JP2012524067A5 - - Google Patents
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これらのナノ抱合体に対する細胞応答を検査するために、13nmのクエン酸塩安定化された金ナノ粒子およびオリゴヌクレオチド修飾された粒子を比較した。クエン酸塩安定化された粒子は、HeLa細胞(127遺伝子上方または下方制御)の遺伝子発現プロファイルにおいて、有意な変化を含んだが、スクランブルsiRNAまたはDNA機能化ナノ粒子は、遺伝子発現プロファイルにおいて、有意な変化を示さなかった。
局所適用は、毒性の痕跡を示さなかった。C57BL/6マウスの背側皮膚への1ヶ月の15nMのスクランブルsiRNA−Au NPの適用は、認められる全身または皮膚の臨床変化をもたらさなかった。対照(ビヒクルの適用または未治療)と比較して、金粒子蓄積は、メラノーマ転移の部位:皮膚、リンパ節、肺、および程度は低いが、肝臓および腎臓で最も著しかった。組織切片は、炎症、アポトーシスの痕跡、または増殖/皮膚の厚さにおける変化を示さなかった。予備毒性試験において、50nM〜500nM(各群にn=5)の範囲の用量で、スクランブルsiRNA−Au NPを局所的に適用し、10日間、毎日、マウスを治療した。皮膚、リンパ節、肝臓、胃腸管、および糞便で金粒子を検出し、これらの臓器で、適用されたナノ粒子の濃度に比例して、濃度は増加した。
実施例7
局所適用されたsiRNA−Au NPは、遺伝子発現を抑制する
局所アプローチを使用する遺伝子発現を標的にする試験において、緑色蛍光タンパク質(GFP)が、導入遺伝子(C57BL/6−Tg(UBC−GFP)30Scha/J)を遍在的に発現するマウスにおいて標的にされた。Aquaphorビヒクルを使用して、GFPに対してsiRNA−Au NPを15nM濃度で局所的に適用した。マウスを、4週間、連続して3回治療し、マウスの背部の半分を抗GFP siRNA−Au NPで治療し、もう半分をスクランブルsiRNA−Au NPで治療した。治療した皮膚を単離した後、対照群と抗GFP siRNA−Au NPで治療された群との間のGFPレベルを比較するために、蛍光定量法を使用した。治療されたマウス(n=5)において、本レジメンは、蛍光的に測定された時、GFP発現において43%の減少をもたらした(p<0.0036)(図6)。スクランブル(対照)siRNA−Au NPで半分を治療されたマウスの皮膚から見られる約12%のノックダウンは、抗GFP siRNA−Au NPの全身取り込みを示した。
局所適用されたsiRNA−Au NPは、遺伝子発現を抑制する
局所アプローチを使用する遺伝子発現を標的にする試験において、緑色蛍光タンパク質(GFP)が、導入遺伝子(C57BL/6−Tg(UBC−GFP)30Scha/J)を遍在的に発現するマウスにおいて標的にされた。Aquaphorビヒクルを使用して、GFPに対してsiRNA−Au NPを15nM濃度で局所的に適用した。マウスを、4週間、連続して3回治療し、マウスの背部の半分を抗GFP siRNA−Au NPで治療し、もう半分をスクランブルsiRNA−Au NPで治療した。治療した皮膚を単離した後、対照群と抗GFP siRNA−Au NPで治療された群との間のGFPレベルを比較するために、蛍光定量法を使用した。治療されたマウス(n=5)において、本レジメンは、蛍光的に測定された時、GFP発現において43%の減少をもたらした(p<0.0036)(図6)。スクランブル(対照)siRNA−Au NPで半分を治療されたマウスの皮膚から見られる約12%のノックダウンは、抗GFP siRNA−Au NPの全身取り込みを示した。
実施例10
シグナル伝達経路変更および細胞機能の評価
選択された個別の、および多機能のsiRNA−Au NPのシグナル伝達および細胞の生物学的様態への影響が、記載されるように比較される[Sun et al.,J Invest Dermatol119:107−117(2002)、Wang et al.,J Invest Dermatol126:2687−2696(2006)、Wang et al.,J Biol Chem276:44504−44511(2001)、Wang et al., J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。BRAF V600E/AKT3 siRNA−Au NPは、ERKリン酸化ならびにAKT発現およびリン酸化の両方を抑制する。これは、pERK、ERK、pAKT、およびAKTに対する抗体を用いた免疫ブロットにより確認される。メラノーマ細胞増殖の増加および生存におけるBRAF/ERKおよびAKTシグナル伝達の主要な役割を考えると、生体外メラノーマ細胞機能における著明な変化は、ノックダウンの結果として生じる。アポトーシスの誘発は、PARP切断を判定するための免疫ブロットおよびアネキシンV流動試験により判断される。BRAF V600E抑制およびAKT3抑制の相対的な役割は、Bim(BRAF活性化により誘発される)、BCL−2(AKT活性化により誘発される)、およびBAD(AKT活性により抑制される)のタンパク質発現を特定することにより分析される。スクランブル配列を有する対照における誘発されたアポトーシスの欠損は、アポトーシスがsiRNA−Au NP毒性ではなく意図される標的に起因することを確実にする。増殖は、細胞計数およびWST−1[(4−[3−(4−インドフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホネート)]アッセイにより判定され、サイクリンD1発現は、免疫ブロットにより評価される。メラノーマ細胞は、血管新生(特に、IL−8およびVEGF)および侵入(特に、MMP−2)の一因となる因子を発現する[Liu J et al., de−N−acetyl GM3 promotes melanoma cell migration and invasion via urokinase plasminogen activator receptor signaling−dependent matrix metalloproteinase−2 activation.Cancer Res(2009)]。腫瘍VEGF、Hif−1α、およびMMP−2の発現は、免疫ブロット細胞計数および上澄みにより判定され、培養物の上澄みのMMP−2機能酵素電気泳動アッセイの判定は、前述のように行われる[Liu J et al., de−N−acetyl GM3 promotes melanoma cell migration and invasion via urokinase plasminogen activator receptor signaling−dependent matrix metalloproteinase−2 activation.Cancer Res(2009)、Wang et al.,J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。IL−8発現は、ELISAにより、細胞の上澄みで判定される[Crawford et al.,Mol Cancer Ther7:492−499(2008)]。細胞侵入アッセイは、マトリゲル浸潤チャンバを使用して行われる[Wang et al.,J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。
シグナル伝達経路変更および細胞機能の評価
選択された個別の、および多機能のsiRNA−Au NPのシグナル伝達および細胞の生物学的様態への影響が、記載されるように比較される[Sun et al.,J Invest Dermatol119:107−117(2002)、Wang et al.,J Invest Dermatol126:2687−2696(2006)、Wang et al.,J Biol Chem276:44504−44511(2001)、Wang et al., J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。BRAF V600E/AKT3 siRNA−Au NPは、ERKリン酸化ならびにAKT発現およびリン酸化の両方を抑制する。これは、pERK、ERK、pAKT、およびAKTに対する抗体を用いた免疫ブロットにより確認される。メラノーマ細胞増殖の増加および生存におけるBRAF/ERKおよびAKTシグナル伝達の主要な役割を考えると、生体外メラノーマ細胞機能における著明な変化は、ノックダウンの結果として生じる。アポトーシスの誘発は、PARP切断を判定するための免疫ブロットおよびアネキシンV流動試験により判断される。BRAF V600E抑制およびAKT3抑制の相対的な役割は、Bim(BRAF活性化により誘発される)、BCL−2(AKT活性化により誘発される)、およびBAD(AKT活性により抑制される)のタンパク質発現を特定することにより分析される。スクランブル配列を有する対照における誘発されたアポトーシスの欠損は、アポトーシスがsiRNA−Au NP毒性ではなく意図される標的に起因することを確実にする。増殖は、細胞計数およびWST−1[(4−[3−(4−インドフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホネート)]アッセイにより判定され、サイクリンD1発現は、免疫ブロットにより評価される。メラノーマ細胞は、血管新生(特に、IL−8およびVEGF)および侵入(特に、MMP−2)の一因となる因子を発現する[Liu J et al., de−N−acetyl GM3 promotes melanoma cell migration and invasion via urokinase plasminogen activator receptor signaling−dependent matrix metalloproteinase−2 activation.Cancer Res(2009)]。腫瘍VEGF、Hif−1α、およびMMP−2の発現は、免疫ブロット細胞計数および上澄みにより判定され、培養物の上澄みのMMP−2機能酵素電気泳動アッセイの判定は、前述のように行われる[Liu J et al., de−N−acetyl GM3 promotes melanoma cell migration and invasion via urokinase plasminogen activator receptor signaling−dependent matrix metalloproteinase−2 activation.Cancer Res(2009)、Wang et al.,J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。IL−8発現は、ELISAにより、細胞の上澄みで判定される[Crawford et al.,Mol Cancer Ther7:492−499(2008)]。細胞侵入アッセイは、マトリゲル浸潤チャンバを使用して行われる[Wang et al.,J Biol Chem278:25591−25599(2003)]。
実施例11
siRNAナノ抱合体の経皮および静脈内送達のための条件、安全性、および体内分布
静脈内および経皮的に投与されるスクランブルsiRNA−Au NPの送達、クリアランス、および毒性を、免疫応答性マウスで比較する。加えて、抱合体の毒性および薬物動態プロファイルを判定する。多機能ナノ粒子は、本明細書に上述される、ヒトの皮膚に浸透するようにも最適化される。
siRNAナノ抱合体の経皮および静脈内送達のための条件、安全性、および体内分布
静脈内および経皮的に投与されるスクランブルsiRNA−Au NPの送達、クリアランス、および毒性を、免疫応答性マウスで比較する。加えて、抱合体の毒性および薬物動態プロファイルを判定する。多機能ナノ粒子は、本明細書に上述される、ヒトの皮膚に浸透するようにも最適化される。
用量設定試験
50nMから500nMの間の3用量のそれぞれで、8匹のマウスを試験する。用量設定試験の対照は、スクランブルsiRNAおよびAquaphor単独を含む。検死のために、療法後7週間で、マウスを致死した。原発性メラノーマおよび任意の皮膚の転移の写真を撮り、カリパスで各治療の時に容積を測定する。目に見える、または明白な皮膚転移の数を記述する。肺、肝臓、リンパ節、腎臓、および脳の肉眼の転移を数え(それらは暗褐色のため容易である)、微視的転移の痕跡について、各臓器全体の複数の個所で、組織学的に臓器を検査する。微視的転移は、顕微鏡的に容易に目に見えるが、必要に応じて、色素沈着をさらに顕著にするために、フォンタナ−マッソン染色を使用する。任意の毒性の痕跡なしに転移を低減するのに最も効果的な用量が、後続の試験に使用される。
50nMから500nMの間の3用量のそれぞれで、8匹のマウスを試験する。用量設定試験の対照は、スクランブルsiRNAおよびAquaphor単独を含む。検死のために、療法後7週間で、マウスを致死した。原発性メラノーマおよび任意の皮膚の転移の写真を撮り、カリパスで各治療の時に容積を測定する。目に見える、または明白な皮膚転移の数を記述する。肺、肝臓、リンパ節、腎臓、および脳の肉眼の転移を数え(それらは暗褐色のため容易である)、微視的転移の痕跡について、各臓器全体の複数の個所で、組織学的に臓器を検査する。微視的転移は、顕微鏡的に容易に目に見えるが、必要に応じて、色素沈着をさらに顕著にするために、フォンタナ−マッソン染色を使用する。任意の毒性の痕跡なしに転移を低減するのに最も効果的な用量が、後続の試験に使用される。
転移の発生の時間経過およびsiRNA−Au NP療法によるその変化
前回の試験に基づく用量および頻度で、siRNA−Au NP、スクランブルsiRNA−Au NP、または対照ビヒクル(局所Aquaphor)をマウスに投与する。一組各8匹のマウスを、治療の開始後、1、3、5および7週で致死し、上述のように、肉眼で、および組織学的に内臓転移を評価する。
前回の試験に基づく用量および頻度で、siRNA−Au NP、スクランブルsiRNA−Au NP、または対照ビヒクル(局所Aquaphor)をマウスに投与する。一組各8匹のマウスを、治療の開始後、1、3、5および7週で致死し、上述のように、肉眼で、および組織学的に内臓転移を評価する。
siRNA−Au NPの作用のメカニズム
原発性腫瘍を、定期的な組織学試験と免疫組織化学試験、免疫ブロット分析とqPCRのために分けた。これらの試験における対照は、スクランブルsiRNA−Au NPまたはビヒクルで治療されたマウスからの腫瘍、および正常/未治療皮膚(例えば、形質転換マウスの上背部からの皮膚)である。以下を調査する:i)Ki67染色を用いた腫瘍細胞増殖、ii)抗CD31抗体を用いた腫瘍周囲の血管増生、iii)TUNELアッセイまたはカスパーゼ3染色を用いた腫瘍細胞アポトーシス、iv)前述のプライマーを用いるqPCRを使用した、形質転換モデルにおけるBrafVE、野生型Braf、およびAkt3の発現の直接的抑制[Dankort et al.,Nat Genet41:544−552(2009)、Sharma et al.,Clin Cancer Res15:1674−1685(2009)、Sharma et al.,Cancer Res66:8200−8209(2006)、Sharma et al.,Cancer Res65:2412−2421(2005)]、およびv)全Braf;Craf;p−Akt/全Akt;およびp−ERK1/2/全ERK1/2のタンパク質発現の変化。血管新生および侵入のマーカーについて(VEGF、MMP−2、およびHif−1)、免疫ブロットにより腫瘍試料から抽出したタンパク質をアッセイする。siRNA−Au NPの最終投与後2時間の致死でのベースライン眼球内出血および心穿刺は、ELISAによってIL−8レベルを判定するために行われる[Crawford et al.,Mol Cancer Ther7:492−499(2008)]。免疫応答性形質転換モデルにおいて、Brafおよび/またはAkt3活性の抑制が免疫応答に影響を与え、細胞毒性を促進するかどうかに関わらずT細胞機能も判定される。これらの試験は、未治療またはスクランブルsiRNA−Au NP治療したマウスからの細胞BrafVE Akt3 siRNA−Au NP治療した形質転換マウスと比較する。免疫組織化学検査を使用して、腫瘍切片のFoxp3+(調節T細胞)およびCTLA4+/CD152(細胞毒性CD8+T細胞)の数を数える。抗体の視覚化を確実にするために、AEC色素原(赤色)を使用する。腫瘍浸潤性リンパ球を皮膚の腫瘍[Lin et al.,J Immunol182:6095−6104(2009)]、および治療開始後1、4、および7週で致死したマウスから抽出する。CD4、CD25、Foxp3、CD8、およびCTLA4に対して、蛍光色素抱合された抗体を用いて染色した後、細胞はFACS分析を受ける。
原発性腫瘍を、定期的な組織学試験と免疫組織化学試験、免疫ブロット分析とqPCRのために分けた。これらの試験における対照は、スクランブルsiRNA−Au NPまたはビヒクルで治療されたマウスからの腫瘍、および正常/未治療皮膚(例えば、形質転換マウスの上背部からの皮膚)である。以下を調査する:i)Ki67染色を用いた腫瘍細胞増殖、ii)抗CD31抗体を用いた腫瘍周囲の血管増生、iii)TUNELアッセイまたはカスパーゼ3染色を用いた腫瘍細胞アポトーシス、iv)前述のプライマーを用いるqPCRを使用した、形質転換モデルにおけるBrafVE、野生型Braf、およびAkt3の発現の直接的抑制[Dankort et al.,Nat Genet41:544−552(2009)、Sharma et al.,Clin Cancer Res15:1674−1685(2009)、Sharma et al.,Cancer Res66:8200−8209(2006)、Sharma et al.,Cancer Res65:2412−2421(2005)]、およびv)全Braf;Craf;p−Akt/全Akt;およびp−ERK1/2/全ERK1/2のタンパク質発現の変化。血管新生および侵入のマーカーについて(VEGF、MMP−2、およびHif−1)、免疫ブロットにより腫瘍試料から抽出したタンパク質をアッセイする。siRNA−Au NPの最終投与後2時間の致死でのベースライン眼球内出血および心穿刺は、ELISAによってIL−8レベルを判定するために行われる[Crawford et al.,Mol Cancer Ther7:492−499(2008)]。免疫応答性形質転換モデルにおいて、Brafおよび/またはAkt3活性の抑制が免疫応答に影響を与え、細胞毒性を促進するかどうかに関わらずT細胞機能も判定される。これらの試験は、未治療またはスクランブルsiRNA−Au NP治療したマウスからの細胞BrafVE Akt3 siRNA−Au NP治療した形質転換マウスと比較する。免疫組織化学検査を使用して、腫瘍切片のFoxp3+(調節T細胞)およびCTLA4+/CD152(細胞毒性CD8+T細胞)の数を数える。抗体の視覚化を確実にするために、AEC色素原(赤色)を使用する。腫瘍浸潤性リンパ球を皮膚の腫瘍[Lin et al.,J Immunol182:6095−6104(2009)]、および治療開始後1、4、および7週で致死したマウスから抽出する。CD4、CD25、Foxp3、CD8、およびCTLA4に対して、蛍光色素抱合された抗体を用いて染色した後、細胞はFACS分析を受ける。
生存期間の延長
形質転換マウスは、25〜50日で安楽死を要する[Dankort et al.,Nat Genet41:544−552(2009)](例えば、腫瘍がその最大直径で2cmに達するか、または栄養不良、1週間で20%の体重の損失、もしくは2週間連続で10%の体重の損失、異常呼吸、または痛みを示す体勢を示す等、マウスが病的であるかのいずれかの時)。siRNA−Au NPの作用を判定するための上述の試験において、マウスは、最高10週の時間点で致死される。マウスの治療を継続し、最高3ヶ月の生存試験のために、未治療およびスクランブルsiRNA−Au NP治療したマウスとの比較を行う。マウス生存率は、カプラン−マイヤー生存曲線を使用してプロットされる。
形質転換マウスは、25〜50日で安楽死を要する[Dankort et al.,Nat Genet41:544−552(2009)](例えば、腫瘍がその最大直径で2cmに達するか、または栄養不良、1週間で20%の体重の損失、もしくは2週間連続で10%の体重の損失、異常呼吸、または痛みを示す体勢を示す等、マウスが病的であるかのいずれかの時)。siRNA−Au NPの作用を判定するための上述の試験において、マウスは、最高10週の時間点で致死される。マウスの治療を継続し、最高3ヶ月の生存試験のために、未治療およびスクランブルsiRNA−Au NP治療したマウスとの比較を行う。マウス生存率は、カプラン−マイヤー生存曲線を使用してプロットされる。
Claims (29)
- 経皮送達のための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、治療上有効量のオリゴヌクレオチドで表面が機能化されたナノ粒子および経皮ビヒクルを含み、そして前記ナノ粒子から前記オリゴヌクレオチドまでの距離は少なくとも10ヌクレオチドに等しく、前記組み合わせ物は、それを必要とする患者の皮膚に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
- 前記オリゴヌクレオチドで表面が機能化されたナノ粒子の送達は経皮的である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記オリゴヌクレオチドで表面が機能化されたナノ粒子の送達は局所的である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記経皮ビヒクルは軟膏を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 遺伝子発現を阻害するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効量のオリゴヌクレオチドで表面が機能化されたナノ粒子を含み、そして前記ナノ粒子から前記オリゴヌクレオチドまでの距離は少なくとも10ヌクレオチドに等しく、前記組成物は、前記ナノ粒子の表面を機能化するオリゴヌクレオチドが標的ポリヌクレオチドとハイブリッド形成し、遺伝子発現を阻害する条件下で皮膚に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記ポリヌクレオチドはRNAである、請求項5に記載の組成物。
- 前記投与により、皮膚疾患が軽減されることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記投与により、皮膚疾患が軽減されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記皮膚疾患は、癌、老化性疾患、炎症、感染、および美容上の変形から成る群から選択される、請求項7に記載の組み合わせ物。
- 前記皮膚疾患は、癌、老化性疾患、炎症、感染、および美容上の変形から成る群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記癌は、扁平上皮癌、基底細胞癌、乳癌、およびメラノーマから成る群から選択される、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記癌は、扁平上皮癌、基底細胞癌、乳癌、およびメラノーマから成る群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的は、Ras、IkBα、ヘッジホッグ、B−Raf、Akt、およびサイクリンDから成る群から選択される遺伝子により発現する遺伝子産物である、請求項12に記載の組成物。
- 前記投与により、単純性表皮水疱症、水疱性魚鱗癬、先天性爪肥厚症、コステロ症候群、または結節性硬化症が軽減されることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記投与により、単純性表皮水疱症、水疱性魚鱗癬、先天性爪肥厚症、コステロ症候群、または結節性硬化症が軽減されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記標的は、変異を含む遺伝子産物であって、前記遺伝子産物は、K5、K14、K1、K10、H−Ras、およびm−Torから成る群から選択される遺伝子により発現する、請求項15に記載の組成物。
- 前記老化性疾患は、早老症である、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記老化性疾患は、早老症である、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的は、マトリックスメタロプロテアーゼ1およびプロジェリンから成る群から選択される遺伝子により発現する遺伝子産物である、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症は乾癬によるものである、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記炎症は乾癬によるものである、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的はインターロイキン−23遺伝子により発現する遺伝子産物である、請求項21に記載の組成物。
- 前記感染は、ウイルス感染および細菌感染から成る群から選択される、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記感染は、ウイルス感染および細菌感染から成る群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的はE6/E7遺伝子により発現する遺伝子産物である、請求項24に記載の組成物。
- 前記美容上の変形は、脂漏性角化症、表皮母斑、および色素性母斑から成る群から選択される、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記美容上の変形は、脂漏性角化症、表皮母斑、および色素性母斑から成る群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的は、変異を含む遺伝子産物であって、前記遺伝子産物は、FGFR3、K10、およびB−Rafから成る群から選択される遺伝子により発現する、請求項27に記載の組成物。
- 経皮ビヒクルをさらに含む、請求項5、6、8、10、12、13、15、16、18、19、21、22、24、25、27および28のいずれか1項に記載の組成物。
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