экспрессии терапевтических мишеней ЕОРК и №иОеОМ3 в опухолях можно осуществлять с помощью любого из способов, описанных для таких целей в данной области техники. Такое измерение осуществляют в опухолях различной локализации и происхождения, на образцах опухолей, ранее зафиксированных в формалине, или на срезах свежих тканей. В предпочтительном варианте осуществления детектирование осуществляют с использованием иммунологических методов распознавания вариантов ЕОРК и Ν-гликолилированного ОМ3. В частности, можно использовать по отдельности иммуногистохимию и микроскопию светлого поля для иммунологического распознавания обеих молекул, или иммунофлуоресценцию и флуоресцентную микроскопию для определения коэкспрессии, или иммунофлуоресценцию и конфокальную микроскопию для определения колокализации.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения ЕОРК можно детектировать с помощью МАЬ юг ед£7К3ш (5-20 мкг/мл), описанного в ЕР 0586002В1, а №иОеОМ3 можно детектировать с помощью МАЬ 14Р7 (5-25 мкг/мл), описанного в И8 6429295 или ЕР 0972782В1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения для иммунологического распознавания по одной из двух молекул (простое окрашивание) в качестве системы детектирования можно использовать Иако, Ь8АВК РегохМаке 8у51ет. ИАВ (Иако, СагрЫепа, Калифорния, США).
Учитывая, что ЕОРК находится на цитоплазматической мембране опухолевых клеток, в то время как ^гликолил-ОМ3 находится в мембране и в цитоплазме, иммунологическое распознавание рассматривается как положительное, когда интенсивность реакции составляет 20% положительных результатов или больше.
В предпочтительном варианте осуществления коэкспрессию обеих молекул можно детектировать с применением метода двойного окрашивания и анализировать с помощью флуоресцентной микроскопии только в тех образцах опухоли, где иммунологическое распознавание ранее оказалось положительным для обеих молекул по отдельности. При этом колокализацию обеих молекул можно детектировать с применением метода двойного окрашивания и анализировать с помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии. В предпочтительном варианте осуществления иммунологическое распознавание ЕОРК осуществляют посредством инкубации с МАЬ 1ог ед£/К3т (5-20 мкг/мл) в течение 1 ч, за тем следует антитело 1дО, конъюгированное с родамином (Иако, Сагрт1епа, Калифорния, США). В другом предпочтительном варианте осуществления иммунодетекцию №иОеОМ3 осуществляют с использованием биотинилированного МАЬ 14Р7 (5-20 мкг/мл), 30 мин. За чем следует Р1ТС-конъюгированный стрептавидин (Иако, СагрЫепа, Калифорния, США).
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения и, следовательно, служат для его иллюстрации, но они ни в коем случае не должны рассматри- 4 030346
ваться как ограничение.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. БОРК колокализуется с ганглиозидом ЫеиОеОМЗ в различных опухолях мышей. Колокализация (С и Р) ЕОРК и ганглиозида ЫеиОеОМЗ в легочных метастазах, индуцированных в эпидермоидной карциноме Льюис (А-С) и миеломе Р3-Х63-А§.8653 мыши (Ό-Р).
Фиг. 2. Терапия антителами против ЕОРК (МАЬ 7А7) в комбинации с антиганглиозидной вакциной ЫеиОеОМЗ (№иОсОМ3/У88Р) синергически повышает выживаемость мышей С57ВБ/6 с карциномой легкого Льюис.
Фиг. 3. Объективный ответ на пассивную терапию против ЕОРК (нимотузумаб) и антиганглиозидную вакцину №иОсОМ3 (ракотумомаб/оксид алюминия) у пациента с немелкоклеточной карциномой легких.
Фиг. 4. Неожиданный клинический ответ на терапии антителами против ЕОРК (нимотузумаб) в комбинации с ганглиозидной вакциной №иОсОМ3 (№иОсОМ3/У88Р) у пациента с ретроперитонеально-перипанкреатической гемангиоперицитомой.
Примеры
Пример 1. Измерение коэкспрессии ЕОРК и ганглиозида №иОсОМ3 в различных опухолях человека
Образцы опухоли фиксировали в нейтральном забуференном формалине и обрабатывали методом включения парафина, который известен специалистам в данной области техники.
Полученные срезы тканей, которые имеют толщину 5 микрон, выдерживали при 60°С в течение 30 мин, депарафинировали и регидратировали, последовательно уменьшая количество спирта, выдерживали в дистиллированной воде в течение 10 мин и промывали ТВ§ в течение 5 мин. Реакционную способность общего белка ткани блокировали с помощью коммерчески доступного раствора (Пако. СагриНепа. Калифорния, США) в течение 30 мин. ЕОРК иммунодетектировали с использованием юг е§£/К3т (20 мкг/мл) в течение 1 ч. Иммунологическое распознавание №иОсОМ3 проводили с использованием 14Р7 (МАЬ 20 мкг/мл) в течение 30 мин. После реакции первичных антител в обоих случаях использовали систему обнаружения Эако, Ь§АВК Регохйаке 8у8!ет, ΌΛΒ (Оако, Сагр1Шег1а, Калифорния, США). Срезы тканей обезвоживали и использовали контраст гематоксилин Майера (Пако, СагриЛеОа, Калифорния, США). Отрицательный контроль получали посредством замены первичного антитела (МАЬ 1ог е§£/К3т или МАЬ 14Р7) на промывочный раствор ТВ§ (1х), а карциному протоков молочной железы использовали в качестве положительного контроля.
По иммунологическому распознаванию ЕОРК расположен на цитоплазматической мембране опухолевых клеток, а ганглиозид №иОсОМ3 детектировали в цитоплазме и/или в цитоплазматической мембране клеток.
Двойное окрашивание: ЕОРК детектировали с помощью МАЬ 1ог ед£7К3т (анти-ЕОРК) и затем инкубировали с Р1ТС-конъюгированным стрептавидином (Пако, СагрШепа, Калифорния, США). №иОсОМ3 детектировали с помощью биотинилированного МАЬ 14Р7 и затем с помощью антимышиного антитела 1дО, конъюгированного с родамином (Пако, СагрШепа, Калифорния, США). Коэкспрессия обеих молекул в опухолевых клетках указана на изображениях желтым. Срезы тканей оцифровывали и анализировали с помощью камеры, подключенной к флуоресцентному микроскопу О1утри8 ВХ51 (О1утри8, Япония). Для анализа оцифрованных изображений использовали процессор обработки изображений 1таде1 версии 1.43и.
В табл. 1 приведены опухоли с разных локализаций, в которых коэкспрессируются ЕОРК и ганглиозид №иОсОМ3.
Интенсивность: - отрицательная, + слабая, ++ умеренная, +++ интенсивная.
- 5 030346
| ЕСРК | №еиСсСМЗ | |||||
| Г исто логические типы | Положительные случаи (%) | Диапазон интенсивности | Положительные случаи(%) | Диапазон интенсивности | Положительные случаи (%) | Диапазон интенсивности |
| Дыхательная | ||||||
| система | ||||||
| НМРЛ | 8/10(80) | ++/+++ | 6/10(60) | +/+++ | 6/10(60) | +/+++ |
| Пищеварительная | ||||||
| система | ||||||
| Желудок (АДК) | 3/3 (100) | ++/+++ | 2/3(66,6) | ++/+++ | 2/3 (66,6) | +/+++ |
| Толстая кишка | 4/4 (100) | +/+++ | 4/4 (100) | +/+++ | 4/4(100) | ++ |
| (АДК) Поджелудочная железа (АДК) | 3/4 (75) | ++/+++ | 2/4(50) | ++/+++ | 2/4(50) | ++ |
| Печень | 4/4(100) | ++/+++ | 3/4(75) | ++/+++ | 3/4 (75) | +/+++ |
| Мочеполовая | ||||||
| система | ||||||
| Мочевой пузырь | 2/2 (100) | ++/+++ | 1/2 (50) | ++ | 1/2 (50) | ++ |
| Нервная система Мультиформная глиобластома | 5/5(100) | +++ | 3/5(60) | ++ | 3/5(60) | ++ |
| Саркома | 2/3 (66,6) | +/++ | 1/3 (33,3) | + | 1/3(33,3) | + |
| Кроветворная | ||||||
| система | ||||||
| Неходжкинская лимфома | 2/3(66,6) | + | 2/3 (66,6) | + | 2/3(66,6) | + |
Пример 2. Измерение коэкспрессии и колокализации ΕΘΡΚ и ганглиозида №иОеОМ3 в мышиных моделях опухолей
Использованными мышиными моделями опухолей были карцинома легких Льюис (3ΡΡ-Ό122) и миелома Р3-Х63-Ад8.653(Х63).
Для определения коэкспрессии и колокализации проводили двойное окрашивание. Иммунологическое распознавание ΕΘΡΚ проводили посредством инкубации с МАЬ 7А7 (20 мкг/мл), биотинилированным, в течение 1 ч с последующей инкубацией с Р1ТС-конъюгированным стрептавидином (Иако, Сагрт!епа, Калифорния, США). Иммуноокрашивание №иСсСМ3 определяли посредством инкубации с МАЬ 14Р7 (20 мкг/мл) в течение 30 мин с последующей инкубацией с антимышиным антителом Ι§Θ, конъюгированным с родамином (Иако, СатрЫепа, Калифорния, США). Отрицательный контроль получали посредством замены первичного антитела (МАЬ 7А7 или МАЬ 14Р7) на промывочный раствор ТВ8 (1Х). Коэкспрессию определяли с применением флуоресцентного микроскопа О1ушриз ВХ51 (О1ушриз, Япония) и анализа оцифрованных изображений с применением процессора обработки изображений 1ша§е1 версии 1.43и. Колокализацию определяли посредством конфокального лазерного микроскопа Нот-тем РУ500 (О1ушриз, Япония).
На фиг. 1 показана колокализация ΕΘΡΚ и №иОсОМ3 в образцах опухолей из различных моделей мышей. ΕΘΡΚ идентифицировали с помощью биотинилированного МАЬ 7А7 и затем связанного с Р1ТС стрептавидина. Желтый цвет указывает с помощью цветного наложения колокализацию (С и Р) обеих молекул в опухолевых клетках моделей мышей.
Пример 3. Измерение выживания мышей С57ВЬ/6 с карциномой легких Льюис, получивших лечение вакциной №иОсОМ3/У88Р и МАЬ 7А7
Модель спонтанных метастазов
Животным инокулировали в подушечку правой лапы 2х105 клеток эпидермоидной карциномы Льюис (3ΡΡ-Ό122) в объеме, равном 0,05 мл, что соответствовало дню 0 протокола эксперимента. На день 3 эксперимента животные были рандомизированы на четыре экспериментальных группы по 10 животных в каждой. На день 24, когда опухоль достигала объема 8-9 мм, осуществляли первичную хирургию опухоли. С дня 48 начинали наблюдение за клиническим состоянием животных. Данные по выживаемости анализировали с помощью логарифмического рангового критерия, р<0,05, и отображали на графике Каплана-Мейера. Результат включает три эксперимента, проведенных в одинаковых условиях.
Экспериментальные группы
Не получавший лечения контроль. (Т)
Пассивная терапия антителами против ΕΘΡΚ: МАЬ 7А7 внутривенно в дозе 56 мкг в 200 мкл физиологического раствора в дни 3, 5, 7, 9, 31, 33 и 35.
Активная анти-№иОсОМ3 терапия: вакцина №иОсОМ3/У88Р подкожно в дозе 200 мкг в 200 мкл в дни 7, 21, 35 и 47.
Одновременное введение терапии против ΕΘΡΚ и анти-№иОсОМ3 терапии, как описано, для групп
2 и 3.
На фиг. 2а показано, что одновременное введение терапий антителами против ΕΘΡΚ и анти№иОсОМ3 (группа 4) на модели метастазов легких, индуцированной с помощью карциномы легких Льюис, увеличивает выживаемость животных на 60% по сравнению с другими экспериментальными группами. Выживших животных (одно в группе 4) умерщвляли через одну неделю после окончания эксперимента и удаляли их легкие. Макроскопический анализ показал, что только одно животное демонстрировало два метастаза в легких, причем также отмечено, что остальные легкие животных были нормальными (фиг. 2Ь). Этот результат демонстрирует сильный синергизм противоопухолевой активности
- 6 030346
терапий антителами против ЕСРК и анти-ИеиСеСМЗ, изученных на данной мышиной модели опухоли, в которой ЕСРК и ХеиСсСМЗ колокализованы (см. пример 2).
Пример 4. Измерение выживаемости онкологических пациентов, подвергающихся терапии антителом нимотузумаб и вакциной ракотумомаб/оксид алюминия
Учитывая вывод о частой колокализации/коэкспрессии терапевтических мишеней ЕСРК и ганглиозида ХеиСсСМЗ в образцах опухоли легкого человека (пример 1) и доклинические доказательства, продемонстрированные в примере 3, авторы продолжили изучение одновременного лечения с помощью терапии антителами против ЕСРК (антитело нимотузумаб) и антиганглиозидной терапии (антиидиотипическая вакцина ракотумомаб/оксид алюминия) пациентов с раком легких, которые получали стандартную терапию для каждой локализации опухоли и у которых наблюдали прогрессирование заболевания.
В таблице 2 приведены результаты исследования по программе расширенного применения (из сострадания) вакцины ракотумомаб (1Е10/оксид алюминия) в качестве единственной терапии или в комбинации с нимотузумабом. В нем наблюдали за выживаемостью онкологических пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) на поздних стадиях (рецидивирующим и/или метастатическим). Следует отметить, что пациенты в этом исследовании получили все установленные стандартные линии лечения и были кандидатами только на паллиативную не онкоспецифическую терапию, и что на момент включения в исследование у них наблюдалось прогрессирование заболевания. В группе пациентов, получавших терапию одновременно против обеих мишеней, наблюдалось значительное увеличение общей выживаемости через два года лечения, по сравнению с теми, кто получал только монотерапии.
Таблица 2. Увеличение выживаемости пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию антителами против ЕСРК (антитело нимотузумаб) и антиганглиозидную терапию (антиидиотипическая вакцина ракотумомаб/оксид алюминия), через два года лечения_
| Группы лечения | ЗУ через 12 мес (%) | ЗУ через 24 мес (%) |
| Ракотумомаб/оксид алюминия (п=86) | 42,7 | 16,1 |
| Нимотузумаб (п=165) | 36 | 21,4 |
| Ракотумомаб/оксид алюминия + нимотузумаб (п=88) | 40,7 | 37,7 |
На фиг. 3 показан объективный ответ на пассивную терапию против ЕСРК (нимотузумаб) и антиганглиозидную вакцину ХеиСсСМЗ (ракотумомаб/оксид алюминия) у пациента с НМРЛ, который, как упоминалось выше, получил все установленные стандартные линии лечения, который был кандидатом только на паллиативную не онкоспецифическую терапию и у которого на момент включения в исследование наблюдали прогрессирование заболевания. На фиг. ЗА показаны локализация и величина опухоли на момент постановки диагноза. На фиг. ЗВ показаны результаты компьютерной томографии (КТ) через два года после лечения. На последней фигуре можно увидеть только участки фибробластного ответа с участками повышенной прозрачности в связи с буллами эмфиземы, и не наблюдается очаг опухоли легкого. Таким же рентгенографическое изображение остается через три года. Данный результат указывает на неожиданную полную ремиссию опухоли на очень поздней стадии в результате терапии.
Пример 5. Измерение клинического ответа у пациента с ретроперитонеально-перипанкреатической гемангиоперицитомой, получавшего лечение с помощью антитела нимотузумаб и вакцины ИеиСеСМЗ/УЗЗР
На фиг. 4 показана последовательная компьютерная томография брюшной полости пациента с ретроперитонеально-перипанкреатической гемангиоперицитомой (опухоль мягких тканей), не отвечающей на лучевую терапию и химиотерапию. Пациент получал терапию антителами против ЕСРК (нимотузумаб) и антиганглиозидную (вакцина №иСеСМЗ/У88Р) терапию в течение 18 месяцев после первоначальной постановки диагноза. Пациент имел сильную боль и пульсирующую опухолевую массу в околопупочной области и потерю веса более 15 кг. Фиг. 4А и В соответствуют времени начала терапии; С и Ό соответствуют оценке по истечении трех лет. Через три года после применения лечения можно наблюдать стабилизацию заболевания, о чем свидетельствуют оба изображения, причем размер опухоли остался таким же. Кроме того, при оценке через 72 месяца пациент сохраняет отличное качество жизни и может продолжать свою трудовую жизнь. Также можно наблюдать тенденцию к уменьшению массы опухоли. Таким образом, имеет место неожиданный клинический эффект в ответ на лечение.
Онкологические пациенты, получавшие иммунотерапию антителами против ЕСРК и антиганглиозидную иммунотерапию, как описано в данном изобретении, обладают превосходной толерантностью (отсутствует значительная токсичность) в течение длительного периода лечения. Терапия способствует стабилизации заболевания, повышению качества жизни, времени до прогрессирования и общей выжи- 7 030346
ваемости пациентов. Терапия, описанная выше, оказывает эффект, превосходящий наблюдаемый у пациентов, получающих традиционные монотерапию антителами против ΕΘΡΚ или антиганглиозидную монотерапию.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция, которая содержит гуманизированное антитело нимотузумаб в диапазоне от 100 до 400 мг и вакцину против Ν-гликолилганглиозида ΘΜ3 (№иОсОМ3) в диапазоне от 0,1 до 2 мг, для лечения злокачественного новообразования, клетки которого коэкспрессируют ΕΘΡΚ и ганглиозид №иОсОМ3.
- 2. Композиция по п.1, в которой вакцина против ганглиозида №иОсОМ3 содержит №иОсОМ3/частицы очень малого размера (У88Р) в качестве активного начала.
- 3. Композиция по п.1, в которой вакцина против ганглиозида №иОсОМ3 представляет собой антиидиотипическую вакцину ракотумомаб, адъювированную оксидом алюминия.
- 4. Композиция по п.1, где злокачественное новообразование представляет собой опухоль, которая коэкспрессирует ΕΘΡΚ и ганглиозид №иОсОМ3.
- 5. Композиция по п.4, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, выбранное из группы, содержащей опухоли легких, молочной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы, неходжкинской лимфомы и саркомы, происходящие из нейроэктодермальной ткани.
- 6. Применение композиции по пп.1-4 в сочетании с обычной лучевой терапией для замедления роста опухоли у пациента.
- 7. Применение композиции по пп.1-4 в сочетании с обычной химиотерапией для замедления роста опухоли у пациента.
- 8. Применение композиции по пп.1-4 в сочетании с обычной лучевой терапией и химиотерапией для замедления роста опухоли у пациента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20110245A CU24070B1 (es) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3) |
| PCT/CU2012/000007 WO2013097834A1 (es) | 2011-12-27 | 2012-12-04 | COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES QUE EXPRESAN REGF Y GANGLIÓSIDO N-GLICOLIL GM3 (NeuGcGM3) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491284A1 EA201491284A1 (ru) | 2014-09-30 |
| EA030346B1 true EA030346B1 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=47435671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491284A EA030346B1 (ru) | 2011-12-27 | 2012-12-04 | Фармацевтические композиции для лечения опухолей, экспрессирующих egfr и n-гликолилганглиозид gm3 (neugcgm3) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9790279B2 (ru) |
| EP (1) | EP2805747B1 (ru) |
| JP (1) | JP6027137B2 (ru) |
| KR (1) | KR101703637B1 (ru) |
| CN (1) | CN103998098B (ru) |
| AR (1) | AR089490A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012361321C1 (ru) |
| BR (1) | BR112014015693B1 (ru) |
| CA (1) | CA2855182C (ru) |
| CL (1) | CL2014001236A1 (ru) |
| CO (1) | CO6990729A2 (ru) |
| CU (1) | CU24070B1 (ru) |
| EA (1) | EA030346B1 (ru) |
| ES (1) | ES2694324T3 (ru) |
| IL (1) | IL233323B (ru) |
| MX (1) | MX359476B (ru) |
| MY (1) | MY185138A (ru) |
| PE (1) | PE20142328A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014501202A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201403014XA (ru) |
| TN (1) | TN2014000203A1 (ru) |
| TR (1) | TR201816232T4 (ru) |
| TW (1) | TWI523663B (ru) |
| UA (1) | UA111403C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013097834A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405424B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU20170173A7 (es) * | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0586002A2 (en) * | 1992-08-18 | 1994-03-09 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
| EP1798243A2 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-20 | Centro de Inmunologia Molecular | Ganglioside-associated recombinant antibodies and the use thereof in the diagnosis and treatment of tumors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1103404A (zh) * | 1993-03-01 | 1995-06-07 | 分子免疫中心 | 识别表皮生长因子受体的新的单克隆抗体，生产这种抗体的细胞和方法以含有这种抗体的组合物 |
| CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
| CU22731A1 (es) | 1998-02-05 | 2002-02-28 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| PE20020572A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Preparaciones para potenciar la inmunogenicidad de antigenos poco inmunogenicos |
| CU23403A1 (es) * | 2003-04-23 | 2009-08-04 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos recombinantes y fragmentos que reconocen el gangliósido n-glicolil gm3 y su uso para diagnóstico y tratamiento de tumores |
-
2011
- 2011-12-27 CU CU20110245A patent/CU24070B1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-12 UA UAA201408435A patent/UA111403C2/uk unknown
- 2012-12-04 PE PE2014001031A patent/PE20142328A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-04 MY MYPI2014701762A patent/MY185138A/en unknown
- 2012-12-04 TR TR2018/16232T patent/TR201816232T4/tr unknown
- 2012-12-04 MX MX2014007919A patent/MX359476B/es active IP Right Grant
- 2012-12-04 EP EP12806334.4A patent/EP2805747B1/en active Active
- 2012-12-04 KR KR1020147017242A patent/KR101703637B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-04 CA CA2855182A patent/CA2855182C/en active Active
- 2012-12-04 WO PCT/CU2012/000007 patent/WO2013097834A1/es active Application Filing
- 2012-12-04 EA EA201491284A patent/EA030346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-04 CN CN201280062315.8A patent/CN103998098B/zh active Active
- 2012-12-04 JP JP2014549356A patent/JP6027137B2/ja active Active
- 2012-12-04 BR BR112014015693-0A patent/BR112014015693B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-04 ES ES12806334.4T patent/ES2694324T3/es active Active
- 2012-12-04 AU AU2012361321A patent/AU2012361321C1/en active Active
- 2012-12-04 US US14/369,435 patent/US9790279B2/en active Active
- 2012-12-04 SG SG11201403014XA patent/SG11201403014XA/en unknown
- 2012-12-11 TW TW101146617A patent/TWI523663B/zh active
- 2012-12-27 AR ARP120105011 patent/AR089490A1/es unknown
-
2014
- 2014-05-06 TN TNP2014000203A patent/TN2014000203A1/en unknown
- 2014-05-12 CL CL2014001236A patent/CL2014001236A1/es unknown
- 2014-05-28 PH PH12014501202A patent/PH12014501202A1/en unknown
- 2014-06-20 CO CO14134694A patent/CO6990729A2/es unknown
- 2014-06-23 IL IL233323A patent/IL233323B/en active IP Right Grant
- 2014-07-23 ZA ZA2014/05424A patent/ZA201405424B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0586002A2 (en) * | 1992-08-18 | 1994-03-09 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
| EP1798243A2 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-20 | Centro de Inmunologia Molecular | Ganglioside-associated recombinant antibodies and the use thereof in the diagnosis and treatment of tumors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HANAI N, ET AL: "A novel ganglioside, de-N-acetyl-GM3 (II3NeuNH2LacCer), acting as a strong promoter for epidermal growth factor receptor kinase and as a stimulator for cell growth.", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, US, vol. 263, no. 13, 5 May 1988 (1988-05-05), US, pages 6296 - 6301, XP002691997, ISSN: 0021-9258 * |
| WEIS FRANCES M B, DAVIS ROGER J: "Regulation of epidermal growth factor receptor signal transduction. Role of gangliosides.", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, US, vol. 265, no. 20, 15 July 1990 (1990-07-15), US, pages 12059 - 12066, XP002691996, ISSN: 0021-9258 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7342701B2 (ja) | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 | |
| WO2017174758A1 (en) | Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer | |
| Ahsan et al. | Efficacy of an EGFR-specific peptide against EGFR-dependent cancer cell lines and tumor xenografts | |
| WO2021182573A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| JP2022525223A (ja) | ｓＥｐｈＢ４－ＨＳＡ融合タンパク質を用いたがんの治療 | |
| US11081235B2 (en) | Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) peptides and binding antibodies | |
| KR20190051983A (ko) | 암의 치료를 위한 abx196을 포함하는 조합물 | |
| EA030346B1 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения опухолей, экспрессирующих egfr и n-гликолилганглиозид gm3 (neugcgm3) | |
| US20140056910A1 (en) | Therapeutic agent for cancer having reduced sensitivity to molecular target drug and pharmaceutical composition for enhancing sensitivity to molecular target drug | |
| RU2741228C2 (ru) | Противоопухолевые эффекты вирусного вектора, кодирующего толл-подобный рецептор и агонист толл-подобного рецептора | |
| JP2016153435A (ja) | Ｅｇｆｒ及びガングリオシドｎ−グリコリルｇｍ３（ｎｅｕｇｃｇｍ３）を発現する腫瘍の治療のための医薬組成物 | |
| WO2024043257A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| WO2024043252A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| WO2024048542A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| WO2024043258A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 | |
| NZ627012B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of tumours that express egfr and ganglioside n-glycolyl gm3 (neugcgm3) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |