JP2014510746A5 - - Google Patents
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したがって、特にHCV感染の治療に効用を持ち得るが、HIV感染、筋ジストロフィー、若しくは心筋梗塞後の回復の促進などの、シクロフィリンの阻害が有用になり得る他の疾病分野、又は、免疫抑制若しくは抗炎症効果が有用である他の疾病分野の治療においても効用を持ち得る、新規のシクロフィリン阻害剤を特定する必要が未だ存在する。好ましくは、そのようなシクロフィリン阻害剤は、下記の性質の1つ以上を含む、現在利用可能なシクロフィリン阻害剤よりも向上した性質を有する：おそらくはP450代謝の低減及び/又はグルクロン酸抱合の低減による、より長い半減期若しくは増大した経口バイオアベイラビリティ、向上した水への溶解度、HCVに対する向上した効力、低減された毒性(肝毒性を含む)、標的臓器(例えば、HCVの場合は肝臓)に対する高い曝露及び/若しくは長い半減期(投薬頻度の減少を可能にする)などの向上した薬理プロファイル、低減されたレベルのCYP3A4の代謝及び阻害並びに低減された(Pgp)阻害（より容易な多剤組み合わせを可能にする）によるなどの低減された薬物-薬物相互作用、高ビリルビン血症の機会低下をもたらす、MRP2への低い結合などの向上した副作用プロファイル、より低い免疫抑制効果、耐性ウイルス種、特にCsA及びCsAアナログ(例えば、DEBIO-025)耐性ウイルス種に対する向上した活性、及びより高い治療（及び/又は選択性）指数。本発明は、上記の性質の１つ以上を有し得る新規のサングリフェリンアナログを開示する。特に、本発明は、新規の変異合成（mutasynthetic）サングリフェリンアナログを開示し、該サングリフェリンアナログは、例えば、増大したミクロソーム半減期により示されるとおりP450による代謝又はグルクロン酸抱合が低減されており、かつ／又は、例えば、低いレプリコンEC50により示されるとおりHCVに対する向上した効力を有すると予測される。
（実施例7-化合物24の製造）
21(42 mg、0.168 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、0℃の無水THF(0.2 mL)中のNaH (1.2 mg、0.05 mmol)を撹拌しながら加えた。次いで、該溶液を、透明になるまで20℃で撹拌した。次いで、23-3(30 mg、0.042 mmol)を、該透明溶液に加え、該混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を水(10 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×20 mL)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。残渣を分取HPLCにより精製すると、24を非晶質白色固体として得た。
Claims (11)
- 下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、
- 固体結晶形である、請求項1記載の化合物。
- 形態I結晶性多形体の形態にある、請求項２記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか1項記載の化合物。
- HCV若しくはHIV感染などのウイルス感染症を治療するための医薬として、又は免疫抑制剤若しくは抗炎症剤として使用するための、請求項1〜３のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項１〜３のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項１〜３のいずれか1項記載の化合物を含み、さらに第2の又は二次の有効成分を含む、医薬組成物。
- HCV若しくはHIV感染などのウイルス感染症の治療のための、又は免疫抑制剤若しくは抗炎症剤として使用するための医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれか1項記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式(V)の化合物：
を、アルデヒド性マクロ環(式VIの化合物):
と反応させる工程を含む、前記方法。 - 式(VI)の化合物:
- 請求項３記載の形態I結晶性多形体の形態の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(I)の化合物をメチルイソブチルケトンから結晶化させる工程を含む、前記方法。
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