JP2010538610A - ヒト卵巣癌中のマイクロrnaシグネチャー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、卵巣癌の診断、予後診断および治療のための新規な方法および組成物を提供する。また、本発明は、抗癌剤を同定する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年9月6日出願の米国仮特許出願第60/967,663号の利益を主張し、この開示は、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる。
政府援助
マイクロRNAマイクロアレイ技術は、正常試料と腫瘍試料との間で特異的に発現したマイクロRNAを認識するため(18〜20)、また明確な臨床病理学的特徴および疾患の結果と関連したmiRNA発現シグネチャーを特定するため(21、22)の強力なツールとして使用されている。また、いくつかの研究は、異常なマイクロRNA発現につながる分子機構を調査しており、マイクロRNA遺伝子におけるゲノム異常の存在を特定している(21、23、24)。より最近では、いくつかの証拠が、ゲノムDNAメチル化パターンの変化として、マイクロRNA遺伝子が後成的機構によっても制御され得ることを示しており、miR−127(25)およびmiR−124a(26)はCpGアイランドの過剰メチル化により転写的に不活性化され、一方肺癌において、let−7a−3の過剰発現はDNA低メチル化に起因するようである(27)。
したがって、本発明は、対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法を包含し、該方法は対象からの試験試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な試験試料中のmiRのレベルの変化は、対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している。
図面の簡単な説明
好ましい実施形態の詳細な説明
次いで、ハイブリダイズしたフィルターを写真用フィルムに露光することにより、ハイブリダイゼーションのオートラジオグラフィー検出を行うことができる。ハイブリダイズされたフィルタで露光された写真用フィルムのデンシトメトリックスキャンにより、 miR遺伝子転写レベルの正確な測定を行うことができる。別の手法を用いて、コンピュータ画像化システム、例えばAmersham Biosciences社(Piscataway、NJ)から入手可能なMolecular Dynamics 400−B 2D Phosphorimagerにより、miR遺伝子レベルを定量化することができる。
同様に、患者試料を既知の発現プロファイルと比較することにより、診断を行う、または確認することができる。さらに、これらの遺伝子発現プロファイル(または個々の遺伝子)により、癌発現プロファイルを抑制する、または不良予後プロファイルをより良好な予後プロファイルに変換する薬剤候補をスクリーニングすることができる。
miR−200a: 5′− ACA TCG TTA CCA GAC AGT GTT A −3′[配列番号:92];
miR−141: 5′− CCA TCT TTA CCA GAC AGT GTT A − 3′[配列番号:93];
miR−199a: 5′− GAA CAG GTA GTC TGA ACA CTG GG −3′[配列番号:94];
miR−125b1: 5′TCA CAA GTT AGG GTC TCA GGG A −3′[配列番号:95];
miR−145: 5′− AAG GGA TTC CTG GGA AAA CTG GAC −3′[配列番号:96];
miR−222: 5′− GAG ACC CAG TAG CCA GAT GTA GCT −3′[配列番号:97];
miR−21:5′− TCA ACA TCA GTC TGA TAA GCT A −3′[配列番号:98]。
再ハイブリダイゼーションの前に、ブロットを沸騰した0.1% SDS中で10分間ストリップした。
18S rRNAで正規化を行った。テンプレート不含対照およびRTマイナス対照を含むすべてのRT反応を、GeneAmp PCR 9700 Thermocycler(Applied Biosystems社)で行なった。
遺伝子発現レベルは、ABI Prism 7900HT Sequence検出システム(Applied Biosystems社)を使用して定量化した。テンプレート不含対照を含む比較リアルタイムPCRは、3回行った。相対的発現は、比較Ct法を用いて計算した。
特異的に発現したマイクロRNAを、ランダム係数モデルによる一変量2クラスのT−検定を使用して同定した。
いくつかの特異的に発現したマイクロRNAに対し、ノーザンブロット(図2A)またはリアルタイムPCR(図2B)を行った。我々は、卵巣癌において最も有意に上方調整されたmiR−200aおよびmiR−141、ならびに最も有意に下方調整されたマイクロRNA:miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1の発現を分析した。すべての実験で、マイクロアレイ分析により得られた結果が確認された。
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Claims (50)
- 対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
前記対象からの試験試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、
対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な、前記試験試料中の前記miRのレベルの変化が、前記対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - miR発現と卵巣癌または卵巣癌の素因との間の相関を同定するステップを含み、
(a)疾患または病状を有する、または有する疑いのある対象から単離された前記miRを標識化するステップと、
(b)前記miRをmiRアレイにハイブリダイズするステップと、
(c)前記アレイへのmiRハイブリダイゼーションを決定するステップと、
(d)参照と比較して、前記疾患または病状を表す、試料中に特異的に発現したmiRを同定するステップと、を含む、請求項1に記載の方法。 - 特異的に発現したmiRを同定するステップが、前記試料のmiRプロファイルを生成するステップと、前記miRプロファイルを評価して、前記試料中のmiRが正常試料と比較して特異的に発現しているかどうかを決定するステップとを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、表1に示される1つもしくは複数のmiRから選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、明細胞、漿液性または卵巣類内膜癌のうちの1つもしくは複数である、請求項1に記載の方法。
- miRプロファイルが、表3に示される1つもしくは複数のmiRから選択され、それにより卵巣癌細胞が正常細胞から区別される、請求項3に記載の方法。
- miRプロファイルが、表4に示される1つもしくは複数のmiRから選択され、それにより卵巣癌細胞が、漿液性、非漿液性類内膜、非類内膜、明細胞、非明細胞、低分化および非低分化のうちの組織型により区別される、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1からなる群から選択される少なくとも1つのmiRを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記miRプロファイルが、少なくともmiR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1を含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRの発現の差が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 正常試料と比較したmiR−200a、miR−200b、miR−200cもしくはmiR−141の発現の増加、および/またはmiR−199a、miR−140、miR−145もしくはmiR−125b1の発現の減少が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、漿液性卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記miRプロファイルが、miR−205、miR−21、miR−182、miR−200bおよびmiR−141からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、卵巣類内膜癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのmiRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1のうちの1つもしくは複数のmiRである、請求項1に記載の方法。
- miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141の発現が、卵巣癌において上方調節されている、請求項1に記載の方法。
- miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1の発現が、卵巣癌において下方調節されている、請求項1に記載の方法。
- 漿液性、類内膜、明細胞および/または低分化卵巣癌の卵巣癌組織型の間を区別するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、漿液性卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、卵巣類内膜癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、明細胞卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 卵巣癌細胞の増殖を阻害する方法であって、
i)表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRの発現もしくは活性を阻害する1つもしくは複数の薬剤を前記細胞内に導入するステップと、
ii)前記miRの1つもしくは複数の標的遺伝子の発現を高める1つもしくは複数の薬剤を前記細胞内に導入する、もしくは、i)およびii)の1つもしくは複数の薬剤の組合せを前記細胞内に導入するステップと、
前記1つもしくは複数の薬剤が、前記miRの発現または活性を阻害する、前記miRの1つもしくは複数の標的遺伝子の発現もしくは活性を高める、またはそれらの組合せをもたらす条件下で細胞を維持し、それにより卵巣癌細胞の増殖を阻害するステップと、を含む方法。 - 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項21に記載の方法。
- miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141の発現が、上方制御され、共通推定標的として、卵巣癌において下方制御されている腫瘍抑制因子BAPl、BRCAl関連タンパク質を有する、請求項1に記載の方法。
- 正常組織と比較して、卵巣癌細胞におけるmiR−21、miR−203、miR−146、miR−205、miR−30−5pおよびmiR−30cのうちの1つもしくは複数のmiRレベルを調節するための方法であって、有効量の脱メチル化剤を投与するステップを含む方法。
- 5−アザ−2’−デオキシシチジン脱メチル化処置後に前記レベルが増加する、請求項24に記載の方法。
- miR−21、miR−203、miR−146、miR−205、miR−30−5pおよびmiR−30cのうちの1つもしくは複数のmiRの発現を変化させるための方法であって、それらの過剰発現を担うDNA低メチル化機構を制御するステップを含む方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 対象内の1つもしくは複数の予後診断マーカーに関連した卵巣癌を診断する方法であって、
前記対象からの卵巣癌試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な、前記試験試料中の前記少なくとも1つのmiRのレベルの変化が、前記対象が前記1つもしくは複数の予後診断マーカーに関連した卵巣癌を有していることを示している、方法。 - 対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
(1)前記対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供するステップと、
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズして、前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供するステップと、
(3)前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを、対照試料から生成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較するステップと、を含み、
少なくとも1つのmiRの信号の変化が、前記対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - 前記対照試料から生成された信号と相対的な前記少なくとも1つのmiRの信号が、上方制御および/または下方制御されている、請求項29に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される1つもしくは複数のmiRに対する、miR特異的プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項29に記載の方法。
- 対象が、対象内の1つもしくは複数の有害予後診断マーカーに関連した卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
(1)前記対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供するステップと、
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズして、前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供するステップと、
(3)前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを、対照試料から生成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較するステップと、を含み、信号の変化が、前記対象が癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - 前記マイクロアレイが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるmiRNAに対する、少なくとも1つのmiR特異的プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項32に記載の方法。
- 対照細胞と相対的に対象の癌細胞において少なくとも1つのmiRが下方制御または上方制御されている、卵巣癌を有する前記対象中の卵巣癌を治療する方法であって、
(1)前記少なくとも1つのmiRが前記癌細胞において下方制御されている場合、前記対象における癌細胞の増殖が阻害されるように、有効量の少なくとも1つの単離miRを前記対象に投与するステップ、または、
(2)前記少なくとも1つのmiRが前記癌細胞において上方制御されている場合、前記対象の癌細胞の増殖が阻害されるように、有効量の前記少なくとも1つのmiRの発現を阻害するための化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。 - ステップ(1)における前記少なくとも1つの単離miRが、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b 1、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項34に記載の方法。
- ステップ(2)における前記少なくとも1つのmiRが、miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 対象の卵巣癌を治療する方法であって、
(1)対照細胞と相対的に、卵巣癌細胞における少なくとも1つのmiRの量を決定するステップと、
(2)前記卵巣癌細胞において発現したmiRの量を、
i)前記癌細胞において発現したmiRの量が対照細胞において発現したmiRの量よりも少ない場合、有効量の少なくとも1つの単離miRを前記対象に投与することにより、または、
ii)前記癌細胞において発現したmiRの量が対照細胞において発現したmiRの量よりも多い場合、前記対象の癌細胞の増殖が阻害されるように、前記少なくとも1つのmiRの発現を阻害するための有効量の少なくとも1つの化合物を前記対象に投与することにより、変化させるステップと、を含む方法。 - ステップ(i)および/または(ii)における前記少なくとも1つの単離miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 少なくとも1つの単離miRおよび薬学的に許容される担体を含む、卵巣癌を治療するための薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの単離miRが、好適な対照細胞と相対的に卵巣癌細胞において上方制御または下方制御されているmiRに対応する、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記単離miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物および薬学的に許容される担体を含む、卵巣癌を治療するための薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物が、好適な対照細胞と相対的に、卵巣癌細胞において上方制御または下方制御されているmiRに特異的である、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物が、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるmiRに特異的である、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 卵巣癌抗癌剤を同定する方法であって、試験薬剤を細胞に提供するステップと、卵巣癌細胞における減少した発現レベルに関連する少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップとを含み、好適な対照細胞と相対的な前記細胞における前記miRのレベルの増加が、前記試験薬剤が卵巣癌抗癌剤であることを示している、方法。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 卵巣癌抗癌剤を同定する方法であって、試験薬剤を細胞に提供するステップと、卵巣癌細胞における増加した発現レベルに関連する少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップとを含み、好適な対照細胞と相対的な前記細胞における前記miRのレベルの減少が、前記試験薬剤が卵巣癌抗癌剤であることを示している、方法。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 個体の卵巣癌を検出するためのキットであって、対照と比較した前記個体における表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRを検出するための1つもしくは複数の試薬、対照と比較した前記個体における表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRの1つもしくは複数の標的遺伝子、またはこれらの組合せを備えるキット。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載のキット。
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