JP2015130879A - ヒト卵巣癌中のマイクロrnaシグネチャー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、卵巣癌の診断、予後診断および治療のための新規な方法および組成物を提供する。また、本発明は、抗癌剤を同定する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年9月6日出願の米国仮特許出願第60/967,663号の利益を主張し、この開示は、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる。
政府援助
の分子である。該前駆体は、細胞質RNase III Dicerにより約22ntのmiRNA二本鎖に切断されるが、一時的な二本鎖の1つの鎖(miRNA*)が分解し、一方、成熟miRNAとして機能する他方の鎖は、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に組み込まれ、アンチセンス配列を含有する標的mRNAの選択を促進する。
マイクロRNAマイクロアレイ技術は、正常試料と腫瘍試料との間で特異的に発現したマイクロRNAを認識するため(18〜20)、また明確な臨床病理学的特徴および疾患の結果と関連したmiRNA発現シグネチャーを特定するため(21、22)の強力なツールとして使用されている。また、いくつかの研究は、異常なマイクロRNA発現につながる分子機構を調査しており、マイクロRNA遺伝子におけるゲノム異常の存在を特定している(21、23、24)。より最近では、いくつかの証拠が、ゲノムDNAメチル化パターンの変化として、マイクロRNA遺伝子が後成的機構によっても制御され得ることを示しており、miR−127(25)およびmiR−124a(26)はCpGアイランドの過剰メチル化により転写的に不活性化され、一方肺癌において、let−7a−3の過剰発現はDNA低メチル化に起因するようである(27)。
したがって、本発明は、対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法を包含し、該方法は対象からの試験試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な試験試料中のmiRのレベルの変化は、対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している。
している方法が、本明細書で提供される。
のレベルは、対照試料中の対応するmiRのレベルより低い。また、別の実施形態において、試験試料中の該少なくとも1つのmiRのレベルは、対照試料中の対応するmiRのレベルより高くなり得る。
図面の簡単な説明
好ましい実施形態の詳細な説明
、ヌクレオチド配列および様々な源から発行されたmiRNAの注釈を含む。miRBase Registryは、発行前に、新規miRNAの従来の命名法に適合する、新規なmiRNA遺伝子に対する一意の名称を提供する。また、miRBase Targetsは、動物における前提となるmiRNA標的の源である。
situハイブリダイゼーション等)は、当業者には周知である。具体的な実施形態において、少なくとも1つのmiRのレベルは、ノーザンブロット分析を使用して検出される。例えば、全細胞RNAは、核酸抽出緩衝液の存在下での均質化、次いで遠心分離により細胞から精製することができる。核酸は沈殿し、DNaseでの処理および沈降法によりDNAが除去される。次いで、RNA分子は、標準的技法に従いアガロースゲル上でのゲル電気泳動により分離され、ニトロセルロースフィルタに移される。次いでRNAは、加熱によりフィルタ上に固定される。特定のRNAの検出および定量化は、問題のRNAと相補的な、適切に標識化されたDNAまたはRNAプローブを使用して達成される。例えば、参照することによりその全開示内容が組み込まれる、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook et
al., eds., 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, Chapter 7を参照されたい。
Laboratory Manual, J. Sambrook et al., eds., 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, Chapters 10 and 11に記載されている。
次いで、ハイブリダイズしたフィルターを写真用フィルムに露光することにより、ハイブリダイゼーションのオートラジオグラフィー検出を行うことができる。ハイブリダイズされたフィルタで露光された写真用フィルムのデンシトメトリックスキャンにより、 miR遺伝子転写レベルの正確な測定を行うことができる。別の手法を用いて、コンピュータ画像化システム、例えばAmersham Biosciences社(Piscataway、NJ)から入手可能なMolecular Dynamics 400−B 2D Phosphorimagerにより、miR遺伝子レベルを定量化することができる。
応を生成する酵素に結合したアビジン、ストレプトアビジン、および抗体(例えば抗ビオチン抗体)等のビオチン結合タンパク質との反応により検出することができる。
同様に、患者試料を既知の発現プロファイルと比較することにより、診断を行う、または確認することができる。さらに、これらの遺伝子発現プロファイル(または個々の遺伝子)により、癌発現プロファイルを抑制する、または不良予後プロファイルをより良好な予後プロファイルに変換する薬剤候補をスクリーニングすることができる。
OmniGrid(商標)100 MicroarrayerおよびAmersham
CodeLink(商標)活性化スライド等を使用してプリントされる。標的RNAに対応する標識化cDNAオリゴマーは、標的RNAを標識化プライマーで逆転写することにより調製される。第1の鎖合成の後、RNA/DNAハイブリッドは、変性してRNA
鋳型を分解する。次いで、このように調製された標識化標的cDNAは、例えば6X SSPE/30%ホルムアミドで25℃で18時間、次いで0.75X TNT中37℃で40分洗浄等のハイブリダイズ条件下で、マイクロアレイチップにハイブリダイズされる。固定されたプローブDNAが試料中の相補的標的cDNAを認識するアレイ上の部分で、ハイブリダイゼーションが生じる。標識化標的cDNAは、アレイ上の結合が生じる正確な位置をマークし、自動検出および定量化を可能とする。出力は、ハイブリダイゼーションイベントのリストからなり、特定のcDNA配列の相対存在量を示し、したがって患者試料中の対応する相補的miRの相対存在量を示す。一実施形態によれば、該標識化cDNAオリゴマーは、ビオチン標識化プライマーから調製されたビオチン標識化cDNAである。次いで、該マイクロアレイは、例えばStreptavidin−Alexa647複合体を使用したビオチン含有転写物の直接検出により処理され、従来のスキャン方法を利用してスキャンされる。該アレイ上の各スポットの画像強度は、患者試料中の対応するmiRの存在量に比例する。
テップと、癌試験試料中の該少なくとも1つのmiRのレベルを、対照試料中の対応するmiRのレベルと比較するステップとを含む。対照試料と相対的な試験試料中の少なくとも1つのmiRNAの信号の変化(例えば、増加、減少等)は、対象が1つもしくは複数の予後診断マーカーに関連した癌を有している、または発病する危険性があることを示している。
等の因子を考慮することにより、所与の対象に投与されるべきmiRの有効量を容易に決定することができる。
る。
をコード化するmiR遺伝子の転写を阻害することにより)、またはプロセシングのレベルで(すなわち、miR前駆体の成熟した活性なmiRへのプロセシングを阻害することにより)生じ得る。
は改変により、自然発生RNAとは異なる改変RNAであってもよい。そのような改変は、該siRNAの末端(複数を含む)もしくは該siRNAの1つもしくは複数の内部ヌクレオチド等への非ヌクレオチド物質の追加、または該siRNAをヌクレアーゼ分解に耐性化させる改質、または該siRNA内の1つもしくは複数のヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチドとの置換を含み得る。
、miR中の連続核酸配列と50〜100%相補的、75〜100%相補的、または95〜100%相補的な核酸配列であってもよい。酵素核酸はまた、塩基、糖、および/またはホスフェート基において改質を含むことができる。本発明の方法における使用のための例示的酵素核酸は、リボザイムである。
Hammann et al. (1999), Antisense and Nucleic Acid Drug Dev. 9:25−31;およびCechらによる米国特許第4,987,071号に記載されている。
経路により、対象に投与することができる。本発明の方法に好適な経腸投与経路は、例えば、経口送達、直腸送達、または鼻内送達を含む。好適な非経口投与経路は、例えば、血管内投与(例えば、静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入、および脈管へのカテーテル点滴等);組織周囲および内部注射(例えば、腫瘍周囲注射および腫瘍内注射、網膜内注射、または網膜下注射);(例えば、浸透圧ポンプによる)皮下注入を含む皮下注射または沈積;例えば、カテーテルまたはその他の留置デバイス(例えば、網膜ペレット(retinal pellet)、または坐薬、または多孔質、非多孔質もしくはゼラチン状材料を含むインプラント)による、対象となる組織への直接適用;ならびに吸入を含む。特に好適な投与経路は、患者への注射、注入および静脈内投与である。
16号に記載のように、MMSおよびRESによるリポソームの摂取を大幅に減少させる保護表面層を形成する。
うなリポソームにカプセル化された、0.01〜20重量%、好ましくは1%〜10重量%の当該少なくとも1つのmiRまたはmiR遺伝子発現阻害化合物(またはそれらをコード化する配列を含む少なくとも1つの核酸)、ならびに噴射ガスを含むことができる。所望により、例えば鼻腔内送達のためのレシチン等、担体もまた含めることができる。
Roussy、Villejuf、France)により未治療の患者の中分化卵巣癌から得られたものであり、OAW−42はDr. Ulrich U. (Department of Obstetrics and Gynecology、University of UIm、Germany)から得、OVCAR3、OVCAR8およびSK−OV3はAmerican Type Culture Collectionから購入した。すべての細胞株は、10%(v/v)ウシ胎仔血清(FCS)、3mML−グルタミンおよび100 U/mlペニシリン/ストレプトマイシンを添加した、RPMI培地(Life Technologies社、Rockville、MD)内で維持した。
リアクリルアミド、7M尿素標準プレキャストゲル(Bio−Rad、Hercules、CA)上に展開し、Hybond−N+膜(Amersham社、Piscataway、NJ)に転写した。ULTRAhyb−Oligoハイブリダイゼーション緩衝液(Ambion社、Austin、TX)中で16時間、370℃でハイブリダイゼーションを行った。膜を370℃で2×SSPEおよび0.5% SDSで2回洗浄した。
miR−200a: 5′− ACA TCG TTA CCA GAC AGT G
TT A −3′[配列番号:92];
miR−141: 5′− CCA TCT TTA CCA GAC AGT G
TT A − 3′[配列番号:93];
miR−199a: 5′− GAA CAG GTA GTC TGA ACA C
TG GG −3′[配列番号:94];
miR−125b1: 5′TCA CAA GTT AGG GTC TCA GGG
A −3′[配列番号:95];
miR−145: 5′− AAG GGA TTC CTG GGA AAA C
TG GAC −3′[配列番号:96];
miR−222: 5′− GAG ACC CAG TAG CCA GAT G
TA GCT −3′[配列番号:97];
miR−21:5′− TCA ACA TCA GTC TGA TAA GCT A
−3′[配列番号:98]。
再ハイブリダイゼーションの前に、ブロットを沸騰した0.1% SDS中で10分間ストリップした。
18S rRNAで正規化を行った。テンプレート不含対照およびRTマイナス対照を含むすべてのRT反応を、GeneAmp PCR 9700 Thermocycler(Applied Biosystems社)で行なった。
遺伝子発現レベルは、ABI Prism 7900HT Sequence検出システム(Applied Biosystems社)を使用して定量化した。テンプレート不含対照を含む比較リアルタイムPCRは、3回行った。相対的発現は、比較Ct法を用いて計算した。
置細胞およびAZA処置細胞の両方に対し3試料を用いて、マイクロアレイプロファイリングによりmiR発現を評価した。
特異的に発現したマイクロRNAを、ランダム係数モデルによる一変量2クラスのT−検定を使用して同定した。
いくつかの特異的に発現したマイクロRNAに対し、ノーザンブロット(図2A)またはリアルタイムPCR(図2B)を行った。我々は、卵巣癌において最も有意に上方調整されたmiR−200aおよびmiR−141、ならびに最も有意に下方調整されたマイクロRNA:miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1の発現を分析した。すべての実験で、マイクロアレイ分析により得られた結果が確認された。
(2)個(図3A)、miR−200aおよびmiR−200cは、考慮された3つすべての組織型(漿液性、類内膜、および明細胞)において上方調整されており、一方miR−200bおよびmiR−141の上方調整は、類内膜および漿液性の組織型で共通している。
−表5)。
すでに検証されている)の下方調整の可能性を示唆している。E2F1およびc−Mycにより媒介される複雑な制御に関与するこのクラスターは、最近B細胞リンパ腫(15)において示唆されているように、推定癌原遺伝子、または腫瘍抑制因子の二重の性質を有すると思われ、例えば、肝細胞癌では、miR−17−92クラスターをコード化する遺伝子座(13q31)でLOHが報告されている(49)。卵巣癌では、少なくとも明細胞組織型において、このクラスターは腫瘍抑制因子の役割を果たすこともできる。本明細書に示すデータは、確かに、EOCの亜型の発達につながる分化のプロセスにおいてマイクロRNAが制御の役割を有し得ることを示唆している。
kb上流にCpGアイランドを有する)、これは脱メチル化がこれらのマイクロRNA遺伝子の再活性化につながるという考えを支持している。とりわけ、miR−21は、いくつかのヒト腫瘍において上方調整されること、また異なる細胞モデルにおいて抗アポトーシス的役割を有することがすでに説明されている。ここで、これらのデータは、DNA低メチル化が、潜在的に発癌性のmiRのin vivo過剰発現を担う後成的機構である可能性があることを示している。
ワールドワイドウェブによるオンライン検索用のデータベースへの配列の登録のためにmiRNA配列が提出される、Sanger Institute http://microrna.sanger.ac.uk/sequences/により提供される中央保管所であってもよい。一般に、Sanger InstituteによりmiRNAの配列に関し収集されたデータは、種、源、対応する遺伝子配列、および遺伝子位置(染色体の座標)、ならびに完全転写産物および成熟した完全処理miRNA(5’末端リン酸基を有するmiRNA)の配列を含む。別のデータベースは、National Institutes of Health and the National Library of Medicineにより管理されるNational Center for
Biotechnology Information (NCBI)ウェブサイトからアクセス可能なGenBankデータベースであってもよい。これらのデータベースは、参照により本明細書にすべて組み込まれる。
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Claims (50)
- 対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
前記対象からの試験試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、
対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な、前記試験試料中の前記miRのレベルの変化が、前記対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - miR発現と卵巣癌または卵巣癌の素因との間の相関を同定するステップを含み、
(a)疾患または病状を有する、または有する疑いのある対象から単離された前記miRを標識化するステップと、
(b)前記miRをmiRアレイにハイブリダイズするステップと、
(c)前記アレイへのmiRハイブリダイゼーションを決定するステップと、
(d)参照と比較して、前記疾患または病状を表す、試料中に特異的に発現したmiRを同定するステップと、を含む、請求項1に記載の方法。 - 特異的に発現したmiRを同定するステップが、前記試料のmiRプロファイルを生成するステップと、前記miRプロファイルを評価して、前記試料中のmiRが正常試料と比較して特異的に発現しているかどうかを決定するステップとを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、表1に示される1つもしくは複数のmiRから選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、明細胞、漿液性または卵巣類内膜癌のうちの1つもしくは複数である、請求項1に記載の方法。
- miRプロファイルが、表3に示される1つもしくは複数のmiRから選択され、それにより卵巣癌細胞が正常細胞から区別される、請求項3に記載の方法。
- miRプロファイルが、表4に示される1つもしくは複数のmiRから選択され、それにより卵巣癌細胞が、漿液性、非漿液性類内膜、非類内膜、明細胞、非明細胞、低分化および非低分化のうちの組織型により区別される、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1からなる群から選択される少なくとも1つのmiRを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記miRプロファイルが、少なくともmiR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1を含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRの発現の差が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 正常試料と比較したmiR−200a、miR−200b、miR−200cもしくはmiR−141の発現の増加、および/またはmiR−199a、miR−140、miR−145もしくはmiR−125b1の発現の減少が、卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、漿液性卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記miRプロファイルが、miR−205、miR−21、miR−182、miR−200bおよびmiR−141からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAを含み、
正常試料と比較した1つもしくは複数のmiRNAの発現の差が、卵巣類内膜癌を示している、請求項3に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのmiRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1のうちの1つもしくは複数のmiRである、請求項1に記載の方法。
- miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141の発現が、卵巣癌において上方調節されている、請求項1に記載の方法。
- miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1の発現が、卵巣癌において下方調節されている、請求項1に記載の方法。
- 漿液性、類内膜、明細胞および/または低分化卵巣癌の卵巣癌組織型の間を区別するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、漿液性卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、卵巣類内膜癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 前記miRプロファイルが、図3Aまたは図3Bに示される1つもしくは複数のmiRから選択され、明細胞卵巣癌を示している、請求項3に記載の方法。
- 卵巣癌細胞の増殖を阻害する方法であって、
i)表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRの発現もしくは活性を阻害する1つもしくは複数の薬剤を前記細胞内に導入するステップと、
ii)前記miRの1つもしくは複数の標的遺伝子の発現を高める1つもしくは複数の薬剤を前記細胞内に導入する、もしくは、i)およびii)の1つもしくは複数の薬剤の組合せを前記細胞内に導入するステップと、
前記1つもしくは複数の薬剤が、前記miRの発現または活性を阻害する、前記miRの1つもしくは複数の標的遺伝子の発現もしくは活性を高める、またはそれらの組合せをもたらす条件下で細胞を維持し、それにより卵巣癌細胞の増殖を阻害するステップと、を含む方法。 - 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項21に記載の方法。
- miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141の発現が、上方制御され、共通推定標的として、卵巣癌において下方制御されている腫瘍抑制因子BAPl、BRCAl関連タンパク質を有する、請求項1に記載の方法。
- 正常組織と比較して、卵巣癌細胞におけるmiR−21、miR−203、miR−146、miR−205、miR−30−5pおよびmiR−30cのうちの1つもしくは複数のmiRレベルを調節するための方法であって、有効量の脱メチル化剤を投与するステップを含む方法。
- 5−アザ−2’−デオキシシチジン脱メチル化処置後に前記レベルが増加する、請求項24に記載の方法。
- miR−21、miR−203、miR−146、miR−205、miR−30−5pおよびmiR−30cのうちの1つもしくは複数のmiRの発現を変化させるための方法であって、それらの過剰発現を担うDNA低メチル化機構を制御するステップを含む方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 対象内の1つもしくは複数の予後診断マーカーに関連した卵巣癌を診断する方法であって、
前記対象からの卵巣癌試料中の少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップを含み、対照試料中の対応するmiRのレベルと相対的な、前記試験試料中の前記少なくとも1つのmiRのレベルの変化が、前記対象が前記1つもしくは複数の予後診断マーカーに関連した卵巣癌を有していることを示している、方法。 - 対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
(1)前記対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供するステップと、
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズして、前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供するステップと、
(3)前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを、対照試料から生成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較するステップと、を含み、
少なくとも1つのmiRの信号の変化が、前記対象が卵巣癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - 前記対照試料から生成された信号と相対的な前記少なくとも1つのmiRの信号が、上方制御および/または下方制御されている、請求項29に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される1つもしくは複数のmiRに対する、miR特異的プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項29に記載の方法。
- 対象が、対象内の1つもしくは複数の有害予後診断マーカーに関連した卵巣癌を有している、または発病する危険性があるかどうかを診断する方法であって、
(1)前記対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供するステップと、
(2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズして、前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供するステップと、
(3)前記試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを、対照試料から生成されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較するステップと、を含み、信号の変化が、前記対象が癌を有している、または発病する危険性があることを示している、方法。 - 前記マイクロアレイが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるmiRNAに対する、少なくとも1つのmiR特異的プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項32に記載の方法。
- 対照細胞と相対的に対象の癌細胞において少なくとも1つのmiRが下方制御または上方制御されている、卵巣癌を有する前記対象中の卵巣癌を治療する方法であって、
(1)前記少なくとも1つのmiRが前記癌細胞において下方制御されている場合、前記対象における癌細胞の増殖が阻害されるように、有効量の少なくとも1つの単離miRを前記対象に投与するステップ、または、
(2)前記少なくとも1つのmiRが前記癌細胞において上方制御されている場合、前記対象の癌細胞の増殖が阻害されるように、有効量の前記少なくとも1つのmiRの発現を阻害するための化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。 - ステップ(1)における前記少なくとも1つの単離miRが、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b 1、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項34に記載の方法。
- ステップ(2)における前記少なくとも1つのmiRが、miR−200a、miR−200b、miR−200cおよびmiR−141、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 対象の卵巣癌を治療する方法であって、
(1)対照細胞と相対的に、卵巣癌細胞における少なくとも1つのmiRの量を決定するステップと、
(2)前記卵巣癌細胞において発現したmiRの量を、
i)前記癌細胞において発現したmiRの量が対照細胞において発現したmiRの量よりも少ない場合、有効量の少なくとも1つの単離miRを前記対象に投与することにより、または、
ii)前記癌細胞において発現したmiRの量が対照細胞において発現したmiRの量よりも多い場合、前記対象の癌細胞の増殖が阻害されるように、前記少なくとも1つのmiRの発現を阻害するための有効量の少なくとも1つの化合物を前記対象に投与することにより、変化させるステップと、を含む方法。 - ステップ(i)および/または(ii)における前記少なくとも1つの単離miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 少なくとも1つの単離miRおよび薬学的に許容される担体を含む、卵巣癌を治療するための薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの単離miRが、好適な対照細胞と相対的に卵巣癌細胞において上方制御または下方制御されているmiRに対応する、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記単離miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物および薬学的に許容される担体を含む、卵巣癌を治療するための薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物が、好適な対照細胞と相対的に、卵巣癌細胞において上方制御または下方制御されているmiRに特異的である、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのmiR発現阻害剤化合物が、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるmiRに特異的である、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 卵巣癌抗癌剤を同定する方法であって、試験薬剤を細胞に提供するステップと、卵巣癌細胞における減少した発現レベルに関連する少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップとを含み、好適な対照細胞と相対的な前記細胞における前記miRのレベルの増加が、前記試験薬剤が卵巣癌抗癌剤であることを示している、方法。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 卵巣癌抗癌剤を同定する方法であって、試験薬剤を細胞に提供するステップと、卵巣癌細胞における増加した発現レベルに関連する少なくとも1つのmiRのレベルを測定するステップとを含み、好適な対照細胞と相対的な前記細胞における前記miRのレベルの減少が、前記試験薬剤が卵巣癌抗癌剤であることを示している、方法。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 個体の卵巣癌を検出するためのキットであって、対照と比較した前記個体における表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRを検出するための1つもしくは複数の試薬、対照と比較した前記個体における表3に示される群から選択される1つもしくは複数のmiRの1つもしくは複数の標的遺伝子、またはこれらの組合せを備えるキット。
- 前記miRが、miR−200a、miR−200b、miR−200c、miR−141、miR−199a、miR−140、miR−145およびmiR−125b1、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載のキット。
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