JP2016074664A5 - - Google Patents

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相対成長(allometric scaling)モデル
実施例20に記載される、マウス、ラットおよびサルにおける単回用量静脈内薬物動態研究は、主として血管系内に保持される巨大分子に適用できる相対成長モデルの基礎を築き、これを使用して、ヒトにおけるPEGPH20の薬理学的に活性な用量(PAD)および投薬頻度を推定した。PEGPH20の巨大分子の大きさのために(分子量は、100から270kDaの間であると推定される)、小分子に使用される従来の種間スケーリング係数技術は、血管内コンパートメントに限定される分子には適用できない。
マウス、ラットおよびサルにおいて観察されたPKパラメータから、パラメータを動物の体表面積に対して、また動物の体重に対して相対成長的(allometrically)スケーリングすることによって相対成長(allometric)モデリングを実施した。導かれた種間相対成長関係を使用して、ヒトの主要PKパラメータを算出/予測した。算出されたパラメータは、全身クリアランス(CL)、末梢クリアランス(CL)、中枢コンパートメントの容量(V)、末梢コンパートメントの容量(V)、中枢コンパートメントからの排出速度定数(k10)および中枢および末梢コンパートメント間の分布速度定数(k12およびk21)であった。IV用量の増大に伴う全身曝露の比例的増大を仮定して、ヒトにおけるPEGPH20の濃度−時間プロフィールを、1500、3,000、6,000、12,000、24,000および48,000U/kgのIV用量レベルについて2コンパートメントモデルを用いてシミュレートした。月曜−木曜または月曜−金曜スケジュールの週に2回(BIW)の用量投与を調べ、≧1,500U/kg(50μg/kg)の臨床用量および月曜−木曜BIW用量スケジュールは、≧10U/mLの薬理学的に有効な濃度を上回る閾値血漿濃度(Ctrough)を維持すると予測されるということを実証した。
0.05 mg/kgのヒト用量は、ラットにおいて5mg/kg用量レベルがNOAELとして定義された場合のげっ歯類の従来の1/10安全係数と一致する。サル研究における最低用量は、0.2mg/kgであり、最高用量は、10.5mg/kgであった。これら2種の用量レベルをそれぞれとり、有害事象と関連していなかったことに注目して、0.05mg/kgのヒト用量は、霊長類に投与される用量に対して4倍および210倍安全係数に相当する。

Claims (26)

  1. ポリマーとのコンジュゲーションにより修飾された可溶性PH20ヒアルロニダーゼでの治療に対して感受性と同定された対象における腫瘍の治療に使用するための該ヒアルロニダーゼを含む医薬組成物であって、ここに、ヒアルロナンが該腫瘍中の腫瘍領域の少なくとも30%で発現している、医薬組成物。
  2. ヒアルロナンが腫瘍中の腫瘍領域の少なくとも30%で発現している対象における腫瘍の治療のための医薬の製造における、ポリマーとのコンジュゲーションにより修飾された可溶性PH20ヒアルロニダーゼ組成物の使用。
  3. 腫瘍領域の測定が腫瘍サンプルにおける免疫組織化学または免疫蛍光によって行われる、請求項1記載の医薬組成物。
  4. サンプルが腫瘍生検である、請求項3記載の医薬組成物。
  5. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがシアル化またはペグ化(PEG)部分を含む、請求項1、3または4記載の医薬組成物。
  6. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがペグ化(PEG)部分を含む、請求項1および3〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
  7. 腫瘍が、卵巣癌、in situ癌腫(ISC)、扁平上皮癌(SCC)、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、脳癌および結腸癌のうちいずれか1以上の中から選択される癌に関連する、請求項1および3〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
  8. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが可溶性ヒトPH20である、請求項1および3〜7のいずれか1項記載の医薬組成物。
  9. PH20の可溶性形態が、C末端GPIアンカー付着配列を欠く末端切断されたPH20である、請求項8記載の医薬組成物。
  10. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが、配列番号1のアミノ酸36〜467、36〜468、36〜469、36〜470、36〜471、36〜472、36〜473、36〜474、36〜475、36〜476、36〜477、36〜478、36〜479、36〜480、36〜481、36〜482もしくは36〜483として示されるアミノ酸の配列を有するか、または配列番号1のアミノ酸36〜467、36〜468、36〜469、36〜470、36〜471、36〜472、36〜473、36〜474、36〜475、36〜476、36〜477、36〜478、36〜479、36〜480、36〜481、36〜482もしくは36〜483として示されるアミノ酸の配列と少なくとも約91%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1および3〜9のいずれか1項記載の医薬組成物。
  11. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが、配列番号4〜9および46〜48のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含有するポリペプチドならびにその対立遺伝子変異体、種変異体およびその他の変異体の中から選択される、請求項1および3〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
  12. 腫瘍領域の測定が免疫組織化学または免疫蛍光によって行われる、請求項2記載の使用。
  13. サンプルが腫瘍生検である、請求項2または12記載の使用。
  14. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがシアル化またはペグ化(PEG)部分を含む、請求項2、12または13記載の医薬組成物。
  15. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがペグ化(PEG)部分を含む、請求項2および12〜14のいずれか1項記載の使用。
  16. 腫瘍が、卵巣癌、in situ癌腫(ISC)、扁平上皮癌(SCC)、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、脳癌および結腸癌のうちいずれか1以上の中から選択される癌に関連する、請求項2および12〜15のいずれか1項記載の使用。
  17. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが可溶性ヒトPH20である、請求項2および12〜16のいずれか1項記載の使用。
  18. PH20の可溶性形態が、C末端GPIアンカー付着配列を欠く末端切断されたPH20である、請求項17記載の使用。
  19. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが、配列番号1のアミノ酸36〜467、36〜468、36〜469、36〜470、36〜471、36〜472、36〜473、36〜474、36〜475、36〜476、36〜477、36〜478、36〜479、36〜480、36〜481、36〜482もしくは36〜483として示されるアミノ酸の配列を有するか、または配列番号1のアミノ酸36〜467、36〜468、36〜469、36〜470、36〜471、36〜472、36〜473、36〜474、36〜475、36〜476、36〜477、36〜478、36〜479、36〜480、36〜481、36〜482もしくは36〜483として示されるアミノ酸の配列と少なくとも約91%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項2および12〜18のいずれか1項記載の使用。
  20. 可溶性PH20ヒアルロニダーゼが、配列番号4〜9および46〜48のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含有するポリペプチドならびにその対立遺伝子変異体、種変異体およびその他の変異体の中から選択される、請求項2および12〜19のいずれか1項記載の使用。
  21. 修飾された可溶性ヒトPH20ヒアルロニダーゼでの腫瘍の治療に応答するであろう対象を同定する方法であって、
    (a)対象から事前に得られた腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現またはレベルを測定し、
    (b)腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現レベルを決定し、
    (c)ヒアルロナンが腫瘍サンプル中の腫瘍領域の少なくとも30%で発現している対象を選択し、それにより、該サンプルが得られた対象を該修飾されたヒアルロニダーゼでの治療の対象として同定する、ここに、
    該ヒアルロニダーゼの修飾は、ポリマーとのコンジュゲーションであり、
    該腫瘍は、癌に関連している、
    ことを含む方法。
  22. 対象が、
    (a)対象から得られた腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現またはレベルを測定し、
    (b)腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現レベルを決定し、
    (c)ヒアルロナンが腫瘍サンプル中の腫瘍領域の少なくとも30%で発現している対象を選択し、それにより、該サンプルが得られた対象を該修飾されたヒアルロニダーゼでの治療の対象として同定し、ここに、該腫瘍は癌に関連している、
    ことを含む方法によって同定されている、請求項1および3〜11のいずれか1項記載の医薬組成物。
  23. ヒアルロニダーゼ基質の再合成を防ぎ、腫瘍を治療するために少なくとも1週間、少なくとも3U/mLのレベルで、血漿中のヒアルロニダーゼ酵素の血漿レベルを維持するための静脈内投与用医薬として処方された可溶性ヒアルロニダーゼ組成物の使用であって、該組成物は、該レベルを維持するのに十分な量でポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼを含み
    該組成物は、単回投与形態において静脈内投与用に処方されており、
    該組成物は、ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼ2.0mg〜60mg含有し、
    ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼは、20,000U/mg〜60,000U/mgの比活性有する、使用。
  24. 腫瘍の治療において使用するための医薬組成物であって、ヒアルロニダーゼ基質の再合成を防ぐために少なくとも1週間、少なくとも3U/mLのレベルで、血漿中のヒアルロニダーゼ酵素の血漿レベルを維持するのに十分な量で処方された可溶性ヒアルロニダーゼを含み、ここに、該可溶性ヒアルロニダーゼはポリマーにコンジュゲーションされており、
    該組成物は、単回投与形態において静脈内投与用に処方されており、
    該組成物は、ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼ2.0mg〜60mg含有し、
    ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼは、20,000U/mg〜60,000U/mgの比活性有する、医薬組成物。
  25. ポリマーがシアル化またはペグ化(PEG)部分である、請求項23記載の使用。
  26. ポリマーがシアル化またはペグ化(PEG)部分である、請求項24記載の組成物。
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