JP2014528479A - 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：［式中、変数はすべて明細書中に定義されるとおりである］で示される化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、医薬として用いられる、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である。

Description

本発明は、一般に、第ＸＩＡ因子または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な置換テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＱ）化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のためのそれらの使用方法を提供する。

血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。

一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。

本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な置換テトラヒドロイソキノリン化合物、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を製造するｔめの方法および中間体を提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。

本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。

本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。

本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、拡張された形態にて示される。

Ｉ．発明の化合物
第一の態様にて、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
環ＡはＣ_３−１０炭素環であり；
Ｌは−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ^１０ＮＨ−、−ＮＨＣＨＲ^１０−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＮＨＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より選択され；
ＱはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
−−−−は任意の結合である；ただし、ＱがＮである場合、その任意の結合は不在であり；
環Ｂは炭素原子ならびにＮ、ＮＲ^６、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５ないし６員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は０〜３個のＲ^５で置換されている）であり；
所望により、環Ｂはさらに０〜２個のＲ^５で置換されているフェニル環あるいは炭素原子ならびにＮ、ＮＲ^６、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５ないし６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲ^５で置換されている）と縮合してもよく；
Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐより選択されるヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は０〜２個のＲ^２ａで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２−、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環あるいは炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は０〜３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃ、および−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_２−４アルケニル、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_２−４アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群より選択され；
Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^９は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部分は０〜２個のＲ^ｄで置換されている）；
Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、および炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々、０、１および２から選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

第二の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

［式中：
Ｌは、結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−、および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ^５からなる群より選択される；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり；
Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、およびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで該シクロアルキル、フェニルまたはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^ｂは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；および
ｎは、各々、０、１、２および３から選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩であって、第一の態様の範囲内にあるものを提供する。

第三の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾール、およびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されるフェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該ヘテロ環は０〜３個のＲ^３ａで置換されている）；
Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルからなる群より選択され（ここで、該シクロアルキルまたはフェニルは０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^９は、独立して各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは、ハロおよびＣ_１−４アルコキシからなる群より選択され；および
ｎは、各々、０、１および２から選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第二の態様の範囲内にあるものを包含する。

第四の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾール、およびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるシクロヘキシル、

からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２およびＲ^８からなる群より選択され；
Ｒ^８はフェニル，ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該フェニルまたはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第二の態様の範囲内にあるものを包含する。

第五の態様において、本発明は、式（Ｖ）：

［式中：
−−−−は任意の結合であり；
ＱはＣおよびＮからなる群より選択される；ただし、ＱがＮである場合、Ｑに結合する任意の結合の一つは不在であり；
Ｊ、ＫおよびＲは、独立して、Ｎ、ＮＲ^６、ＣＨＲ^５およびＣＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、各々、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｂｎ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^７は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部は０〜２個のＲ^ｄで置換されている）；
Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；および
ｐは、各々、０、１および２〜選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第一の態様の範囲内にあるものを包含する。

第六の態様において、本発明は、式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）：

［式中：
Ｒ^１ｂはＨおよびＦであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は、独立して、１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、

からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）および−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第五の態様の範囲内にあるものを包含する。

第七の態様において、本発明は、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）：

［式中：
Ｒ^１ｂはＨおよびＦであり；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるインダゾール、および１〜２個のＲ^３ａで置換されるテトラヒドロキノリンからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）および−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキルおよび−ＮＨ_２からなる群より選択され；および
Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩であって、第五の態様の範囲内にあるものを包含する。

第八の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：

［式中：
ＫおよびＲは、独立して、ＮおよびＣＲ^５からなる群より選択され；
Ｒ^１ｂはＨまたはＦであり；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３はフェニルおよびインダゾールからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨおよびＲ^８からなる群より選択され；
Ｒ^８はフェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；および
Ｒ^ｂはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第六の態様の範囲内にあるものを包含する。

第九の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：

［式中：
環ＡはＣ_３−１０炭素環であり；
Ｌは結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨ_２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜２個のＲ^２ａで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキルおよび−ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ^３は１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１−３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、，−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されるＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されるＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群より選択され；
Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
Ｒ^９は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部は０〜２個のＲ^ｄで置換されている）；
Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；
ｐは、各々、０、１および２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

第十の態様において、本発明は、式（Ｘ）：

［式中：
Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−６シクロアルキル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるピリジル、

からなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８からなる群より選択され；
Ｒ^８は−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
Ｒ^ｃは炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環であり；および
ｎは、各々、０、１、２および３からなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物であって、第九の態様の範囲内にあるものを提供する。

別の実施態様において、環Ａはフェニルである。

別の態様において、環Ａは

であり、ここでＲ^１は、独立して各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、炭素原子ならびにＮ、ＮＲ^ｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロ環（ここで該ヘテロ環は０〜２個のＲ^２ａで置換されている）からなる群より選択される。

別の態様において、環Ａは

であり、

より独立して選択される。

別の実施態様において、Ｌは結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ_２ＮＨ−からなる群より独立して選択される。

別の実施態様において、Ｌは結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨからなる群より独立して選択される。

別の実施態様において、Ｌは結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より独立して選択される

別の実施態様において、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるＣ_１−４アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるフェニルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるシクロヘキシルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換され、

より選択されるるヘテロ環である。

別の実施態様において、Ｒ^３は、Ｒ^３ａで置換される

である。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるＣ_１−４アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるフェニルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換されるシクロヘキシルである。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換され、

より選択されるヘテロ環である。

別の実施態様において、Ｒ^３はＲ^３ａで置換される

である。

別の態様において、本発明は具現化された実施例より選択される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の態様において、本発明は、具現化された実施例の範囲内にある下位群に列挙された化合物より選択される一の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉ値が＜１０μＭである。

別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉ値が＜１μＭである。

別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉ値が＜０．５μＭである。

別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子のＫｉ値が＜０．１μＭである。

ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明の化合物の製造方法を提供する。

別の実施態様において、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数でも可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数でも可）が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤（複数でも可）は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、第ＸＩａ因子の第二阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤（複数でも可）は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。

血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。

別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群である。

別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数でも可）の併用剤を提供する。

別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数でも可）の併用剤を提供する。

本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様（複数でも可）と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。

ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。

「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。

「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子（複数でも可）の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置（複数でも可）を示すのに使用され、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする

「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。

本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味することを意図とする。

「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定される数の炭素原子を有し、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。

本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。

本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。

「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）, Lewis, R.J.編、J. Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含することを意図とする。

ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。

５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。

二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。

二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。

本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。

架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。

「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。

点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。

本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。

本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。

任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。

本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ（１９９０）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。

また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H.編、Elsevier（1985）、およびMethods in Enzymology, 112：309-396, Widder, K.ら編、Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。

プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、King, F.D.編、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G.編、Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。

本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。

「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は 高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー 質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、 「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸
ＡｌＣｌ_３：塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＣｌ_３：三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣまたはＢｏｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ_３：デューテロ−クロロホルム
ＣＨＣｌ_３：クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）_２：銅（ＩＩ）アセテート
Ｃｙ_２ＮＭｅ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
デス・マーチン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＭＦ：ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブス（ＩＩ）：（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリスシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ_２ＳＯ_４：硫酸
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＯＡｃ：カリウムアセテート
Ｋ_３ＰＯ_４：リン酸カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：脱離基
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ_３：アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＯＴｆ：トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ_３ＰＣｌ_２：トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：保護基
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＳ：ポリスチレン
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ_２：シリカオキシド
ＳｎＣｌ_２：スズ（ＩＩ）クロリド
ＴＢＡＩ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ：無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン

本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能性が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。

この分野での合成経路を計画するのに別に主として考慮することは、本発明の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解される。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Greeneら（Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley-Interscience（1999））である。
ＩＶ．生物学

血液凝固は臓器の止血の制御に必須であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷が引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で離れた血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は、総合的に血栓塞栓性障害（急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症を含む）と称される。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。

いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Ed., p.853, Colman, R.W.ら編、Lippincott Williams & Wilkins（2006））。

抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）のに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。

抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。

抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。

かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）である。

血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。

第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。

上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。

第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ_３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤の抗血栓性効果に対する証明は、公開された米国特許出願番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。合わせると、これらの研究から、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患傾向が低減されることが示唆される。

遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べ第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは反対に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、主に術後または外傷後であるが稀である突発性出血を特徴とする軽度から中度の出血素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高濃度である組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半のケースは、幸運なことに、出血性の病歴がなくても術前のａＰＴＴ（内因系）の延長により特定される。

抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害がよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。

インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。

血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のものと類似している。全体的に、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。第ＸＩＩａ因子による分子内のＩ３８９−Ｒ３９０結合でのタンパク質分解的活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が産生される。血漿カリクレインの活性部位は軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤を含むプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量のキニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で、アンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を著しく促進する。血中において、血漿カリクレインの大部分はＨＭＷＫと複合体を形成して循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを遊離型ブラジキニンに切断する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張が亢進する（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombin, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier A.H.、「Contact Activation」, Thrombin and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。

また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis： A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。

以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子；および（ｉ）溶解性および薬物動態性等の非経口剤として用いるのに理想的である因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい

前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12−15, 2006；Schumacher, W.ら、J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの伸長は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。

本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。

本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（a）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（b）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。

本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。

本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。

「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。

「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。

「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。

「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。

血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。

血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム動脈硬化症の患者に伴って起こる。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。

同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。

糖尿病はしばしば、アテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴う。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「big baby」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。

先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。

血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移していること）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。

医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。

Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起における４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。

第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７．４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度７５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２−０．００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。

第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０．１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７．５）中で行った。測定は、最終濃度１−５ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０．００１−０．００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288； CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行った。

第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．０００１Ｍ レフルダン（Berlex）、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０．５％ ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００４−０．０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H−D−Leu−Ph’Gly−Arg−AMC； CenterChem）を用いて行った。

第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００２−０．０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz−Ile−Glu (gamma−OMe, 50%)−Gly−Arg−pNA； CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。

第ＸＩＩａ因子の測定は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；American Diagnostica）を用いて行った。

血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．１−０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S−2302（H−(D)−Pro−Phe−Arg−pNA； CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。Ｋｉの算出に用いたＫｍ値は０．００００５から０．００００７Ｍであった。

トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０．０００２−０．０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。

各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃においてラインウィーバー・バーク法により決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより求めた。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）行い、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
(vo−vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)) （結合部位が１個の場合の競合阻害剤）；または
vs/vo = A + ((B−A)/1 + ((IC50/(I)n)))；
Ki = IC50/(1 + S/Km) （競合阻害剤、ここで、
voは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
vsは阻害剤の存在下における速度；
Iは阻害剤濃度；
Aは残存最小活性（通常は０に固定）；
Bは残存最大活性（通常は１．０に固定)；
nはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
IC₅₀はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Kiは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Sは基質濃度；
Kmは基質のミカエリス定数である）。

化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。選択性の比＞１００を有する化合物が好ましく、選択性の比＞５００の化合物がさらに好ましい。

血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間を割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント延長させることに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。

血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex, Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ALEXIN（登録商標）（Trinity Biotech, アイルランド）またはACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）（０．０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。

以下に開示される実施例を前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。≦１０μＭ（１００００ｎｍ）の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。表１は、下記の実施例について測定された第ＸＩａ因子に関するＫｉ値を示す。

Ｂ．インビボアッセイ

本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定した。

ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ_５０（９０分間の平均頸動脈血流をコントロールの５０％増加させた投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非直線最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。

ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ = 8 cm； 内径= 7.9 mm）の外部部品およびチューブ（長さ = 2.5 cm；内径 = 4.8 mm）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ_５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。

これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。

本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。

本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。

Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。

「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。

本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。

一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。

本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。

本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。

該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。

例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。

本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。

本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。

投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在するであろう。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。

経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。

一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。

適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。

本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約１００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５０ミリグラム／投与単位で存在する。

本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０．０１から約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。

本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から約１ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。

特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。

本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。

別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ^＋／Ｈ^＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬（複数可）を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬（複数でも可）を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬（複数でも可）を含む医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰ Ｉｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ_１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ_１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬（複数可）が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。

本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９、およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。

「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。

本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ_１およびＰ２Ｙ_１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ_１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ_１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。

好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。

「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。

「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。

本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。

本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。

標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力かつ選択的な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。

本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。

第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。

第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。

パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。

本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。

ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-7（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物（複数でも可）を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。

一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。実施例の化合物は、典型的には、ラセミ混合物として調製される。ホモキラルな例の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を合成する、２種のアプローチを例示する。市販のまたは容易に入手しうる酸１ａおよび容易に入手しうるアニリン１ｂを文献中で一般的に使用される方法（Ｔ３Ｐ／塩基、ＨＯＡｔ／ＥＤＣ／塩基および／またはＰＯＣｌ_３、ピリジン等）を用いてアミドカップリングに付すことでアミド１ｃが調製され得る。有機合成の分野の当業者に公知の適切な条件を用いて保護基ＰＧ１を脱保護し、つづいて酸１ｅとのカップリングに供し、式１ｇの化合物を得ることができる。別法として、アミン１ｄを酸１ｅとカップリングさせ、つづいて脱保護に供し、酸１ｆを得ることができる。標準的ペプチドカップリング操作下での酸１ｆと、アミン１ｂとのカップリングは式１ｇの化合物を生成し得る。本発明において使用される中間体を適切な官能基導入に付し、式１ｇの化合物を調製することは、スズキ、ブッフバルト、ウルマンまたはミツノブ反応あるいは当業者に公知の単純反応を介して達成され得る。

スキーム２は、本発明の化合物にアクセスする別法を記載する。酸１ｅ、イソシアニド２ａ、およびイミン２ｂの反応はウギ生成物２ｄを付与しうる（Schuster, I.ら、Letters in Organic Chemistry, 4（2）：102-108（2007））。ＭｎＯ_２などの既知の方法（Aoyama, T.ら、Synlett, 1: 35-36 (1998)）を用いてテトラヒドロイソキノリン２ｃを選択的酸化に付し、イミン２ｂを得、次にそれを上記される３成分を介するウギカップリング操作に用いることができる。ウギカップリング操作は本発明に含まれる他のイミノ誘導性中間体と広く使用され得る。ウギ誘導性生成物のさらなる操作に付し、本発明の化合物を得ることができる。

スキーム３はテトラヒドロイソキノリン中間体３ｃおよび３ｅの調製方法を記載する。方法Ａはビシュラー・ナピエラルスキー環化を用い、中間体３ｃ（Al-Hiari, Y. M.ら、Journal of heterocyclic Chemistry, 42（4）：647-659（2005））または３ｅ（Zalan, Z.ら、Tetrahedron, 62（12）：2883-2891（2006））などの化合物を入手する。方法Ｂはフリーデル−クラフト・アルキル化反応を用い、中間体３ｃ（Topsom, R. D.ら、Journal of the Chemical Society［Section］ D：Chemical Communications, 15：799（1971））。あるいはまた、方法Ｃで記載されるように、中間体３ｈおよび３−アミノプロパノール（３ｉ）を環化して３ｊを得ることができる。ＮａＢＨ_４で還元し、つづいてＰＣＣ酸化に供し、β−アミノ アルデヒドを得、それを塩基性条件下で３ｃに変換しうる（Umetsu, K.；Asao, N.、Tetrahedron Letters, 49（17）：2722-2725（2008））。方法Ｄでは、ラクタム３ｌはケトン３ｋよりベックマン転位を介して合成され得る。３ｌを還元して３ｃ等の中間体を得ることができる（Vernier, J.ら、WO 2008024398（2008））。方法Ｅでは、ジヒドロイソキノリンカルバルデヒド（３ｍ）は塩基性条件下で３ｃに変換された（Martin, S.ら、WO 2006134143（2006））。方法Ｆでは、チオン３ｏをブロモプロペンと反応させ、つづいて過塩素酸および水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、ジヒドロイソキノリンチオンを３ｃに変換した（Mohinder, B.ら、Indian Journal of Chemistry, Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 18B（4）； 312-15（1979））。

置換ＴＨＱアナログの調製はスキーム４に記載される。ブロミド４ａは、リチウム化条件下でニトリル４ｂに変換され得る。塩基性条件下で加水分解に付して酸４ｃを得、それはクルチウス転位を介してカルバメート４ｅに変換され得る。次に、ＴＨＱ中間体４ｆの形成は、パラホルムアルデヒドの酢酸および硫酸の混合液中で処理することにより達成され得る（Bigge, C. F.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3（1）：39-42（1993））。カルバメート４ｆを脱保護に付し、つづいてＢｏｃ_２Ｏで保護し、中間体４ｈを得、それを適当なボロネートまたはボロン酸とのスズキクロスカップリング反応に、あるいは当業者に公知のスティルカップリング操作に供することができる。

スキーム５は、スズキ、ブッフバルト、ウルマンまたはミツノブ反応などのカップリング反応、またはハロゲンおよびヒドロキシル基が芳香族環上に存在する場合の置換反応を介する、中間体５ｃへの官能基導入を記載する。エステルまたはアミド５ｈは市販のエステル５ｆより合成されるか、またはハロゲンとＣＯ_２との有機金属反応を含む標準的反応を介して得ることができる。イソキノリン５ｄまたは５ｉを、Ｈ_２／ＰｔＯ_２（Schlittler, E.；Muller, J.、Ｈelv. Chim. Acta., 31：914-924（1948））、Ｎａ／ＮＨ_３（The Birch reduction of aromatic compounds. Rabideau, P. W.ら、Organic Reactions, 42（1992））などの文献に記載の条件を用いて還元し、テトラヒドロイソキノリンを得ることができる。スルホンアミド５ｌは、容易に利用可能なスルホニルクロリド５ｉを介して入手できる。スルホン５ｋは、Ｚｎ介在性カップリング反応などの条件を用いる、ハロゲン化アルキルとのカップリングを介して調製され得る（Sun, X.ら、Synthetic Communications, 28（10）：1785-1791（1998））。あるいはまた、スルホンは、チオアルキル誘導体をＭＣＰＢＡで酸化して容易に入手することができる。同じ反応経路が別のＴＨＱ類化合物（フェニルが５および／または６員のヘテロ環式環のいずれかと置き換えられている化合物）で容易に採用され得ることに留意すべきである。これらのケースで、有機合成の分野の当業者に公知の適切な工程は、本発明の中間化合物を調製するのに採用することができる。

スキーム６は種々のピラゾール系中間体の合成を記載する。第一アミン６ａを還元的アミノ化に付してベンジルアミン中間体６ｂを得、それをジケテンと反応させて化合物６ｃを得る。塩基性条件下で中間体６ｃを環化し、ジヒドロピリジノン６ｄを得る。６ｄとメチルヒドラジンの間の反応で対応するヒドラゾンを得、それはその後で環化してピラゾール６ｅを２つの位置異性体の混合物として得る（Chimichi, S.ら、Tetrahedron, 64（39）：9275-9279（2008））。ＬＡＨで還元し、つづいてベンジル基を水素添加で脱保護し、中間体６ｇを得、それはＭｎＯ_２での選択的酸化によりイミン６ｈに変換され得る（Aoyama,T.ら、Synlett, 1：35-36（1998））。その後でＴＭＳＣＮと反応させ、さらにＣｂｚＣｌで保護し、位置異性体のシアノ中間体が容易に得られる。次に、シアノ中間体を有機合成の分野の当業者に公知の条件下で加水分解に付し、必須のピラゾール中間体を得る。ある場合には、これらの中間体は適切な保護基で保護される必要がある。シアニドは濃塩酸を用いて酸６ｋおよび６ｌに加水分解することができる。アミンをＢｏｃ_２Ｏで保護してピラゾール中間体を得、それは上記される本発明の化合物の調製に使用され得る。

あるいはまた、本発明の他のピラゾール中間体は、ｐ−メトキシベンジルアミンを容易に利用可能なラクトン７ａと反応させてアミド７ｂを得、次にそれを、スキーム７に示されるように、ボラン−ジメチルスルフィドで処理することによりアミン７ｃに還元することができる。アミン７ｃのアシル化はアミド７ｄをもたらす。デス・マーチン試薬で酸化してケトン７ｅとし、それを塩基性条件下で環化してジヒドロピリジノン７ｆを得る。７ｆとメチルヒドラジンとの反応で、対応するヒドラゾンを得、それをつづいて環化してピラゾール７ｇと７ｈの混合物を得ることができる（Chimichi, S.ら、Tetrahedron, 64（39）：9275-9279（2008））。還元し、つづいて脱保護して、テトラヒドロピリジン７ｋと７ｌの混合物を得る。７ｋおよび７ｌをＭｎＯ_２で選択的酸化に付し（Aoyama, T.ら、Synlett, 1：35-36（1998））、７ｍおよび７ｎのイミン混合物を得、それを本発明の化合物に変換できる。ピラゾール中間体のさらなる例もまた、Zerovnik Daraら（Synthesis 19, 3363-3373, 2010）により記載されている。

下記のスキーム８に列挙される種々の他のヘテロ環ピペリジニル中間体および誘導体もまた、文献の記載に従って得ることができる。これらの中間体を合成して本発明の化合物を得ることができる。

中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記しない限り、ＳｉＯ_２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃまたは ＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８ カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して実施された。

特に断りがなければ、最終生成物の分析は逆相分析用ＨＰＬＣで実施された。

方法Ａ：分析用ＨＰＬＣ操作の多数は：SunFire（４.６ｘ１５０ｍｍ）（１５分勾配−９５：５のＨ_２Ｏ／ＡＣＮ〜９５：５のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ）であった。

方法Ｂ：分析用ＨＰＬＣ操作の小数は：Zorbax（４.６ｘ７５ｍｍ）（８分勾配−１０：９０のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ〜９０：１０のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、０.２％Ｈ_３ＰＯ_４）であった。

多数の質量スペクトルの操作は、Phenomenex Luna Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分勾配 ９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ〜９０％ ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）を用いて操作された。

中間体１：（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート

合成は、０９／１７／２００９に公開された、ＰＣＴ国際特許出願のＷＯ２００９／１１４６７７にて中間体１として記載された。

中間体２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸

合成は、０９／１７／２００９に公開された、ＰＣＴ国際特許出願のＷＯ２００９／１１４６７７にて中間体１Ｂとして記載された。

中間体３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

中間体３Ａ：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：中間体３Ａの合成は、０９／１７／２００９に公開された、ＰＣＴ国際特許出願のＷＯ２００９／１１４６７７にて中間体７として記載された。

中間体３：中間体３Ａ（１.０ｇ、３.７２ミリモル）のＴＨＦ（１８.７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１.８７０ｍＬ）中のわずかに混濁した混合物に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０.４７１ｇ、４.０９ミリモル）およびＤＩＣ（０.６３８ｍＬ、４.０９ミリモル）を添加した。反応液を室温で攪拌し、白色沈殿物がオーバータイムで形成した。固体を吸引濾過で集め、ＭｅＯＨおよびＨ_２Ｏで洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させ、中間体３（０.９８ｇ、７２％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.９２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｔ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１６.２３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１６.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｓ，４Ｈ） ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体４：（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリル酸

中間体４Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリレート：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１.０ｇ、４.２８ミリモル）、トリブチルアミン（２.０４１ｍＬ、８.５７ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１.２５５ｍＬ、８.５７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の脱気溶液に、パラジウム炭素（０.４５６ｇ、０.４２８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０.０９６ｇ、０.４２８ミリモル）を添加した。反応混合液を１００℃に加温した。１６時間後、反応物を室温に冷却した。反応物を濾過し、固体をＤＭＦで濯いだ。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体４Ａ（０.７６０ｇ、６３％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）^＋

中間体４：中間体４Ａ（０.０４８ｇ、０.１７１ミリモル）の５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濃縮し、中間体４（０.０３８ｇ、収率１００％）を黄色固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程にそのまま適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸

中間体５Ａ：４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン：４−クロロ−３−フルオロアニリン（２５ｇ、０.１７ミリモル）／Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ_３（２１.６ｇ、０.２５ミリモル）を添加した。０℃に冷却した後、ヨウ素（４３.５ｇ、０.１７ミリモル）を加えた。室温で１８時間経過した後、ヨウ素をさらに１０.８ｇ添加し、反応物を終夜攪拌した。反応物をＤＣＭ（４ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機体をチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体５Ａ（４７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１４５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５Ｂ：１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール：中間体５Ａ（４７ｇ、１７.３ミリモル）／ＡｃＯＨ（４７０ｍＬ）に、ＮａＮ３（３３.７６ｇ、５１.９ミリモル）およびオルトギ酸トリメチル（５６.８ｍＬ、５１.９ミリモル）を添加した。３０時間後、反応物を氷水中に注ぎ、ついで固体を濾過して取りだし、石油エーテルで洗浄し、４９ｇの中間体５Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４.８（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５Ｃ：（Ｅ）−メチル ３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート：中間体５Ｂ（１００ｇ、３２４.４ミリモル）のＡＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液をＮ_２で脱気した。ＴＥＡ（６４ｍＬ）およびメチルアクリレート（６０ｍＬ）を添加し、反応物をさらに脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８ｇ、１１.８ミリモル）を加え、反応物を８５℃に１８時間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体５Ｃ（２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：中間体５Ｃ（５ｇ、１７.７ミリモル）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）に、１０％ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応体を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏで希釈した。ｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌで２ないし３に調整し、得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、中間体５（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソシアノベンゾエート

中間体６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルムアミドベンゾエート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（１５.３ｇ、７９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１.９３５ｇ、１５.８４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１５.６７ｍＬ、１４３ミリモル）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に合わせ、０℃に冷却した後、ギ酸（９.１１ｍＬ、２３８ミリモル）をゆっくりと加えた。１８時間攪拌した後、該反応物を濃縮し、ついで１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。粘性の黄色シロップ（１６ｇ）を集め、次の工程にそのまま適用した。

中間体６：中間体６Ａ／ＴＨＦ（３００ｍＬ）に、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２３８ミリモル）を加え、ついで０℃に冷却した後、ＰＯＣｌ_３（７.３ｍＬ、７９ミリモル）をゆっくりと加え、反応物を室温で攪拌した。２４時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および希水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１０.４ｇ（６５％）の中間体６を緑色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ

中間体７：４−イソシアノベンゾニトリル

中間体７を中間体６と同様の方法にて４−イソシアノアニリンより調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.６８−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ

中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル ６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート

中間体８を中間体６と同様の方法にてｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートより調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２８（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、７.２８−７.４０（１Ｈ，ｍ）、１.７４（９Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ−ｔｂｏｃ）^＋

中間体９：エチル ４−イソシアノベンゾエート

中間体９を中間体６と同様の方法にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １.４０（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、８.００−８.１７（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１０：メチル ４−イソシアノフェニルカルバメート

中間体１０Ａ：１−Ｂｏｃ−メチル ４−アミノフェニルカルバメート：ＤＣＭ（７５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）を含む分離漏斗中のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニルカルバメート（２.１ｇ、１０.０８ミリモル）に、クロロギ酸メチル（０.９３７ｍＬ、１２.１０ミリモル）を添加した。１０分間振盪した後、粘性の桃色ゲルを形成した。固体を濾過して取りだし、乾燥させた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。すべての固体を集め、２.６ｇの中間体１０Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７.３２（４Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、１.５３（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

中間体１０Ｂ：メチル ４−アミノフェニルカルバメート：中間体１０Ａ（２.６ｇ、９.７７ミリモル）を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍＬ）で脱保護した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。中間体１０Ｂの粗製物を次の工程にそのまま適用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.８６（１Ｈ，ｓ）、７.５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、６.９０（２Ｈ，ｓ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

中間体１０Ｃ：メチル ４−ホルムアミドフェニルカルバメート：中間体１０Ｂの粗製物をギ酸エチル中で数日間加熱して還流させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２.９ｇの中間体１０Ｃを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１０を中間体６と同様の方法にて製造し、０.３１ｇ（１７.８％）の黄褐色固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３３−７.４１（２Ｈ，ｍ）、６.７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３.８２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

中間体１１：ベンジル ６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：

中間体１１を、中間体６および中間体８と同様の方法にて、ベンジル ６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートより出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３１（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、７.５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ）、７.３０−７.４７（４Ｈ，ｍ）、５.５６（２Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ_２）^＋

中間体１２：（Ｅ）−３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：

中間体１２Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸：ＤＩＥＡ（４.９ｍＬ、４８ミリモル）のＴＨＦ中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３２ｍＬ、２.３当量、２.５Ｍ溶液）を滴下した。混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。再び、該反応混合物を−７８℃に冷却し、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１４３ミリモル）のＴＨＦ中溶液を１時間にわたって添加した。反応液を−７８℃で終夜攪拌した。翌日、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８７ｇ、２６７ミリモル）のＴＨＦ中溶液を添加し、その反応物を−７８℃でさらに２時間、ついで室温で４時間攪拌した。反応混合液をＨ_２Ｏでクエンチし、有機層を分離して、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を１.５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１２Ａ（３０ｇ、収率８３.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５２.６（Ｍ−Ｈ）^＋

中間体１２Ｂ：ジエチル ２−（（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロネート：中間体１２Ａ（１４.６ｇ、５７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（６.６ｍＬ、８８ミリモル）を添加した。混合物を還流温度で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させ、酸クロリドを淡褐色固形物として得た。水素化ナトリウム（３.６６ｇ（６０％）、９１.５ミリモル）のＴＨＦ中冷却（０℃）懸濁液に、ジエチルマロネート（０.６１２ｇ、３.８２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。１０分後、酸クロリド（１６.４ｇ、６０ミリモル）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応物を室温に加温した。３０分後、溶媒を除去し、残渣を冷却（０℃）１.２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１２Ｂ（２０ｇ、収率８７％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１２Ｃ：１−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン：中間体１２Ｂ（１８.６ｇ、４７ミリモル）の酢酸（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（２.０ｍＬ）中溶液を１１０℃で４時間攪拌した。大部分の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。溶媒を除去し、中間体１２Ｃ（１０ｇ、８４％）を低融点固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：７.４２（ｑ，Ｊ＝６.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｑ，Ｊ＝６.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ

中間体１２Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート：中間体１２Ｃ（５０ｇ、１９８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（５０.９ｇ、３９７ミリモル）およびＴＥＡ（５５ｍＬ、３９７ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８.９ｇ、３９.７ミリモル）を添加した。得られた混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体１２Ｄ（３０ｇ、５０.８％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１２：中間体１２Ｄ（２５ｇ、８４ミリモル）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３３０ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、溶媒を濃縮し、中間体１２（１９.５ｇ、収率９７.０％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１２.６９（ｂｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄｄ，Ｊ＝２.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１（Ｍ−Ｈ）^＋

中間体１３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：

中間体１３：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２０ｇ、０.０７８モル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１４.７ｇ、０.１２５モル）を、つづいてＤＭＦ（２９.５ｇ、０.５モル）を添加し、反応物を加熱して４時間還流した。反応物を０℃に冷却し、そのｐＨが塩基性となるまで、ＮＨ_３気体を通気した。３０分後、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を石油エーテルに懸濁させ、濾過して中間体１３Ａ（１６.５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０−２５４.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１３Ｂ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル：中間体１３Ａ（１０ｇ、３９ミリモル）に、ＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（５ｇ、８７ミリモル）を加え、反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣を氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を１０％ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１３Ｂ（８.５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３２.９−２３４.９（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１３Ｃ：（Ｅ）−メチル ３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリレート：中間体１３Ｂ（７ｇ、２９.９ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（９.６ｇ、２９.９ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（６.２ｇ、７４.８ミリモル）、メチルアクリレート（５.２ｇ、５９.８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に合わせた。１８時間後、反応物を９０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。順相クロマトグラフィーによる精製に付し、中間体１３Ｃ（３.５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）^＋

中間体１３：中間体１３Ｃ（０.５ｇ、２.０ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を添加した。２時間後、揮発性溶媒を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１３（０.３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４−２２６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１４：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体１４Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１ｇ、４.５６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.９０３ｍＬ、６.８３ミリモル）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１４Ａ（０.８８ｇ、収率８０％）を清澄油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

中間体１４Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリレート：中間体１４Ａ（０.８８ｇ、３.６４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１.４０１ｇ、１０.９３ミリモル）、ＴＥＡ（１.２７０ｍＬ、９.１１ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０.０８２ｇ、０.３６４ミリモル）を添加した。反応物を９０℃に加温した。５時間後、反応物を室温に冷却し、ついで濾過し、固形物を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体１４Ｂ（２３２ｍｇ、収率２２％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３３.１（Ｍ−ｔＢｕ）^＋

中間体１４：中間体１４Ｂ（２３２ｍｇ、０.８０４ミリモル）のＤＣＭ（２.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.０ｍＬ、２６.０ミリモル）を添加した。反応液をアルゴン下室温で攪拌した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を乾燥させて中間体１４（１９１ｍｇ、１００％）を黄褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７.９９（ｄｔ，Ｊ＝１５.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＭＥＯＤ） δ −１１１.６７（ｓ，２F） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３３.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸：

中間体１５Ａ （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.４０７ｇ、３.６３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０.５２８ｍＬ、２.６６ミリモル）および５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０.５０ｇ、２.４２０ミリモル）を０℃で添加した。４時間後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成粗製物を順相クロマトグラフィーに付して精製した。中間体１５Ａを白色固形物５５０ｍｇ（７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２７.０（Ｍ＋Ｎａ）^＋ １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：−８１.１１（１Ｆ，ｓ）ｐｐｍ

中間体１５：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート（４５８ｍｇ、１.５０３ミリモル）のＤＣＭ（ ４.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.０ｍＬ、２６.０ミリモル）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、中間体１５を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１６：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸

中間体１６を、中間体１５と同様の方法で、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、つづいてＴＦＡで脱保護して製造した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.１７、２.０２Ｈｚ）、７.４９−７.６２（２Ｈ，ｍ）、６.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.３０、１.３９Ｈｚ）ｐｐｍ

中間体１７：５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：

中間体１７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：（Tet.Lett、1995, 36, 5247） ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０.９８９ｇ、３.１７ミリモル）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１.７５ｇ、４.７５ミリモル）、ＬｉＣｌ（１.３４３ｇ、３１.７ミリモル）／トルエン（１５ｍＬ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.２２２ｇ、０.３１７ミリモル）を加え、反応物を１１０℃に加熱した。７２時間後、反応物を１０％水性ＫＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１７Ａ（０.６３ｇ）を清澄油状物（６４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ）、７.２３−７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.１７−７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ）、４.６５（２Ｈ，ｓ）、３.５５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２.７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ）、１.５０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

中間体１７Ｂ：５−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：中間体２１Ａ（０.１４ｇ、０.４５１ミリモル）に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０.０２５ｍＬ、０.１００ミリモル）を加えた。反応物をマイクロ波にて１５０℃に３５分間加熱し、ついで凍結乾燥させ、中間体１７Ｂ（９０ｍｇ）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１１.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１７：中間体１７ＢをＭｎＯ_２を用いて酸化した。２４時間後、反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して中間体１７（７５ｍｇ（８０％））を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：

中間体１８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（イソキノリン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：５−ブロモイソキノリン（０.３ｇ、１.４４２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０.２８９ｇ、１.４４２ミリモル）に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、１，１０−フェナントロリン（０.０２６ｇ、０.１４４ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.４９８ｇ、３.６０ミリモル）を添加した。混合物を１０分間脱気し、該混合物に次にＣｕＩ（０.０５５ｇ、０.２８８ミリモル）を添加した。反応物を、密封試験管中、油浴にて１３０℃で加熱した。２４時間後、反応は終了していなかった。冷却し、Ａｒで脱気し、さらにＣｕＩを加え、加熱を繰り返した。２４時間後、反応物を希ＮＨ_４ＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。生成物を順相クロマトグラフィーにより、つづいてプレパラティブＨＰＬＣで精製した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配させた後、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて中間体１８Ａ（０.１５７ｇ（５４％））を白色固形物として得、出発物質を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体１８は、中間体１７に記載されるように、中間体１８Ａより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）安息香酸

１Ａ． （Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：To（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０.１６１ｇ、０.５１７ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０.１ｇ、０.５１７ミリモル）の０℃に冷却したピリジン（２ｍｌ）中混合物に、ＰＯＣｌ_３（０.０４８ｍＬ、０.５１７ミリモル）を添加した。１時間後、反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配させた。有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０.２４７ｇ）を褐色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８７.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１Ｂ． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ベンゾエート：１Ａ（０.２４７ｇ、０.５０８ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中、５０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を用いて１時間水素添加した。セライト（登録商標）を介して濾過し、所望の生成物（０.１３４ｇ）を淡灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５３.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１Ｃ． （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）ベンゾエート：１Ｂ（０.１ｇ、０.２８４ミリモル）および中間体１（０.０９９ｇ、０.２８４ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（０.１４９ｍＬ、０.８５１ミリモル）を添加した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.１５ｇ）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１：１Ｃ（０.１５ｇ、０.２５６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）で脱保護した。３時間後、反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（３２ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ３.２３−３.３７（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.９６−５.０８（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，３Ｈ）７.３６（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）７.４４（ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.５分

実施例２：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）安息香酸

実施例２を、実施例１と同様の方法にて、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸で出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５９、２.２７Ｈｚ）、７.５４−７.６６（３Ｈ，ｍ）、７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.３４−７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６６Ｈｚ）、５.０１−５.１０（２Ｈ，ｍ）、４.８８−４.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２４−３.３２（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５分

実施例３：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

３Ａ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０.３５８ｇ、０.８９６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエート（０.１９１ｇ、０.９８６ミリモル）の０℃に冷却したピリジン（２ｍＬ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ_３（０.０４８ｍＬ、０.５１７ミリモル）を添加した。１時間後、反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配させた。有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。所望の生成物（０.６４ｇ）を白色泡沫体として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

３Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：３Ａ（０.６４ｇ、１.１１ミリモル）に、モルホリン（０.３ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。３０分後、反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配させた。有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、所望の生成物（０.３ｇ）を泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５３.５（Ｍ＋Ｈ）^＋

３Ｃ：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：中間体２（０.２１３ｇ、０.８５１ミリモル）および３Ｂ（０.３ｇ、０.８５１ミリモル）の、氷浴にて冷却したＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０.４４６ｍＬ、２.５５ミリモル）および５０％Ｔ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ（０.４８１ｍＬ、１.７０２ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、生成粗製物を次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８５.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３：３Ｃ粗製物を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）に１時間にわたって溶かした。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（６２ｍｇ）を明桃色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.７２（１Ｈ，ｓ）、９.７９−９.８４（１Ｈ，ｍ）、８.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.７６−７.８５（２Ｈ，ｍ）、７.５７−７.７２（５Ｈ，ｍ）、７.５２−７.５６（１Ｈ，ｍ）、７.４９（１Ｈ，d）、７.１５−７.２６（３Ｈ，ｍ）、６.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、５.７４（１Ｈ，ｓ）、４.２４−４.３２（１Ｈ，ｍ）、３.８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４４、８.４０、４.１７Ｈｚ）、３.０４−３.１９（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，td） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.４分

実施例４：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

実施例４を、実施例３と同様の方法にて、（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸で出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.６２−７.７０（３Ｈ，ｍ）、７.５１−７.６０（２Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.１４−７.２７（１Ｈ，ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１３、５.３１、５.０５Ｈｚ）、３.８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３８、８.８４、４.０４Ｈｚ）、３.２８−３.３３（１Ｈ，ｍ）、２.９２−３.０５（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３３分

実施例５：
（Ｓ）−４−（２−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミドイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例５を、実施例３と同様の方法にて、適切な中間体で出発して製造し、つづいてＭｅＯＨに溶かし、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.０２０ｇ、０.２８４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０９９ｍＬ、０.５６７ミリモル）で処理し、所望の最終生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.８２−７.８８（２Ｈ，ｍ）、７.７６−７.８１（２Ｈ，ｍ）、７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５７−７.６５（１Ｈ，ｍ）、７.２５−７.３７（３Ｈ，ｍ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、３.９４−４.０６（１Ｈ，ｍ）、３.６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３、８.１、３.９Ｈｚ）、３.２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５.３、８.０、４.２Ｈｚ）、２.８４−３.００（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.４２分

表１に示される以下の実施例は、実施例３に記載されるようなウギ反応によって、対応するイミン中間体、酸中間体および適切なニトリル中間体を用いて製造された。

実施例８：
（Ｓ，Ｅ）−４−（６−（ベンジルオキシ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

８Ａ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート（０.２３３ｇ、０.７５８ミリモル）／アセトン（５０ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２.０９ｇ、１５.１６ミリモル）および（ブロモメチル）ベンゼン（０.１９４ｇ、１.１３７ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させ、桃色がかった油状物を得た。ＤＣＭに再び溶かし、順相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮して所望の生成物（０.３６ｇ）を油状物として得た。

８Ｂ：（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸：８Ａ（０.３６ｇ、０.９１１ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０.１３１ｇ、５.４ミリモル）を添加した。反応混合液を５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、泡沫体にまで蒸発させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

８Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ベンジルオキシ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：８Ｂ（０.０８ｇ、０.２０９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０.０４０ｇ、０.２０９ミリモル）の、氷浴にて冷却したＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０.０９１ｍＬ、０.５２２ミリモル）および５０％Ｔ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ（０.１１８ｍＬ、０.４１７ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（５４ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５９.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

８Ｄ：（Ｓ）−４−（６−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：８Ｃ（５４ｍｇ、０.０９７ミリモル）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、２４時間後、溶媒を除去して泡沫物を得、それを次の工程にそのまま適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０３.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８を、実施例１と同様の方法にて、中間体１と８Ｄを合わせて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ １０.４２（１Ｈ，ｓ）、９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.９２−８.０４（２Ｈ，ｍ）、７.６４−７.７２（３Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.４２−７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.２９−７.３９（３Ｈ，ｍ）、７.１６−７.２３（１Ｈ，ｍ）、６.８６−６.９８（２Ｈ，ｍ）、５.７７（１Ｈ，ｓ）、５.１１（２Ｈ，ｓ）、４.９１−４.９６（１Ｈ，ｍ）、４.２６−４.３７（１Ｈ，ｍ）、３.７６−３.８９（１Ｈ，ｍ）、２.８８−３.３５（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４７分

実施例９：
（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

実施例９を、実施例３と同様の方法にて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンゾエートで出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.１８−８.２３（２Ｈ，ｍ）、７.７４−７.８２（２Ｈ，ｍ）、７.６６−７.７１（１Ｈ，ｍ）、７.５３−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.３３−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３３（４Ｈ，ｍ）、７.１７−７.２５（１Ｈ，ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２.０６、５.３４Ｈｚ）、３.８２−３.８９（１Ｈ，ｍ）、２.９２−３.０３（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.４４分

実施例１０：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

実施例１０を、実施例３と同様の方法にて、中間体３Ａを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５６（１Ｈ，ｓ）、７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.７８−７.８５（１Ｈ，ｍ）、７.６４−７.７０（２Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５６（２Ｈ，ｍ）、７.２９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ）、７.０４−７.１９（２Ｈ，ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.００、５.３１、５.１８Ｈｚ）、３.６４−３.７４（１Ｈ，ｍ）、２.９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.３５、４.８３Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ 分析（方法Ｂ）ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.７３分

実施例１１：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニルカルバメート

１１Ａ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（４−ニトロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０.２４９ｇ、０.６２３ミリモル）および４−ニトロアニリン（９５ｍｇ、０.６８６ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に、５０％Ｔ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ（０.２６ｍＬ、０.９３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.３２ｍＬ、１.８７ミリモル）を加えた。２４時間後、反応液を濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、１１Ａ（５５ｍｇ）を明黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２０.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

１１Ｂ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（４−アミノフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：１１Ａ（５５ｍｇ、０.１０５ミリモル）のアセトン（８ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中混合物に、亜鉛（０.２ｇ、３.１２ミリモル）を添加し、塩化アンモニウム（０.３３ｇ／６.２３ミリモル）をゆっくりと加えた。２４時間後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて１１Ｂを得、それを次の工程にそのまま適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９０.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

１１Ｃ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：１１ＢをＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）に溶かし、クロロギ酸メチル（０.０４８ｍＬ、０.６２３ミリモル）で３０分間処理した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて１１Ｃ（５９ｍｇ）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

１１Ｄ：（Ｓ）−メチル ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニルカルバメート：１１Ｃ（５９ｍｇ、０.１１ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、モルホリン（０.３ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物をＨ_２Ｏ／食塩水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。１１Ｄ粗製物（３４ｍｇ）を集め、それを精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１：中間体３Ａ（１２.３８ｍｇ、０.０４６ミリモル）および１１Ｄ粗製物（１５ｍｇ、０.０４６ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（２４.１６μＬ、０.１３８ミリモル）およびＴ３Ｐ／ＥｔＯＡｃの５０％溶液（１９.５５μＬ、０.０６９ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（１１ｍｇ、３８.５％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.３５−１０.４１（１Ｈ，ｍ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、９.５３−９.５８（１Ｈ，ｍ）、７.９０−８.００（１Ｈ，ｍ）、７.６４−７.７０（１Ｈ，ｍ）、７.５７−７.６２（１Ｈ，ｍ）、７.４１−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ）、７.０３−７.１５（１Ｈ，ｍ）、６.９１−６.９９（１Ｈ，ｍ）、５.７７−５.８２（１Ｈ，ｍ）、４.０８−４.１７（１Ｈ，ｍ）、３.６７−３.７３（１Ｈ，ｍ）、３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.１１−３.１９（１Ｈ，ｍ）、２.８３−２.９０（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.７分

実施例１２：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニルカルバメート

実施例１２を、実施例１１と同様の方法にて、中間体３Ａの代わりに中間体２を用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.３８（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.６９−７.８３（２Ｈ，ｍ）、７.５５−７.６３（１Ｈ，ｍ）、７.４２−７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.１８−７.３１（４Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、５.７９（１Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（１Ｈ，ｍ）、３.９３（１Ｈ，ｓ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.１２−３.２２（１Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９７（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.０８分

実施例１３：
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド

実施例１３を、実施例３と同様の方法にて、６−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ）、１０.８１（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.６９−７.７８（２Ｈ，ｍ）、７.５２−７.６５（３Ｈ，ｍ）、７.２１−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０７、５.８１Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ））、６.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.３０−４.４２（１Ｈ，ｍ）、３.８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５１、８.４６、４.２９Ｈｚ）、３.２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９.９０、４.４２、４.２３Ｈｚ）、２.９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９８、５.１８Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５２.４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５分

実施例１４：
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド

実施例１４を、実施例３と同様の方法にて、１Ｈ−インダゾール−６−アミンを用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.６２−７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.２６−７.３１（４Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７２、１.６４Ｈｚ）、５.８９（１Ｈ，ｓ）、４.２９−４.３６（１Ｈ，ｍ）、３.８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４４、８.６５、４.１７Ｈｚ）、３.２９−３.３５（１Ｈ，ｍ）、２.９２−３.０２（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２５.４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.７８分

実施例１５：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

１５Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボキシレート：１５Ａを文献（Gill, I.Sら、Tetrahedron：Asymmetry, 2007, 18, pp.2147-2154）の記載に従って調製した。

１５Ｂ：４−（６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：１５Ａ（０.５０ｇ、１.６３ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸２−メトキシエチルエステル（０.３８ｇ、１.６３ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（０.６８ｇ、４.８８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液をＨ_２Ｏ、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に乾燥ローディングした。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油状物（５５０ｍｇ、９３％）を所望の中間体として得た。次にエステルをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０.２０５ｇ、４.８８ミリモル）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）で、つづいてＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。１４時間後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、有機層を濃縮した。残りの水層を１０％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のカルボン酸を得た。この物質およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０.３１ｇ、１.６３ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中でオキシ塩化リン（０.１５ｍＬ、１.６３ミリモル）と−１０℃で反応させた。２時間後、該反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間攪拌した後、該反応物を乾固するまで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、減圧下で濃縮し、１５Ｂ（２２５ｍｇ、２９％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７１.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５：ＤＩＥＡ（０.０９ｍＬ、０.５２ミリモル）を１５Ｂおよび中間体１のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。２時間後、該粗物質を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（１２ｍｇ、１８％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.７３（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４３−８.４６（１Ｈ，ｍ）、７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.６４−７.７８（４Ｈ，ｍ）、７.５０−７.５９（２Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.３９Ｈｚ）、６.８２−６.８９（２Ｈ，ｍ）、５.７２（１Ｈ，ｓ）、４.２９−４.３７（１Ｈ，ｍ）、４.０５−４.１０（２Ｈ，ｍ）、３.７７−３.８６（１Ｈ，ｍ）、３.６１−３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.２９（３Ｈ，ｓ）、３.１２−３.２２（１Ｈ，ｍ）、２.８３−２.９２（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０３.５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１５分

実施例１６：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

１６Ａ：４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩：水素化ナトリウム（０.０９８ｇ、２.４４ミリモル）を１５Ａ（０.５００ｇ、１.６３ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を室温となるようにし、１時間攪拌し、該混合物を再び冷却して０℃に戻した。ヨードメタン（０.１０ｍＬ、１.６３ミリモル）をゆっくりと加え、混合物を室温にまで昇温させた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。Ｈ_２Ｏ層を分離し、再びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で一回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油状物を得た。エステルをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（０.１４ｇ、３.２５ミリモル）（３ｍＬ）で処理し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することで加水分解した。１２時間後、該混合物をＨ_２Ｏで希釈し、有機物を濃縮した。残りの水層を１０％クエン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この物質およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０.３１４ｇ、１.６３ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中でＰＯＣｌ_３（０.１５ｍＬ、１.６３ミリモル）と−１０℃にて反応させた。２時間攪拌した後、反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。２時間後、反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製し、減圧下で濃縮して１６Ａを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２７.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６：ＤＩＥＡ（０.０９９ｍＬ、０.５６８ミリモル）を１６Ａ（０.０５ｇ、０.１１４ミリモル）および中間体１／ＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。２時間後、粗物質を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させ、白色固形物（３６ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.７２（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.７０−７.７９（２Ｈ，ｍ）、７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ）、７.５１−７.６０（２Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.３９Ｈｚ）、６.８２−６.８９（２Ｈ，ｍ）、５.７２（１Ｈ，ｓ）、４.３０−４.３８（１Ｈ，ｍ）、３.７７−３.８５（１Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、３.１４−３.２３（１Ｈ，ｍ）、２.８４−２.９３（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５９.４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４１分

実施例１７：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニルカルバメート

実施例１７を、実施例３と同様の方法にて、メチル ３−アミノフェニル カルバメートを用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８.６８（１Ｈ，ｓ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）、６.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、６.１３−６.２１（２Ｈ，ｍ）、６.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、６.０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.９５、２.６５Ｈｚ）、５.８３−５.９１（１Ｈ，ｍ）、５.７３−５.８１（３Ｈ，ｍ）、５.６４−５.７３（３Ｈ，ｍ）、４.３４（１Ｈ，ｓ）、２.７４−２.８４（１Ｈ，ｍ）、２.３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３２、８.５３、４.１７Ｈｚ）、２.２２（３Ｈ，ｓ）、１.７５−１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０.５５、５.５６、５.３７Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３２分

実施例１８：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルカルバメート

１８Ａ：メチル ３−シアノ−２−フルオロフェニルカルバメート：３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０.５ｇ、３.６７ミリモル）の、０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（０.３１３ｍＬ、４.０４ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて１８Ａ（０.７ｇ、９８％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

１８Ｂ：メチル ３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルカルバメート：１８Ａ（０.１２ｇ、０.６１８ミリモル）、アセトヒドロキサム酸（０.１０２ｇ、１.３６０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（０.１８８ｇ、１.３６０ミリモル）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１滴）を添加し、反応物を４０℃に２４時間加熱した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。ＤＣＭでトリチュレートして黄褐色固形物を得、それを濾過してとりだし、乾燥させて１８Ｂ（７０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

１８Ｃ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１３５ｍｇ、０.３３８ミリモル）および１８Ｂ（７０ｍｇ、０.３３８ミリモル）の、氷／アセトン浴中で冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）／ピリジン（１ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ_３（３１.５μＬ、０.３３８ミリモル）を添加した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１８Ｃ（０.１１ｇ、５５％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

１８Ｄ：（Ｓ）−メチル ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルカルバメート：１８Ｃ／ＤＭＦ（６ｍＬ）をモルホリン（２ｍＬ）で脱保護した。１．５時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ／食塩水（１：１）（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。１８Ｄ粗製物（０.１４ｇ）を黄色固形物として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８：中間体２（４６.５ｍｇ、０.１８６ミリモル）および１８Ｄ（６８ｍｇ、０.１８６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）／ＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（９７μＬ、０.５５７ミリモル）を添加し、氷浴中で冷却し、５０％Ｔ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ（７９μＬ、０.２７８ミリモル）を加えた。１．５時間後、反応物を剥がし、逆相ＨＰＬＣで精製した。わずかな不純物を除去するのに、生成物をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、所望の生成物（３０ｍｇ、２６.７％）を白色固形物として集めた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.５９（１Ｈ，ｓ）、９.８０−９.９７（２Ｈ，ｍ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.６９−７.８４（４Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ）、７.２３−７.４１（４Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３２、５.３７、５.０５Ｈｚ）、３.８３−３.９１（１Ｈ，ｍ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、３.１８−３.２４（１Ｈ，ｍ）、２.９１−３.０３（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.７７分

実施例１９：
（Ｓ，Ｚ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−フルオロアクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

１９Ａ：（Ｅ）および（Ｚ）−エチル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−フルオロアクリレート：エチル ２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（０.２８ｇ、１.１５ミリモル）の冷（−７８℃）ＴＨＦ溶液に、１Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミド（１.１５ｍＬ、１.１５ミリモル）をシリンジを介して加えた。反応混合液を０.５時間冷却して攪拌し、つづいて５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０.２４１ｇ、１.１５ミリモル）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を１.５時間冷却して攪拌し、ついで氷浴を取り外し、室温で１時間攪拌した。ついで、反応物を加熱して１時間還流した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥かつ蒸発させて、所望の生成物（０.２６ｇ）を黄色油状物として得た。ＮＭＲはＥ／Ｚ異性体（１：１混合物）を示し、それを加水分解およびカップリングの後で分離した。

１９Ｂ：（Ｅ）および（Ｚ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−フルオロアクリル酸：１９Ａ（０.２６ｇ、０.８７６ミリモル）をＴＨＦに溶かした。これに、ＬｉＯＨ（０.０６ｇ、２.６３ミリモル）を、つづいて等容量のＨ_２Ｏを添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を希ＨＣｌでクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、白色固形物にまで蒸発させた。

実施例１９：実施例１９を、実施例３と同様の方法にて、１９Ｂを用いて製造し、ＨＰＬＣ精製の間に単離した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.２１−８.２７（１Ｈ，ｍ）、６.７０（１Ｈ，ｓ）、６.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、６.２８−６.３７（４Ｈ，ｍ）、６.１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５.９６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３５.３Ｈｚ）、４.３５（１Ｈ，ｓ）、２.８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２.４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１.５２−１.６４（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.７０分

実施例２０：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

２０Ａ：６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：６−メチルイソキノリン（０.５６２ｇ、３.９２ミリモル）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に、５％Ｐｔ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、混合物を５５ｐｓｉで２４時間水素添加した。反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して０.５５ｇ（９５％）を清澄な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１４８.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

２０Ｂ：６−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン：２０Ａ（０.５５ｇ、３.７４ミリモル）／ＤＣＭ（２５ｍＬ）に、ＭｎＯ_２（６.８８ｇ、６７.２ミリモル）を加えた。４時間後、該反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して０.５１g（９４％）の黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１４６（Ｍ＋Ｈ）^＋

２０Ｃ：（Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：２０Ｂ（０.１５ｇ、１.０３３ミリモル）、メチル ４−イソシアノベンゾエート（０.１６６ｇ、１.０３３ミリモル）および中間体２（０.２５９ｇ、１.０３３ミリモル）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を加熱して２４時間還流させた。室温に冷却した後、生成物を濾過し、（０.３１８ｇ、５５.３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０：２０Ｃ（０.１ｇ、０.１８０ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（０.０２３ｇ、０.５３９ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（１４ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８.２３（１Ｈ，ｓ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、６.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、６.３２−６.４３（３Ｈ，ｍ）、６.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、６.０１−６.１５（２Ｈ，ｍ）、５.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.７６−５.８４（２Ｈ，ｍ）、４.４８（１Ｈ，ｓ）、２.９４−３.０６（１Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１.５４−１.６８（２Ｈ，ｍ）、１.０３（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３６分

実施例２１：
（Ｅ）−４−（３−アミノ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ビスＴＦＡ塩

２１Ａ：８，８−ジメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン：ｔ−ブチル ８，８−ジメチル−３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３.０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃でＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、塩基性にした。水層をＤＣＭで抽出し、層を合わせ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して２１Ａ（０.６０ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

２１Ｂ：８，８−ジメチル−３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン：２１Ａ（０.４ｇ、０.２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、酸化第二水銀（ＩＩ）を、つづいてヨウ素を０℃で添加した。室温で１時間経過した後、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ついでＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水、Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮して２１Ｂ（０.３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋

２１Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）ベンゾエート：実施例２０のように、２１Ｂおよび中間体２および６を用いるウギ反応に従って２１Ｃを調製し、所望の生成物（０.１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

２１Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）ベンゾエート：２１Ｃ（０.１ｇ ０.１５ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化アンモニウムを添加し、５分後に、インジウム粉末を加え、反応物を加熱して３時間還流させた。反応混合液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。水を残渣に加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して２１Ｄ（０.０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１：２１Ｄ（０.０８ｇ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.１ｍＬ）を添加した。４時間後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥して実施例２１（０.０１ｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７６ （１Ｈ，ｂｓ）、１０.９１（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.８６−７.９１（２Ｈ，ｍ）、７.７１−７.７８（４Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、６.５４−７.２１（３Ｈ，ｍ）、５.８７（１Ｈ，ｓ）、４.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ）、３.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ）、１.３８（３Ｈ，ｓ）、１.２４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.４１分

実施例２２：
（Ｅ）−４−（３−クロロ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

２２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−クロロ−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート：塩化銅（０.０８９ｇ、０.９ミリモル）のＡＣＮ（１ｍＬ）中混合物に、０℃で、亜硝酸イソペンチル（１０５ｍｇ、０.９ミリモル）を添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０.０８９ｇ、１.３６ミリモル）／ＡＣＮ（１ｍＬ）を加えた。室温で４時間経過した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、２２Ａ（０.０６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２：上記されるとの同様の方法にて、２２Ａを脱保護して酸化し、実施例２０に示されるように中間体２および６を用いるウギ反応に供し、つづいてＴＦＡ脱保護および精製に付し、実施例２２（７ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.８（１Ｈ，ｂｓ）、１０.８（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.７０−７.８０（４Ｈ，ｍ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.０３−７.０８（１Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｂｓ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、４.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ）、３.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ）、１.４６（３Ｈ，ｓ）、１.２２（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１７.７分

実施例２３：
（Ｅ）−５−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

２３Ａ：４−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ベンズアミド：２−ベンジル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（１００ｍｇ、０.３３９ミリモル）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（６１.５ｍｇ、０.３７３ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（６１.５ｍｇ、０.３７３ミリモルをマイクロ波用反応管中で一緒にした。トルエン（２.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を脱気した。テトラキストリフェニルホスフィ パラジウム（０）（３.９１ｍｇ、３.３９マイクロモル）を加え、反応物をマイクロ波にて１３０℃で１５分間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２３Ａ（８２ｍｇ、７１％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

２３Ｂ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）ベンズアミド：２３Ａ（５６ｍｇ、０.１４７ミリモル）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、パラジウム炭素（１２ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加し、反応容器を水素ガス（１ａｔｍ）下に置き、１８時間攪拌した。反応混合液をアルゴン下で濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて２３Ｂ（３７ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３：２３Ｂを酸化し、次に実施例２０に示されるように中間体３Ａおよび中間体８を用いるウギ反応に供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０.７８（１Ｈ，ｓ）、９.８６（１Ｈ，ｓ）、８.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ）、７.９０−８.１１（６Ｈ，ｍ）、７.６２−７.７６（５Ｈ，ｍ）、７.４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８０、１.６５Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６８Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６８Ｈｚ）、５.９８（１Ｈ，ｓ）、４.００−４.０７（１Ｈ，ｍ）、３.７７−３.８３（１Ｈ，ｍ）、２.９４−３.１２（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.４３分

実施例２４：
（Ｅ）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩

２４Ａ：２−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン：２−ベンジル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（１２０ｍｇ、０.４６４ミリモル）を１−メチルピペラジン（５００μＬ、０.４６４ミリモル）に一部懸濁させ、混合物を１６０℃で４０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２４Ａ（１３９ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２４Ｂ：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン：ＤＩＥＡ（８９μＬ、０.５０８ミリモル）のＤＣＭ（６７７μＬ）中溶液に２４Ａを添加した。混合物を０℃に冷却し、１−クロロエチル クロロホルメート（２３.７８μＬ、０.２２０ミリモル）を滴下した。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、次に室温に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、還流温度で３時間加熱した。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。水層を取りだし、１０Ｎ ＮａＯＨを添加することでｐＨ１２に調整した。ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２４Ｂ（１９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２４Ｃ：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン：２４Ｃを実施例２０Ｂに記載されるように２４Ｂより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４を、実施例２０を調製するのに使用される操作に従って、２４Ｃ、中間体３Ａおよび中間体８より調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、７.８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６７、１.２４Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２３Ｈｚ）、７.１０−７.１７（２Ｈ，ｍ）、６.９５−７.０２（１Ｈ，ｍ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５２、６.８８、４.５４Ｈｚ）、３.６６−３.７７（３Ｈ，ｍ）、３.５６−３.６５（２Ｈ，ｍ）、３.３３−３.４６（３Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２９（４Ｈ，ｍ）、２.９９（３Ｈ，ｓ）、２.８８−２.９６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.７３分

実施例２５：
（Ｅ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド・ビスＴＦＡ塩

実施例２５を、実施例２４と同様の方法にて、２−ベンジル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（ＷＯ ０３０７６４２７）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ）、８.０１−８.０７（１Ｈ，ｍ）、７.９４−８.００（２Ｈ，ｍ）、７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.４８Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.３０−７.３６（１Ｈ，ｍ）、７.１９−７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７８Ｈｚ）、５.９６（１Ｈ，ｓ）、４.２６−４.３３（１Ｈ，ｍ）、４.１５−４.２３（１Ｈ，ｍ）、３.７３−３.８９（２Ｈ，ｍ）、３.３９−３.４３（２Ｈ，ｍ）、２.９８（６Ｈ，ｓ）、２.７２−２.８７（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.１９分

実施例２６：
（Ｅ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

実施例２６を、実施例２４と同様の方法にて、モルホリンより調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ）、７.９５−８.０３（２Ｈ，ｍ）、７.６５−７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.５６−７.６１（１Ｈ，ｍ）、７.２９−７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.１６−７.２３（１Ｈ，ｍ）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ）、５.９３（１Ｈ，ｓ）、４.１７−４.２４（１Ｈ，ｍ）、３.８９（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.２７Ｈｚ）、３.３３−３.３９（４Ｈ，ｍ）、３.１１−３.１８（１Ｈ，ｍ）、２.９７−３.０６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７２分

実施例２７：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（３−オキソモルホリノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド）安息香酸

２７Ａ：４−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−イル）モルホリン−３−オン：２−ベンジル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン（６４ｍｇ、０.２１１ミリモル）およびモルホリン−３−オン（２１.３４ｍｇ、０.２１１ミリモル）の混合物に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、１，１０−フェナントロリン（３.８０ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（７２.９ｍｇ、０.５２８ミリモル）を添加した。該混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（８.０４ｍｇ、０.０４２ミリモル）を加え、反応物を１３０℃で１８時間加熱した。反応混合液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、つづいて逆相ＨＰＬＣで精製し、２７Ａ（２０ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２７：２７Ａを前の実施例に記載されるようにイミンに変形し、上記のウギ反応にそのまま適用して実施例２７を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ：数種の回転異性体が観察された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.７５分

実施例２８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

中間体６を中間体８の代わりに用い、実施例２７と同様の方法にて実施例２８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.８７（１Ｈ，ｓ）、９.８６（１Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２３Ｈｚ）、７.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）、７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.６４−７.７１（３Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２３Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９６Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６８Ｈｚ）、５.７５（１Ｈ，ｓ）、４.００−４.０７（１Ｈ，ｍ）、３.７２−３.７９（４Ｈ，ｍ）、３.６５−３.７１（１Ｈ，ｍ）、３.０２−３.１７（４Ｈ，ｍ）、２.９６−３.０３（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，tｄ，Ｊ＝１０.８０、４.８１Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.４４分

実施例２９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

ピペリジン−２−オンをモルホリン−３−オンの代わりに用い、実施例２７と同様の方法にて、実施例２９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：数種の回転異性体が観察された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.６１分

表２に示される次の実施例は、２４に記載されるようにウギ反応により、中間体２、中間体３Ａ、市販のイソキノリンより中間体３と同様の方法で製造した対応するイミン中間体、およびメチル４−イソシアノベンゾエート、中間体６、中間体１１、イソシアノベンゼンまたは１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを用いて製造した。メチルエステルを実施例２０にあるように加水分解に付すか、あるいはｔ−ブチルエステルを上記されるようにＴＦＡ／ＤＣＭで除去する。

実施例４０：
（１Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

実施例４０を、実施例２０と同様の方法にて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートで出発して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.４９−９.５７（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.４６−７.７０（５Ｈ，ｍ）、７.３７−７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ）、７.２２−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、５.８０（１Ｈ，ｓ）、４.５２−４.６２（１Ｈ，ｍ）、４.２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１９、５.３７、５.１８Ｈｚ）、３.８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３８、８.８４、４.０４Ｈｚ）、３.３９−３.５０（２Ｈ，ｍ）、３.２３−３.３１（１Ｈ，ｍ）、２.９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５.８５、４.８６、４.５５Ｈｚ）、２.３６−２.４６（１Ｈ，ｍ）、２.１１−２.３４（３Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７２分

実施例４１：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

４１Ａ：４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル：２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０.１２５ｇ、０.７５１ミリモル）を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉで１時間水素添加した。セライト（登録商標）を介して濾過し、橙色固形物に濃縮し、それを次の工程にそのまま適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）^＋

４１Ｂ：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（４−シアノ−３−フルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：４１Ａを（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０.３ｇ、０.７５１ミリモル）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で合わせ、氷／アセトン浴にて冷却した。ピリジン（０.３０４ｍＬ、３.７６ミリモル）およびＰＯＣｌ_３（０.０７０ｍＬ、０.７５１ミリモル）を加えた。４５分後、反応物を希ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（０.３８ｇ、９８％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

４１Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド：４１Ｂ（０.１３ｇ、０.２５１ミリモル）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（０.０６３ｍＬ、２.００９ミリモル）を添加し、反応物を１６０℃で３５分間マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４１：４１Ｃ粗製物（０.０７７ｇ、０.２５１ミリモル）および中間体１（０.０８７ｇ、０.２５１ミリモル）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.１３１ｍＬ、０.７５２ミリモル）を加えた。望ましい生成物は検出されなかった。中間体２（０.０６３ｇ、０.２５１ミリモル）および５０％Ｔ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ（０.０７１ｍＬ、０.２５１ミリモル）を添加した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、２４ｍｇ（１４％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.５５−７.６２（１Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ）、７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.２５−７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.１２−７.２４（２Ｈ，ｍ）、５.８２（１Ｈ，ｓ）、４.３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１３、５.３１、５.０５Ｈｚ）、３.７３−３.８９（１Ｈ，ｍ）、３.３２−３.４１（１Ｈ，ｍ）、２.９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.６０、４.５８Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４０.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８１分

実施例４２：
（Ｓ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンジルカルバメート

４２Ａ：メチル４−ニトロベンジルカルバメート：（４−ニトロフェニル）メタンアミン・ＨＣｌ（０.０７５ｇ、０.３９８ミリモル）／ＤＣＭ（６ｍＬ）（０℃に冷却した）に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（０.０３１ｍＬ、０.３９８ミリモル）を添加した。２４時間後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。４２Ａ（３５ｍｇ）を集めた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１１.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

４２Ｂ：メチル４−アミノベンジルカルバメート：４２Ａ（３５ｍｇs、０.１６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、５０ｐｓｉで水素添加に付した。セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して４２Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

４２Ｃ：（Ｓ）−メチル ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンジルカルバメート・ＴＦＡ塩：４２Ｂ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０.０９ｇ、０.２２５ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.１０４ｍＬ、０.５９６ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（０.１１２ｍＬ、０.３９８ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応物に、ＴＢＡＦ（０.３９８ｍＬ、０.３９８ミリモル）／ＴＨＦおよびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４８ｍｇの４２Ｃを清澄油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４２：４２Ｃ（３０ｍｇ、０.０８８ミリモル）／ＤＭＦ（１.５ｍＬ）に、中間体１（４９ｍｇ、０.１４１ミリモル）およびＤＩＥＡ（４６.３μＬ、０.２６５ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて３.１ｍｇ（６.１％）の白色固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.４５（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.６８−７.８２（２Ｈ，ｍ）、７.４５−７.６６（４Ｈ，ｍ）、７.２１−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、５.８１（１Ｈ，ｓ）、４.２６−４.３８（１Ｈ，ｍ）、４.１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ）、３.８７−３.９８（１Ｈ，ｍ）、３.５３（３Ｈ，ｓ）、３.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８.９５Ｈｚ）、２.９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７２.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.２２分

実施例４３：
メチル ２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４３：実施例４０（２０ｍｇ、０.０３０ミリモル）／ＤＣＭ（１.５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（５.２１μＬ、０.０３０ミリモル）およびクロロギ酸メチル（２.３１９μＬ、０.０３０ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、ついで逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、所望の生成物（７.１ｍｇ、３７％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ １０.１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.６７−７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.４９−７.５４（１Ｈ，ｍ）、７.４３−７.４９（２Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.２５−７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.１２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.２６−４.３６（１Ｈ，ｍ）、３.８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.３８、８.４６、４.１７Ｈｚ）、３.４８−３.７２（５Ｈ，ｍ）、３.２７−３.３２（１Ｈ，ｍ）、２.９２−３.００（１Ｈ，ｍ）、２.３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１.７７−１.９７（３Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.９４分

実施例４４：
（Ｅ）−４−（７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

４４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート：分離漏斗中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（０.５ｇ、２.３２９ミリモル）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）に、クロロギ酸ベンジル（０.３３３ｍＬ、２.３２９ミリモル）を添加した。１０分後、層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４４Ａ（０.６１９ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

４４Ｂ：ベンジル １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバメート：４４Ａ（０.６１ｇ、２.１９ミリモル）／ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、４時間後、反応物を濃縮した。該反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。４４Ｂ（０.６１ｇ、９３％）を黄褐色固形物として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

４４Ｃ：４４Ｃを、実施例１５と同様の方法にて、４４Ｂより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９２.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４：４４Ｃ（５４ｍｇ、０.０７８ミリモル）の、０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ水和物（１３.１０ｍｇ、０.３１２ミリモル）を添加した。３時間後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。次に粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.６３−７.７１（４Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.２８−７.４２（８ Ｈ，ｍ）、７.１６−７.２２（２Ｈ，ｍ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、５.１６−５.２０（２Ｈ，ｍ）、４.２１−４.３１（１Ｈ，ｍ）、３.９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１９、８.２７、４.２９Ｈｚ）、３.１８−３.２５（１Ｈ，ｍ）、２.９０−２.９６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７８.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.６４分

実施例４５：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

実施例４５を、実施例４２と同様の方法にて、市販品として入手可能な４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリンおよび中間体３Ａを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５６（１Ｈ，ｓ）、７.８４−７.９１（５Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６１（２Ｈ，ｓ）、７.４８−７.５７（２Ｈ，ｍ）、７.２６−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.１３（２Ｈ，ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、４.１１−４.２７（１Ｈ，ｍ）、３.６２−３.７５（１Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５.５、４.５、４.４Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.７２分

実施例４６：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アセトアミド−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド

４６Ａ：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１.９ｇ、１１.４４ミリモル）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に、メチルヒドラジン（０.５２７ｇ、１１.４４ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、橙黄色固形物を濾過して取りだし、それをＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて４６Ａ（１.８９ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

４６Ｂ：Ｎ−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド：４６Ａ（０.１９ｇ、０.９８９ミリモル）／ピリジン（５ｍＬ）に、塩化アセチル（０.０７０ｍＬ、０.９８９ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配させた。生成物を溶かすのは困難であった。黄色固形物を濾過し、濾液を抽出した。すべての生成物フラクションを合わせ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１９０ｍｇ）を明黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

４６Ｃ：Ｎ−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド：１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、５５ｐｓｉで４６Ｂを水素添加した。３時間後、該反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、４６Ｃ（０.１５ｇ、７４％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４６：実施例４６を、実施例２０と同様の方法にて、中間体１を用いて４６Ｃより製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５２（１Ｈ，ｓ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｓ）、７.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.２Ｈｚ）、７.４９−７.５８（２Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.３０−７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.２２−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.１２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（１Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.８１−３.８８（１Ｈ，ｍ）、３.２３−３.３０（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.００（１Ｈ，ｍ）、２.１７（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９５.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.３１分

実施例４７：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アセトアミド−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド

４７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１ｇ、６.０２ミリモル）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、ヒドラジン（１.５１２ｍＬ、４８.２ミリモル）を添加した。反応は発熱反応であり、反応物は固化した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、加熱して４時間還流させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。反応物を濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１.３９８ｍＬ、６.０２ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.０５１ｍＬ、６.０２ミリモル）およびＤＭＡＰの２、３個の結晶を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、飽和水性ＮＨ_４Ｃl（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４７Ａ（０.２６６ｇ）を明黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４７を、実施例４６と同様の方法にて、４７Ａを用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ：１０.２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.５２（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ）、７.５３−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.４７（３Ｈ，ｍ）、７.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ）、７.１３−７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.８６（１Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（１Ｈ，ｍ）、３.８８（１Ｈ，tｄ，Ｊ＝８.３、４.２Ｈｚ）、２.９０−３.０２（１Ｈ，ｍ）、２.７０−２.８１（１Ｈ，ｍ）、２.１９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８１.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８９分

実施例４８：
（Ｓ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

４８Ａ：メチル ３−（トリブチルスタンニル）プロピオレート：メチルプロピオレート（５.８９ｇ、７０.１ミリモル）およびトリブチル（メトキシ）スタンナン（１３.４５ｍＬ、４６.７ミリモル）をトルエン中で合わせ、１００℃で７２時間加熱した。冷却し、濃縮して、次工程にそのまま使用した。

４８Ｂ：メチル ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオレート：４８Ａ粗製物（８ｇ、２１.４４ミリモル）に、トルエン（４０ｍＬ）を加え、該溶液を窒素で脱気した。１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（６ｇ、１９.５８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１３ｇ、０.０９８ミリモル）を加え、反応物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を濾紙で濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配させた。有機層を１０％水性ＫＦ（２５ｍＬ）で洗浄し、不溶性固形物を濾過して取り出した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。順相クロマトグラフィーで精製し、４８Ｂ（３.９ｇ、７６％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

４８Ｃ：３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオール酸：４８Ｂ（１ｇ、３.８１ミリモル）の、氷浴中で冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０.２７４ｇ、１１.４２ミリモル）を添加した。０℃で１時間経過した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、溶媒を減少させ、黄褐色固体を濾過して取り出した。固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過し、４８Ｃ（０.８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

４８Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾエート：４８Ｃ（０.０５５ｇ、０.２２１ミリモル）、３Ｂ（０.０７８ｇ、０.２２１ミリモル）、ＢＯＰ（０.０９８ｇ、０.２２１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２２１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせた。２４時間後、反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で分配させた。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８２.９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４８：４８Ｄを３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で１.５時間脱保護し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（４８ｍｇ、３９.１％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.７６（１Ｈ，ｓ）、７.９２−８.０５（３Ｈ，ｍ）、７.７４−７.８６（２Ｈ，ｍ）、７.６１−７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.４６−７.５４（１Ｈ，ｍ）、７.１６−７.３８（３Ｈ，ｍ）、５.７８（１Ｈ，ｓ）、４.１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.１、７.１、４.５Ｈｚ）、３.６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、８.１、４.３Ｈｚ）、３.２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５.７、８.１、４.３Ｈｚ）、２.８４−２.９６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２６.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.０８分

実施例４９：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

４９Ａ：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン：４６Ａ（０.２８ｇ、１.４５７ミリモル）／アセトン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に、亜鉛（０.４７６ｇ、７.２９ミリモル）を加え、０℃に冷却し、塩化アンモニウム（０.７７９ｇ、１４.５７ミリモル）を添加した。２４時間経過後、固体を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をガム状暗色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４９を、実施例２０と同様の方法にて、４９Ａを用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５２（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ）、７.５２−７.６０（２Ｈ，ｍ）、７.４３−７.４９（１Ｈ，ｍ）、７.３４−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.１５−７.２４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３９（１Ｈ，ｍ）、３.８６−３.９２（１Ｈ，ｍ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、３.２６−３.２８（１Ｈ，ｍ）、２.９４−３.０４（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.８３分

実施例５０：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

実施例５０を、実施例２０に記載されるように、市販品として入手可能な３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび中間体６より出発するウギ反応によって製造し、つづいてＴＦＡ脱保護に供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.４３（１Ｈ，ｓ）、９.７６（１Ｈ，ｓ）、８.０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５３−７.７３（５Ｈ，ｍ）、７.２０−７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.１４−７.１９（１Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３.４７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ.）、２.４７−２.６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４９分

実施例５１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

５１Ａ：２−メチル−２−フェニルプロパンニトリル：フェニルアセトニトリル（５ｇ、０.０４７モル）およびヨウ化メチル（９.３４ｍＬ、０.１４９モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中冷却混合物に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２.０５ｇ、０.０８５モル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中冷却スラリーを３０分間にわたって滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、徐々に室温とし、ついで攪拌を４時間続けた。次に、０℃に冷却した反応混合液を砕氷（１００ｇ）上に注ぎ、水層をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５１Ａ（５ｇ）を褐色油状物として得た。該物質を、さらに精製することなく、次工程にそのまま適用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.３６Ｈｚ）、７.３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.０Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.６３Ｈｚ）、１.７３（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

５１Ｂ：２−メチル−２−フェニルプロパン−１−アミン：水素化アルミニウムリチウム（２.６１ｇ、０.０６８モル）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の０℃に冷却したスラリーに、５１Ａ（５ｇ、０.０３４モル）／ＴＨＦ（６０ｍＬ）を滴下した。徐々に、反応温度を室温とし、３時間攪拌した。反応物を０℃に冷却した後、硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、次にセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５１Ｂ（４ｇ）を白色固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程にそのまま適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１４９.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

５１Ｃ：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン：５１Ｂ（５００ｍｇ、３.３５ミリモル）および９８％ギ酸（５ｍＬ）の混合物をゆっくりと１８０℃まで加熱し、この温度で１時間維持し、その間に過剰量のギ酸を蒸溜させた。次に、ポリリン酸（３.５ｇ）およびＰ２Ｏ５（７５０ｍｇ）を添加した。反応物を１８０℃に２時間加熱した。反応物を冷Ｈ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を４０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５１Ｃ（２５０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１６０.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６０.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５０にあるように５１Ｃおよび中間体２および６より出発するウギ反応に付し、つづいてＴＦＡ脱保護に供して実施例５１を調製し、所望の生成物（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.９７（１Ｈ，ｓ）、９.８９（１Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６８Ｈｚ）、７.７５（４Ｈ，m、Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３４Ｈｚ）、７.２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ）、７.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５.９４（１Ｈ，ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ）、３.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ）、１.４７（３Ｈ，ｓ）、１.２１（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１７.４１分

実施例５２：
（Ｅ）−４−（７−ブロモ−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

５２Ａ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル：ヨウ化メチルを、０℃で、２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（１.５ｇ、２.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、１０分間攪拌し、ついで０℃で、ＮａＨ（１.２ｇ、５.１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合液をゆっくりと室温にし、４時間攪拌した。反応混合液を砕氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、５２Ａ（５ｇ）を褐色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）、７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）、１.７２（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

５２Ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン：５２Ａ（１ｇ、４.４ミリモル）のトルエン（４５ｍＬ）中溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（７.２ｇ、３.５ミリモル）／トルエン（５ｍＬ）を０℃で滴下し、１時間攪拌した。反応混合液を氷中に注ぎ、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５２Ｂ（０.７５ｇ）を桃色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

５２Ｃ：Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）ホルムアミド：５２Ｂ（０.５ｇ、２.１ミリモル）／９８％ギ酸（５ｍＬ）を１時間で１８０℃までゆっくりと加熱し、この間に過剰量のギ酸を蒸溜し、無色液体（０.２ｇ）を得た。５２Ｃ粗製物を、さらに精製することなく、次工程に直接適用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.１１（１Ｈ，ｓ）、７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、５.１４（１Ｈ，ｓ）、３.５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、１.３５（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋

５２Ｄ：７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン：５２Ｃ（０.１ｇ、０.７ミリモル）に、Ｐ２Ｏ５を加え、反応物を１８０℃で２時間還流させた。反応混合液を氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５２Ｄ（７０ｍｇ）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５２を、実施例５０に記載されるように、５２Ｄおよび中間体２および６から出発するウギ反応により調製し、つづいてＴＦＡ脱保護に付すことで所望の生成物（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １０.８９（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.８０（４Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.４８（２Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、３.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、１.４５（３Ｈ，ｓ）、１.２０（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１１.１３分

実施例５３：
（Ｒ，Ｅ）−メチル ４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾイルカルバメート

５３Ａ：メチル４−ニトロベンゾイルカルバメート：（Sestanj, Kら、米国特許第４８４３０６２号に記載の操作に従う）。４−ニトロベンゾイルクロリド（２.５ｇ、１３.４ミリモル）をＣＣｌ_４（１００ｍＬ）に溶かし、シアン酸銀（２.０ｇ、１３.４ミリモル）のＣＣｌ_４（１００ｍＬ）中懸濁液に加え、反応物を加熱して１８時間還流させた。反応物を濃縮し、ついでトルエン（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、９０℃で６時間加熱した。反応混合液を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.２９ｇ、９.６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４.９（Ｍ＋Ｈ）^＋

５３Ｂ：メチル ４−アミノベンゾイルカルバメート：５３Ａを、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中５５ｐｓｉで水素添加した。濾過および濃縮して、所望の生成物として白色固形物（０.２５ｇ、９.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

５３Ｃ：（Ｒ）−メチル ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）ベンゾイルカルバメート：（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１４４ｍｇ、０.３６０ミリモル）および５３Ｂ（７０ｍｇ、０.３６０ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍＬ）に、ＢＯＰ（０.１５９ｇ、０.３６０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９４μＬ、０.５４１ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.９（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗生成物をＤＭＦ中２０％ピペリジン（１.５ｍＬ）で脱保護した。４０分後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、５３Ｃ（４９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５３.９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５３を、実施例１と同様にして、５３Ｃおよび中間体１より調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５１−９.５９（１Ｈ，ｍ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６５−７.７５（３Ｈ，ｍ）、７.４９−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.３０−７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ））、７.２７−７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.２７−４.３８（１Ｈ，ｍ）、３.８４−３.９２（１Ｈ，ｍ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、３.３６（１Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６.２、５.２、５.１Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８５.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３８分

実施例５４：
（Ｅ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド

５４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニルカルバメート（２.６０ｇ、１２.４９ミリモル）および３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（２ｇ、１２.４９ミリモル）の、０℃に冷却したＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５.２２ｍＬ、３７.５ミリモル）およびＴ３ＰのＤＭＦ中５０％溶液（６.００ｍＬ、２１.２３ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を希ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３.３ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

５４Ｂ：６−アミノ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン：５４Ａ（１ｇ、２.８５ミリモル）に、ＰＰＡ（６ｍＬ、２.８５ミリモル）を加え、混合物を１４０℃に４時間加熱した。室温で４８時間経過した後、反応物を氷Ｈ_２Ｏでクエンチし、濾過して黄褐色固形物（０.６８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５４を実施例５３と同様の方法にて５４Ｂより調製し、その生成物をラセミ体であると決定した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.２０（２Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ）、７.５２−７.６１（２Ｈ，ｍ）、７.２５−７.４１（６Ｈ，ｍ）、７.１７−７.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ）、６.０１（１Ｈ，ｓ）、５.８６（１Ｈ，ｓ）、４.３０−４.３９（１Ｈ，ｍ）、３.８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、８.７、４.２Ｈｚ）、３.１３−３.２１（１Ｈ，ｍ）、２.９６−３.０４（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７.９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.３０分

実施例５５および５６：
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸および（Ｅ）−４−（６−ブロモ−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸

５５Ａ：８−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンおよび５６Ａ：６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン：５５Ａおよび５６Ａを実施例５２に記載されるように合成した。Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）ホルムアミド（０.２２ｇ、０.８ミリモル）を、Ｐ２Ｏ５（７ｍＬ）中、１８０℃で２時間加熱して還流させた。粗反応物を塩基性アルミナを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４０ｍｇの各位置異性体５５Ａおよび５６Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５５および５６を、実施例５２に記載されるように、５５Ａおよび５６Ａならびに中間体２および６の混合物より出発するウギ反応に供して調製し、つづいて位置異性体を分離し、ＴＦＡ脱保護に付して、実施例５５（０.０１０ｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７６（１Ｈ，ｓ）、１０.４（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３７−７.８０（３Ｈ，ｍ）、７.４９−７.６２（３Ｈ 、ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.９５−７.２１（２Ｈ，ｍ）、６.４０−６.５０（１Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ）、３.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、１.４０（３Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１０.９７分

実施例５６を実施例５５に記載されるように合成し、白色固形物（１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.９３（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.６７−７.７９（５Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、７.４１−７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.９１−６.５４（１Ｈ，ｓ）４.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ）、３.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ）、１.４６（３Ｈ，ｓ）、１.２１（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１９.４２分

実施例５７：
（Ｅ）−メチル ４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）フェニルカルバメート・ＴＦＡ塩

５７Ａ：（Ｅ）−５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸：市販品として入手可能な４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸・２ＨＣｌ（０.２ｇ、０.８３３ミリモル）および中間体１（０.１５ｇ、０.４３１ミリモル）／ＤＭＦ（１.２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.８７３ｍＬ、５.００ミリモル）を添加した。２４時間後、粗反応混合物を次工程に適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５７：５７Ａ（０.１５ｇ、０.３７５ミリモル）およびメチル ４−アミノフェニルカルバメート・ＨＣｌ（０.０７６ｇ、０.３７５ミリモル）の、氷浴にて冷却したＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０.２６２ｍＬ、１.５０１ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（０.１５９ｍＬ、０.５６３ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて実施例５７（３５ｍｇ、１４％）を黄褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.４５（１Ｈ，ｓ）、８.７５（１Ｈ，ｓ）、８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５９、２.０２Ｈｚ）、７.４８−７.５４（１Ｈ，ｍ）、７.３４−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.２４−７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.１１−７.２４（１Ｈ，ｍ）、６.１９（１Ｈ，ｓ）、４.５０−４.６１（１Ｈ，ｍ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.５４−３.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７３−２.９９（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６２分

実施例５８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−カルボキサミド）安息香酸

５８Ａ：２−ベンジル １−メチル ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１，２（５Ｈ）−ジカルボキシレート：市販品として入手可能な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−カルボン酸（０.５ｇ、２.３１２ミリモル）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に、塩化チオニル（０.３３８ｍＬ、４.６２ミリモル）を添加した。２４時間後、塩化チオニルを別途加えた。反応物を濃縮し、ついでＤＣＭ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で分配した。次に、上記の混合物にクロロギ酸ベンジル（０.４２９ｍＬ、３.０１ミリモル）を加えた。１．５時間後、該反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２種の化合物の混合物（０.８ｇ）を得、それを次の工程に適用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

５８Ｂ：ベンジル １−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート：５８Ａ（０.４ｇ、１.０９８ミリモル）および５−ベンジル １−メチル ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート（０.４００ｇ、１.０９８ミリモル）の混合物に、１：１ ＴＨＦおよびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、氷浴中で冷却し、ＬｉＯＨ（０.１３８ｇ、３.２９ミリモル）を加えた。２４時間後、反応物を注意して酸性にし、濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（０.４２４ｇ、２.１９５ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.１５０ｍＬ、６.５９ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（０.９３１ｍＬ、３.２９ミリモル）と合わせた。２４時間後、反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、固形物の混合物（０.２３ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２６.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

５８Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−カルボキサミド）ベンゾエート：５８Ｂ（０.１１５ｇ、０.２１９ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を５０ｐｓｉで２時間水素添加した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、５８Ｃ（７０ｍｇ、１.６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９２.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５８：中間体１（０.０１８ｇ、０.０５２ミリモル）および５８Ｃ（０.０３２ｇ、０.０５２ミリモル）に、ＤＭＦ（０.７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０７ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。逆相ＨＰＬＣで再び精製し、実施例５８（４.５ｍｇ、１５％）を黄褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、７.９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８４、１.５２Ｈｚ）、７.６４−７.７１（１Ｈ，ｍ）、７.５６−７.６０（１Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ）、７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、７.０９−７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ）、６.１３（１Ｈ，ｓ）、４.５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３.６４、３.４１Ｈｚ）、３.８６−４.０４（１Ｈ，ｍ）、２.９１−３.０２（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６８.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４８分

実施例５９：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

５９Ａ：メチル３−（ベンジル アミノ）プロパノエート：ベンズアルデヒド（７５ｇ、０.７０７モル）、メチル３−アミノプロパノエート（９８.６ｇ、０.７０７モル）および４Ａモレキュラ・シーブス（１５０ｇ）をＤＣＭ（１.２Ｌ）に適用し、０℃に冷却した。次に、この冷却溶液にＴＥＡ（２９５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、反応混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を１０％ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過しおよび濃縮してイミン（１１０ｇ）を淡黄色液体として得た。該イミンの乾燥ＭｅＯＨ（１.２Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１５.３ｇ、０.４モル）を−４０℃で添加し、反応混合物をゆっくりと−２０℃とし、２時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を酸−塩基の後処理に付して精製し、５９Ａ（４０ｇ）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.２３−７.３６（５Ｈ，ｍ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、３.７５（３Ｈ，ｓ）、２.８８−２.９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、２.５３−２.５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）ｐｐｍ

５９Ｂ：メチル ３−（Ｎ−ベンジル−３−オキソブタンアミド）プロパノエート：５９Ａ（２０ｇ、０.１０３ミリモル）のキシレン（２５０ｍＬ）中溶液に、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１６.２ｍＬ、２３５.３ミリモル）をゆっくりと添加し、該反応物を１３０℃で２時間攪拌した。次に、該反応物を濃縮し、粗物質を冷却し、冷石油エーテルで洗浄し、５９Ｂ（２４ｇ）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.１５−７.３９（５Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、３.４０−３.６０（２Ｈ，ｍ）、２.７０（２Ｈ，ｓ）、２.３０−２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.２０（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ

５９Ｃ：３−アセチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン：ＮａＯＭｅ（Ｎａ（２.５ｇ、０.１０８モル）／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）より新たに調製）の０℃での溶液に、５９Ｂ（２５ｇ、０.０９モル）／乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｃ（１８ｇ）を淡褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

５９Ｄ：５−ベンジル−１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよび５−ベンジル−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン：５９Ｃ（１８ｇ、０.０７３ミリモル）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、乾燥Ｋ_２ＣＯ_３（２０.１ｇ、０.１４６モル）およびメチルヒドラジンサルフェート（１２.７ｇ、０.０８８モル）を添加した。反応物を加熱して１８時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５９Ｄ（異性体混合物）（１２ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

５９Ｅ：５−ベンジル−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンおよび５−ベンジル−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：水素化アルミニウムリチウム（８.９ｇ、０.２３５モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中０℃溶液に、５９Ｄ（１２ｇ、０.０４７モル）の溶液を滴下した。反応混合液を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ、１５％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して５９Ｅ（異性体混合物）（１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.４（Ｍ＋Ｈ）^＋

５９Ｆ：１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンおよび２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：５９Ｅ（１０ｇ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、Ｐｄ（ＯＨ）_２（６ｇ）の存在下、５０℃および１０ｋｇ／ｃｍ２圧で、１８時間水素添加した。反応混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、５９Ｆ（異性体混合物）（５.５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

５９Ｇ：１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンおよび２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：５９Ｆ（５.５ｇ）を実施例２０Ｂと同様の方法にて酸化し、５９Ｇ（異性体混合物）（３ｇ）を淡褐色液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５９（２０ｍｇ）を、２種のうち第一の異性体として、５９Ｇ（１５０ｍｇ、１.０ミリモル）（異性体混合物）、中間体２および中間体６より、実施例２０の記載に従い、つづいてＨＣｌ脱保護に付すことで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５４（１Ｈ，ｓ）、８.２２−８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.９７−８.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６６−７.６９（３Ｈ，ｍ）、７.５７−７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３５−７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ）、７.１８−７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、 ５.９３（１Ｈ，ｓ）、４.６０（１Ｈ，ｓ）、４.４２−４.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ）、３.９５−４.００（１Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、２.８１−２.８９（２Ｈ，ｍ）、２.１９（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.６１分

実施例６０：
（Ｅ）−５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，３−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド

６０Ａおよび６０Ｂ：ベンジル ４−シアノ−１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよびベンジル ４−シアノ−２、３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：５９Ｇ（異性体混合物）（３.０ｇ、０.０２０１モル）およびトリメチルシリルシアニド（２.１９ｇ、０.０２２モル）の、０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（３.７５ｇ、０.０２２モル）および無水ＡｌＣｌ_３（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。次に、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６０Ａ（１.３ｇ）および６０Ｂ（０.５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１１.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６０Ｃ：１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸・塩酸塩：６０Ａ（１.３ｇ、４.１９モル）を濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）に適用し、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、６０Ｃ（４００ｍｇ）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９４.２（Ｍ−Ｈ）−

６０Ｄ：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸：６０Ｃ（０.９ｇ、３.９ミリモル）／Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ_３（１.６３ｇ、１９.４ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２.５５ｇ、１１.６ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を分離し、１０％クエン酸溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて６０Ｄ（９５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ５.３２（１Ｈ，ｓ）、４.９２（２Ｈ，ｓ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、２.６２−２.７２（２Ｈ，ｍ）、２.２６（３Ｈ，ｓ）、１.５０（９Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６.４

６０Ｅ：１，３−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド：６０Ｄ（８２ｍｇ、０.２７７ミリモル）および６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０.２７７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１９４μＬ、１.１１０ミリモル）およびＴ３ＰのＥｔＯＡｃ中１Ｍ溶液（５５５μＬ、０.５５５ミリモル）を加えた。反応物を濃縮し、ＴＦＡのＤＣＭ中３０％溶液（４ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ６０Ｅ（９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６０：６０Ｅ（０.０９９ｇ、０.２９０ミリモル）および中間体３Ａ（０.０７８ｇ、０.２９０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０.２０３ｍＬ、１.１６１ミリモル）およびＴ３ＰのＥｔＯＡｃ中１Ｍ溶液（０.５８１ｍＬ、０.５８１ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて実施例６０（１１.５ｍｇ、６.４％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５６（１Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.４８−７.５５（１Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.３１−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.１１−７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.００−７.１０（１Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.１３−４.２４（１Ｈ，ｍ）、３.８６−３.９９（１Ｈ，ｍ）、３.７６（３Ｈ，ｓ）、２.９１−３.０２（２Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ）、２.５４−２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.２４（３Ｈ，ｓ）、１.３２−１.４５（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.８６分

実施例６１：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例６１を、実施例２０と同様の方法にて、市販品として入手可能な２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンで出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.４４（１Ｈ，ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５６−７.７０（３Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.２２−７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.１４−７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.１３（１Ｈ，ｓ）、４.５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３.６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２.８３−２.９０（１Ｈ，ｍ）、２.６９−２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.５４（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.２５分（方法Ｂ）

実施例６２：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

実施例６２を、実施例２０と同様の方法にて、市販品として入手可能な４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンで出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.４８−１２.８５（１Ｈ，ｍ）、１０.６８（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.８６−７.９７（２Ｈ，ｍ）、７.６５−７.８１（５Ｈ，ｍ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.８９（１Ｈ，ｓ）、４.５３−４.６８（１Ｈ，ｍ）、３.７６−３.９４（１Ｈ，ｍ）、２.９２−３.１４（１Ｈ，ｍ）、２.７７−２.８７（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.６２分

実施例６３：
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

実施例６３を、実施例６０と同様の方法にて、市販品として入手可能な４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリンを６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ １０.４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.５４（１Ｈ，ｓ）、７.８７（３Ｈ，ｓ）、７.７５−７.８３（１Ｈ，ｍ）、７.６１（２Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ）、６.９９−７.２３（２Ｈ，ｍ）、５.９０（１Ｈ，ｓ）、４.１１−４.２１（１Ｈ，ｍ）、３.８７−３.９９（１Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、２.６６−２.９７（２Ｈ，ｍ）、２.１９（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.７８分（方法Ｂ）

実施例６４：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸

６４Ａ：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド：５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３０ｇ、２９９.６ミリモル）およびｐ−メトキシ ベンジルアミン（４５ｇ、３２９.６ミリモル）を８５℃で１６時間加熱した。反応物を６０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。さらに室温に冷却した後、石油エーテルを加え、結晶化生成物を濾過し、減圧下で乾燥させ、６４Ａ（４６ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｂ：５−（４−メトキシベンジルアミノ）ペンタン−２−オール：６４Ａ（２８ｇ、１１７.６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中０℃溶液に、ボラン−ＤＭＳ複合体（１２.３ｍＬ、２３５.３ミリモル）を加えた。室温で１時間経過した後、反応物を加熱して１８時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６４Ｂ（２８ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２４.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｃ：エチル ２−（（４−ヒドロキシペンチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−オキソアセテート：６４Ｂ（２８ｇ、１２５.４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中０℃溶液に、ＴＥＡ（３５.４９ｍＬ、２５０.７８ミリモル）を加え、塩化エチロキサロイル（１５.６８ｇ、１３８ミリモル）をゆっくりと加えた。室温で２.５時間経過した後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６４Ｃ（３７ｇ）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｄ：エチル ２−（（４−メトキシベンジル）（４−オキソペンチル）アミノ）−２−オキソアセテート：６４Ｃ（３７ｇ、１１４.４４ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中０℃溶液に、デス・マーチン・ペルヨウジナン（９７ｇ、２２８.８８ミリモル）をゆっくりと添加した。室温で３時間経過した後、反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３飽和溶液およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液を同時に添加してクエンチした。得られた清澄溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６４Ｄ（３６ｇ）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｅ：４−アセチル−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン：ＮａＯＭｅ（８.３ｇ、３６４.４８ミリモル）のＭｅＯＨ中の新たに調製した０℃溶液に、６４Ｄ（７８ｇ、２４３ミリモル）／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。反応混合液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６４Ｅ（１０ｇ）を褐色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｆおよび６４Ｇ：６−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンおよび６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン：６４Ｅ（１０ｇ、３６.３２ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｇ、７２.６４ミリモル）およびメチルヒドラジンサルフェート（６.２８ｇ、４３.５８ミリモル）を加え、反応混合物を加熱して１８時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、６４Ｆ（２.５ｇ）の白色固形物としての、および６４Ｇ（６.５ｇ）の白色固形物としての混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｈ：６−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン：６４Ｇ（５ｇ、１７.５２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中０℃溶液に、ボラン−ＤＭＳ複合体（３.３２ｍＬ、３５.０５ミリモル）を添加した。室温で１時間経過した後、反応物を加熱して１８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨでクエンチした。加熱して１８時間還流した後、過剰量のＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６４Ｈ（４.２ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｉ：２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン：６４Ｈ（４.２ｇ）／メタノール（４２ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４２０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（４２０ｍｇ）の存在下、常圧で３日間水素添加に付した。反応混合液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、６４Ｉ（１.８ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５２.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

６４Ｊ：２，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン：６４Ｉ（１５０ｍｇ）を実施例２０Ｂに記載されるように酸化し、６４Ｊ（１５０ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５０.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６４（１０ｍｇ）を、実施例２０に記載されるように、６４J（１５０ｍｇ、１.０ミリモル）、中間体２および中間体６より、つづいてＴＦＡ脱保護に付して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.６８（１Ｈ，ｓ）、１０.７４（１Ｈ，ｓ）、９.８３−９.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｓ）、７.８７−７.９３（２Ｈ，ｍ）、７.６１−７.７７（５Ｈ，ｍ）、６.９０−６.９６（１Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、４.５２−４.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ）、３.６９−３.７５（４Ｈ，ｍ）、２.５８−２.５４（２Ｈ，ｍ）、２.１８（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.０８分

実施例６５：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

６５Ａおよび６５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２.０ｇ、０.００８２モル）のトルエン（２０ｍＬ）中０℃溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（９ｍＬ、０.００９１モル）を加え、１５分間攪拌し、形成したアニオンを１分間放置し、塩化プロピオニル（０.１５ｍＬ、０.００１６モル）を攪拌しながら一度に添加した。氷浴を取り外し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えて均質な混合物を形成させた。メチルヒドラジン（２.１ｍＬ、０.０４１モル）を加え、混合物を加熱して４時間還流させた。反応混合液を１.０Ｎ ＮａＯＨ溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーに、ついでキラルプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、６５Ａ（６００ｍｇ）および６５Ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６５Ｃ：３−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：６５Ｂ（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中０℃溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０.１２ｍＬ）を添加した。室温で１８時間経過した後、反応物を濃縮した。粗製物をＨ_２Ｏに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ_３を加え、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６５Ｃ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６５Ｄ：３−エチル−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：６５Ｃ（１００ｍｇ）を実施例２０Ｂに記載されるように酸化し、６５Ｄ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６４.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６５を、実施例２０に記載されるように、ウギ反応にて６５Ｄ、中間体２および中間体６から調製し、つづいてＴＦＡ脱保護に付した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７４（１Ｈ，ｓ）、１０.７０（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.８８−７.９３（２Ｈ，ｍ）、７.７１−７.７９（４Ｈ，ｍ）、 ７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ）、５.８６（ １Ｈ，ｓ）、４.５０−４.５４（１Ｈ，ｍ）、３.９３−４.００（１Ｈ，ｍ）、３.６３−３.６９（４Ｈ，ｍ）、２.５０−２.８８（４Ｈ，ｍ）、０.９６−１.００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６１.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.３３分

実施例６６：
（Ｅ）−４−（１−ベンジル−５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

６６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４.８３ｇ、２０.０ミリモル）、ＴＥＡ（５.５８ｍＬ、４０.０ミリモル）およびベンジルヒドラジン・２ＨＣｌ（４.６８ｇ、２４.００ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で合わせた。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６６Ａ（２.８４ｇ、４４％）を位置異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

６６Ｂ：６６Ａ（７５０ｍｇ、２.２９ミリモル）に、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加することで塩基性にした。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して６６Ｂ（５０２ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

６６Ｃ：２−ベンジル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：ＩＢＸ（１１５ｍｇ、０.４０９ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で０.５時間攪拌した。ＩＢＸ溶液を６６Ｂ（１.０８ｇ、４.７５ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。４５分間攪拌した後、１０％Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）を、つづいてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応を停止させた。混合物をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機部を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ついで溶媒を除去して６６Ｃ（１.０１ｇ、４.４８モル、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

６６Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ベンジル−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート：６６Ｃ粗製物（１.０１ｇ、４.４８ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノベンゾエート（０.９１１ｇ、４.４８ミリモル）を、つづいて２，２，２−トリフルオロ酢酸（０.３４５ｍＬ、４.４８ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を分離漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製固形物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、６６Ｄ（６７６ｍｇ、２８％）を緑色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

６６Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−ベンジル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート：６６Ｄ（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（６.９７ｍｇ、０.１８４ミリモル）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の間に分配した。有機部を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して６６Ｅ（１６ｍｇ、９７％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

６６Ｆ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−ベンジル−５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート：中間体３Ａ（９.６３ｍｇ、０.０３６ミリモル）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）に懸濁させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（６.１６μｌ、０.０４７ミリモル）を加えた。１時間後、６７Ｅ（１６ｍｇ、０.０３６ミリモル）／ＤＣＭ（０.５ｍＬ）を、つづいてピリジン（０.０１２ｍＬ、０.１４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、位置異性体粗製物をプレパラティブＨＰＬＣで分離し、６６Ｆ（９.７ｍｇ、３９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６６：６６F（９.５ｍｇ、０.０１４ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ、５０％溶液／ＤＣＭ）に加え、３時間後、溶媒を減圧下で除去し、実施例６６（２.５６ｍｇ）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.７２（１Ｈ，ｓ）、９.８４（１Ｈ，ｓ）、７.８７−７.９９（３Ｈ，ｍ）、７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ）、７.３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ）、７.２５−７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ）、７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６８Ｈｚ）、６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９６Ｈｚ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、５.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、５.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ）、４.１１−４.１７（１Ｈ，ｍ）、３.８６−３.９５（１Ｈ，ｍ）、２.８４−２.９１（１Ｈ，ｍ）、２.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ）、２.１３（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.２３分

実施例６７：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

実施例６７（１５ｍｇ）を、実施例２０について記載されるのと同様に、６１Ｇ（１５０ｍｇ、１.０ミリモル）（異性体混合物）、中間体２および中間体６より調製し、つづいてＨＣｌ脱保護に付した。実施例６７を、２種のうち第二の異性体として、プレパラティブＨＰＬＣにより分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｓ）、７.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ）、７.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、６.０８（１Ｈ，ｓ）、４.４３（１Ｈ，ｂｓ）、３.８６−３.９２（４Ｈ，ｍ）、２.９４（２Ｈ，ｂｓ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.５４分

実施例６８：
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド・ＴＦＡ塩

実施例６８を、実施例６７と同様の方法にて、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、および市販品として入手可能な４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリンを６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５５（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.８９（４Ｈ，ｓ）、７.６６−７.７４（１Ｈ，ｍ）、７.５６−７.６５（３Ｈ，ｍ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.１７−７.２７（１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.３０−４.４０（１Ｈ，ｍ）、３.９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、８.６、５.８Ｈｚ）、３.７８（３Ｈ，ｓ）、２.８５−２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.６４分

実施例６９：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

６９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−メチルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、メチルヒドラジンサルフェート（２.１７ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（２.５ｇ）を添加した。反応物を加熱して１２時間還流した。反応物を濃縮乾固し、６９Ａ（２.５ｇ）を無色ガム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ３.４８−３.５７（４Ｈ，ｍ）、３.３（３Ｈ，ｓ）、２.３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ

６９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：６９Ａ（５００ｍｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２.５ｍＬ）およびＤＭＦ（２.５ｍＬ）中で１２時間９０℃に加熱した。反応物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、６９Ｂ（４００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

６９Ｃ：２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：６９Ｂ（０.２３ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中０℃溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。室温で１８時間経過した後、反応物を濃縮した。粗製物をＨ_２Ｏに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ_３を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過しおよび濃縮して６９Ｃ（１２０ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.０４（１Ｈ，ｓ）、３.８６（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）ｐｐｍ

６９Ｄ：２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：６９Ｃ（１０７ｍｇ）を、実施例２０Ｂに記載されるように酸化し、６９Ｄ（８０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.３０（１Ｈ，ｓ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）ｐｐｍ

実施例６９：実施例６９（４０ｍｇ）を、実施例２０に記載されるように、６９Ｄ、中間体２および中間体６を用いるウギ反応に付し、つづいてＴＦＡ脱保護に供して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７７（１Ｈ，ｂｓ）、１０.７１（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.６５−７.７７（６Ｈ，ｍ）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.８４（１Ｈ，ｓ）、５.７６（３Ｈ，ｓ）、４.５０−４.６１（２Ｈ，ｍ）、３.７８（４Ｈ，ｓ）、２.７５（２Ｈ，ｓ）、１.９９−２.０１（１Ｈ，ｍ）、１.５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.６６分

実施例７０：
（Ｅ）−４−（５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

７０Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を加熱して還流させ、４時間経過後、溶媒を除去した。残渣をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７０Ａ（１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

７０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：７０Ａ（１ｇ、４.９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、フェニルヒドラジン（０.６ｇ、５.８ミリモル）を加え、反応物を８０℃で６時間加熱した。反応混合液を濃縮し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、７０Ｂ（０.４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）^＋

７０Ｃ：２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：７０Ｂ（６００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中０℃溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で５時間後、反応物を濃縮し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＮａＯＨを用いて塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７０Ｃ（０.４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）^＋

７０Ｄ：２−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：７０Ｃ（０.２ｇ、１.０ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中０℃溶液に、酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２.０ミリモル）およびヨウ素（５０８ｍｇ、２.０ミリモル）を添加した。室温で２時間経過した後、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ついでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３で乾燥させ、濃縮して７０Ｄ（０.１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７０：実施例７０（１２ｍｇ）を、実施例２０に記載されるように、７０Ｄ、中間体２および中間体６を用いるウギ反応に付し、つづいてＴＦＡ脱保護に供して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７（１Ｈ，ｂｓ）、１０.７４（１Ｈ，ｓ）、９.８９（１Ｈ，ｓ）、８.４３−８.６０（２Ｈ，ｍ）、７.９４−７.６９（９Ｈ，ｍ）、７.４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.９８−６.９５（２Ｈ，ｍ）、６.０１（１Ｈ，ｓ）、４.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ）、３.８０−３.６０（１Ｈ，ｍ）、２.８０−２.９０（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４.８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.９２分

実施例７１：
（Ｅ）−７−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

７１Ａ：７−ベンジル−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：７−ベンジル−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの合成はＰＣＴ／ＩＢ０３／００９９８（ＷＯ０３／０７６４２７Ａ１）に記載されている。７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４５０ｍｇ、２.１１０ミリモル）のＴＨＦ中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０.９２８ｍＬ、２.３２１ミリモル）を滴下した。１５分後、臭素（０.１２０ｍＬ、２.３２１ミリモル）を滴下した。１時間後、溶液をＨ_２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、７−ベンジル−１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１１２ｍｇ、０.３８３ミリモル、収率１８.２％）および７１Ａ（２６０ｍｇ、０.８９０ミリモル、収率４２.２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.１８−７.４４（ｍ，５Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、３.７８−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，２Ｈ）、２.７５−２.９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ

７１Ｂ：７−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：７１Ａ（１００ｍｇ、０.３４２ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（１００μＬ、０.９０２ミリモル）の溶液を１６０℃で２日間加熱した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏを加え、該混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、減圧下に置き、７１Ｂ（８７ｍｇ、８２％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

７１Ｃ：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：７１Ｂ（２００ｍｇ、０.６４２ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０.２８２ミリモル）を加えた。混合物を水素バルーン下で終夜水素添加した。濾過し、濃縮した後、混合物を逆相ＨＰＬＣに付して精製した。生成物含有のフラクションを濃縮し、ＴＦＡ塩をＥｔＯＨに溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ_３ ＭＰＳＰＥ（５００ｍｇ ０.９ミリモル）塩基性カートリッジに通し、７１Ｃ（５０ｍｇ、２３％）を褐色がかったガラス状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

７１Ｄ：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：７１Ｄを、中間体１８と同様の方法にて、中間体７１Ｃを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７１：実施例７１を、実施例２０と同様の方法にて、中間体３Ａ、８および７１Ｄを用い、つづいて１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間用いる脱保護に付して調製した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例７１（１.５ｍｇ、１％）を黄色ガラス状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５５−９.６０（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１１−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝１５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１−６.０７（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１２−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９９−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.７１（ｍ，６Ｈ）、２.９９−３.０４（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３１.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.４８分

実施例７２：
（Ｅ）−４−（２−ベンジル−５−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸

７２Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ベンジル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート：７２Ａ（２ｇ、７.８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジルヒドラジン（１.５ｇ、７.８ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（３.２ｇ、２３ミリモル）を添加した。反応混合液を、密封管中、７５℃で６時間加熱した。反応混合液を濃縮し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７２Ａ（１.３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

７２Ｂ：２−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：７２Ａ（１.０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中０℃溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間経過した後、反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＮａＯＨで塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して７２Ｂ（０.０５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

７２Ｃ：２−ベンジル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：７２Ｂ（０.２ｇ、０.９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中０℃溶液に、酸化水銀（ＩＩ）（３０４ｍｇ、１.４ミリモル）およびヨウ素（３５６ｍｇ、１.４ミリモル）を加えた。室温で２時間後、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ついでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３で乾燥させ、濃縮して７２Ｃ（０.１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７２：実施例７２（１０ｍｇ）を、実施例２０に記載されるように、７２Ｃ、中間体２および中間体６を用いるウギ反応に付し、つづいてＴＦＡ脱保護に供して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７（１Ｈ，ｂｓ）、１０.７５（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６２−７.８０（４Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｓ）、７.２６−７.３６（２Ｈ，ｍ）、７.２０−７.１７（２Ｈ，ｍ）、６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、５.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、４.６４−４.６０（１Ｈ，ｍ）、３.７０−３.９０（１Ｈ，ｍ）、２.９４−２.９０（２Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８.８（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝９.６１分

実施例７３：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸

実施例７３（８ｍｇ）を実施例６５と同様の方法にて調整した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７４（１Ｈ，ｓ）、１０.５５（１Ｈ，ｓ）、９.８６−９.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、８.４８（１Ｈ，ｓ）、７.８８−７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、７.５７−７.８３（５Ｈ，ｍ）、 ６.９６−７.０２（１Ｈ，ｍ）、６.２０（１Ｈ，ｓ）、４.９２−４.５２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ）、３.６３−３.８０（４Ｈ，ｍ）、２.５５−２.５４（２Ｈ，ｍ）、２.０４（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.７０分

実施例７４：
（Ｅ）−４−（６−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−エチル−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド）安息香酸

７４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートおよび７４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート：Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（２.０ｇ、０.００８２モル）のトルエン（２０ｍＬ）中０℃溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（９.０ｍＬ、０.００９１モル）を添加した。１５分間攪拌した後、形成したアニオンを１分間放置し、塩化アセチル（０.３ｍＬ、０.００４１モル）を添加した。氷浴を取り外し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、つづいてエチルヒドラジンオキサレート（６.１ｇ、０.０４１モル）を加えた。還流温度で３時間加熱した後、該反応物に１.０Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーで、つづいてキラルプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、２種の位置異性体：７４Ａ（２５０ｍｇ）および７４Ｂ（３００ｍｇ）を分離した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６６.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

７４Ｃ：１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン：７４ＡをＴＦＡで脱保護し、遊離塩基とし、実施例２０Ｂに記載されるように酸化して、７４Ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６４.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７４（１２ｍｇ）を、実施例２０と同様の方法にて、７４Ｃ、中間体３Ａ、および中間体６を用いるウギ反応により、つづいてＴＦＡ脱保護に付して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.０８（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、７.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、 ６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ）、５.１３−５.２２（１Ｈ，ｍ）、３.９８−４.０６（２Ｈ，ｍ）、２.４９−２.６７（２Ｈ，ｍ）、２.０７−２.３３（５Ｈ，ｍ）、１.２４−１.３０（３Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.２.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４１分

実施例７５：
（Ｅ）−４−（５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例７５を、実施例６８と同様の方法にて、中間体３Ａを中間体２の代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７０（１Ｈ，ｓ）、１０.６４（１Ｈ，ｓ）、９.８３（１Ｈ，ｓ）、７.９０−７.９８（３Ｈ，ｍ）、７.６４−７.８８（３Ｈ，ｍ）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、５.８３（１Ｈ，ｓ）、３.９１−４.０５（２Ｈ，ｍ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、２.５９−２.７３（３Ｈ，ｍ）、２.２３（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.９３分

実施例７６：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート・ＴＦＡ塩

７６Ａ：３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２７ｍｇ、０.９２６ミリモル）の、０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１００ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１３６ｍｇ、１.０１８ミリモル）を少しずつ添加した。室温で１時間経過した後、ＤＢＵ（０.１５３ｍＬ、１.０１８ミリモル）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して油状残渣を得、それをさらに精製することなく、次の反応に供した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３６.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７６を、実施例２０と同様の方法にて、７６Ａ、中間体３Ａおよび中間体６を用いるウギ反応において調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５８（１Ｈ，ｓ）、７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.４５−７.５８（１Ｈ，ｍ）、６.９９−７.２６（２Ｈ，ｍ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、４.１０−４.３３（１Ｈ，ｍ）、３.８２−４.０１（１Ｈ，ｍ）、２.７５−３.０３（２Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、１.５８−１.７２（９Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０７.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.５４分

実施例７７：
（Ｅ）−４−（５−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例７６をＴＦＡ脱保護に供することにより実施例７７を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５７（１Ｈ，ｓ）、８.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、６.９９−７.２８（２Ｈ，ｍ）、６.０４（１Ｈ，ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３.８２−３.９７（１Ｈ，ｍ）、２.７７−３.０４（２Ｈ，ｍ）、２.３５（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.１９分

実施例７８：
（Ｅ）−４−（３−ブロモ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

７８Ａ：（Ｅ）−メチル ４−（３−ブロモ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）ベンゾエート：メチルエステルの７８Ａを、実施例５３と同様の方法にて、市販品として入手可能な３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンで出発して製造した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７８を、実施例４５と同様の方法にて、７８Ａより製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０.７６（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.５８−８.６７（１Ｈ，ｍ）、８.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.６７−７.８０（５Ｈ，ｍ）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.１９−４.３６（１Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２６（１Ｈ，ｍ）、３.００−３.１１（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０９.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.４９分

実施例７９：
（Ｅ）−４−（３−アセトアミド−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

７９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセトアミド−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０.４５ｇ、１.８０５ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.２５２ｍＬ、１.８０５ミリモル）および無水酢酸（０.１７０ｍＬ、１.８０５ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。７９Ａ（０.５５ｇ、１０５％）を黄色泡沫体として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９２.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

７９Ｂ：Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）アセトアミド：７９Ａ（０.５５ｇ、１.８０ミリモル）を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で１.５時間にわたって脱保護した。反応物を濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。抽出によりほんの少量の物質が単離された。水層を濾過し、濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９２.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

７９Ｃ：Ｎ−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）アセトアミド：粗製７９Ｂおよび塩を実施例２０Ｂに記載されるように酸化させた。濾過し、黄色固形物（０.２１ｇ、４９％）に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９０.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７９を、実施例２０に記載されるように、７９Ｃを用いるウギ反応によって製造し、７９Ｄを得、それを実施例２０のように加水分解に供し、所望の最終生成物７９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ １０.４４−１０.６４（１Ｈ，ｍ）、９.５０−９.５８（１Ｈ，ｍ）、８.６９−８.８１（１Ｈ，ｍ）、８.３９−８.４８（１Ｈ，ｍ）、８.２０−８.２９（１Ｈ，ｍ）、７.９２−８.０９（２Ｈ，ｍ）、７.６６−７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.５７−７.６４（１Ｈ，ｍ）、７.３７−７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.１７−７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、４.１５−４.３８（２Ｈ，ｍ）、３.１１−３.３４（２Ｈ，ｍ）、２.１７（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８７.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析： ＲＴ＝５.０９分（方法Ｂ）

実施例８０：
（Ｅ）−４−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例８０を、実施例２０と同様の方法にて、市販品として入手可能な２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンおよび中間体６で出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０.８４（１Ｈ，ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.８６−７.９５（２Ｈ，ｍ）、７.５９−７.８３（５Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.１９−４.３９（２Ｈ，ｍ）、３.１４−３.２２（１Ｈ，ｍ）、３.０１−３.１１（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.６７分

実施例８１：
（Ｅ）−メチル ４−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）フェニルカルバメート

実施例８１を、実施例８０と同様の方法にて、中間体１０で出発して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２.９５−３.１５（２Ｈ、ｍ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、４.２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３３、８.９３、４.６７Ｈｚ）、４.２８−４.３５（１Ｈ，ｍ）、５.９１（１Ｈ，ｓ）、６.８９−７.０３（１Ｈ，ｍ）、７.３２−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.３９−７.５０（３Ｈ、ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.８４Ｈｚ）、７.６９−７.７８（２Ｈ，ｍ）、７.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、９.５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.８６（１Ｈ，ｓ）、１０.３７−１０.４６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３−５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.９４分

実施例８２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例８２を、実施例２０に記載されるように、市販品として入手可能な１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンで出発するウギ反応により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.７９（１Ｈ，ｓ）、８.５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５２−７.７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、７.３２−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.２０−７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.１９（１Ｈ，ｓ）、４.１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２.５６−２.９８（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.７１分

実施例８３：
（Ｅ）−メチル ４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）フェニルカルバメート

８３Ａ：８，８−ジメチル−３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン：８３Ａを、実施例２０Ｂと同様の方法にて、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル ８，８−ジメチル−３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートで出発して製造した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０６.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８３：実施例８３を、実施例２０と同様の方法にて、８３Ａおよび中間体２および中間体１０を用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １.２６（３Ｈ，ｓ）、１.５２（３Ｈ，ｓ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１５Ｈｚ）、４.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１５Ｈｚ）、６.２２（１Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、７.３６−７.４６（２Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５３（２Ｈ，ｍ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ）、７.７１−７.８５（２Ｈ，ｍ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ）、８.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ）、９.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ）、９.６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、１０.４８（１Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３２.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.９４分

実施例８４：
（Ｅ）−メチル ４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）フェニルカルバメート・ＴＦＡ塩

８４Ａ：３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０.２１ｇ、０.７５２ミリモル）を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、２４時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。黄色固形物（９５ｍｇ）を集め、実施例２０Ｂと同様にＭｎＯ_２で酸化し、８４Ａ（６６ｍｇ）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８４を、実施例２０と同様の方法にて、８４Ａ、中間体１０および中間体２を用いるウギ反応により調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.４３（１Ｈ，ｓ）、９.８７（１Ｈ，ｓ）、９.５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.７２−７.８３（２Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.４４−７.５４（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４３（２Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.１２（１Ｈ，ｓ）、４.２５−４.４０（２Ｈ，ｍ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.１４−３.２５（１Ｈ，ｍ）、２.９０−３.０６（１Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４.１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.６８分

実施例８５：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−８，８−ジメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例８５を、実施例８３と同様の方法にて、中間体６を中間体１０の代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０.８７（１Ｈ，ｓ）、９.７８−９.９５（１Ｈ，ｍ）、９.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、８.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.６８−７.８２（３Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.２１（１Ｈ，ｓ）、４.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ）、３.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ）、１.５１（３Ｈ，ｓ）、１.２５（３Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.４６分

実施例８６：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

８６Ａ：７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン：３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０.５ｇ、２.３４７ミリモル）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を用い、５５ｐｓｉで３.５時間水素添加した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋。セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して黄色固形物（０.５ｇ）を得、それを実施例２０Ｂに記載されるようにＭｎＯ_２で酸化し、８６Ａ（０.４ｇ）を油性黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３３.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８６を、実施例２０に記載されるように、８６Ａならびに中間体２および中間体６を用いるウギ反応に付し、つづいてＴＦＡ脱保護に供することで製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５２（１Ｈ，ｓ）、８.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、８.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）、７.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.８５−７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.６２−７.６９（３Ｈ，ｍ）、７.５４−７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.２２−７.２８（１Ｈ，ｍ）、６.２９（１Ｈ，ｓ）、４.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.９Ｈｚ）、４.１１−４.２９（１Ｈ，ｍ）、３.４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.７０分

実施例８７：
（Ｅ）−メチル ４−（３−アミノ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）フェニルカルバメート・ビスＴＦＡ塩

８７Ａ：Ｎ−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０.２２７ｇ、０.９１１ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.１９０ｍＬ、１.３６６ミリモル）およびＴＦＡＡ（０.１２９ｍＬ、０.９１１ミリモル）を添加した。２４時間後、反応物を濃縮し、残渣を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２時間直接処理した。反応物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、黄褐色泡沫体（０.１４８ｇ）を生成物の混合物として得た。混合物を実施例２０Ｂにあるように酸化し、８７Ａ（０.１３４ｇ、６０％）を混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４４.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８７を、実施例２０と同様の方法にて、８７Ａ、中間体２および中間体１０を用いるウギ反応に付して製造した。逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例８７（１７ｍｇ、１０％）を黄褐色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５３（１Ｈ，ｓ）、８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.３３−７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.２０−７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、６.１１（１Ｈ，ｓ）、４.３６−４.４６（１Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.６Ｈｚ）、３.７４（３Ｈ，ｓ）、３.３７（２Ｈ，ｓ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝４.７１分

実施例８８：
（Ｅ）−７−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

８８Ａ：３−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン・ＴＦＡ塩：８８Ａを、Kimら、J. Med. Chem. 2008, 51, 3，589-602に記載の操作に従って合成した。２−（クロロメチル）−５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール（４００ｍｇ、１.９１７ミリモル）、エチレンジアミン（０.１２９ｍＬ、１.９１７ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.００５ｍＬ、５.７５ミリモル）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液を、１８０℃で３０分間マイクロ波で処理し、ついで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、８８Ａ（２８６ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１５.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

８８Ｂ：３−ｐ−トリル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：８８Ａ（９０ｍｇ、０.４２０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（６３ｍｇ、０.４７２ミリモル）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、さらにＮＣＳ（１０ｍｇ）を出発物質が消費されるまで添加した。溶液を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、トルエンと共沸させて乾燥させた。得られた７−クロロ−３−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンをＤＣＭ（４ｍｌ）に懸濁させ、ＤＢＵ（０.０６３ｍＬ、０.４２０ミリモル）を加えた。該溶液を室温で１０分間攪拌し、ついで濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して８８Ｂ（５０ｍｇ、５６％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１３.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８８：実施例８８を、実施例２０と同様の方法にて、中間体５、８および８８Ｂを用いて調製し、実施例８８（２.７ｍｇ、３％）をオフホワイト色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.７９、（ｍ，４Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，３Ｈ）、７.１７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.６０（ｂｒ．s、１Ｈ）、４.２８−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｂｒ．s、１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝８.１３分 ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２５.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８９：
（Ｅ）−７−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

８９Ａ：３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：８９Ａを、実施例８８Ｂと同様の方法にて、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９８.６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−フェニル−７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：８９Ｂを、上記と同様の方法にて、中間体２、８９Ａおよびトリフルオロ酢酸を用いて調製し、所望の生成物８９Ｂ（９４ｍｇ）をガラス状物質（収率３５.１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート：８９Ｃを、V.G. Nenajdenkoら、Tetrahedron 62（2006）5922-5930に記載の操作に従って調製した。８９Ｂ（９４ｍｇ、０.１４１ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２６.６ｍｇ、０.７０３ミリモル）を添加した。０.５時間後、反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、８９Ｃ（６７ｍｇ、１０４％）を黄色泡沫体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８９：実施例８９、実施例１Ｃと同様の方法にて、８９Ｃおよび中間体１を用いて調製し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで１時間室温で脱保護した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８９（２.１１ｍｇ、５％）を白色非晶質固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.６５（ｓ，１Ｈ）、７.９３−８.１６（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.５７（ｍ，７Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１４.０５、４.２７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５５、３.７６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.８１、８.７８Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９１.０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝７.５７分

実施例９０：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−イソブチルアミド−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例９０を、実施例７９と同様の方法にて、イソ酪酸無水物を無水酢酸の代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ９.４２（１Ｈ，ｓ）、８.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.８２−７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ）、７.５４−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ）、７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ）、５.９５（１Ｈ，ｓ）、４.０７−４.２７（２Ｈ，ｍ）、２.４３−２.９４（４Ｈ，ｍ）、１.０４−１.１５（６Ｈ，ｍ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝５.５２分

実施例９１：
（Ｅ）−４−（６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）安息香酸・ＴＦＡ塩

実施例９１を、実施例７９と同様の方法にて、ウギ反応においてＮ−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドを代わりに用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ） δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ）、３.２０−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｂｍ，１Ｈ）、０.８８−０.４７（ｂｍ，４Ｈ） ｐｐｍ ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝６.６８分（方法Ｂ）

表３に記載の以下の実施例を、実施例７９と同様の方法にて製造した、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−６−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド）ベンゾエートより製造した。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   環ＡはＣ_３−１０炭素環であり；
   Ｌは結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
   ＱはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
   −−−−は任意の結合である；ただし、ＱがＮである場合、その任意の結合は不在であり；
   環Ｂは炭素原子ならびにＮ、ＮＲ^６、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５ないし６員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は０〜３個のＲ^５で置換されている）であり；
   所望により、環Ｂはさらに、０〜２個のＲ^５で置換されるフェニル環、あるいは炭素原子ならびにＮ、ＮＲ^６、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５ないし６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲ^５で置換されている）と縮合してもよく；
   Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
   Ｒ^２はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜２個のＲ^２ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキルおよび−ＣＨ_２ＮＨ_２−からなる群より選択され；
   Ｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_２−４アルケニル、０〜２個のＲ^ｂで置換されているＣ_２−４アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
   Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群より選択され；
   Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^９は、独立して各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部分は０〜２個ののＲ^ｄで置換されている）；
   Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
   ｎは、各々、０、１、２、３および４から選択され；および
   ｐは、各々、０、１および２から選択される］
   で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中：
   Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ^５からなる群より選択される；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つはＮであり；
   Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
   Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、およびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで該シクロアルキル、フェニルまたはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^ｂは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；および
   ｎは、各々、０、１、２および３から選択される］
   で示される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
3. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
   Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾール、およびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されるフェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は０〜３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルからなる群より選択され（ここで、該シクロアルキルまたはフェニルは０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^９は、独立して各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^ｂは、ハロおよびＣ_１−４アルコキシからなる群より選択され；および
   ｎは、各々、０、１および２から選択される］
   で示される請求項２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
4. 式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
   Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾール、およびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるシクロヘキシル、
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２およびＲ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^８はフェニル，ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該フェニルまたはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
   で示される請求項２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
5. 式（Ｖ）：
   

   

   ［式中：
   −−−−は任意の結合であり；
   ＱはＣおよびＮからなる群より選択される；ただし、ＱがＮである場合、Ｑに結合する任意の結合の一つは不在であり；
   Ｊ、ＫおよびＲは、独立して、Ｎ、ＮＲ^６、ＣＨＲ^５およびＣＲ^５からなる群より選択され；
   Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキルおよびメトキシからなる群より選択され；
   Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３は１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、各々、＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｂｎ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
   Ｒ^８は、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換される）；
   Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部は０〜２個のＲ^ｄで置換されている）；
   Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
   ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；および
   ｐは、各々、０、１および２〜選択される］
   で示される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
6. 式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１ｂはＨおよびＦであり；
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３は、独立して、１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）および−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
   Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される］
   で示される請求項５記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
7. 式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１ｂはＨおよびＦであり；
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるインダゾール、および１〜２個のＲ^３ａで置換されるテトラヒドロキノリンからなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、独立して各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）および−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキルおよび−ＮＨ_２からなる群より選択され；および
   Ｒ^６は、独立して各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される］
   で示される請求項５記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
8. 式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   ［式中：
   ＫおよびＲは、独立して、ＮおよびＣＲ^５からなる群より選択され；
   Ｒ^１ｂはＨまたはＦであり；
   Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｍｅおよびテトラゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^３はフェニルおよびインダゾールからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨおよびＲ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^８はフェニル、ならびに炭素原子、およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；および
   Ｒ^ｂはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣＯＮＨ_２からなる群より選択される］
   で示される請求項６記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
9. 式（ＩＸ）：
   

   

   ［式中：
   環ＡはＣ_３−１０炭素環であり；
   Ｌは結合、−ＣＨＲ^１０ＣＨＲ^１０−、−ＣＲ^１０＝ＣＲ^１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
   Ｒ^１は、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨ_２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２からなる群より選択され；
   Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１〜２個のＲ^２ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^２ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキルおよび−ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群より選択され；
   Ｒ^３は１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_１−６アルキル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^７、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は１−３個のＲ^３ａで置換されている）からなる群より選択され；
   Ｒ^３ａは、各々、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＲ^ｃおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^４は、各々、Ｈ、ハロおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^５はＨ、ハロ、０〜２個のＲ^ｂで置換されるＣ_１−４アルキル、０〜２個のＲ^ｂで置換されるＣ_２−４アルケニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^９−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＲ^９ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｒ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−ＣＯＲ^８、Ｃ_２−４アルケニレン−ＣＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８、−ＮＲ^９ＣＯＲ^８、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^９Ｒ^８からなる群より選択され；
   Ｒ^７は、各々、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＣ_１−４アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ_２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキレン−アリールからなる群より選択され；
   Ｒ^８は、各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０炭素環、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ^ａ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５−ないし１０−員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、該炭素環またはヘテロ環は０〜３個のＲ^ｂで置換されている）；
   Ｒ^９は、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１０は、各々、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＣＦ_３、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｒ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｂは＝Ｏ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１−４ハロアルキル）、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_２−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃおよびＣＯＮＨＲ^ｃからなる群より選択され；
   Ｒ^ｃは、独立して各々、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環からなる群より選択され（ここで、各環部は０〜２個のＲ^ｄで置換されている）；
   Ｒ^ｄは＝Ｏ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ環からなる群より選択され；
   ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；
   ｐは、各々、０、１および２より選択される］
   で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
10. 式（Ｘ）：
    

    

    ［式中：
    Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され；
    Ｒ^１ａはＨ、ハロ、Ｃ_１−２アルキル、およびメトキシからなる群より選択され；
    Ｒ^１ｂはＨおよびハロからなる群より選択され；
    Ｒ^２はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｒ^２ａで置換されるトリアゾールおよびＲ^２ａで置換されるテトラゾールからなる群より選択され；
    Ｒ^３は１〜２個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるＣ_３−６シクロアルキル、１〜２個のＲ^３ａで置換されるピリジル、
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^３ａは、各々、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＲ^ｃからなる群より選択され；
    Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ^５はＨ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^８および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^８からなる群より選択され；
    Ｒ^８は−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
    Ｒ^ｃは炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｍｅ）、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する−（ＣＨ_２）_ｎ−５ないし６員のヘテロ環であり；および
    ｎは、各々、０、１、２および３からなる群より選択される］
    で示される請求項９記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
11. 医薬的に許容される担体および治療上の有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
12. 血栓塞栓性または炎症性障害の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
13. 血栓塞栓性障害の治療方法であって、血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーでの血栓塞栓性障害からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
14. 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される他の操作からもたらされる血栓症）より選択される、請求項１２記載の血栓閉塞性障害の治療方法。