JP2016505058A5

JP2016505058A5 -

Info

Publication number: JP2016505058A5
Application number: JP2015554138A
Authority: JP
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2034-01-23

Description

Ｄ４７
３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド

標題化合物は、２−フルオロピリジン−４−オールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 236 [M + H]⁺、0.74分(保持時間)。

Ｄ４８
（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール

標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。

Ｄ７７（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール

標題化合物は、３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M - H₂O + H ]⁺、 1.25分 (保持時間)。

別法としての合成を示す：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）の混合物中、１，１−ジジュウテリオ−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（２．５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０８０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、この反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、これを室温で１５分間撹拌し、濾過し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃで溶出するｐｒｅ−ＴＬＣにより精製し、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−３，３−ジジュウテリオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１５３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率９．３３％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 216 [M + H]⁺、 0.83分 (保持時間)。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、ＣＨ_３またはＨであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣＤ_３であり、
ただし、Ｒ^３がＨ、ＣＤ_３、またはＣ_１−３アルキルである場合、Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも一方はＣＨ_３であり、
各Ｒ^５はＨまたはＤであり、
Ａは、（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＤ_２）_ｎであり、ここでｎの各存在は１または２であり、かつ
Ｒ^４は、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルであるか、または
Ｒ^４は下記である：

（式中、
Ｒ^ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^ｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ^ｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ_３およびハロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され、かつ、
Ｒ^ｅは、ＨまたはＦである）］。
Ｒ^１またはＲ^２がＣＨ_３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１およびＲ^２がＣＨ_３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３がＣＨ_３またはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^４が下記である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

（式中、
Ｒ^ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^ｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ^ｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ_３およびハロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択され、かつ
Ｒ^ｅは、ＨまたはＦである）。
Ｒ^１またはＲ^２がＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＨ_３であり、かつＲ^４が下記である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

（式中、
Ｒ^ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ^ｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ^ｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ_３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒ^ｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ
Ｒ^ｅは、ＨまたはＦである）。
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
化合物が実施例１〜１３８のいずれか一つの化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態または薬学的に許容可能な塩。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
神経変性疾患の治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
アテローム性動脈硬化症の治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
神経変性疾患またはアテローム性動脈硬化症の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の使用。