CN110546263B - 用于检测卵巢肿瘤的试剂盒、装置和方法 - Google Patents

用于检测卵巢肿瘤的试剂盒、装置和方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供包含用于检测受检体的样本中的miRNA的核酸的卵巢肿瘤检测用试剂盒或装置、以及包括体外(in vitro)测定该miRNA的步骤的检测卵巢肿瘤的方法。

Description

用于检测卵巢肿瘤的试剂盒、装置和方法
技术领域
本发明涉及用于检查受检体是否患有卵巢肿瘤的、包含能够与特定miRNA或其互补链特异性地结合的核酸的卵巢肿瘤的检测用试剂盒或装置、以及包括使用该核酸测定该miRNA的表达量的步骤的卵巢肿瘤的检测方法。
背景技术
卵巢是产生卵子的女性特有的生殖器官,在子宫的两侧各存在一个。输卵管是将从卵巢释放的卵子输送到子宫的管,在子宫中受精的卵子着床而发育成胎儿。另外卵巢还具有分泌作为女性激素的雌激素、黄体酮的功能。卵巢被认为是容易发生肿瘤的器官,卵巢肿瘤根据其发生起源大致分为表层上皮性·间质性肿瘤、性索间质性肿瘤、胚细胞肿瘤。卵巢肿瘤根据恶性度分类为良性、境界恶性、恶性,境界恶性和恶性的卵巢肿瘤被称为卵巢癌。由国立研究开发法人国立癌研究中心癌对策信息中心所公开的日本国内的卵巢癌发病率在2012年为9384人,即日本女性每87人就有1人患病,卵巢癌的死亡数在2014年上升为4840人。另外据说在美国女性以每75人中1人的比例患卵巢癌,2017年的推定患卵巢癌的患者人数上升至22440人,其中约14080人死亡。
卵巢癌和输卵管癌的进行度根据肿瘤为单侧性还是双侧性、有无腹腔内转移·淋巴结转移·远端转移以及大小等确定,病期分类为IA、IB、IC(IC1、IC2、IC3)、IIA、IIB、IIIA1、IIIA2、IIIB、IIIC、IVA、IVB期。据报告卵巢癌的5年相对生存率较大地依赖于癌的进行度,在癌为局部的情况下为92%,在周围区域有癌的情况下为73%,在确认了远端转移癌的情况下为29%。因此,早期发现卵巢癌关系着生存率的提高,强烈期望提供能够早期发现的手段。
卵巢癌的治疗原则上是外科疗法,但根据进行度、转移、全身状态、卵巢癌的分类而联合使用药物疗法。特别是作为I期的早期卵巢癌发现的情况下,也可能不进行子宫、卵巢、输卵管的全摘除,而仅通过摘除发现癌一侧的卵巢和输卵管来治疗,可以维持女性之后生育的可能性。
另外,早期卵巢癌、良性卵巢肿瘤多没有症状,另外进行卵巢癌大多也只有腹部的饱胀感、疼痛等由其他原因也能引起的一般症状,因此从自觉症状发现卵巢肿瘤是困难的。对于卵巢癌的筛查进行了大量研究,但没有获得大的成果,实际能够作为检查使用的方法仅为经阴道超声波检查和血液标志物CA-125检查2种。卵巢癌的2次检查有超声波检查、CT扫描检查、MRI、PET/CT等图像检查。
虽然还在研究阶段,但如专利文献1~4和非专利文献1~3所示,有通过以血液为代表的生物体样品中的微小RNA(miRNA)的表达量来检测卵巢肿瘤这样的报告。
具体地,专利文献1中显示了使用血浆中的miR-191、miR-24、miR-320、miR-328、miR-625-3p、miR-483-5p、miR-92a、miR-1290等检测卵巢癌的方法、预测预后的方法。
专利文献2中显示了血液中的miR-135a-3等作为妇科癌的生物标志物。
专利文献3中显示了使用人试样组织以miR-125a-3p、miR-211-3等作为卵巢癌的生物标志物。
专利文献4显示了使用血浆中的miR-191-5p、miR-652-5p、miR-744-5p、miR-1246等来辨别子宫内膜症与来自子宫内膜症的卵巢癌、浆液性卵巢癌的方法。
非专利文献1中作为与卵巢癌相关的循环细胞外miRNA显示了血液中的miR-92a、miR-128、miR-191-5p、miR-296-5p、miR-320a、miR-625-3p等。
非专利文献2中作为将卵巢癌与良性疾病患者和健康人的血清样本来源的miRNA用新一代测序仪分析的结果显示了miR-22、miR-45等的表达量有差异。
非专利文献3中显示了miR-23a/b、miR-92、miR-125a、miR-296-5p、miR-320、miR-422a、miR-663a等在卵巢癌患者的体液内质网中存在。
非专利文献4中报告了血液标志物CA-125检测卵巢癌的灵敏度为77.4%、和特异度为70.8%。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利申请公开第2016/0312301号说明书
专利文献2:日本特开2010-154843号公报
专利文献3:日本特表2010-538610号公报
专利文献4:国际公开第2013/148151号
非专利文献
非专利文献1:Nakamura K.等,2016年,Molelular Cancer.,第15卷,(1):48
非专利文献2:Ji T.等,2014年,Asian Pacific Journal of CancerPrevention.,第15卷,(4):1739
非专利文献3:Giusti I.等,2013年,BioMed Research International.,第2013卷,703048
非专利文献4:Kim YW.等,2012年,PLoS One.,第7卷,(9):e44960
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是发现新的卵巢肿瘤标志物,提供能够使用用于检测该标志物的核酸有效地检测卵巢肿瘤的方法。
由自觉症状发现卵巢肿瘤是困难的,另外卵巢肿瘤的筛查方法被认为仅有经阴道超声波检查和肿瘤标志物CA-125检查这2种。但是,经阴道超声波检查虽然能够从阴道内使用超声波检测肿瘤,但超声波到达的范围有限,可能不能发现远离阴道而存在的肿瘤。另外,CA-125是血液中的蛋白质,据说在卵巢肿瘤患者中增加,但很多时候由于与卵巢肿瘤不同的原因而增加,另一方面即使是卵巢肿瘤也有CA-125水平不增加的患者,因而CA-125检查不是有效的筛查。另外,如上所述,根据非专利文献4,报告了CA-125检测卵巢癌的灵敏度为77.4%、以及特异度为70.8%。
另外,已知实施经阴道超声波检查、肿瘤标志物CA-125检查也不能降低卵巢癌的死亡率。
另外虽然在研究阶段但使用以血液为代表的生物体样品中的miRNA的表达量来判别卵巢肿瘤的报告如下,均没有实现实用化。
专利文献1中显示了使用血浆中的miR-191、miR-24、miR-320、miR-328、miR-625-3p、miR-483-5p、miR-92a、miR-1290等miRNA来检测卵巢癌的方法、预测预后的方法,但这些miRNA在对照组中也表达,不适合检测卵巢癌的有无的方法。另外实施的样本数也少至数十症例,标志物的可靠性低。
专利文献2显示了血液中的miR-135a-3等miRNA作为妇科癌的生物标志物,但仅显示涉及子宫体癌的miRNA表达差异,没有关于判别卵巢癌的具体准确度、灵敏度、特异度等检测性能的记载,缺乏产业的实用性。
专利文献3中显示了使用人试样组织以miR-125a-3p、miR-211-3等miRNA作为卵巢癌的生物标志物,但组织样本的获得需要利用外科手术的组织切除,该工序带给患者的肉体负担重,因而作为检查方法不优选。另外,没有关于判别卵巢癌的具体准确度、灵敏度、特异度等检测性能的记载,缺乏产业的实用性。
专利文献4显示了使用血浆中的miR-191-5p、miR-652-5p、miR-744-5p、miR-1246等miRNA来判别子宫内膜症与子宫内膜症来源的卵巢癌、浆液性卵巢癌的方法,但由于未显示卵巢癌与其他癌的判别,因此有将其他癌误检为卵巢癌的危险性。另外,另外实施的样本数也少至数十症例,标志物的可靠性低。
非专利文献1中作为与卵巢癌相关的循环细胞外miRNA显示了血液中的miR-92a、miR-128、miR-191-5p、miR-296-5p、miR-320a、miR-625-3p等。但是,利用miR-205与let-7f的组合的卵巢上皮癌的检测灵敏度低至62.4%,卵巢癌的漏检令人担心。另外,也部分显示了组合了其他miRNA的卵巢癌与健康人的判别性能,但没有将其他癌的患者引入研究中,因而有将其他癌误判为卵巢癌的危险性,造成徒劳的追加检查、本来的癌的检测的延误,因此不优选。
非专利文献2中作为将卵巢癌与良性疾病患者和健康人的血清样本来源的miRNA用新一代测序仪分析的结果,显示了miR-22、miR-45等miRNA的表达量存在差异,没有关于判别卵巢癌的具体准确度、灵敏度、特异度等检测性能的记载,缺乏产业的实用性。
非专利文献3中显示了miR-23a/b、miR-92、miR-125a、miR-296-5p、miR-320、miR-422a、miR-663a等miRNA在卵巢癌患者的体液内质网中存在,但没有关于判别卵巢癌的具体准确度、灵敏度、特异度等检测性能的记载,缺乏产业的实用性。
这样,在卵巢肿瘤的检测中,现有的肿瘤标志物的性能低、另外关于研究阶段的标志物没有具体显示性能、检测的方法,因此在利用它们的情况下有可能发生由于将健常者误检为卵巢肿瘤患者而引起的徒劳的追加检查的实施、由漏检卵巢肿瘤患者造成的治疗机会的丧失。另外,为了测定肿瘤标志物而采集卵巢组织带给患者的侵袭性高,因而不优选。因此,要求可以从能够低侵袭采集的血液检测、能够将卵巢肿瘤患者正确判别为卵巢肿瘤患者、并且将健常者正确判别为健常者的准确度高的卵巢癌标志物。特别是卵巢癌通过早期发现并治疗,能够大幅降低复发风险,并且另外如果仅进行部分切除手术则可以维持女性之后生育的可能性,因此迫切要求对于进行度低的卵巢癌也能够检测的灵敏度高的卵巢癌标志物。进而,设想通过提高更简便的卵巢肿瘤一次筛查,能够提高2次检查的受诊率。
用于解决课题的手段
本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现能够从可以低侵袭地采集的血液中作为卵巢肿瘤的检测标志物使用的微小RNA(miRNA)基因标志物,通过使用用于检测该标志物的核酸、例如选自能与该标志物特异性地结合的探针和扩增该标志物的引物的至少1种或至少2种核酸,能够有意义、优选特异性地检测卵巢肿瘤,从而完成了本发明。
<发明的概要>
即,本发明具有以下特征。
(1)卵巢肿瘤的检测用试剂盒,包含能够与选自卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,所述卵巢肿瘤标志物是miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p。
(2)根据(1)所述的试剂盒,其中,miR-4675为hsa-miR-4675,miR-4783-3p为hsa-miR-4783-3p,miR-1228-5p为hsa-miR-1228-5p,miR-4532为hsa-miR-4532,miR-6802-5p为hsa-miR-6802-5p,miR-6784-5p为hsa-miR-6784-5p,miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p,miR-1307-3p为hsa-miR-1307-3p,miR-8073为hsa-miR-8073,miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p,miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p,miR-6088为hsa-miR-6088,miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p,miR-320b为hsa-miR-320b,miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p,miR-6800-5p为hsa-miR-6800-5p,miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p,miR-4730为hsa-miR-4730,miR-6885-5p为hsa-miR-6885-5p,miR-5100为hsa-miR-5100,miR-1203为hsa-miR-1203,miR-6756-5p为hsa-miR-6756-5p,miR-373-5p为hsa-miR-373-5p,miR-1268a为hsa-miR-1268a,miR-1260b为hsa-miR-1260b,miR-4258为hsa-miR-4258,miR-4697-5p为hsa-miR-4697-5p,miR-1469为hsa-miR-1469,miR-4515为hsa-miR-4515,miR-6861-5p为hsa-miR-6861-5p,miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p,miR-575为hsa-miR-575,miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p,miR-4758-5p为hsa-miR-4758-5p,miR-3663-3p为hsa-miR-3663-3p,miR-4530为hsa-miR-4530,miR-6798-5p为hsa-miR-6798-5p,miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p,miR-885-3p为hsa-miR-885-3p,miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p,miR-4787-3p为hsa-miR-4787-3p,miR-4454为hsa-miR-4454,miR-4706为hsa-miR-4706,miR-1249-3p为hsa-miR-1249-3p,miR-887-3p为hsa-miR-887-3p,miR-6786-5p为hsa-miR-6786-5p,miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p,miR-6749-5p为hsa-miR-6749-5p,miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p,miR-6825-5p为hsa-miR-6825-5p,miR-663b为hsa-miR-663b,miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p,miR-4690-5p为hsa-miR-4690-5p,miR-6765-5p为hsa-miR-6765-5p,miR-4710为hsa-miR-4710,miR-6775-5p为hsa-miR-6775-5p,miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p,miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p,miR-296-3p为hsa-miR-296-3p,miR-7977为hsa-miR-7977,miR-8069为hsa-miR-8069,miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p,miR-4687-5p为hsa-miR-4687-5p,miR-1343-5p为hsa-miR-1343-5p,miR-7110-5p为hsa-miR-7110-5p,miR-4525为hsa-miR-4525,miR-3158-5p为hsa-miR-3158-5p,miR-6787-5p为hsa-miR-6787-5p,miR-614为hsa-miR-614,miR-4689为hsa-miR-4689,miR-1185-2-3p为hsa-miR-1185-2-3p,miR-1268b为hsa-miR-1268b,miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p,miR-1185-1-3p为hsa-miR-1185-1-3p,miR-940为hsa-miR-940,miR-939-5p为hsa-miR-939-5p,miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p,miR-1275为hsa-miR-1275,miR-5001-5p为hsa-miR-5001-5p,miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p,miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p,miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p,miR-4718为hsa-miR-4718,miR-4286为hsa-miR-4286,miR-8059为hsa-miR-8059,miR-4447为hsa-miR-4447,miR-4448为hsa-miR-4448,miR-658为hsa-miR-658,miR-6766-3p为hsa-miR-6766-3p,miR-197-5p为hsa-miR-197-5p,miR-6887-5p为hsa-miR-6887-5p,miR-6742-5p为hsa-miR-6742-5p,miR-6729-3p为hsa-miR-6729-3p,miR-5090为hsa-miR-5090,miR-7975为hsa-miR-7975,miR-4505为hsa-miR-4505,miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p,miR-4708-3p为hsa-miR-4708-3p,miR-6131为hsa-miR-6131,miR-1225-3p为hsa-miR-1225-3p,miR-6132为hsa-miR-6132,miR-4734为hsa-miR-4734,miR-3194-3p为hsa-miR-3194-3p,miR-638为hsa-miR-638,miR-2467-3p为hsa-miR-2467-3p,miR-4728-5p为hsa-miR-4728-5p,miR-5572为hsa-miR-5572,miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p,miR-8063为hsa-miR-8063,miR-4429为hsa-miR-4429,miR-6840-3p为hsa-miR-6840-3p,miR-4476为hsa-miR-4476,miR-675-5p为hsa-miR-675-5p,miR-711为hsa-miR-711,miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p,miR-3160-5p为hsa-miR-3160-5p,miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p,miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p,miR-1913为hsa-miR-1913,miR-8071为hsa-miR-8071,miR-3648为hsa-miR-3648,miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p,miR-4787-5p为hsa-miR-4787-5p,miR-3917为hsa-miR-3917,miR-619-5p为hsa-miR-619-5p,miR-1231为hsa-miR-1231,miR-342-5p为hsa-miR-342-5p,miR-4433a-5p为hsa-miR-4433a-5p,miR-6766-5p为hsa-miR-6766-5p,miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p,miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p,miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p,miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p,miR-7845-5p为hsa-miR-7845-5p,miR-6798-3p为hsa-miR-6798-3p,miR-665为hsa-miR-665,miR-6848-5p为hsa-miR-6848-5p,miR-5008-5p为hsa-miR-5008-5p,miR-4294为hsa-miR-4294,miR-6511a-5p为hsa-miR-6511a-5p,miR-4435为hsa-miR-4435,miR-4747-3p为hsa-miR-4747-3p,miR-6880-3p为hsa-miR-6880-3p,miR-6869-5p为hsa-miR-6869-5p,miR-7150为hsa-miR-7150,miR-1260a为hsa-miR-1260a,miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p,miR-6721-5p为hsa-miR-6721-5p,miR-4656为hsa-miR-4656,miR-1229-5p为hsa-miR-1229-5p,miR-4433a-3p为hsa-miR-4433a-3p,miR-4274为hsa-miR-4274,miR-4419b为hsa-miR-4419b,miR-4674为hsa-miR-4674,miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p,miR-6763-3p为hsa-miR-6763-3p,miR-6762-5p为hsa-miR-6762-5p,miR-6738-5p为hsa-miR-6738-5p,miR-4513为hsa-miR-4513,miR-6746-5p为hsa-miR-6746-5p,miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p,miR-4736为hsa-miR-4736,miR-718为hsa-miR-718,miR-6717-5p为hsa-miR-6717-5p,miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p,miR-760为hsa-miR-760,miR-1199-5p为hsa-miR-1199-5p,miR-6813-5p为hsa-miR-6813-5p,miR-6769a-5p为hsa-miR-6769a-5p,miR-1193为hsa-miR-1193,miR-7108-3p为hsa-miR-7108-3p,miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p,miR-4298为hsa-miR-4298,miR-6796-3p为hsa-miR-6796-3p,miR-4750-5p为hsa-miR-4750-5p,miR-6785-5p为hsa-miR-6785-5p,miR-1292-3p为hsa-miR-1292-3p,miR-4749-3p为hsa-miR-4749-3p,miR-6800-3p为hsa-miR-6800-3p,miR-722-5p为hsa-miR-4722-5p,miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p,miR-4450为hsa-miR-4450,miR-6795-5p为hsa-miR-6795-5p,miR-365a-5p为hsa-miR-365a-5p,miR-498为hsa-miR-498,miR-6797-5p为hsa-miR-6797-5p,miR-1470为hsa-miR-1470,miR-6851-5p为hsa-miR-6851-5p,miR-1247-3p为hsa-miR-1247-3p,miR-5196-5p为hsa-miR-5196-5p,miR-208a-5p为hsa-miR-208a-5p,miR-6842-5p为hsa-miR-6842-5p,miR-150-3p为hsa-miR-150-3p,miR-4534为hsa-miR-4534,miR-3135b为hsa-miR-3135b,miR-3131为hsa-miR-3131,miR-4792为hsa-miR-4792,miR-6510-5p为hsa-miR-6510-5p,miR-504-3p为hsa-miR-504-3p,miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p,miR-671-5p为hsa-miR-671-5p,miR-4667-5p为hsa-miR-4667-5p,miR-4430为hsa-miR-4430,miR-3195为hsa-miR-3195,miR-3679-5p为hsa-miR-3679-5p,miR-6076为hsa-miR-6076,miR-6515-5p为hsa-miR-6515-5p,miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p,miR-4634为hsa-miR-4634,miR-187-5p为hsa-miR-187-5p,miR-6763-5p为hsa-miR-6763-5p,miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p,miR-1181为hsa-miR-1181,miR-6782-5p为hsa-miR-6782-5p,miR-5010-5p为hsa-miR-5010-5p,miR-6870-5p为hsa-miR-6870-5p,miR-6124为hsa-miR-6124,miR-1249-5p为hsa-miR-1249-5p,miR-6511b-5p为hsa-miR-6511b-5p,miR-1254为hsa-miR-1254,miR-4727-3p为hsa-miR-4727-3p,miR-4259为hsa-miR-4259,miR-4771为hsa-miR-4771,miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p,miR-4480为hsa-miR-4480,miR-4740-5p为hsa-miR-4740-5p,miR-6777-5p为hsa-miR-6777-5p,miR-6794-5p为hsa-miR-6794-5p,miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p,miR-6743-5p为hsa-miR-6743-5p,miR-6771-5p为hsa-miR-6771-5p,miR-3141为hsa-miR-3141,miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p,miR-4271为hsa-miR-4271,miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p,miR-4257为hsa-miR-4257,miR-4270为hsa-miR-4270,miR-4516为hsa-miR-4516,miR-4651为hsa-miR-4651,miR-4725-3p为hsa-miR-4725-3p,miR-6125为hsa-miR-6125,miR-6732-5p为hsa-miR-6732-5p,miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p,miR-6819-5p为hsa-miR-6819-5p,miR-6891-5p为hsa-miR-6891-5p,miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p,miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p,miR-642b-3p为hsa-miR-642b-3p,miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p。
(3)根据(1)或(2)所述的试剂盒,上述核酸是选自由下述(a)~(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(a)由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(c)由与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(d)包含与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(e)与上述(a)~(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(4)根据(1)~(3)的任一项所述的试剂盒,上述试剂盒还包含能够与选自别的卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,所述别的卵巢肿瘤标志物是miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p。
(5)根据(4)所述的试剂盒,其中,miR-320a为hsa-miR-320a,miR-663a为hsa-miR-663a,miR-328-5p为hsa-miR-328-5p,miR-128-2-5p为hsa-miR-128-2-5p,miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p,miR-191-5p为hsa-miR-191-5p,miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p,miR-296-5p为hsa-miR-296-5p,miR-1246为hsa-miR-1246,miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p,miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p,miR-1290为hsa-miR-1290,miR-211-3p为hsa-miR-211-3p,miR-744-5p为hsa-miR-744-5p,miR-135a-3p为hsa-miR-135a-3p,miR-451a为hsa-miR-451a,miR-625-3p为hsa-miR-625-3p,miR-92a-3p为hsa-miR-92a-3p,miR-422a为hsa-miR-422a,miR-483-5p为hsa-miR-483-5p,miR-652-5p为hsa-miR-652-5p,miR-24-3p为hsa-miR-24-3p,miR-23b-3p为hsa-miR-23b-3p,miR-23a-3p为hsa-miR-23a-3p,miR-92b-3p为hsa-miR-92b-3p,miR-22-3p为hsa-miR-22-3p。
(6)根据(4)或(5)所述的试剂盒,上述核酸是选自由下述(f)~(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(f)由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(g)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(h)由与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(i)包含与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(j)与上述(f)~(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(7)根据(1)~(6)的任一项所述的试剂盒,上述试剂盒包含能够与选自(1)或(2)所述的全部卵巢肿瘤标志物中的至少2种多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的至少2种核酸。
(8)卵巢肿瘤的检测用装置,包含能够与选自卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,所述卵巢肿瘤标志物是miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p。
(9)根据(8)所述的装置,其中,miR-4675为hsa-miR-4675,miR-4783-3p为hsa-miR-4783-3p,miR-1228-5p为hsa-miR-1228-5p,miR-4532为hsa-miR-4532,miR-6802-5p为hsa-miR-6802-5p,miR-6784-5p为hsa-miR-6784-5p,miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p,miR-1307-3p为hsa-miR-1307-3p,miR-8073为hsa-miR-8073,miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p,miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p,miR-6088为hsa-miR-6088,miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p,miR-320b为hsa-miR-320b,miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p,miR-6800-5p为hsa-miR-6800-5p,miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p,miR-4730为hsa-miR-4730,miR-6885-5p为hsa-miR-6885-5p,miR-5100为hsa-miR-5100,miR-1203为hsa-miR-1203,miR-6756-5p为hsa-miR-6756-5p,miR-373-5p为hsa-miR-373-5p,miR-1268a为hsa-miR-1268a,miR-1260b为hsa-miR-1260b,miR-4258为hsa-miR-4258,miR-4697-5p为hsa-miR-4697-5p,miR-1469为hsa-miR-1469,miR-4515为hsa-miR-4515,miR-6861-5p为hsa-miR-6861-5p,miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p,miR-575为hsa-miR-575,miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p,miR-4758-5p为hsa-miR-4758-5p,miR-3663-3p为hsa-miR-3663-3p,miR-4530为hsa-miR-4530,miR-6798-5p为hsa-miR-6798-5p,miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p,miR-885-3p为hsa-miR-885-3p,miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p,miR-4787-3p为hsa-miR-4787-3p,miR-4454为hsa-miR-4454,miR-4706为hsa-miR-4706,miR-1249-3p为hsa-miR-1249-3p,miR-887-3p为hsa-miR-887-3p,miR-6786-5p为hsa-miR-6786-5p,miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p,miR-6749-5p为hsa-miR-6749-5p,miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p,miR-6825-5p为hsa-miR-6825-5p,miR-663b为hsa-miR-663b,miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p,miR-4690-5p为hsa-miR-4690-5p,miR-6765-5p为hsa-miR-6765-5p,miR-4710为hsa-miR-4710,miR-6775-5p为hsa-miR-6775-5p,miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p,miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p,miR-296-3p为hsa-miR-296-3p,miR-7977为hsa-miR-7977,miR-8069为hsa-miR-8069,miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p,miR-4687-5p为hsa-miR-4687-5p,miR-1343-5p为hsa-miR-1343-5p,miR-7110-5p为hsa-miR-7110-5p,miR-4525为hsa-miR-4525,miR-3158-5p为hsa-miR-3158-5p,miR-6787-5p为hsa-miR-6787-5p,miR-614为hsa-miR-614,miR-4689为hsa-miR-4689,miR-1185-2-3p为hsa-miR-1185-2-3p,miR-1268b为hsa-miR-1268b,miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p,miR-1185-1-3p为hsa-miR-1185-1-3p,miR-940为hsa-miR-940,miR-939-5p为hsa-miR-939-5p,miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p,miR-1275为hsa-miR-1275,miR-5001-5p为hsa-miR-5001-5p,miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p,miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p,miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p,miR-4718为hsa-miR-4718,miR-4286为hsa-miR-4286,miR-8059为hsa-miR-8059,miR-4447为hsa-miR-4447,miR-4448为hsa-miR-4448,miR-658为hsa-miR-658,miR-6766-3p为hsa-miR-6766-3p,miR-197-5p为hsa-miR-197-5p,miR-6887-5p为hsa-miR-6887-5p,miR-6742-5p为hsa-miR-6742-5p,miR-6729-3p为hsa-miR-6729-3p,miR-5090为hsa-miR-5090,miR-7975为hsa-miR-7975,miR-4505为hsa-miR-4505,miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p,miR-4708-3p为hsa-miR-4708-3p,miR-6131为hsa-miR-6131,miR-1225-3p为hsa-miR-1225-3p,miR-6132为hsa-miR-6132,miR-4734为hsa-miR-4734,miR-3194-3p为hsa-miR-3194-3p,miR-638为hsa-miR-638,miR-2467-3p为hsa-miR-2467-3p,miR-4728-5p为hsa-miR-4728-5p,miR-5572为hsa-miR-5572,miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p,miR-8063为hsa-miR-8063,miR-4429为hsa-miR-4429,miR-6840-3p为hsa-miR-6840-3p,miR-4476为hsa-miR-4476,miR-675-5p为hsa-miR-675-5p,miR-711为hsa-miR-711,miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p,miR-3160-5p为hsa-miR-3160-5p,miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p,miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p,miR-1913为hsa-miR-1913,miR-8071为hsa-miR-8071,miR-3648为hsa-miR-3648,miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p,miR-4787-5p为hsa-miR-4787-5p,miR-3917为hsa-miR-3917,miR-619-5p为hsa-miR-619-5p,miR-1231为hsa-miR-1231,miR-342-5p为hsa-miR-342-5p,miR-4433a-5p为hsa-miR-4433a-5p,miR-6766-5p为hsa-miR-6766-5p,miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p,miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p,miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p,miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p,miR-7845-5p为hsa-miR-7845-5p,miR-6798-3p为hsa-miR-6798-3p,miR-665为hsa-miR-665,miR-6848-5p为hsa-miR-6848-5p,miR-5008-5p为hsa-miR-5008-5p,miR-4294为hsa-miR-4294,miR-6511a-5p为hsa-miR-6511a-5p,miR-4435为hsa-miR-4435,miR-4747-3p为hsa-miR-4747-3p,miR-6880-3p为hsa-miR-6880-3p,miR-6869-5p为hsa-miR-6869-5p,miR-7150为hsa-miR-7150,miR-1260a为hsa-miR-1260a,miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p,miR-6721-5p为hsa-miR-6721-5p,miR-4656为hsa-miR-4656,miR-1229-5p为hsa-miR-1229-5p,miR-4433a-3p为hsa-miR-4433a-3p,miR-4274为hsa-miR-4274,miR-4419b为hsa-miR-4419b,miR-4674为hsa-miR-4674,miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p,miR-6763-3p为hsa-miR-6763-3p,miR-6762-5p为hsa-miR-6762-5p,miR-6738-5p为hsa-miR-6738-5p,miR-4513为hsa-miR-4513,miR-6746-5p为hsa-miR-6746-5p,miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p,miR-4736为hsa-miR-4736,miR-718为hsa-miR-718,miR-6717-5p为hsa-miR-6717-5p,miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p,miR-760为hsa-miR-760,miR-1199-5p为hsa-miR-1199-5p,miR-6813-5p为hsa-miR-6813-5p,miR-6769a-5p为hsa-miR-6769a-5p,miR-1193为hsa-miR-1193,miR-7108-3p为hsa-miR-7108-3p,miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p,miR-4298为hsa-miR-4298,miR-6796-3p为hsa-miR-6796-3p,miR-4750-5p为hsa-miR-4750-5p,miR-6785-5p为hsa-miR-6785-5p,miR-1292-3p为hsa-miR-1292-3p,miR-4749-3p为hsa-miR-4749-3p,miR-6800-3p为hsa-miR-6800-3p,miR-722-5p为hsa-miR-4722-5p,miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p,miR-4450为hsa-miR-4450,miR-6795-5p为hsa-miR-6795-5p,miR-365a-5p为hsa-miR-365a-5p,miR-498为hsa-miR-498,miR-6797-5p为hsa-miR-6797-5p,miR-1470为hsa-miR-1470,miR-6851-5p为hsa-miR-6851-5p,miR-1247-3p为hsa-miR-1247-3p,miR-5196-5p为hsa-miR-5196-5p,miR-208a-5p为hsa-miR-208a-5p,miR-6842-5p为hsa-miR-6842-5p,miR-150-3p为hsa-miR-150-3p,miR-4534为hsa-miR-4534,miR-3135b为hsa-miR-3135b,miR-3131为hsa-miR-3131,miR-4792为hsa-miR-4792,miR-6510-5p为hsa-miR-6510-5p,miR-504-3p为hsa-miR-504-3p,miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p,miR-671-5p为hsa-miR-671-5p,miR-4667-5p为hsa-miR-4667-5p,miR-4430为hsa-miR-4430,miR-3195为hsa-miR-3195,miR-3679-5p为hsa-miR-3679-5p,miR-6076为hsa-miR-6076,miR-6515-5p为hsa-miR-6515-5p,miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p,miR-4634为hsa-miR-4634,miR-187-5p为hsa-miR-187-5p,miR-6763-5p为hsa-miR-6763-5p,miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p,miR-1181为hsa-miR-1181,miR-6782-5p为hsa-miR-6782-5p,miR-5010-5p为hsa-miR-5010-5p,miR-6870-5p为hsa-miR-6870-5p,miR-6124为hsa-miR-6124,miR-1249-5p为hsa-miR-1249-5p,miR-6511b-5p为hsa-miR-6511b-5p,miR-1254为hsa-miR-1254,miR-4727-3p为hsa-miR-4727-3p,miR-4259为hsa-miR-4259,miR-4771为hsa-miR-4771,miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p,miR-4480为hsa-miR-4480,miR-4740-5p为hsa-miR-4740-5p,miR-6777-5p为hsa-miR-6777-5p,miR-6794-5p为hsa-miR-6794-5p,miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p,miR-6743-5p为hsa-miR-6743-5p,miR-6771-5p为hsa-miR-6771-5p,miR-3141为hsa-miR-3141,miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p,miR-4271为hsa-miR-4271,miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p,miR-4257为hsa-miR-4257,miR-4270为hsa-miR-4270,miR-4516为hsa-miR-4516,miR-4651为hsa-miR-4651,miR-4725-3p为hsa-miR-4725-3p,miR-6125为hsa-miR-6125,miR-6732-5p为hsa-miR-6732-5p,miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p,miR-6819-5p为hsa-miR-6819-5p,miR-6891-5p为hsa-miR-6891-5p,miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p,miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p,miR-642b-3p为hsa-miR-642b-3p,miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p。
(10)根据(8)或(9)所述的装置,上述核酸是选自由下述(a)~(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(a)由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(c)由与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(d)包含与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(e)与上述(a)~(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(11)根据(8)~(10)的任一项所述的装置,上述装置还包含能够与选自别的卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,所述别的卵巢肿瘤标志物是miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p。
(12)根据(11)所述的装置,其中,miR-320a为hsa-miR-320a,miR-663a为hsa-miR-663a,miR-328-5p为hsa-miR-328-5p,miR-128-2-5p为hsa-miR-128-2-5p,miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p,miR-191-5p为hsa-miR-191-5p,miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p,miR-296-5p为hsa-miR-296-5p,miR-1246为hsa-miR-1246,miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p,miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p,miR-1290为hsa-miR-1290,miR-211-3p为hsa-miR-211-3p,miR-744-5p为hsa-miR-744-5p,miR-135a-3p为hsa-miR-135a-3p,miR-451a为hsa-miR-451a,miR-625-3p为hsa-miR-625-3p,miR-92a-3p为hsa-miR-92a-3p,miR-422a为hsa-miR-422a,miR-483-5p为hsa-miR-483-5p,miR-652-5p为hsa-miR-652-5p,miR-24-3p为hsa-miR-24-3p,miR-23b-3p为hsa-miR-23b-3p,miR-23a-3p为hsa-miR-23a-3p,miR-92b-3p为hsa-miR-92b-3p,miR-22-3p为hsa-miR-22-3p。
(13)根据(11)或(12)所述的装置,上述核酸是选自由下述(f)~(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(f)由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(g)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(h)由与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(i)包含与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(j)与上述(f)~(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(14)根据(8)~(13)的任一项所述的装置,上述装置是用于通过杂交技术进行的测定的装置。
(15)根据(14)所述的装置,上述杂交技术是核酸阵列技术。
(16)根据(8)~(15)的任一项所述的装置,上述装置包含能够与选自(8)或(9)所述的全部卵巢肿瘤标志物中的至少2种多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的至少2种核酸。
(17)卵巢肿瘤的检测方法,包括:在受检体的样本中测定选自卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸的表达量,使用该测定而得的表达量,体外(in vitro)评价受检体患有卵巢肿瘤或者未患卵巢肿瘤,
所述卵巢肿瘤标志物是miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p、miR-642a-3p。
(18)卵巢肿瘤的检测方法,包括:使用(1)~(7)的任一项所述的试剂盒或(8)~(16)的任一项所述的装置,测定受检体的样本中的目标核酸的表达量,使用该测定得到的表达量,与同样测定得到的健常者的对照表达量,体外(in vitro)评价受检体患有卵巢肿瘤或者未患卵巢肿瘤,
所述(1)~(7)的任一项所述的试剂盒或(8)~(16)的任一项所述的装置包含能够与选自卵巢肿瘤标志物中的至少1种或至少2种多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的核酸,所述卵巢肿瘤标志物是miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p。
(19)卵巢肿瘤的检测方法,包括使用(1)~(7)的任一项所述的试剂盒或(8)~(16)的任一项所述的装置,测定受检体的样本中的目标基因的表达量,在判别式中代入来源于所述受检体的样本中的目标基因的表达量,由此体外(in vitro)评价卵巢肿瘤存在还是不存在,
所述判别式是将已知具有卵巢肿瘤的受检体来源的样本的基因表达量与未患卵巢肿瘤的受检体来源的样本的基因表达量作为教师样品而制成的,并且能够区别地判别卵巢肿瘤存在还是不存在,
所述(1)~(7)的任一项所述的试剂盒或(8)~(16)的任一项所述的装置包含能够与选自卵巢肿瘤标志物中的至少1种或至少2种多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的核酸,所述卵巢肿瘤标志物是miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p、miR-642a-3p。
(20)根据(17)~(19)的任一项所述的方法,其中,miR-4675为hsa-miR-4675,miR-4783-3p为hsa-miR-4783-3p,miR-1228-5p为hsa-miR-1228-5p,miR-4532为hsa-miR-4532,miR-6802-5p为hsa-miR-6802-5p,miR-6784-5p为hsa-miR-6784-5p,miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p,miR-1307-3p为hsa-miR-1307-3p,miR-8073为hsa-miR-8073,miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p,miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p,miR-6088为hsa-miR-6088,miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p,miR-320b为hsa-miR-320b,miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p,miR-6800-5p为hsa-miR-6800-5p,miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p,miR-4730为hsa-miR-4730,miR-6885-5p为hsa-miR-6885-5p,miR-5100为hsa-miR-5100,miR-1203为hsa-miR-1203,miR-6756-5p为hsa-miR-6756-5p,miR-373-5p为hsa-miR-373-5p,miR-1268a为hsa-miR-1268a,miR-1260b为hsa-miR-1260b,miR-4258为hsa-miR-4258,miR-4697-5p为hsa-miR-4697-5p,miR-1469为hsa-miR-1469,miR-4515为hsa-miR-4515,miR-6861-5p为hsa-miR-6861-5p,miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p,miR-575为hsa-miR-575,miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p,miR-4758-5p为hsa-miR-4758-5p,miR-3663-3p为hsa-miR-3663-3p,miR-4530为hsa-miR-4530,miR-6798-5p为hsa-miR-6798-5p,miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p,miR-885-3p为hsa-miR-885-3p,miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p,miR-4787-3p为hsa-miR-4787-3p,miR-4454为hsa-miR-4454,miR-4706为hsa-miR-4706,miR-1249-3p为hsa-miR-1249-3p,miR-887-3p为hsa-miR-887-3p,miR-6786-5p为hsa-miR-6786-5p,miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p,miR-6749-5p为hsa-miR-6749-5p,miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p,miR-6825-5p为hsa-miR-6825-5p,miR-663b为hsa-miR-663b,miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p,miR-4690-5p为hsa-miR-4690-5p,miR-6765-5p为hsa-miR-6765-5p,miR-4710为hsa-miR-4710,miR-6775-5p为hsa-miR-6775-5p,miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p,miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p,miR-296-3p为hsa-miR-296-3p,miR-7977为hsa-miR-7977,miR-8069为hsa-miR-8069,miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p,miR-4687-5p为hsa-miR-4687-5p,miR-1343-5p为hsa-miR-1343-5p,miR-7110-5p为hsa-miR-7110-5p,miR-4525为hsa-miR-4525,miR-3158-5p为hsa-miR-3158-5p,miR-6787-5p为hsa-miR-6787-5p,miR-614为hsa-miR-614,miR-4689为hsa-miR-4689,miR-1185-2-3p为hsa-miR-1185-2-3p,miR-1268b为hsa-miR-1268b,miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p,miR-1185-1-3p为hsa-miR-1185-1-3p,miR-940为hsa-miR-940,miR-939-5p为hsa-miR-939-5p,miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p,miR-1275为hsa-miR-1275,miR-5001-5p为hsa-miR-5001-5p,miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p,miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p,miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p,miR-4718为hsa-miR-4718,miR-4286为hsa-miR-4286,miR-8059为hsa-miR-8059,miR-4447为hsa-miR-4447,miR-4448为hsa-miR-4448,miR-658为hsa-miR-658,miR-6766-3p为hsa-miR-6766-3p,miR-197-5p为hsa-miR-197-5p,miR-6887-5p为hsa-miR-6887-5p,miR-6742-5p为hsa-miR-6742-5p,miR-6729-3p为hsa-miR-6729-3p,miR-5090为hsa-miR-5090,miR-7975为hsa-miR-7975,miR-4505为hsa-miR-4505,miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p,miR-4708-3p为hsa-miR-4708-3p,miR-6131为hsa-miR-6131,miR-1225-3p为hsa-miR-1225-3p,miR-6132为hsa-miR-6132,miR-4734为hsa-miR-4734,miR-3194-3p为hsa-miR-3194-3p,miR-638为hsa-miR-638,miR-2467-3p为hsa-miR-2467-3p,miR-4728-5p为hsa-miR-4728-5p,miR-5572为hsa-miR-5572,miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p,miR-8063为hsa-miR-8063,miR-4429为hsa-miR-4429,miR-6840-3p为hsa-miR-6840-3p,miR-4476为hsa-miR-4476,miR-675-5p为hsa-miR-675-5p,miR-711为hsa-miR-711,miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p,miR-3160-5p为hsa-miR-3160-5p,miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p,miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p,miR-1913为hsa-miR-1913,miR-8071为hsa-miR-8071,miR-3648为hsa-miR-3648,miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p,miR-4787-5p为hsa-miR-4787-5p,miR-3917为hsa-miR-3917,miR-619-5p为hsa-miR-619-5p,miR-1231为hsa-miR-1231,miR-342-5p为hsa-miR-342-5p,miR-4433a-5p为hsa-miR-4433a-5p,miR-6766-5p为hsa-miR-6766-5p,miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p,miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p,miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p,miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p,miR-7845-5p为hsa-miR-7845-5p,miR-6798-3p为hsa-miR-6798-3p,miR-665为hsa-miR-665,miR-6848-5p为hsa-miR-6848-5p,miR-5008-5p为hsa-miR-5008-5p,miR-4294为hsa-miR-4294,miR-6511a-5p为hsa-miR-6511a-5p,miR-4435为hsa-miR-4435,miR-4747-3p为hsa-miR-4747-3p,miR-6880-3p为hsa-miR-6880-3p,miR-6869-5p为hsa-miR-6869-5p,miR-7150为hsa-miR-7150,miR-1260a为hsa-miR-1260a,miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p,miR-6721-5p为hsa-miR-6721-5p,miR-4656为hsa-miR-4656,miR-1229-5p为hsa-miR-1229-5p,miR-4433a-3p为hsa-miR-4433a-3p,miR-4274为hsa-miR-4274,miR-4419b为hsa-miR-4419b,miR-4674为hsa-miR-4674,miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p,miR-6763-3p为hsa-miR-6763-3p,miR-6762-5p为hsa-miR-6762-5p,miR-6738-5p为hsa-miR-6738-5p,miR-4513为hsa-miR-4513,miR-6746-5p为hsa-miR-6746-5p,miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p,miR-4736为hsa-miR-4736,miR-718为hsa-miR-718,miR-6717-5p为hsa-miR-6717-5p,miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p,miR-760为hsa-miR-760,miR-1199-5p为hsa-miR-1199-5p,miR-6813-5p为hsa-miR-6813-5p,miR-6769a-5p为hsa-miR-6769a-5p,miR-1193为hsa-miR-1193,miR-7108-3p为hsa-miR-7108-3p,miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p,miR-4298为hsa-miR-4298,miR-6796-3p为hsa-miR-6796-3p,miR-4750-5p为hsa-miR-4750-5p,miR-6785-5p为hsa-miR-6785-5p,miR-1292-3p为hsa-miR-1292-3p,miR-4749-3p为hsa-miR-4749-3p,miR-6800-3p为hsa-miR-6800-3p,miR-722-5p为hsa-miR-4722-5p,miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p,miR-4450为hsa-miR-4450,miR-6795-5p为hsa-miR-6795-5p,miR-365a-5p为hsa-miR-365a-5p,miR-498为hsa-miR-498,miR-6797-5p为hsa-miR-6797-5p,miR-1470为hsa-miR-1470,miR-6851-5p为hsa-miR-6851-5p,miR-1247-3p为hsa-miR-1247-3p,miR-5196-5p为hsa-miR-5196-5p,miR-208a-5p为hsa-miR-208a-5p,miR-6842-5p为hsa-miR-6842-5p,miR-150-3p为hsa-miR-150-3p,miR-4534为hsa-miR-4534,miR-3135b为hsa-miR-3135b,miR-3131为hsa-miR-3131,miR-4792为hsa-miR-4792,miR-6510-5p为hsa-miR-6510-5p,miR-504-3p为hsa-miR-504-3p,miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p,miR-671-5p为hsa-miR-671-5p,miR-4667-5p为hsa-miR-4667-5p,miR-4430为hsa-miR-4430,miR-3195为hsa-miR-3195,miR-3679-5p为hsa-miR-3679-5p,miR-6076为hsa-miR-6076,miR-6515-5p为hsa-miR-6515-5p,miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p,miR-4634为hsa-miR-4634,miR-187-5p为hsa-miR-187-5p,miR-6763-5p为hsa-miR-6763-5p,miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p,miR-1181为hsa-miR-1181,miR-6782-5p为hsa-miR-6782-5p,miR-5010-5p为hsa-miR-5010-5p,miR-6870-5p为hsa-miR-6870-5p,miR-6124为hsa-miR-6124,miR-1249-5p为hsa-miR-1249-5p,miR-6511b-5p为hsa-miR-6511b-5p,miR-1254为hsa-miR-1254,miR-4727-3p为hsa-miR-4727-3p,miR-4259为hsa-miR-4259,miR-4771为hsa-miR-4771,miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p,miR-4480为hsa-miR-4480,miR-4740-5p为hsa-miR-4740-5p,miR-6777-5p为hsa-miR-6777-5p,miR-6794-5p为hsa-miR-6794-5p,miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p,miR-6743-5p为hsa-miR-6743-5p,miR-6771-5p为hsa-miR-6771-5p,miR-3141为hsa-miR-3141,miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p,miR-4271为hsa-miR-4271,miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p,miR-4257为hsa-miR-4257,miR-4270为hsa-miR-4270,miR-4516为hsa-miR-4516,miR-4651为hsa-miR-4651,miR-4725-3p为hsa-miR-4725-3p,miR-6125为hsa-miR-6125,miR-6732-5p为hsa-miR-6732-5p,miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p,miR-6819-5p为hsa-miR-6819-5p,miR-6891-5p为hsa-miR-6891-5p,miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p,miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p,miR-642b-3p为hsa-miR-642b-3p,miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p。
(21)根据(17)~(19)的任一项所述的方法,上述核酸是选自由下述(a)~(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(a)由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(c)由与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(d)包含与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(e)与上述(a)~(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(22)根据(17)~(21)的任一项所述的方法,上述试剂盒或装置还包含能够与选自别的卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,所述别的卵巢肿瘤标志物是miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p。
(23)根据(22)所述的方法,其中,miR-320a为hsa-miR-320a,miR-663a为hsa-miR-663a,miR-328-5p为hsa-miR-328-5p,miR-128-2-5p为hsa-miR-128-2-5p,miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p,miR-191-5p为hsa-miR-191-5p,miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p,miR-296-5p为hsa-miR-296-5p,miR-1246为hsa-miR-1246,miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p,miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p,miR-1290为hsa-miR-1290,miR-211-3p为hsa-miR-211-3p,miR-744-5p为hsa-miR-744-5p,miR-135a-3p为hsa-miR-135a-3p,miR-451a为hsa-miR-451a,miR-625-3p为hsa-miR-625-3p,miR-92a-3p为hsa-miR-92a-3p,miR-422a为hsa-miR-422a,miR-483-5p为hsa-miR-483-5p,miR-652-5p为hsa-miR-652-5p,miR-24-3p为hsa-miR-24-3p,miR-23b-3p为hsa-miR-23b-3p,miR-23a-3p为hsa-miR-23a-3p,miR-92b-3p为hsa-miR-92b-3p,miR-22-3p为hsa-miR-22-3p。
(24)根据(22)或(23)所述的方法,上述核酸是选自由下述(f)~(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(f)由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(g)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(h)由与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(i)包含与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(j)与上述(f)~(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
(25)根据(17)~(24)的任一项所述的方法,上述受检体是人。
(26)根据(17)~(25)的任一项所述的方法,上述样本是血液、血清或血浆。
<术语的定义>
本说明书中使用的术语具有以下定义。
核苷酸、多核苷酸、DNA、RNA等利用缩写的表述,是按照“塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン(制作包含碱基序列或氨基酸序列的说明书等的指导原则)”(日本特许厅编)和本技术领域中的惯用的含义。
本说明书中所谓“多核苷酸”,对包含RNA、DNA和RNA/DNA(嵌合体)的任一者的核酸使用。另外,上述DNA中包含cDNA、基因组DNA、和合成DNA的任一种。此外,上述RNA中包含总RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、非编码RNA和合成RNA的任一种。本说明书中“合成DNA”和“合成RNA”是指基于规定的碱基序列(可以为天然型序列或非天然型序列的任一种),使用例如自动核酸合成仪人工地制作的DNA和RNA。本说明书中“非天然型序列”是指以广义的含义使用,包含:与天然型序列不同的、例如包含1个以上核苷酸的替换、缺失、插入和/或添加的序列(即,突变序列),包含1个以上修饰核苷酸的序列(即,修饰序列)等。此外,本说明书中,多核苷酸与核酸可互换使用。
本说明书中“片段”是具有多核苷酸的连续的一部分碱基序列的多核苷酸,期望具有15个碱基以上、优选为17个碱基以上、更优选为19个碱基以上的长度。
本说明书中“基因”以不仅包含RNA和双链DNA,而且包含构成它们的正链(或正义链)或互补链(或反义链)等各单链DNA的含义使用。此外对其长度不特别限制。
因此,本说明书中,“基因”只要没有特别说明,就包含:包含人基因组DNA的双链DNA、单链DNA(正链)、具有与该正链互补的序列的单链DNA(互补链)、cDNA、微小RNA(miRNA)、和它们的片段、人基因组、以及它们的转录产物的任一种。此外,该“基因”不仅包含用特定的碱基序列(或序列号)表示的“基因”,而且包含编码与由该基因编码的RNA生物学功能同等的RNA,例如编码同族体(即,同源物或直向同源物(ortholog))、基因多态性等突变体、以及衍生物的“核酸”。作为这样的编码同族体、突变体或衍生物的“核酸”,具体地,可举出具有在后面记载的严格条件下与序列号1~842的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“核酸”。另外,“基因”不考虑功能区的不同,可以包含例如表达控制区、编码区、外显子或内含子。此外,“基因”可以包含于细胞,也可以释放到细胞外而单独地存在,此外也可以处于内包于被称为外来体的小泡中的状态。
本说明书中,“外来体”或“Exosome”是被由细胞分泌的脂双层包围的小泡。外来体来源于多泡内体,释放到细胞外环境时有时在内部包含RNA、DNA等“基因”、蛋白质等生物体物质。已知外来体包含于血液、血清、血浆、血清、淋巴液等体液。
本说明书中,“转录产物”是指将基因的DNA序列作为模板而合成的RNA。RNA聚合酶与位于基因上游的被称为启动子的部位结合,以与DNA的碱基序列互补地使核糖核苷酸结合于3’末端下去的形式合成RNA。该RNA不仅包含基因本身,而且包含以表达控制区、编码区、外显子或内含子为代表的从转录起始点到多聚A序列的末端的全序列。
此外,本说明书中,“微小RNA(miRNA)”只要没有特别说明,则是以作为发夹样结构的RNA前体被转录,被具有RNase III切割活性的dsRNA切割酶切割,被称为RISC的蛋白质复合体包入,参与mRNA的翻译抑制的15~25个碱基的非编码RNA的含义来使用。此外,本说明书中使用的“miRNA”不仅包含特定的碱基序列(或序列号)所示的“miRNA”,而且包含该“miRNA”的前体(pre-miRNA、pri-miRNA),还包含与由它们所编码的miRNA生物学功能同等的miRNA、例如编码同族体(即,同源物或直向同源物)、基因多态性等突变体、和衍生物的“miRNA”。作为编码该前体、同族体、突变体或衍生物的“miRNA”,具体地,可举出能够通过miRBase版本21(http://www.mirbase.org/)来鉴定,具有在后面记载的严格条件下与序列号1~842的任一项所示的任一特定碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“miRNA”。此外,本说明书中使用的“miRNA”可以为miR基因的基因产物,这样的基因产物包含成熟miRNA(例如,上述那样的参与mRNA的翻译抑制的15~25个碱基、或19~25个碱基的非编码RNA)或miRNA前体(例如,上述那样的pre-miRNA或pri-miRNA)。
本说明书中,“探针”包含用于对通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸进行特异性检测的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。
本说明书中,“引物”包含对通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸进行特异性识别、扩增的连续的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。
这里互补的多核苷酸(互补链、负链),是指对由通过序列号1~842的任一项定义的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的全长序列、或其部分序列(这里为了方便,将其称为正链),基于A:T(U)、G:C这样的碱基对关系而处于碱基上互补的关系的多核苷酸。其中,该互补链不限于形成与对象正链的碱基序列完全互补的序列的情况,只要具有与对象正链在严格条件能够杂交的程度的互补关系即可。
本说明书中,“严格条件”是指核酸探针以与针对其他序列相比能够检测的更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)对其目标序列杂交的条件。严格条件为序列依赖性的,根据杂交进行的环境的不同而不同。通过控制杂交和/或洗涤条件的严格性,从而可以鉴定出对核酸探针为100%互补的目标序列。“严格条件”的具体例见后述。
本说明书中,“Tm值”是指多核苷酸的双链部分变性成单链,双链与单链以1:1的比存在的温度。
本说明书中,“突变体”在核酸的情况下,是指由多态性、突变等引起的天然的突变体,或在序列号所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或它们的部分序列中包含1个、2个或3个或3个以上的(例如1~数个)碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体,或在序列号1~275的任一序列的前体RNA(premature miRNA)的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或其部分序列中包含1或2以上的碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体,或与该各个碱基序列或其部分序列显示约90%以上、约95%以上、约97%以上、约98%以上、约99%以上的%同一性的突变体,或与包含该碱基序列或其部分序列的多核苷酸或寡核苷酸在上述定义的严格条件下杂交的核酸。
本说明书中,“数个”是指约10、9、8、7、6、5、4、3或2个的整数。
本说明书中,突变体可以使用定点诱变法、利用了PCR法的突变引入法等公知的技术来制作。
本说明书中,“%同一性”可以使用利用BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)、FASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)的蛋白质或基因的检索系统,在导入空隙或不导入空隙的情况下确定(Zheng Zhang等,2000年,J.Comput.Biol.,第7卷,p203-214;Altschul,S.F.等,1990年,Journal of MolecularBiology,第215卷,p403-410;Pearson,W.R.等,1988年,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,第85卷,p2444-2448)。
本说明书中,“衍生物”是指修饰核酸,非限定地包含例如,利用荧光团等的标记化衍生物、包含修饰核苷酸(例如包含卤素、甲基等烷基、甲氧基等烷氧基、硫代、羧甲基等基团的核苷酸和受到了碱基的重构、双键的饱和、脱氨基化、氧分子向硫分子的替换等的核苷酸等)的衍生物、PNA(peptide nucleic acid,肽核酸;Nielsen,P.E.等,1991年,Science,第254卷,p1497-500),LNA(locked nucleic acid,锁核酸;Obika,S.等,1998年,Tetrahedron Lett.,第39卷,p5401-5404)等。
本说明书中,能够与选自上述作为卵巢肿瘤标志物的miRNA的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的“核酸”、或能够检测该多核苷酸的“核酸”,是合成或制备的核酸,例如包含“核酸探针”或“引物”,为了检测受检体中有无卵巢肿瘤的存在,或诊断有无卵巢肿瘤患病、患病的程度、卵巢肿瘤有无改善、改善的程度、针对卵巢肿瘤的治疗的敏感性,或者为了筛选对卵巢肿瘤的预防、改善或治疗有用的候选物质,而直接或间接利用。它们中包含能够与卵巢肿瘤的患病相关地在生物体内、特别是血液、尿等体液等样品中特异性地识别并结合序列号1~842的任一项所示的转录产物或其cDNA合成核酸的核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸。这些核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸基于上述性质可以作为用于检测生物体内、组织、细胞内等表达的上述基因的探针有效地利用,此外可以作为用于扩增生物体内表达的上述基因的引物有效地利用。
本说明书中使用的“检测”这样的术语可以用检查、测定、检测或判定支援这样的术语替换。此外,本说明书中“评价”这样的术语以包含基于检查结果或测定结果来支援诊断或评价的含义来使用。
本说明书中使用的“受检体”,是指包含人、黑猩猩的灵长类、犬、猫等宠物动物、牛、马、绵羊、山羊等家畜动物、小鼠、大鼠等啮齿类、动物园饲养的动物等哺乳动物。优选的受检体是人。本说明书中“受检体”根据情况有时称为“受检者”。另外,“健常者”也还是这样的哺乳动物,是指未患要检测的癌的动物或受检体。优选的健常者是人。
本说明书中使用的“卵巢癌”是在卵巢发生的恶性肿瘤,包含例如从粘膜上皮发生的上皮性卵巢癌、胚细胞性间质性卵巢癌。
本说明书中使用的“卵巢良性肿瘤”是在卵巢发生的良性肿瘤,包含例如粘液性囊腺瘤、浆液性囊泡腺瘤、成熟畸形瘤、纤维瘤。
本说明书中使用的“卵巢肿瘤”是包括上述的“卵巢癌”和“卵巢良性肿瘤”的术语。
本说明书中使用的“P”或“P值”,表示在统计学检验中,在原假设下实际观测到与由数据计算出的统计量相比极端的统计量的概率。因此“P”或“P值”越小,则越视为在比较对象间有显著性差异。
本说明书中,“灵敏度”是指(真阳性的数)/(真阳性的数+假阴性的数)的值。如果灵敏度高,则能够早期发现卵巢癌,实现完全的癌症部的切除、复发率的降低。
本说明书中,“特异度”是指(真阴性的数)/(真阴性的数+假阳性的数)。如果特异度高,则能够防止由将健常者误判为卵巢癌患者造成的无益的追加检查的实施,实现减轻患者的负担、减少医疗费。
本说明书中,“准确度”是指(真阳性的数+真阴性的数)/(总病例数)的值。准确度表示对全部样品的判别结果正确的比例,成为评价检测性能的第一指标。
本说明书中成为判定、检测或诊断的对象的“样品”,是指随着卵巢癌的发生、卵巢癌的进行、和对卵巢癌的治疗效果的发挥,本发明的基因发生表达变化的组织和生物体材料。具体地,是指卵巢组织和输卵管、淋巴结及其周围器官、以及怀疑转移的脏器,皮肤,和血液、尿、唾液、汗、组织浸出液等体液,由血液制备的血清、血浆,以及粪便、毛发等。进一步是指由它们提取的生物体试样,具体地,指RNA、miRNA等基因。
本说明书中使用的“hsa-miR-4675基因”或“hsa-miR-4675”这样的术语,包含序列号1记载的hsa-miR-4675基因(miRBase Accession No.MIMAT0019757)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4675基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4675”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4675”(miRBase Accession No.MI0017306、序列号276)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4783-3p基因”或“hsa-miR-4783-3p”这样的术语,包含序列号2记载的hsa-miR-4783-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019947)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4783-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4783-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4783”(miRBase Accession No.MI0017428、序列号277)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1228-5p基因”或“hsa-miR-1228-5p”这样的术语,包含序列号3记载的hsa-miR-1228-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005582)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1228-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1228-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase Accession No.MI0006318、序列号278)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4532基因”或“hsa-miR-4532”这样的术语,包含序列号4记载的hsa-miR-4532基因(miRBase Accession No.MIMAT0019071)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4532基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4532”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4532”(miRBase Accession No.MI0016899、序列号279)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6802-5p基因”或“hsa-miR-6802-5p”这样的术语,包含序列号5记载的hsa-miR-6802-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027504)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6802-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6802-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6802”(miRBase Accession No.MI0022647、序列号280)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6784-5p基因”或“hsa-miR-6784-5p”这样的术语,包含序列号6记载的hsa-miR-6784-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027468)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6784-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6784-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6784”(miRBase Accession No.MI0022629、序列号281)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3940-5p基因”或“hsa-miR-3940-5p”这样的术语,包含序列号7记载的hsa-miR-3940-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019229)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3940-5p基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One、5卷、e10563中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3940-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3940”(miRBase Accession No.MI0016597、序列号282)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1307-3p基因”或“hsa-miR-1307-3p”这样的术语,包含序列号8记载的hsa-miR-1307-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005951)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1307-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1307-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1307”(miRBase Accession No.MI0006444、序列号283)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8073基因”或“hsa-miR-8073”这样的术语,包含序列号9记载的hsa-miR-8073基因(miRBase Accession No.MIMAT0031000)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8073基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-8073”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8073”(miRBase Accession No.MI0025909、序列号284)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3184-5p基因”或“hsa-miR-3184-5p”这样的术语,包含序列号10记载的hsa-miR-3184-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015064)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3184-5p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3184-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3184”(miRBase Accession No.MI0014226、序列号285)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1233-5p基因”或“hsa-miR-1233-5p”这样的术语,包含序列号11记载的hsa-miR-1233-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022943)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1233-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1233-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1233-1、hsa-mir-1233-2”(miRBase AccessionNo.MI0006323、MI0015973、序列号286、287)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6088基因”或“hsa-miR-6088”这样的术语,包含序列号12记载的hsa-miR-6088基因(miRBase Accession No.MIMAT0023713)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6088基因可以通过Yoo JK等、2012年、Stem CellsDev、21卷、p2049-2057中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6088”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6088”(miRBase Accession No.MI0020365、序列号288)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5195-3p基因”或“hsa-miR-5195-3p”这样的术语,包含序列号13记载的hsa-miR-5195-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021127)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5195-3p基因可以通过Schotte D等、2011年、Leukemia、25卷、p1389-1399中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5195-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5195”(miRBase Accession No.MI0018174、序列号289)。
本说明书中使用的“hsa-miR-320b基因”或“hsa-miR-320b”这样的术语,包含序列号14记载的hsa-miR-320b基因(miRBase Accession No.MIMAT0005792)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-320b基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-320b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-320b-1、hsa-mir-320b-2”(miRBase Accession No.MI0003776、MI0003839、序列号290、291)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4649-5p基因”或“hsa-miR-4649-5p”这样的术语,包含序列号15记载的hsa-miR-4649-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019711)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4649-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4649-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4649”(miRBase Accession No.MI0017276、序列号292)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6800-5p基因”或“hsa-miR-6800-5p”这样的术语,包含序列号16记载的hsa-miR-6800-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027500)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6800-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6800-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6800”(miRBase Accession No.MI0022645、序列号293)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-3p基因”或“hsa-miR-1343-3p”这样的术语,包含序列号17记载的hsa-miR-1343-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019776)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1343-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1343-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号294)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4730基因”或“hsa-miR-4730”这样的术语,包含序列号18记载的hsa-miR-4730基因(miRBase Accession No.MIMAT0019852)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4730基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4730”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4730”(miRBase Accession No.MI0017367、序列号295)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6885-5p基因”或“hsa-miR-6885-5p”这样的术语,包含序列号19记载的hsa-miR-6885-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027670)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6885-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6885-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6885”(miRBase Accession No.MI0022732、序列号296)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5100基因”或“hsa-miR-5100”这样的术语,包含序列号20记载的hsa-miR-5100基因(miRBase Accession No.MIMAT0022259)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5100基因可以通过Tandon M等、2012年、Oral Dis、18卷、p127-131中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5100”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5100”(miRBase Accession No.MI0019116、序列号297)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1203基因”或“hsa-miR-1203”这样的术语,包含序列号21记载的hsa-miR-1203基因(miRBase Accession No.MIMAT0005866)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1203基因可以通过Marton S等、2008年、Leukemia、22卷、p330-338中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1203”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1203”(miRBase Accession No.MI0006335、序列号298)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6756-5p基因”或“hsa-miR-6756-5p”这样的术语,包含序列号22记载的hsa-miR-6756-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027412)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6756-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6756-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6756”(miRBase Accession No.MI0022601、序列号299)。
本说明书中使用的“hsa-miR-373-5p基因”或“hsa-miR-373-5p”这样的术语,包含序列号23记载的hsa-miR-373-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000725)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-373-5p基因可以通过Suh MR等、2004年、DevBiol、270卷、p488-498中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-373-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-373”(miRBase Accession No.MI0000781、序列号300)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268a基因”或“hsa-miR-1268a”这样的术语,包含序列号24记载的hsa-miR-1268a基因(miRBase Accession No.MIMAT0005922)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1268a基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1268a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268a”(miRBase Accession No.MI0006405、序列号301)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1260b基因”或“hsa-miR-1260b”这样的术语,包含序列号25记载的hsa-miR-1260b基因(miRBase Accession No.MIMAT0015041)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1260b基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoSOne、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1260b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1260b”(miRBase Accession No.MI0014197、序列号302)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4258基因”或“hsa-miR-4258”这样的术语,包含序列号26记载的hsa-miR-4258基因(miRBase Accession No.MIMAT0016879)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4258基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4258”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4258”(miRBase Accession No.MI0015857、序列号303)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4697-5p基因”或“hsa-miR-4697-5p”这样的术语,包含序列号27记载的hsa-miR-4697-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019791)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4697-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4697-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4697”(miRBase Accession No.MI0017330、序列号304)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1469基因”或“hsa-miR-1469”这样的术语,包含序列号28记载的hsa-miR-1469基因(miRBase Accession No.MIMAT0007347)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1469基因可以通过Kawaji H等、2008年、BMCGenomics、9卷、p157中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1469”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1469”(miRBase Accession No.MI0007074、序列号305)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4515基因”或“hsa-miR-4515”这样的术语,包含序列号29记载的hsa-miR-4515基因(miRBase Accession No.MIMAT0019052)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4515基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4515”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4515”(miRBase Accession No.MI0016881、序列号306)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6861-5p基因”或“hsa-miR-6861-5p”这样的术语,包含序列号30记载的hsa-miR-6861-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027623)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6861-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6861-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6861”(miRBase Accession No.MI0022708、序列号307)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6821-5p基因”或“hsa-miR-6821-5p”这样的术语,包含序列号31记载的hsa-miR-6821-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027542)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6821-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6821-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6821”(miRBase Accession No.MI0022666、序列号308)。
本说明书中使用的“hsa-miR-575基因”或“hsa-miR-575”这样的术语,包含序列号32记载的hsa-miR-575基因(miRBase Accession No.MIMAT0003240)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-575基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-575”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-575”(miRBase Accession No.MI0003582、序列号309)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6805-5p基因”或“hsa-miR-6805-5p”这样的术语,包含序列号33记载的hsa-miR-6805-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027510)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6805-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6805-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6805”(miRBase Accession No.MI0022650、序列号310)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4758-5p基因”或“hsa-miR-4758-5p”这样的术语,包含序列号34记载的hsa-miR-4758-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019903)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4758-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4758-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4758”(miRBase Accession No.MI0017399、序列号311)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3663-3p基因”或“hsa-miR-3663-3p”这样的术语,包含序列号35记载的hsa-miR-3663-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018085)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3663-3p基因可以通过Liao JY等、2010年、PLoS One、5卷、e10563中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3663-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3663”(miRBase Accession No.MI0016064、序列号312)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4530基因”或“hsa-miR-4530”这样的术语,包含序列号36记载的hsa-miR-4530基因(miRBase Accession No.MIMAT0019069)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4530基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4530”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4530”(miRBase Accession No.MI0016897、序列号313)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6798-5p基因”或“hsa-miR-6798-5p”这样的术语,包含序列号37记载的hsa-miR-6798-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027496)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6798-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6798-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6798”(miRBase Accession No.MI0022643、序列号314)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6781-5p基因”或“hsa-miR-6781-5p”这样的术语,包含序列号38记载的hsa-miR-6781-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027462)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6781-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6781-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6781”(miRBase Accession No.MI0022626、序列号315)。
本说明书中使用的“hsa-miR-885-3p基因”或“hsa-miR-885-3p”这样的术语,包含序列号39记载的hsa-miR-885-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004948)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-885-3p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-885-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-885”(miRBase Accession No.MI0005560、序列号316)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1273g-3p基因”或“hsa-miR-1273g-3p”这样的术语,包含序列号40记载的hsa-miR-1273g-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022742)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1273g-3p基因可以通过Reshmi G等、2011年、Genomics、97卷、p333-340中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1273g-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1273g”(miRBase Accession No.MI0018003、序列号317)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4787-3p基因”或“hsa-miR-4787-3p”这样的术语,包含序列号41记载的hsa-miR-4787-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019957)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4787-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4787-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4787”(miRBase Accession No.MI0017434、序列号318)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4454基因”或“hsa-miR-4454”这样的术语,包含序列号42记载的hsa-miR-4454基因(miRBase Accession No.MIMAT0018976)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4454基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4454”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4454”(miRBase Accession No.MI0016800、序列号319)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4706基因”或“hsa-miR-4706”这样的术语,包含序列号43记载的hsa-miR-4706基因(miRBase Accession No.MIMAT0019806)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4706基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4706”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4706”(miRBase Accession No.MI0017339、序列号320)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1249-3p基因”或“hsa-miR-1249-3p”这样的术语,包含序列号44记载的hsa-miR-1249-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005901)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1249-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1249-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1249”(miRBase Accession No.MI0006384、序列号321)。
本说明书中使用的“hsa-miR-887-3p基因”或“hsa-miR-887-3p”这样的术语,包含序列号45记载的hsa-miR-887-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004951)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-887-3p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-887-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-887”(miRBase Accession No.MI0005562、序列号322)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6786-5p基因”或“hsa-miR-6786-5p”这样的术语,包含序列号46记载的hsa-miR-6786-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027472)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6786-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6786-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6786”(miRBase Accession No.MI0022631、序列号323)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1238-5p基因”或“hsa-miR-1238-5p”这样的术语,包含序列号47记载的hsa-miR-1238-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022947)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1238-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1238-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1238”(miRBase Accession No.MI0006328、序列号324)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6749-5p基因”或“hsa-miR-6749-5p”这样的术语,包含序列号48记载的hsa-miR-6749-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027398)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6749-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6749-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6749”(miRBase Accession No.MI0022594、序列号325)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6729-5p基因”或“hsa-miR-6729-5p”这样的术语,包含序列号49记载的hsa-miR-6729-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027359)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6729-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6729-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6729”(miRBase Accession No.MI0022574、序列号326)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6825-5p基因”或“hsa-miR-6825-5p”这样的术语,包含序列号50记载的hsa-miR-6825-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027550)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6825-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6825-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6825”(miRBase Accession No.MI0022670、序列号327)。
本说明书中使用的“hsa-miR-663b基因”或“hsa-miR-663b”这样的术语,包含序列号51记载的hsa-miR-663b基因(miRBase Accession No.MIMAT0005867)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-663b基因可以通过Takada S等、2008年、Leukemia、22卷、p1274-1278中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-663b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-663b”(miRBase Accession No.MI0006336、序列号328)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6858-5p基因”或“hsa-miR-6858-5p”这样的术语,包含序列号52记载的hsa-miR-6858-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027616)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6858-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6858-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6858”(miRBase Accession No.MI0022704、序列号329)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4690-5p基因”或“hsa-miR-4690-5p”这样的术语,包含序列号53记载的hsa-miR-4690-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019779)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4690-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4690-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4690”(miRBase Accession No.MI0017323、序列号330)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6765-5p基因”或“hsa-miR-6765-5p”这样的术语,包含序列号54记载的hsa-miR-6765-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027430)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6765-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6765-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase Accession No.MI0022610、序列号331)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4710基因”或“hsa-miR-4710”这样的术语,包含序列号55记载的hsa-miR-4710基因(miRBase Accession No.MIMAT0019815)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4710基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4710”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4710”(miRBase Accession No.MI0017344、序列号332)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6775-5p基因”或“hsa-miR-6775-5p”这样的术语,包含序列号56记载的hsa-miR-6775-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027450)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6775-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6775-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6775”(miRBase Accession No.MI0022620、序列号333)。
本说明书中使用的“hsa-miR-371a-5p基因”或“hsa-miR-371a-5p”这样的术语,包含序列号57记载的hsa-miR-371a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004687)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-371a-5p基因可以通过Suh MR等、2004年、Dev Biol、270卷、p488-498中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-371a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-371a”(miRBase Accession No.MI0000779、序列号334)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6816-5p基因”或“hsa-miR-6816-5p”这样的术语,包含序列号58记载的hsa-miR-6816-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027532)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6816-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6816-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6816”(miRBase Accession No.MI0022661、序列号335)。
本说明书中使用的“hsa-miR-296-3p基因”或“hsa-miR-296-3p”这样的术语,包含序列号59记载的hsa-miR-296-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004679)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-296-3p基因可以通过Houbaviy HB等、2003年、Dev Cell、5卷、p351-358中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-296-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-296”(miRBase Accession No.MI0000747、序列号336)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7977基因”或“hsa-miR-7977”这样的术语,包含序列号60记载的hsa-miR-7977基因(miRBase Accession No.MIMAT0031180)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7977基因可以通过Velthut-Meikas A等、2013年、Mol Endocrinol、27卷、p1128-1141中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7977”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7977”(miRBase Accession No.MI0025753、序列号337)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8069基因”或“hsa-miR-8069”这样的术语,包含序列号61记载的hsa-miR-8069基因(miRBase Accession No.MIMAT0030996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8069基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-8069”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8069-1、hsa-mir-8069-2”(miRBase Accession No.MI0025905、MI0031519、序列号338、339)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6515-3p基因”或“hsa-miR-6515-3p”这样的术语,包含序列号62记载的hsa-miR-6515-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025487)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6515-3p基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum Mol Genet、20卷、p4025-4040中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6515-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6515”(miRBase Accession No.MI0022227、序列号340)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4687-5p基因”或“hsa-miR-4687-5p”这样的术语,包含序列号63记载的hsa-miR-4687-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019774)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4687-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4687-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4687”(miRBase Accession No.MI0017319、序列号341)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1343-5p基因”或“hsa-miR-1343-5p”这样的术语,包含序列号64记载的hsa-miR-1343-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027038)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1343-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1343-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase Accession No.MI0017320、序列号294)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7110-5p基因”或“hsa-miR-7110-5p”这样的术语,包含序列号65记载的hsa-miR-7110-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028117)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7110-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7110-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7110”(miRBase Accession No.MI0022961、序列号342)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4525基因”或“hsa-miR-4525”这样的术语,包含序列号66记载的hsa-miR-4525基因(miRBase Accession No.MIMAT0019064)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4525基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4525”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4525”(miRBase Accession No.MI0016892、序列号343)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3158-5p基因”或“hsa-miR-3158-5p”这样的术语,包含序列号67记载的hsa-miR-3158-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019211)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3158-5p基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoS One、5卷、e9637中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3158-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3158-1、hsa-mir-3158-2”(miRBase AccessionNo.MI0014186、MI0014187、序列号344、345)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6787-5p基因”或“hsa-miR-6787-5p”这样的术语,包含序列号68记载的hsa-miR-6787-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027474)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6787-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6787-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6787”(miRBase Accession No.MI0022632、序列号346)。
本说明书中使用的“hsa-miR-614基因”或“hsa-miR-614”这样的术语,包含序列号69记载的hsa-miR-614基因(miRBase Accession No.MIMAT0003282)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-614基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-614”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-614”(miRBase Accession No.MI0003627、序列号347)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4689基因”或“hsa-miR-4689”这样的术语,包含序列号70记载的hsa-miR-4689基因(miRBase Accession No.MIMAT0019778)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4689基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4689”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4689”(miRBase Accession No.MI0017322、序列号348)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1185-2-3p基因”或“hsa-miR-1185-2-3p”这样的术语,包含序列号71记载的hsa-miR-1185-2-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022713)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1185-2-3p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1185-2-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1185-2”(miRBaseAccession No.MI0003821、序列号349)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1268b基因”或“hsa-miR-1268b”这样的术语,包含序列号72记载的hsa-miR-1268b基因(miRBase Accession No.MIMAT0018925)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1268b基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1268b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1268b”(miRBase Accession No.MI0016748、序列号350)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1228-3p基因”或“hsa-miR-1228-3p”这样的术语,包含序列号73记载的hsa-miR-1228-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005583)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1228-3p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1228-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase Accession No.MI0006318、序列号278)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1185-1-3p基因”或“hsa-miR-1185-1-3p”这样的术语,包含序列号74记载的hsa-miR-1185-1-3p基因(miRBase AccessionNo.MIMAT0022838)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1185-1-3p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1185-1-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1185-1”(miRBaseAccession No.MI0003844、序列号351)。
本说明书中使用的“hsa-miR-940基因”或“hsa-miR-940”这样的术语,包含序列号75记载的hsa-miR-940基因(miRBase Accession No.MIMAT0004983)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-940基因可以通过Lui WO等、2007年、Cancer Res、67卷、p6031-6043中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-940”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-940”(miRBase Accession No.MI0005762、序列号352)。
本说明书中使用的“hsa-miR-939-5p基因”或“hsa-miR-939-5p”这样的术语,包含序列号76记载的hsa-miR-939-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004982)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-939-5p基因可以通过Lui WO等、2007年、Cancer Res、67卷、p6031-6043中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-939-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-939”(miRBase Accession No.MI0005761、序列号353)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6757-5p基因”或“hsa-miR-6757-5p”这样的术语,包含序列号77记载的hsa-miR-6757-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027414)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6757-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6757-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6757”(miRBase Accession No.MI0022602、序列号354)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1275基因”或“hsa-miR-1275”这样的术语,包含序列号78记载的hsa-miR-1275基因(miRBase Accession No.MIMAT0005929)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1275基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1275”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1275”(miRBase Accession No.MI0006415、序列号355)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5001-5p基因”或“hsa-miR-5001-5p”这样的术语,包含序列号79记载的hsa-miR-5001-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021021)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5001-5p基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNA Biol、8卷、p378-383中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5001-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5001”(miRBase Accession No.MI0017867、序列号356)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6826-5p基因”或“hsa-miR-6826-5p”这样的术语,包含序列号80记载的hsa-miR-6826-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027552)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6826-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6826-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6826”(miRBase Accession No.MI0022671、序列号357)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6765-3p基因”或“hsa-miR-6765-3p”这样的术语,包含序列号81记载的hsa-miR-6765-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027431)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6765-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6765-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase Accession No.MI0022610、序列号331)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3679-3p基因”或“hsa-miR-3679-3p”这样的术语,包含序列号82记载的hsa-miR-3679-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018105)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3679-3p基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoS One、5卷、e9637中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3679-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3679”(miRBase Accession No.MI0016080、序列号358)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4718基因”或“hsa-miR-4718”这样的术语,包含序列号83记载的hsa-miR-4718基因(miRBase Accession No.MIMAT0019831)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4718基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4718”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4718”(miRBase Accession No.MI0017353、序列号359)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4286基因”或“hsa-miR-4286”这样的术语,包含序列号84记载的hsa-miR-4286基因(miRBase Accession No.MIMAT0016916)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4286基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4286”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4286”(miRBase Accession No.MI0015894、序列号360)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8059基因”或“hsa-miR-8059”这样的术语,包含序列号85记载的hsa-miR-8059基因(miRBase Accession No.MIMAT0030986)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8059基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-8059”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8059”(miRBase Accession No.MI0025895、序列号361)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4447基因”或“hsa-miR-4447”这样的术语,包含序列号86记载的hsa-miR-4447基因(miRBase Accession No.MIMAT0018966)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4447基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4447”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4447”(miRBase Accession No.MI0016790、序列号362)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4448基因”或“hsa-miR-4448”这样的术语,包含序列号87记载的hsa-miR-4448基因(miRBase Accession No.MIMAT0018967)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4448基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4448”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4448”(miRBase Accession No.MI0016791、序列号363)。
本说明书中使用的“hsa-miR-658基因”或“hsa-miR-658”这样的术语,包含序列号88记载的hsa-miR-658基因(miRBase Accession No.MIMAT0003336)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-658基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-658”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-658”(miRBase Accession No.MI0003682、序列号364)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6766-3p基因”或“hsa-miR-6766-3p”这样的术语,包含序列号89记载的hsa-miR-6766-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027433)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6766-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6766-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6766”(miRBase Accession No.MI0022611、序列号365)。
本说明书中使用的“hsa-miR-197-5p基因”或“hsa-miR-197-5p”这样的术语,包含序列号90记载的hsa-miR-197-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022691)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-197-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2003年、RNA、9卷、p175-179中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-197-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-197”(miRBase Accession No.MI0000239、序列号366)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6887-5p基因”或“hsa-miR-6887-5p”这样的术语,包含序列号91记载的hsa-miR-6887-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027674)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6887-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6887-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6887”(miRBase Accession No.MI0022734、序列号367)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6742-5p基因”或“hsa-miR-6742-5p”这样的术语,包含序列号92记载的hsa-miR-6742-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027385)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6742-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6742-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6742”(miRBase Accession No.MI0022587、序列号368)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6729-3p基因”或“hsa-miR-6729-3p”这样的术语,包含序列号93记载的hsa-miR-6729-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027360)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6729-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6729-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6729”(miRBase Accession No.MI0022574、序列号326)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5090基因”或“hsa-miR-5090”这样的术语,包含序列号94记载的hsa-miR-5090基因(miRBase Accession No.MIMAT0021082)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5090基因可以通过Ding N等、2011年、J RadiatRes、52卷、p425-432中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5090”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5090”(miRBase Accession No.MI0017979、序列号369)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7975基因”或“hsa-miR-7975”这样的术语,包含序列号95记载的hsa-miR-7975基因(miRBase Accession No.MIMAT0031178)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7975基因可以通过Velthut-Meikas A等、2013年、Mol Endocrinol、27卷、p1128-1141中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7975”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7975”(miRBase Accession No.MI0025751、序列号370)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4505基因”或“hsa-miR-4505”这样的术语,包含序列号96记载的hsa-miR-4505基因(miRBase Accession No.MIMAT0019041)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4505基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4505”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4505”(miRBase Accession No.MI0016868、序列号371)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6889-5p基因”或“hsa-miR-6889-5p”这样的术语,包含序列号97记载的hsa-miR-6889-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027678)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6889-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6889-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6889”(miRBase Accession No.MI0022736、序列号372)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4708-3p基因”或“hsa-miR-4708-3p”这样的术语,包含序列号98记载的hsa-miR-4708-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019810)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4708-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4708-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4708”(miRBase Accession No.MI0017341、序列号373)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6131基因”或“hsa-miR-6131”这样的术语,包含序列号99记载的hsa-miR-6131基因(miRBase Accession No.MIMAT0024615)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6131基因可以通过Dannemann M等、2012年、GenomeBiol Evol、4卷、p552-564中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6131”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6131”(miRBase Accession No.MI0021276、序列号374)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1225-3p基因”或“hsa-miR-1225-3p”这样的术语,包含序列号100记载的hsa-miR-1225-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0005573)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1225-3p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1225-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1225”(miRBase Accession No.MI0006311、序列号375)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6132基因”或“hsa-miR-6132”这样的术语,包含序列号101记载的hsa-miR-6132基因(miRBase Accession No.MIMAT0024616)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6132基因可以通过Dannemann M等、2012年、GenomeBiol Evol、4卷、p552-564中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6132”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6132”(miRBase Accession No.MI0021277、序列号376)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4734基因”或“hsa-miR-4734”这样的术语,包含序列号102记载的hsa-miR-4734基因(miRBase Accession No.MIMAT0019859)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4734基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4734”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4734”(miRBase Accession No.MI0017371、序列号377)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3194-3p基因”或“hsa-miR-3194-3p”这样的术语,包含序列号103记载的hsa-miR-3194-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019218)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3194-3p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3194-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3194”(miRBase Accession No.MI0014239、序列号378)。
本说明书中使用的“hsa-miR-638基因”或“hsa-miR-638”这样的术语,包含序列号104记载的hsa-miR-638基因(miRBase Accession No.MIMAT0003308)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-638基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc NatlAcad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-638”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-638”(miRBase Accession No.MI0003653、序列号379)。
本说明书中使用的“hsa-miR-2467-3p基因”或“hsa-miR-2467-3p”这样的术语,包含序列号105记载的hsa-miR-2467-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019953)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-2467-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-2467-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-2467”(miRBase Accession No.MI0017432、序列号380)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4728-5p基因”或“hsa-miR-4728-5p”这样的术语,包含序列号106记载的hsa-miR-4728-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019849)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4728-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4728-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4728”(miRBase Accession No.MI0017365、序列号381)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5572基因”或“hsa-miR-5572”这样的术语,包含序列号107记载的hsa-miR-5572基因(miRBase Accession No.MIMAT0022260)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5572基因可以通过Tandon M等、2012年、Oral Dis、18卷、p127-131中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5572”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5572”(miRBase Accession No.MI0019117、序列号382)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6789-5p基因”或“hsa-miR-6789-5p”这样的术语,包含序列号108记载的hsa-miR-6789-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027478)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6789-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6789-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6789”(miRBase Accession No.MI0022634、序列号383)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8063基因”或“hsa-miR-8063”这样的术语,包含序列号109记载的hsa-miR-8063基因(miRBase Accession No.MIMAT0030990)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8063基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-8063”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8063”(miRBase Accession No.MI0025899、序列号384)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4429基因”或“hsa-miR-4429”这样的术语,包含序列号110记载的hsa-miR-4429基因(miRBase Accession No.MIMAT0018944)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4429基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4429”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4429”(miRBase Accession No.MI0016768、序列号385)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6840-3p基因”或“hsa-miR-6840-3p”这样的术语,包含序列号111记载的hsa-miR-6840-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027583)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6840-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6840-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6840”(miRBase Accession No.MI0022686、序列号386)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4476基因”或“hsa-miR-4476”这样的术语,包含序列号112记载的hsa-miR-4476基因(miRBase Accession No.MIMAT0019003)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4476基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4476”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4476”(miRBase Accession No.MI0016828、序列号387)。
本说明书中使用的“hsa-miR-675-5p基因”或“hsa-miR-675-5p”这样的术语,包含序列号113记载的hsa-miR-675-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004284)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-675-5p基因可以通过Cai X等、2007年、RNA、13卷、p313-316中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-675-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-675”(miRBase Accession No.MI0005416、序列号388)。
本说明书中使用的“hsa-miR-711基因”或“hsa-miR-711”这样的术语,包含序列号114记载的hsa-miR-711基因(miRBase Accession No.MIMAT0012734)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-711基因可以通过Artzi S等、2008年、BMCBioinformatics、9卷、p39中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-711”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-711”(miRBase Accession No.MI0012488、序列号389)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6875-5p基因”或“hsa-miR-6875-5p”这样的术语,包含序列号115记载的hsa-miR-6875-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027650)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6875-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6875-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6875”(miRBase Accession No.MI0022722、序列号390)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3160-5p基因”或“hsa-miR-3160-5p”这样的术语,包含序列号116记载的hsa-miR-3160-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019212)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3160-5p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3160-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3160-1、hsa-mir-3160-2”(miRBase Accession No.MI0014189、MI0014190、序列号391、392)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1908-5p基因”或“hsa-miR-1908-5p”这样的术语,包含序列号117记载的hsa-miR-1908-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0007881)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1908-5p基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1908-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase Accession No.MI0008329、序列号393)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6726-5p基因”或“hsa-miR-6726-5p”这样的术语,包含序列号118记载的hsa-miR-6726-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027353)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6726-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6726-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6726”(miRBase Accession No.MI0022571、序列号394)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1913基因”或“hsa-miR-1913”这样的术语,包含序列号119记载的hsa-miR-1913基因(miRBase Accession No.MIMAT0007888)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1913基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1913”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1913”(miRBase Accession No.MI0008334、序列号395)。
本说明书中使用的“hsa-miR-8071基因”或“hsa-miR-8071”这样的术语,包含序列号120记载的hsa-miR-8071基因(miRBase Accession No.MIMAT0030998)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8071基因可以通过Wang HJ等、2013年、Shock、39卷、p480-487中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-8071”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-8071-1、hsa-mir-8071-2”(miRBase Accession No.MI0025907、MI0026417、序列号396、397)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3648基因”或“hsa-miR-3648”这样的术语,包含序列号121记载的hsa-miR-3648基因(miRBase Accession No.MIMAT0018068)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3648基因可以通过Meiri E等、2010年、NucleicAcids Res、38卷、p6234-6246中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3648”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3648-1、hsa-mir-3648-2”(miRBase AccessionNo.MI0016048、MI0031512、序列号398、399)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4732-5p基因”或“hsa-miR-4732-5p”这样的术语,包含序列号122记载的hsa-miR-4732-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019855)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4732-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4732-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4732”(miRBase Accession No.MI0017369、序列号400)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4787-5p基因”或“hsa-miR-4787-5p”这样的术语,包含序列号123记载的hsa-miR-4787-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019956)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4787-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4787-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4787”(miRBase Accession No.MI0017434、序列号318)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3917基因”或“hsa-miR-3917”这样的术语,包含序列号124记载的hsa-miR-3917基因(miRBase Accession No.MIMAT0018191)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3917基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoSOne、5卷、e9637中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3917”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3917”(miRBase Accession No.MI0016423、序列号401)。
本说明书中使用的“hsa-miR-619-5p基因”或“hsa-miR-619-5p”这样的术语,包含序列号125记载的hsa-miR-619-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026622)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-619-5p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-619-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-619”(miRBase AccessionNo.MI0003633、序列号402)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1231基因”或“hsa-miR-1231”这样的术语,包含序列号126记载的hsa-miR-1231基因(miRBase Accession No.MIMAT0005586)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1231基因可以通过Berezikov E等、2007年、MolCell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1231”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1231”(miRBase Accession No.MI0006321、序列号403)。
本说明书中使用的“hsa-miR-342-5p基因”或“hsa-miR-342-5p”这样的术语,包含序列号127记载的hsa-miR-342-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004694)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-342-5p基因可以通过Kim J等、2004年、ProcNatl Acad Sci U S A、101卷、p360-365中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-342-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-342”(miRBase Accession No.MI0000805、序列号404)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4433a-5p基因”或“hsa-miR-4433a-5p”这样的术语,包含序列号128记载的hsa-miR-4433a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0020956)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433a-5p基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4433a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4433a”(miRBase Accession No.MI0016773、序列号405)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6766-5p基因”或“hsa-miR-6766-5p”这样的术语,包含序列号129记载的hsa-miR-6766-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027432)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6766-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6766-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6766”(miRBase Accession No.MI0022611、序列号365)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4707-5p基因”或“hsa-miR-4707-5p”这样的术语,包含序列号130记载的hsa-miR-4707-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019807)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4707-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4707-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4707”(miRBase Accession No.MI0017340、序列号406)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7114-5p基因”或“hsa-miR-7114-5p”这样的术语,包含序列号131记载的hsa-miR-7114-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028125)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7114-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7114-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7114”(miRBase Accession No.MI0022965、序列号407)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6872-3p基因”或“hsa-miR-6872-3p”这样的术语,包含序列号132记载的hsa-miR-6872-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027645)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6872-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6872-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6872”(miRBase Accession No.MI0022719、序列号408)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6780b-5p基因”或“hsa-miR-6780b-5p”这样的术语,包含序列号133记载的hsa-miR-6780b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027572)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6780b-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6780b-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6780b”(miRBase Accession No.MI0022681、序列号409)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7845-5p基因”或“hsa-miR-7845-5p”这样的术语,包含序列号134记载的hsa-miR-7845-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030420)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7845-5p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷、e50746中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7845-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7845”(miRBase Accession No.MI0025515、序列号410)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6798-3p基因”或“hsa-miR-6798-3p”这样的术语,包含序列号135记载的hsa-miR-6798-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027497)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6798-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6798-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6798”(miRBase Accession No.MI0022643、序列号314)。
本说明书中使用的“hsa-miR-665基因”或“hsa-miR-665”这样的术语,包含序列号136记载的hsa-miR-665基因(miRBase Accession No.MIMAT0004952)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-665基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-665”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-665”(miRBase Accession No.MI0005563、序列号411)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6848-5p基因”或“hsa-miR-6848-5p”这样的术语,包含序列号137记载的hsa-miR-6848-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027596)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6848-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6848-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6848”(miRBase Accession No.MI0022694、序列号412)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5008-5p基因”或“hsa-miR-5008-5p”这样的术语,包含序列号138记载的hsa-miR-5008-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021039)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5008-5p基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNA Biol、8卷、p378-383中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5008-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5008”(miRBase Accession No.MI0017876、序列号413)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4294基因”或“hsa-miR-4294”这样的术语,包含序列号139记载的hsa-miR-4294基因(miRBase Accession No.MIMAT0016849)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4294基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4294”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4294”(miRBase Accession No.MI0015827、序列号414)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6511a-5p基因”或“hsa-miR-6511a-5p”这样的术语,包含序列号140记载的hsa-miR-6511a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025478)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6511a-5p基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum Mol Genet、20卷、p4025-4040中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6511a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6511a-1、hsa-mir-6511a-2、hsa-mir-6511a-3、hsa-mir-6511a-4”(miRBase Accession No.MI0022223、MI0023564、MI0023565、MI0023566、序列号415、416、417、418)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4435基因”或“hsa-miR-4435”这样的术语,包含序列号141记载的hsa-miR-4435基因(miRBase Accession No.MIMAT0018951)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4435基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4435”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4435-1、hsa-mir-4435-2”(miRBase Accession No.MI0016775、MI0016777、序列号419、420)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4747-3p基因”或“hsa-miR-4747-3p”这样的术语,包含序列号142记载的hsa-miR-4747-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019883)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4747-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4747-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4747”(miRBase Accession No.MI0017386、序列号421)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6880-3p基因”或“hsa-miR-6880-3p”这样的术语,包含序列号143记载的hsa-miR-6880-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027661)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6880-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6880-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6880”(miRBase Accession No.MI0022727、序列号422)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6869-5p基因”或“hsa-miR-6869-5p”这样的术语,包含序列号144记载的hsa-miR-6869-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027638)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6869-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6869-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6869”(miRBase Accession No.MI0022716、序列号423)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7150基因”或“hsa-miR-7150”这样的术语,包含序列号145记载的hsa-miR-7150基因(miRBase Accession No.MIMAT0028211)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7150基因可以通过Oulas A等、2009年、NucleicAcids Res、37卷、p3276-3287中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7150”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7150”(miRBase Accession No.MI0023610、序列号424)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1260a基因”或“hsa-miR-1260a”这样的术语,包含序列号146记载的hsa-miR-1260a基因(miRBase Accession No.MIMAT0005911)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1260a基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1260a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1260a”(miRBase Accession No.MI0006394、序列号425)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6877-5p基因”或“hsa-miR-6877-5p”这样的术语,包含序列号147记载的hsa-miR-6877-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027654)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6877-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6877-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6877”(miRBase Accession No.MI0022724、序列号426)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6721-5p基因”或“hsa-miR-6721-5p”这样的术语,包含序列号148记载的hsa-miR-6721-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025852)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6721-5p基因可以通过Li Y等、2012年、Gene、497卷、p330-335中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6721-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6721”(miRBase Accession No.MI0022556、序列号427)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4656基因”或“hsa-miR-4656”这样的术语,包含序列号149记载的hsa-miR-4656基因(miRBase Accession No.MIMAT0019723)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4656基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4656”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4656”(miRBase Accession No.MI0017284、序列号428)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1229-5p基因”或“hsa-miR-1229-5p”这样的术语,包含序列号150记载的hsa-miR-1229-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022942)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1229-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1229-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1229”(miRBase Accession No.MI0006319、序列号429)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4433a-3p基因”或“hsa-miR-4433a-3p”这样的术语,包含序列号151记载的hsa-miR-4433a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018949)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433a-3p基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4433a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4433a”(miRBase Accession No.MI0016773、序列号405)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4274基因”或“hsa-miR-4274”这样的术语,包含序列号152记载的hsa-miR-4274基因(miRBase Accession No.MIMAT0016906)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4274基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4274”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4274”(miRBase Accession No.MI0015884、序列号430)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4419b基因”或“hsa-miR-4419b”这样的术语,包含序列号153记载的hsa-miR-4419b基因(miRBase Accession No.MIMAT0019034)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4419b基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4419b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4419b”(miRBase Accession No.MI0016861、序列号431)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4674基因”或“hsa-miR-4674”这样的术语,包含序列号154记载的hsa-miR-4674基因(miRBase Accession No.MIMAT0019756)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4674基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4674”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4674”(miRBase Accession No.MI0017305、序列号432)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6893-5p基因”或“hsa-miR-6893-5p”这样的术语,包含序列号155记载的hsa-miR-6893-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027686)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6893-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6893-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6893”(miRBase Accession No.MI0022740、序列号433)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6763-3p基因”或“hsa-miR-6763-3p”这样的术语,包含序列号156记载的hsa-miR-6763-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027427)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6763-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6763-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6763”(miRBase Accession No.MI0022608、序列号434)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6762-5p基因”或“hsa-miR-6762-5p”这样的术语,包含序列号157记载的hsa-miR-6762-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027424)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6762-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6762-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6762”(miRBase Accession No.MI0022607、序列号435)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6738-5p基因”或“hsa-miR-6738-5p”这样的术语,包含序列号158记载的hsa-miR-6738-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027377)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6738-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6738-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6738”(miRBase Accession No.MI0022583、序列号436)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4513基因”或“hsa-miR-4513”这样的术语,包含序列号159记载的hsa-miR-4513基因(miRBase Accession No.MIMAT0019050)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4513基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4513”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4513”(miRBase Accession No.MI0016879、序列号437)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6746-5p基因”或“hsa-miR-6746-5p”这样的术语,包含序列号160记载的hsa-miR-6746-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027392)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6746-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6746-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6746”(miRBase Accession No.MI0022591、序列号438)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6880-5p基因”或“hsa-miR-6880-5p”这样的术语,包含序列号161记载的hsa-miR-6880-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027660)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6880-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6880-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6880”(miRBase Accession No.MI0022727、序列号422)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4736基因”或“hsa-miR-4736”这样的术语,包含序列号162记载的hsa-miR-4736基因(miRBase Accession No.MIMAT0019862)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4736基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4736”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4736”(miRBase Accession No.MI0017373、序列号439)。
本说明书中使用的“hsa-miR-718基因”或“hsa-miR-718”这样的术语,包含序列号163记载的hsa-miR-718基因(miRBase Accession No.MIMAT0012735)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-718基因可以通过Artzi S等、2008年、BMCBioinformatics、9卷、p39中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-718”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-718”(miRBase Accession No.MI0012489、序列号440)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6717-5p基因”或“hsa-miR-6717-5p”这样的术语,包含序列号164记载的hsa-miR-6717-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025846)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6717-5p基因可以通过Li Y等、2012年、Gene、497卷、p330-335中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6717-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6717”(miRBase Accession No.MI0022551、序列号441)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7847-3p基因”或“hsa-miR-7847-3p”这样的术语,包含序列号165记载的hsa-miR-7847-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0030422)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7847-3p基因可以通过Ple H等、2012年、PLoS One、7卷、e50746中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7847-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7847”(miRBase Accession No.MI0025517、序列号442)。
本说明书中使用的“hsa-miR-760基因”或“hsa-miR-760”这样的术语,包含序列号166记载的hsa-miR-760基因(miRBase Accession No.MIMAT0004957)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-760基因可以通过Berezikov E等、2006年、GenomeRes、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-760”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-760”(miRBase Accession No.MI0005567、序列号443)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1199-5p基因”或“hsa-miR-1199-5p”这样的术语,包含序列号167记载的hsa-miR-1199-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0031119)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1199-5p基因可以通过Salvi A等、2013年、Int J Oncol、42卷、p391-402中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1199-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1199”(miRBase Accession No.MI0020340、序列号444)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6813-5p基因”或“hsa-miR-6813-5p”这样的术语,包含序列号168记载的hsa-miR-6813-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027526)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6813-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6813-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6813”(miRBase Accession No.MI0022658、序列号445)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6769a-5p基因”或“hsa-miR-6769a-5p”这样的术语,包含序列号169记载的hsa-miR-6769a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027438)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6769a-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6769a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6769a”(miRBase Accession No.MI0022614、序列号446)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1193基因”或“hsa-miR-1193”这样的术语,包含序列号170记载的hsa-miR-1193基因(miRBase Accession No.MIMAT0015049)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1193基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1193”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1193”(miRBase Accession No.MI0014205、序列号447)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7108-3p基因”或“hsa-miR-7108-3p”这样的术语,包含序列号171记载的hsa-miR-7108-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028114)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7108-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7108-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7108”(miRBase Accession No.MI0022959、序列号448)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6741-5p基因”或“hsa-miR-6741-5p”这样的术语,包含序列号172记载的hsa-miR-6741-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027383)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6741-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6741-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6741”(miRBase Accession No.MI0022586、序列号449)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4298基因”或“hsa-miR-4298”这样的术语,包含序列号173记载的hsa-miR-4298基因(miRBase Accession No.MIMAT0016852)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4298基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4298”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4298”(miRBase Accession No.MI0015830、序列号450)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6796-3p基因”或“hsa-miR-6796-3p”这样的术语,包含序列号174记载的hsa-miR-6796-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027493)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6796-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6796-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6796”(miRBase Accession No.MI0022641、序列号451)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4750-5p基因”或“hsa-miR-4750-5p”这样的术语,包含序列号175记载的hsa-miR-4750-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019887)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4750-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4750-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4750”(miRBase Accession No.MI0017389、序列号452)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6785-5p基因”或“hsa-miR-6785-5p”这样的术语,包含序列号176记载的hsa-miR-6785-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027470)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6785-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6785-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6785”(miRBase Accession No.MI0022630、序列号453)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1292-3p基因”或“hsa-miR-1292-3p”这样的术语,包含序列号177记载的hsa-miR-1292-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022948)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1292-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1292-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1292”(miRBase Accession No.MI0006433、序列号454)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4749-3p基因”或“hsa-miR-4749-3p”这样的术语,包含序列号178记载的hsa-miR-4749-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019886)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4749-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4749-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4749”(miRBase Accession No.MI0017388、序列号455)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6800-3p基因”或“hsa-miR-6800-3p”这样的术语,包含序列号179记载的hsa-miR-6800-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027501)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6800-3p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6800-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6800”(miRBase Accession No.MI0022645、序列号293)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4722-5p基因”或“hsa-miR-4722-5p”这样的术语,包含序列号180记载的hsa-miR-4722-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019836)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4722-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4722-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4722”(miRBase Accession No.MI0017357、序列号456)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4746-3p基因”或“hsa-miR-4746-3p”这样的术语,包含序列号181记载的hsa-miR-4746-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019881)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4746-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4746-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4746”(miRBase Accession No.MI0017385、序列号457)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4450基因”或“hsa-miR-4450”这样的术语,包含序列号182记载的hsa-miR-4450基因(miRBase Accession No.MIMAT0018971)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4450基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4450”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4450”(miRBase Accession No.MI0016795、序列号458)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6795-5p基因”或“hsa-miR-6795-5p”这样的术语,包含序列号183记载的hsa-miR-6795-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027490)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6795-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6795-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6795”(miRBase Accession No.MI0022640、序列号459)。
本说明书中使用的“hsa-miR-365a-5p基因”或“hsa-miR-365a-5p”这样的术语,包含序列号184记载的hsa-miR-365a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0009199)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-365a-5p基因可以通过Xie X等、2005年、Nature、434卷、p338-345中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-365a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-365a”(miRBase Accession No.MI0000767、序列号460)。
本说明书中使用的“hsa-miR-498基因”或“hsa-miR-498”这样的术语,包含序列号185记载的hsa-miR-498基因(miRBase Accession No.MIMAT0002824)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-498基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet、37卷、p766-770中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-498”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-498”(miRBase Accession No.MI0003142、序列号461)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6797-5p基因”或“hsa-miR-6797-5p”这样的术语,包含序列号186记载的hsa-miR-6797-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027494)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6797-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6797-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6797”(miRBase Accession No.MI0022642、序列号462)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1470基因”或“hsa-miR-1470”这样的术语,包含序列号187记载的hsa-miR-1470基因(miRBase Accession No.MIMAT0007348)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1470基因可以通过Kawaji H等、2008年、BMCGenomics、9卷、p157中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1470”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1470”(miRBase Accession No.MI0007075、序列号463)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6851-5p基因”或“hsa-miR-6851-5p”这样的术语,包含序列号188记载的hsa-miR-6851-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027602)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6851-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6851-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6851”(miRBase Accession No.MI0022697、序列号464)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1247-3p基因”或“hsa-miR-1247-3p”这样的术语,包含序列号189记载的hsa-miR-1247-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022721)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1247-3p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1247-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1247”(miRBase Accession No.MI0006382、序列号465)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5196-5p基因”或“hsa-miR-5196-5p”这样的术语,包含序列号190记载的hsa-miR-5196-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021128)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5196-5p基因可以通过Schotte D等、2011年、Leukemia、25卷、p1389-1399中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5196-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5196”(miRBase Accession No.MI0018175、序列号466)。
本说明书中使用的“hsa-miR-208a-5p基因”或“hsa-miR-208a-5p”这样的术语,包含序列号191记载的hsa-miR-208a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026474)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-208a-5p基因可以通过Lagos-QuintanaM等、2003年、RNA、9卷、p175-179中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-208a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-208a”(miRBase Accession No.MI0000251、序列号467)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6842-5p基因”或“hsa-miR-6842-5p”这样的术语,包含序列号192记载的hsa-miR-6842-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027586)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6842-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6842-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6842”(miRBase Accession No.MI0022688、序列号468)。
本说明书中使用的“hsa-miR-150-3p基因”或“hsa-miR-150-3p”这样的术语,包含序列号193记载的hsa-miR-150-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004610)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-150-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-150-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-150”(miRBase Accession No.MI0000479、序列号469)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4534基因”或“hsa-miR-4534”这样的术语,包含序列号194记载的hsa-miR-4534基因(miRBase Accession No.MIMAT0019073)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4534基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4534”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4534”(miRBase Accession No.MI0016901、序列号470)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3135b基因”或“hsa-miR-3135b”这样的术语,包含序列号195记载的hsa-miR-3135b基因(miRBase Accession No.MIMAT0018985)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3135b基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3135b”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3135b”(miRBase Accession No.MI0016809、序列号471)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3131基因”或“hsa-miR-3131”这样的术语,包含序列号196记载的hsa-miR-3131基因(miRBase Accession No.MIMAT0014996)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3131基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3131”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3131”(miRBase Accession No.MI0014151、序列号472)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4792基因”或“hsa-miR-4792”这样的术语,包含序列号197记载的hsa-miR-4792基因(miRBase Accession No.MIMAT0019964)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4792基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4792”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4792”(miRBase Accession No.MI0017439、序列号473)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6510-5p基因”或“hsa-miR-6510-5p”这样的术语,包含序列号198记载的hsa-miR-6510-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025476)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6510-5p基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum Mol Genet、20卷、p4025-4040中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6510-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6510”(miRBase Accession No.MI0022222、序列号474)。
本说明书中使用的“hsa-miR-504-3p基因”或“hsa-miR-504-3p”这样的术语,包含序列号199记载的hsa-miR-504-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026612)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-504-3p基因可以通过Bentwich I等、2005年、Nat Genet、37卷、p766-770中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-504-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-504”(miRBase Accession No.MI0003189、序列号475)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3619-3p基因”或“hsa-miR-3619-3p”这样的术语,包含序列号200记载的hsa-miR-3619-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019219)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3619-3p基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol、8卷、p58中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3619-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3619”(miRBase Accession No.MI0016009、序列号476)。
本说明书中使用的“hsa-miR-671-5p基因”或“hsa-miR-671-5p”这样的术语,包含序列号201记载的hsa-miR-671-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0003880)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-671-5p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-671-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-671”(miRBase Accession No.MI0003760、序列号477)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4667-5p基因”或“hsa-miR-4667-5p”这样的术语,包含序列号202记载的hsa-miR-4667-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019743)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4667-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4667-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4667”(miRBase Accession No.MI0017297、序列号478)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4430基因”或“hsa-miR-4430”这样的术语,包含序列号203记载的hsa-miR-4430基因(miRBase Accession No.MIMAT0018945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4430基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4430”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4430”(miRBase Accession No.MI0016769、序列号479)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3195基因”或“hsa-miR-3195”这样的术语,包含序列号204记载的hsa-miR-3195基因(miRBase Accession No.MIMAT0015079)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3195基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3195”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3195”(miRBase Accession No.MI0014240、序列号480)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3679-5p基因”或“hsa-miR-3679-5p”这样的术语,包含序列号205记载的hsa-miR-3679-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018104)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3679-5p基因可以通过Creighton CJ等、2010年、PLoS One、5卷、e9637中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3679-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3679”(miRBase Accession No.MI0016080、序列号358)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6076基因”或“hsa-miR-6076”这样的术语,包含序列号206记载的hsa-miR-6076基因(miRBase Accession No.MIMAT0023701)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6076基因可以通过Voellenkle C等、2012年、RNA、18卷、p472-484中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6076”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6076”(miRBase Accession No.MI0020353、序列号481)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6515-5p基因”或“hsa-miR-6515-5p”这样的术语,包含序列号207记载的hsa-miR-6515-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025486)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6515-5p基因可以通过Joyce CE等、2011年、Hum Mol Genet、20卷、p4025-4040中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6515-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6515”(miRBase Accession No.MI0022227、序列号340)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6820-5p基因”或“hsa-miR-6820-5p”这样的术语,包含序列号208记载的hsa-miR-6820-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027540)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6820-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6820-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6820”(miRBase Accession No.MI0022665、序列号482)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4634基因”或“hsa-miR-4634”这样的术语,包含序列号209记载的hsa-miR-4634基因(miRBase Accession No.MIMAT0019691)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4634基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4634”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4634”(miRBase Accession No.MI0017261、序列号483)。
本说明书中使用的“hsa-miR-187-5p基因”或“hsa-miR-187-5p”这样的术语,包含序列号210记载的hsa-miR-187-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004561)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-187-5p基因可以通过Lim LP等、2003年、Science、299卷、p1540中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-187-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-187”(miRBase Accession No.MI0000274、序列号484)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6763-5p基因”或“hsa-miR-6763-5p”这样的术语,包含序列号211记载的hsa-miR-6763-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027426)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6763-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6763-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6763”(miRBase Accession No.MI0022608、序列号434)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1908-3p基因”或“hsa-miR-1908-3p”这样的术语,包含序列号212记载的hsa-miR-1908-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026916)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1908-3p基因可以通过Bar M等、2008年、Stem Cells、26卷、p2496-2505中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1908-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase Accession No.MI0008329、序列号393)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1181基因”或“hsa-miR-1181”这样的术语,包含序列号213记载的hsa-miR-1181基因(miRBase Accession No.MIMAT0005826)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1181基因可以通过Subramanian S等、2008年、Oncogene、27卷、p2015-2026中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1181”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1181”(miRBase Accession No.MI0006274、序列号485)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6782-5p基因”或“hsa-miR-6782-5p”这样的术语,包含序列号214记载的hsa-miR-6782-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027464)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6782-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6782-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6782”(miRBase Accession No.MI0022627、序列号486)。
本说明书中使用的“hsa-miR-5010-5p基因”或“hsa-miR-5010-5p”这样的术语,包含序列号215记载的hsa-miR-5010-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0021043)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5010-5p基因可以通过Hansen TB等、2011年、RNA Biol、8卷、p378-383中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-5010-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-5010”(miRBase Accession No.MI0017878、序列号487)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6870-5p基因”或“hsa-miR-6870-5p”这样的术语,包含序列号216记载的hsa-miR-6870-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027640)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6870-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6870-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6870”(miRBase Accession No.MI0022717、序列号488)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6124基因”或“hsa-miR-6124”这样的术语,包含序列号217记载的hsa-miR-6124基因(miRBase Accession No.MIMAT0024597)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6124基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol、86卷、p5278-5287中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6124”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6124”(miRBase Accession No.MI0021258、序列号489)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1249-5p基因”或“hsa-miR-1249-5p”这样的术语,包含序列号218记载的hsa-miR-1249-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0032029)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1249-5p基因可以通过Morin RD等、2008年、Genome Res、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1249-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1249”(miRBase Accession No.MI0006384、序列号321)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6511b-5p基因”或“hsa-miR-6511b-5p”这样的术语,包含序列号219记载的hsa-miR-6511b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0025847)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6511b-5p基因可以通过Li Y等、2012年、Gene、497卷、p330-335中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6511b-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6511b-1、hsa-mir-6511b-2”(miRBase AccessionNo.MI0022552、MI0023431、序列号490、491)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1254基因”或“hsa-miR-1254”这样的术语,包含序列号220记载的hsa-miR-1254基因(miRBase Accession No.MIMAT0005905)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1254基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1254”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1254-1、hsa-mir-1254-2”(miRBase Accession No.MI0006388、MI0016747、序列号492、493)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4727-3p基因”或“hsa-miR-4727-3p”这样的术语,包含序列号221记载的hsa-miR-4727-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019848)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4727-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4727-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4727”(miRBase Accession No.MI0017364、序列号494)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4259基因”或“hsa-miR-4259”这样的术语,包含序列号222记载的hsa-miR-4259基因(miRBase Accession No.MIMAT0016880)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4259基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4259”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4259”(miRBase Accession No.MI0015858、序列号495)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4771基因”或“hsa-miR-4771”这样的术语,包含序列号223记载的hsa-miR-4771基因(miRBase Accession No.MIMAT0019925)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4771基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4771”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4771-1、hsa-mir-4771-2”(miRBase Accession No.MI0017412、MI0017413、序列号496、497)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3622a-5p基因”或“hsa-miR-3622a-5p”这样的术语,包含序列号224记载的hsa-miR-3622a-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018003)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3622a-5p基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol、8卷、p58中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3622a-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3622a”(miRBase Accession No.MI0016013、序列号498)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4480基因”或“hsa-miR-4480”这样的术语,包含序列号225记载的hsa-miR-4480基因(miRBase Accession No.MIMAT0019014)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4480基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4480”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4480”(miRBase Accession No.MI0016841、序列号499)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4740-5p基因”或“hsa-miR-4740-5p”这样的术语,包含序列号226记载的hsa-miR-4740-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019869)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4740-5p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4740-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4740”(miRBase Accession No.MI0017378、序列号500)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6777-5p基因”或“hsa-miR-6777-5p”这样的术语,包含序列号227记载的hsa-miR-6777-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027454)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6777-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6777-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6777”(miRBase Accession No.MI0022622、序列号501)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6794-5p基因”或“hsa-miR-6794-5p”这样的术语,包含序列号228记载的hsa-miR-6794-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027488)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6794-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6794-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6794”(miRBase Accession No.MI0022639、序列号502)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4687-3p基因”或“hsa-miR-4687-3p”这样的术语,包含序列号229记载的hsa-miR-4687-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019775)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4687-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4687-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4687”(miRBase Accession No.MI0017319、序列号341)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6743-5p基因”或“hsa-miR-6743-5p”这样的术语,包含序列号230记载的hsa-miR-6743-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027387)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6743-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6743-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6743”(miRBase Accession No.MI0022588、序列号503)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6771-5p基因”或“hsa-miR-6771-5p”这样的术语,包含序列号231记载的hsa-miR-6771-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027442)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6771-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6771-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6771”(miRBase Accession No.MI0022616、序列号504)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3141基因”或“hsa-miR-3141”这样的术语,包含序列号232记载的hsa-miR-3141基因(miRBase Accession No.MIMAT0015010)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3141基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3141”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3141”(miRBase Accession No.MI0014165、序列号505)。
本说明书中使用的“hsa-miR-3162-5p基因”或“hsa-miR-3162-5p”这样的术语,包含序列号233记载的hsa-miR-3162-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0015036)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3162-5p基因可以通过Stark MS等、2010年、PLoS One、5卷、e9685中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-3162-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-3162”(miRBase Accession No.MI0014192、序列号506)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4271基因”或“hsa-miR-4271”这样的术语,包含序列号234记载的hsa-miR-4271基因(miRBase Accession No.MIMAT0016901)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4271基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4271”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4271”(miRBase Accession No.MI0015879、序列号507)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1227-5p基因”或“hsa-miR-1227-5p”这样的术语,包含序列号235记载的hsa-miR-1227-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022941)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1227-5p基因可以通过Berezikov E等、2007年、Mol Cell、28卷、p328-336中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1227-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1227”(miRBase Accession No.MI0006316、序列号508)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4257基因”或“hsa-miR-4257”这样的术语,包含序列号236记载的hsa-miR-4257基因(miRBase Accession No.MIMAT0016878)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4257基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4257”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4257”(miRBase Accession No.MI0015856、序列号509)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4270基因”或“hsa-miR-4270”这样的术语,包含序列号237记载的hsa-miR-4270基因(miRBase Accession No.MIMAT0016900)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4270基因可以通过Goff LA等、2009年、PLoS One、4卷、e7192中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4270”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4270”(miRBase Accession No.MI0015878、序列号510)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4516基因”或“hsa-miR-4516”这样的术语,包含序列号238记载的hsa-miR-4516基因(miRBase Accession No.MIMAT0019053)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4516基因可以通过Jima DD等、2010年、Blood、116卷、e118-e127中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4516”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4516”(miRBase Accession No.MI0016882、序列号511)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4651基因”或“hsa-miR-4651”这样的术语,包含序列号239记载的hsa-miR-4651基因(miRBase Accession No.MIMAT0019715)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4651基因可以通过Persson H等、2011年、CancerRes、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4651”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4651”(miRBase Accession No.MI0017279、序列号512)。
本说明书中使用的“hsa-miR-4725-3p基因”或“hsa-miR-4725-3p”这样的术语,包含序列号240记载的hsa-miR-4725-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0019844)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4725-3p基因可以通过Persson H等、2011年、Cancer Res、71卷、p78-86中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-4725-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-4725”(miRBase Accession No.MI0017362、序列号513)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6125基因”或“hsa-miR-6125”这样的术语,包含序列号241记载的hsa-miR-6125基因(miRBase Accession No.MIMAT0024598)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6125基因可以通过Smith JL等、2012年、J Virol、86卷、p5278-5287中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6125”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6125”(miRBase Accession No.MI0021259、序列号514)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6732-5p基因”或“hsa-miR-6732-5p”这样的术语,包含序列号242记载的hsa-miR-6732-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027365)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6732-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6732-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6732”(miRBase Accession No.MI0022577、序列号515)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6791-5p基因”或“hsa-miR-6791-5p”这样的术语,包含序列号243记载的hsa-miR-6791-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027482)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6791-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6791-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6791”(miRBase Accession No.MI0022636、序列号516)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6819-5p基因”或“hsa-miR-6819-5p”这样的术语,包含序列号244记载的hsa-miR-6819-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027538)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6819-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6819-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6819”(miRBase Accession No.MI0022664、序列号517)。
本说明书中使用的“hsa-miR-6891-5p基因”或“hsa-miR-6891-5p”这样的术语,包含序列号245记载的hsa-miR-6891-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0027682)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6891-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-6891-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-6891”(miRBase Accession No.MI0022738、序列号518)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7108-5p基因”或“hsa-miR-7108-5p”这样的术语,包含序列号246记载的hsa-miR-7108-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028113)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7108-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7108-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7108”(miRBase Accession No.MI0022959、序列号448)。
本说明书中使用的“hsa-miR-7109-5p基因”或“hsa-miR-7109-5p”这样的术语,包含序列号247记载的hsa-miR-7109-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0028115)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7109-5p基因可以通过Ladewig E等、2012年、Genome Res、22卷、p1634-1645中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-7109-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-7109”(miRBase Accession No.MI0022960、序列号519)。
本说明书中使用的“hsa-miR-320a基因”或“hsa-miR-320a”这样的术语,包含序列号248记载的hsa-miR-320a基因(miRBase Accession No.MIMAT0000510)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-320a基因可以通过Michael MZ等、2003年、MolCancer Res、1卷、p882-891中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-320a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-320a”(miRBase Accession No.MI0000542、序列号520)。
本说明书中使用的“hsa-miR-663a基因”或“hsa-miR-663a”这样的术语,包含序列号249记载的hsa-miR-663a基因(miRBase Accession No.MIMAT0003326)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-663a基因可以通过Cummins JM等、2006年、ProcNatl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-663a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-663a”(miRBase Accession No.MI0003672、序列号521)。
本说明书中使用的“hsa-miR-328-5p基因”或“hsa-miR-328-5p”这样的术语,包含序列号250记载的hsa-miR-328-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026486)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-328-5p基因可以通过Kim J等、2004年、ProcNatl Acad Sci U S A、101卷、p360-365中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-328-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-328”(miRBase Accession No.MI0000804、序列号522)。
本说明书中使用的“hsa-miR-642b-3p基因”或“hsa-miR-642b-3p”这样的术语,包含序列号251记载的hsa-miR-642b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0018444)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-642b-3p基因可以通过Witten D等、2010年、BMC Biol、8卷、p58中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-642b-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-642b”(miRBase Accession No.MI0016685、序列号523)。
本说明书中使用的“hsa-miR-128-2-5p基因”或“hsa-miR-128-2-5p”这样的术语,包含序列号252记载的hsa-miR-128-2-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0031095)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-128-2-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-128-2-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-128-2”(miRBase AccessionNo.MI0000727、序列号524)。
本说明书中使用的“hsa-miR-125a-3p基因”或“hsa-miR-125a-3p”这样的术语,包含序列号253记载的hsa-miR-125a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004602)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-125a-3p基因可以通过Lagos-QuintanaM等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-125a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-125a”(miRBase Accession No.MI0000469、序列号525)。
本说明书中使用的“hsa-miR-191-5p基因”或“hsa-miR-191-5p”这样的术语,包含序列号254记载的hsa-miR-191-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000440)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-191-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2003年、RNA、9卷、p175-179中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-191-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-191”(miRBase Accession No.MI0000465、序列号526)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92b-5p基因”或“hsa-miR-92b-5p”这样的术语,包含序列号255记载的hsa-miR-92b-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004792)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92b-5p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-92b-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92b”(miRBase AccessionNo.MI0003560、序列号527)。
本说明书中使用的“hsa-miR-296-5p基因”或“hsa-miR-296-5p”这样的术语,包含序列号256记载的hsa-miR-296-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000690)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-296-5p基因可以通过Houbaviy HB等、2003年、Dev Cell、5卷、p351-358中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-296-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-296”(miRBase Accession No.MI0000747、序列号336)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1246基因”或“hsa-miR-1246”这样的术语,包含序列号257记载的hsa-miR-1246基因(miRBase Accession No.MIMAT0005898)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1246基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1246”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1246”(miRBase Accession No.MI0006381、序列号528)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92a-2-5p基因”或“hsa-miR-92a-2-5p”这样的术语,包含序列号258记载的hsa-miR-92a-2-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004508)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92a-2-5p基因可以通过Mourelatos Z等、2002年、Genes Dev、16卷、p720-728中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-92a-2-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92a-2”(miRBase Accession No.MI0000094、序列号529)。
本说明书中使用的“hsa-miR-128-1-5p基因”或“hsa-miR-128-1-5p”这样的术语,包含序列号259记载的hsa-miR-128-1-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0026477)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-128-1-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-128-1-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-128-1”(miRBase AccessionNo.MI0000447、序列号530)。
本说明书中使用的“hsa-miR-1290基因”或“hsa-miR-1290”这样的术语,包含序列号260记载的hsa-miR-1290基因(miRBase Accession No.MIMAT0005880)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1290基因可以通过Morin RD等、2008年、GenomeRes、18卷、p610-621中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-1290”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-1290”(miRBase Accession No.MI0006352、序列号531)。
本说明书中使用的“hsa-miR-211-3p基因”或“hsa-miR-211-3p”这样的术语,包含序列号261记载的hsa-miR-211-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022694)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-211-3p基因可以通过Lim LP等、2003年、Science、299卷、p1540中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-211-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-211”(miRBase Accession No.MI0000287、序列号532)。
本说明书中使用的“hsa-miR-744-5p基因”或“hsa-miR-744-5p”这样的术语,包含序列号262记载的hsa-miR-744-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004945)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-744-5p基因可以通过Berezikov E等、2006年、Genome Res、16卷、p1289-1298中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-744-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-744”(miRBase Accession No.MI0005559、序列号533)。
本说明书中使用的“hsa-miR-135a-3p基因”或“hsa-miR-135a-3p”这样的术语,包含序列号263记载的hsa-miR-135a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004595)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-135a-3p基因可以通过Lagos-QuintanaM等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-135a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-135a-1”(miRBase Accession No.MI0000452、序列号534)。
本说明书中使用的“hsa-miR-451a基因”或“hsa-miR-451a”这样的术语,包含序列号264记载的hsa-miR-451a基因(miRBase Accession No.MIMAT0001631)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-451a基因可以通过Altuvia Y等、2005年、NucleicAcids Res、33卷、p2697-2706中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-451a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-451a”(miRBase Accession No.MI0001729、序列号535)。
本说明书中使用的“hsa-miR-625-3p基因”或“hsa-miR-625-3p”这样的术语,包含序列号265记载的hsa-miR-625-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004808)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-625-3p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-625-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-625”(miRBase AccessionNo.MI0003639、序列号536)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92a-3p基因”或“hsa-miR-92a-3p”这样的术语,包含序列号266记载的hsa-miR-92a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000092)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92a-3p基因可以通过Mourelatos Z等、2002年、Genes Dev、16卷、p720-728中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-92a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92a-1、hsa-mir-92a-2”(miRBase AccessionNo.MI0000093、MI0000094、序列号537、529)。
本说明书中使用的“hsa-miR-422a基因”或“hsa-miR-422a”这样的术语,包含序列号267记载的hsa-miR-422a基因(miRBase Accession No.MIMAT0001339)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-422a基因可以通过Kasashima K等、2004年、BiochemBiophys Res Commun、322卷、p403-410中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-422a”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-422a”(miRBase Accession No.MI0001444、序列号538)。
本说明书中使用的“hsa-miR-642a-3p基因”或“hsa-miR-642a-3p”这样的术语,包含序列号268记载的hsa-miR-642a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0020924)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-642a-3p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-642a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-642a”(miRBase AccessionNo.MI0003657、序列号539)。
本说明书中使用的“hsa-miR-483-5p基因”或“hsa-miR-483-5p”这样的术语,包含序列号269记载的hsa-miR-483-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0004761)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-483-5p基因可以通过Fu H等、2005年、FEBSLett、579卷、p3849-3854中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-483-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-483”(miRBase Accession No.MI0002467、序列号540)。
本说明书中使用的“hsa-miR-652-5p基因”或“hsa-miR-652-5p”这样的术语,包含序列号270记载的hsa-miR-652-5p基因(miRBase Accession No.MIMAT0022709)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-652-5p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-652-5p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-652”(miRBase AccessionNo.MI0003667、序列号541)。
本说明书中使用的“hsa-miR-24-3p基因”或“hsa-miR-24-3p”这样的术语,包含序列号271记载的hsa-miR-24-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000080)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-24-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2001年、Science、294卷、p853-858中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-24-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-24-1、hsa-mir-24-2”(miRBase Accession No.MI0000080、MI0000081、序列号542、543)。
本说明书中使用的“hsa-miR-23b-3p基因”或“hsa-miR-23b-3p”这样的术语,包含序列号272记载的hsa-miR-23b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000418)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-23b-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2002年、Curr Biol、12卷、p735-739中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-23b-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-23b”(miRBase Accession No.MI0000439、序列号544)。
本说明书中使用的“hsa-miR-23a-3p基因”或“hsa-miR-23a-3p”这样的术语,包含序列号273记载的hsa-miR-23a-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000078)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-23a-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2001年、Science、294卷、p853-858中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-23a-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-23a”(miRBase Accession No.MI0000079、序列号545)。
本说明书中使用的“hsa-miR-92b-3p基因”或“hsa-miR-92b-3p”这样的术语,包含序列号274记载的hsa-miR-92b-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0003218)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92b-3p基因可以通过Cummins JM等、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103卷、p3687-3692中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-92b-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-92b”(miRBase AccessionNo.MI0003560、序列号527)。
本说明书中使用的“hsa-miR-22-3p基因”或“hsa-miR-22-3p”这样的术语,包含序列号275记载的hsa-miR-22-3p基因(miRBase Accession No.MIMAT0000077)、该基因的其他生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-22-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等、2001年、Science、294卷、p853-858中记载的方法获得。另外,“hsa-miR-22-3p”作为其前体,已知采取发夹样结构的“hsa-mir-22”(miRBase Accession No.MI0000078、序列号546)。
另外,成熟型的miRNA从形成发夹样结构的RNA前体作为成熟型miRNA被切下时,有时以在序列的前后短1个~数个碱基或长1个~数个碱基的方式被切下、和/或发生碱基的置换而成为突变体,被称为isomiR(Morin RD.等,2008年,Genome Res.,第18卷,p.610-621)。在miRBase版本21中,除了序列号1~275的任一项所示的碱基序列之外,还显示了大量被称为isomiR的序列号547~842的任一项所示的碱基序列的突变体和片段。这些突变体也还可以作为序列号1~275的任一项所示的碱基序列的miRNA获得。即,由本发明的序列号2、3、4、8、11、14、17、18、20、24、25、29、34、36、39、40、41、42、43、44、45、51、53、55、57、59、62、63、66、67、69、70、71、72、73、75、76、78、79、84、87、88、90、94、96、98、101、102、103、104、105、110、112、113、117、119、121、122、123、124、125、127、130、136、140、141、146、148、151、153、154、159、164、166、170、175、180、184、185、189、190、193、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、207、210、212、213、215、217、218、219、220、221、223、224、229、232、233、238、239、240、241、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、269、270、271、272、274和275所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中,例如作为例如登记在miRBase版本21中的最长的突变体,分别可列举序列号547、549、551、554、556、560、563、565、567、570、572、574、576、578、580、582、584、586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、623、625、627、629、632、634、636、638、641、644、646、649、651、653、655、657、661、663、665、668、670、672、674、676、678、680、682、685、687、689、691、694、696、698、700、702、704、707、709、711、714、717、720、722、725、727、729、731、733、735、737、739、741、743、745、747、749、751、754、756、758、760、762、764、766、768、770、772、774、776、778、780、783、785、787、789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、811、813、815、817、819、821、823、825、827、830、832、834、836、839和841所示的多核苷酸。另外,由本发明的序列号2、3、4、8、11、14、17、18、20、24、25、29、34、36、39、40、41、42、43、44、45、51、53、55、57、59、62、63、66、67、69、70、71、72、73、75、76、78、79、84、87、88、90、94、96、98、101、102、103、104、105、110、112、113、117、119、121、122、123、124、125、127、130、136、140、141、146、148、151、153、154、159、164、166、170、175、180、184、185、189、190、193、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、207、210、212、213、215、217、218、219、220、221、223、224、229、232、233、238、239、240、241、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、269、270、271、272、274和275所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中,例如作为例如登记在miRBase版本21中的最短的突变体,分别可列举序列号548、550、552、555、557、561、564、566、568、571、573、575、577、579、581、583、585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621、624、626、628、630、633、635、637、639、642、645、647、650、652、654、656、658、662、664、666、669、671、673、675、677、679、681、683、686、688、690、692、695、697、699、701、703、705、708、710、712、715、718、721、723、726、728、730、732、734、736、738、740、742、744、746、748、750、752、755、757、759、761、763、765、767、769、771、773、775、777、779、781、784、786、788、790、792、794、796、798、800、802、804、806、808、810、812、814、816、818、820、822、824、826、828、831、833、835、837、840和842所示的序列的多核苷酸。另外,除了这些突变体和片段以外,还可列举作为登记在miRBase的序列号1~275多种isomiR的多核苷酸。进而,作为包含序列号1~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸的例子,分别可列举作为前体的序列号276~546的任一项所示的多核苷酸。
将序列号1~842所示的基因的名称和miRBase Accession No.(登记号)示于表1。
本说明书中“能够特异性地结合”是指本发明中使用的核酸探针或引物等核酸能够与特定的目标核酸结合,与其他核酸实质上不结合。
表1
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发明的效果
根据本发明,能够容易并且高准确度地检测卵巢肿瘤。例如,将可低侵袭地采集的患者的血液、血清和/或血浆中的1种至数种miRNA的表达量的测定值作为指标,能够容易检测出患者是否是卵巢肿瘤。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请2017-090799号的公开内容。
附图说明
图1:该图显示由作为前体的序列号405所示的hsa-mir-4433a生成的序列号128所示的hsa-miR-4433a-5p、和序列号151所示的hsa-miR-4433a-3p的碱基序列的关系。
图2:左图是以作为学习样本组选择的健常者(280人)和卵巢肿瘤患者(303人)的血清中的hsa-miR-4675(序列号1)表达量的测定值作为纵轴分别表示的图。图中的水平线表示通过Fisher判别分析进行最优化而得的判别两组的阈值(7.75)。右图是以作为验证样本组选择的健常者(120人)和卵巢肿瘤患者(131人)的hsa-miR-4675(序列号1)表达量的测定值作为纵轴分别表示的图。图中的水平线表示在学习样本组中设定的、判别两组的阈值(7.75)。
图3:上图是由作为学习样本组选择的未患卵巢肿瘤的受检者(健常者280人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者257人、除卵巢癌以外的癌患者280人,合计817人)和卵巢肿瘤患者(303人)的血清中的hsa-miR-296-5p(序列号256)、hsa-miR-3131(序列号196)、hsa-miR-1290(序列号260)、hsa-miR-642a-3p(序列号268)、和hsa-miR-128-2-5p(序列号252)的表达量的测定值,使用Fisher判别分析制成判别式(1.390×hsa-miR-296-5p-1.095×hsa-miR-3131+0.201×hsa-miR-1290+0.695×hsa-miR-642a-3p+0.306×hsa-miR-128-2-5p-13.186),以由该判别式得到的判别得分作为纵轴、以样品组作为横轴表示的图。图中的虚线表示判别得分为0的用于判别两组的判别边界。下图是将作为验证样本组选择的未患卵巢肿瘤的受检者(健常者120人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者111人、除了卵巢癌以外的癌患者120人的合计351人)和卵巢肿瘤患者(131人)的血清中的hsa-miR-296-5p(序列号256)、hsa-miR-3131(序列号196)、hsa-miR-1290(序列号260)、hsa-miR-642a-3p(序列号268)、和hsa-miR-128-2-5p(序列号252)的表达量的测定值代入学习样本组中制成的判别式(1.390×hsa-miR-296-5p-1.095×hsa-miR-3131+0.201×hsa-miR-1290+0.695×hsa-miR-642a-3p+0.306×hsa-miR-128-2-5p-13.186)中,以得到的判别得分作为纵轴、以样品组作为横轴表示的图。图中的虚线表示判别得分为0的用于判别两组的判别边界。
具体实施方式
以下更具体地说明本发明。
1.卵巢肿瘤的目标核酸
用于使用本发明的上述定义的卵巢肿瘤检测用的核酸探针或引物等核酸检测卵巢肿瘤或卵巢肿瘤细胞存在和/或不存在的、作为卵巢肿瘤标志物的主要目标核酸包含选自由hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-642b-3p和hsa-miR-642a-3p组成的组中的至少1种miRNA。进而能够与这些miRNA组合的其他卵巢肿瘤标志物、即选自由hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-22-3p组成的组中的至少1种miRNA也优选作为目标核酸使用。
上述miRNA中包含例如,包含序列号1~275的任一项所示的碱基序列的人基因(即,分别为hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p和hsa-miR-22-3p)、其同族体、其转录产物、或/和其突变体或衍生物。其中,基因、同族体、转录产物、突变体和衍生物如上述定义。
优选的目标核酸是包含序列号1~842的任一项所示的碱基序列的人基因、其转录产物,更优选为该转录产物即miRNA、作为该转录产物的前体RNA的pri-miRNA或pre-miRNA。
第1目标基因是hsa-miR-4675基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第2目标基因是hsa-miR-4783-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第3目标基因是hsa-miR-1228-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第4目标基因是hsa-miR-4532基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第5目标基因是hsa-miR-6802-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第6目标基因是hsa-miR-6784-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第7目标基因是hsa-miR-3940-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第8目标基因是hsa-miR-1307-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第9目标基因是hsa-miR-8073基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第10目标基因是hsa-miR-3184-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第11目标基因是hsa-miR-1233-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第12目标基因是hsa-miR-6088基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第13目标基因是hsa-miR-5195-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第14目标基因是hsa-miR-320b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第15目标基因是hsa-miR-4649-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第16目标基因是hsa-miR-6800-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第17目标基因是hsa-miR-1343-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第18目标基因是hsa-miR-4730基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第19目标基因是hsa-miR-6885-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第20目标基因是hsa-miR-5100基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第21目标基因是hsa-miR-1203基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第22目标基因是hsa-miR-6756-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第23目标基因是hsa-miR-373-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第24目标基因是hsa-miR-1268a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第25目标基因是hsa-miR-1260b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第26目标基因是hsa-miR-4258基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第27目标基因是hsa-miR-4697-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第28目标基因是hsa-miR-1469基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第29目标基因是hsa-miR-4515基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第30目标基因是hsa-miR-6861-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第31目标基因是hsa-miR-6821-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第32目标基因是hsa-miR-575基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第33目标基因是hsa-miR-6805-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第34目标基因是hsa-miR-4758-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第35目标基因是hsa-miR-3663-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第36目标基因是hsa-miR-4530基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第37目标基因是hsa-miR-6798-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第38目标基因是hsa-miR-6781-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第39目标基因是hsa-miR-885-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第40目标基因是hsa-miR-1273g-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第41目标基因是hsa-miR-4787-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第42目标基因是hsa-miR-4454基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第43目标基因是hsa-miR-4706基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第44目标基因是hsa-miR-1249-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第45目标基因是hsa-miR-887-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第46目标基因是hsa-miR-6786-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第47目标基因是hsa-miR-1238-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第48目标基因是hsa-miR-6749-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第49目标基因是hsa-miR-6729-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第50目标基因是hsa-miR-6825-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第51目标基因是hsa-miR-663b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第52目标基因是hsa-miR-6858-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第53目标基因是hsa-miR-4690-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第54目标基因是hsa-miR-6765-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第55目标基因是hsa-miR-4710基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第56目标基因是hsa-miR-6775-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第57目标基因是hsa-miR-371a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
58目标基因是hsa-miR-6816-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第59目标基因是hsa-miR-296-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第60目标基因是hsa-miR-7977基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第61目标基因是hsa-miR-8069基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第62目标基因是hsa-miR-6515-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第63目标基因是hsa-miR-4687-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第64目标基因是hsa-miR-1343-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第65目标基因是hsa-miR-7110-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第66目标基因是hsa-miR-4525基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第67目标基因是hsa-miR-3158-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第68目标基因是hsa-miR-6787-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第69目标基因是hsa-miR-614基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第70目标基因是hsa-miR-4689基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第71目标基因是hsa-miR-1185-2-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第72目标基因是hsa-miR-1268b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第73目标基因是hsa-miR-1228-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第74目标基因是hsa-miR-1185-1-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第75目标基因是hsa-miR-940基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第76目标基因是hsa-miR-939-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第77目标基因是hsa-miR-6757-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第78目标基因是hsa-miR-1275基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第79目标基因是hsa-miR-5001-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第80目标基因是hsa-miR-6826-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第81目标基因是hsa-miR-6765-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第82目标基因是hsa-miR-3679-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第83目标基因是hsa-miR-4718基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第84目标基因是hsa-miR-4286基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第85目标基因是hsa-miR-8059基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第86目标基因是hsa-miR-4447基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第87目标基因是hsa-miR-4448基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第88目标基因是hsa-miR-658基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第89目标基因是hsa-miR-6766-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第90目标基因是hsa-miR-197-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第91目标基因是hsa-miR-6887-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第92目标基因是hsa-miR-6742-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第93目标基因是hsa-miR-6729-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第94目标基因是hsa-miR-5090基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第95目标基因是hsa-miR-7975基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第96目标基因是hsa-miR-4505基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第97目标基因是hsa-miR-6889-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第98目标基因是hsa-miR-4708-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第99目标基因是hsa-miR-6131基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第100目标基因是hsa-miR-1225-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第101目标基因是hsa-miR-6132基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第102目标基因是hsa-miR-4734基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第103目标基因是hsa-miR-3194-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第104目标基因是hsa-miR-638基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第105目标基因是hsa-miR-2467-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第106目标基因是hsa-miR-4728-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第107目标基因是hsa-miR-5572基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第108目标基因是hsa-miR-6789-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第109目标基因是hsa-miR-8063基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第110目标基因是hsa-miR-4429基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第111目标基因是hsa-miR-6840-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第112目标基因是hsa-miR-4476基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第113目标基因是hsa-miR-675-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第114目标基因是hsa-miR-711基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第115目标基因是hsa-miR-6875-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第116目标基因是hsa-miR-3160-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第117目标基因是hsa-miR-1908-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第118目标基因是hsa-miR-6726-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第119目标基因是hsa-miR-1913基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第120目标基因是hsa-miR-8071基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第121目标基因是hsa-miR-3648基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第122目标基因是hsa-miR-4732-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第123目标基因是hsa-miR-4787-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第124目标基因是hsa-miR-3917基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第125目标基因是hsa-miR-619-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第126目标基因是hsa-miR-1231基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第127目标基因是hsa-miR-342-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第128目标基因是hsa-miR-4433a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第129目标基因是hsa-miR-6766-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第130目标基因是hsa-miR-4707-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第131目标基因是hsa-miR-7114-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第132目标基因是hsa-miR-6872-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第133目标基因是hsa-miR-6780b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第134目标基因是hsa-miR-7845-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第135目标基因是hsa-miR-6798-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第136目标基因是hsa-miR-665基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第137目标基因是hsa-miR-6848-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第138目标基因是hsa-miR-5008-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第139目标基因是hsa-miR-4294基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第140目标基因是hsa-miR-6511a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第141目标基因是hsa-miR-4435基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第142目标基因是hsa-miR-4747-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第143目标基因是hsa-miR-6880-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第144目标基因是hsa-miR-6869-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第145目标基因是hsa-miR-7150基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第146目标基因是hsa-miR-1260a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第147目标基因是hsa-miR-6877-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第148目标基因是hsa-miR-6721-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第149目标基因是hsa-miR-4656基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第150目标基因是hsa-miR-1229-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第151目标基因是hsa-miR-4433a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第152目标基因是hsa-miR-4274基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第153目标基因是hsa-miR-4419b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第154目标基因是hsa-miR-4674基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第155目标基因是hsa-miR-6893-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第156目标基因是hsa-miR-6763-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第157目标基因是hsa-miR-6762-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第158目标基因是hsa-miR-6738-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第159目标基因是hsa-miR-4513基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第160目标基因是hsa-miR-6746-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第161目标基因是hsa-miR-6880-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第162目标基因是hsa-miR-4736基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第163目标基因是hsa-miR-718基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第164目标基因是hsa-miR-6717-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第165目标基因是hsa-miR-7847-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第166目标基因是hsa-miR-760基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第167目标基因是hsa-miR-1199-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第168目标基因是hsa-miR-6813-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第169目标基因是hsa-miR-6769a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第170目标基因是hsa-miR-1193基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第171目标基因是hsa-miR-7108-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第172目标基因是hsa-miR-6741-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第173目标基因是hsa-miR-4298基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第174目标基因是hsa-miR-6796-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第175目标基因是hsa-miR-4750-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第176目标基因是hsa-miR-6785-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第177目标基因是hsa-miR-1292-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第178目标基因是hsa-miR-4749-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第179目标基因是hsa-miR-6800-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第180目标基因是hsa-miR-4722-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第181目标基因是hsa-miR-4746-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第182目标基因是hsa-miR-4450基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第183目标基因是hsa-miR-6795-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第184目标基因是hsa-miR-365a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第185目标基因是hsa-miR-498基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第186目标基因是hsa-miR-6797-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第187目标基因是hsa-miR-1470基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第188目标基因是hsa-miR-6851-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第189目标基因是hsa-miR-1247-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第190目标基因是hsa-miR-5196-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第191目标基因是hsa-miR-208a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第192目标基因是hsa-miR-6842-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第193目标基因是hsa-miR-150-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第194目标基因是hsa-miR-4534基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第195目标基因是hsa-miR-3135b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第196目标基因是hsa-miR-3131基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第197目标基因是hsa-miR-4792基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第198目标基因是hsa-miR-6510-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第199目标基因是hsa-miR-504-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第200目标基因是hsa-miR-3619-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第201目标基因是hsa-miR-671-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第202目标基因是hsa-miR-4667-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第203目标基因是hsa-miR-4430基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第204目标基因是hsa-miR-3195基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第205目标基因是hsa-miR-3679-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第206目标基因是hsa-miR-6076基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第207目标基因是hsa-miR-6515-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第208目标基因是hsa-miR-6820-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第209目标基因是hsa-miR-4634基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第210目标基因是hsa-miR-187-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第211目标基因是hsa-miR-6763-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第212目标基因是hsa-miR-1908-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第213目标基因是hsa-miR-1181基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第214目标基因是hsa-miR-6782-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第215目标基因是hsa-miR-5010-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第216目标基因是hsa-miR-6870-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第217目标基因是hsa-miR-6124基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第218目标基因是hsa-miR-1249-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第219目标基因是hsa-miR-6511b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第220目标基因是hsa-miR-1254基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第221目标基因是hsa-miR-4727-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第222目标基因是hsa-miR-4259基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第223目标基因是hsa-miR-4771基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第224目标基因是hsa-miR-3622a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第225目标基因是hsa-miR-4480基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第226目标基因是hsa-miR-4740-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第227目标基因是hsa-miR-6777-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第228目标基因是hsa-miR-6794-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第229目标基因是hsa-miR-4687-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第230目标基因是hsa-miR-6743-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第231目标基因是hsa-miR-6771-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第232目标基因是hsa-miR-3141基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第233目标基因是hsa-miR-3162-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第234目标基因是hsa-miR-4271基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第235目标基因是hsa-miR-1227-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第236目标基因是hsa-miR-4257基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第237目标基因是hsa-miR-4270基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第238目标基因是hsa-miR-4516基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第239目标基因是hsa-miR-4651基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第240目标基因是hsa-miR-4725-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第241目标基因是hsa-miR-6125基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第242目标基因是hsa-miR-6732-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第243目标基因是hsa-miR-6791-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第244目标基因是hsa-miR-6819-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第245目标基因是hsa-miR-6891-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第246目标基因是hsa-miR-7108-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第247目标基因是hsa-miR-7109-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第248目标基因是hsa-miR-320a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第249目标基因是hsa-miR-663a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第250目标基因是hsa-miR-328-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第251目标基因是hsa-miR-642b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第252目标基因是hsa-miR-128-2-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献1)。
第253目标基因是hsa-miR-125a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献3)。
第254目标基因是hsa-miR-191-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第255目标基因是hsa-miR-92b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第256目标基因是hsa-miR-296-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第257目标基因是hsa-miR-1246基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献4)。
第258目标基因是hsa-miR-92a-2-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献1)。
第259目标基因是hsa-miR-128-1-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献1)。
第260目标基因是hsa-miR-1290基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第261目标基因是hsa-miR-211-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献3)。
第262目标基因是hsa-miR-744-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献4)。
第263目标基因是hsa-miR-135a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献2)。
第264目标基因是hsa-miR-451a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献2)。
第265目标基因是hsa-miR-625-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第266目标基因是hsa-miR-92a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第267目标基因是hsa-miR-422a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第268目标基因是hsa-miR-642a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止未知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告。
第269目标基因是hsa-miR-483-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第270目标基因是hsa-miR-652-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献4)。
第271目标基因是hsa-miR-24-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(专利文献1)。
第272目标基因是hsa-miR-23b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第273目标基因是hsa-miR-23a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第274目标基因是hsa-miR-92b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献3)。
第275目标基因是hsa-miR-22-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。到目前为止已知基因或其转录产物的表达的变化能够成为卵巢肿瘤的标志物这样的报告(非专利文献2)。
在一种方式中,本发明涉及用于检测卵巢肿瘤的、或用于诊断卵巢肿瘤的标志物,包含上述目标核酸的至少1种。
在一种方式中,本发明涉及用于检测卵巢肿瘤的、或用于诊断卵巢肿瘤的上述目标核酸的至少1种的应用。
2.卵巢肿瘤检测用的核酸
在本发明中,用于检测卵巢肿瘤的核酸、例如能够用于诊断卵巢肿瘤的核酸探针或引物,能够定性和/或定量地测定作为卵巢肿瘤的目标核酸的来源于人的hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-642b-3p和hsa-miR-642a-3p、或者它们的组合、以及根据情况可以与它们组合的hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-22-3p、或者它们的组合、它们的同族体、它们的转录产物、或者它们的突变体或衍生物的存在、表达量或存在量。
上述目标核酸与健常者、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者(或疾病动物)、和患有除了卵巢癌以外的癌的受检体相比,在患有卵巢肿瘤的受检体中,根据该目标核酸的种类而它们的表达量有的增加,也有的降低(以下也称为“增加/降低”)。因此,本发明的试剂盒或装置能够对于怀疑患有卵巢肿瘤的受检体(例如人)来源的体液,与健常者、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者(或疾病动物)和除了卵巢癌以外的癌患者(或、癌动物)来源的体液,测定上述目标核酸的表达量,将它们进行比较,从而有效地用于检测卵巢肿瘤。
本发明中能够使用的核酸探针或引物,例如,是能够与由序列号1~247、251和268的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸探针,或者用于扩增由序列号1~247、251和268的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
本发明中能够使用的核酸探针或引物进一步可以包含例如,能够与由序列号248~250、252~267和269~275的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸探针,或者用于扩增由序列号248~250、252~267和269~275的至少1项所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。
在本发明的优选的实施方式中,上述核酸探针或引物包含:选自包含序列号1~842的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列的多核苷酸组及其互补的多核苷酸组、与由该碱基序列的互补碱基序列组成的DNA在严格条件(后述)下分别杂交的多核苷酸组及其互补的多核苷酸组、以及包含这些多核苷酸组的碱基序列中的连续15个以上、优选17个以上碱基的多核苷酸组中的1种或多种多核苷酸的组合。这些多核苷酸可以作为用于检测目标核酸即上述卵巢肿瘤标志物的核酸探针和引物使用。
更具体地,本发明中能够使用的核酸探针或引物的例子是选自由以下的多核苷酸(a)~(e)的任一项组成的组中的1种或多种多核苷酸。
(a)由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(c)由与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(d)包含与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(e)与所述(a)~(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中能够使用的核酸探针或引物除了选自上述的多核苷酸(a)~(e)的任一项的至少1种多核苷酸之外,还可以进一步包含下述(f)~(j)的任一项所示的多核苷酸。
(f)由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(g)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(h)由与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(i)包含与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(j)与所述(f)~(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明中使用的上述多核苷酸类或其片段类均既可以为DNA也可以为RNA。
本发明中能够使用的上述多核苷酸可以使用DNA重组技术、PCR法、利用DNA/RNA自动合成仪的方法等一般技术制作。
DNA重组技术和PCR法可以使用例如Ausubel等、Current Protocols inMolecular Biology、John Willey&Sons、US(1993);Sambrook等、Molecular Cloning ALaboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、US(1989)等中记载的技术。
序列号1~275所示的来源于人的hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p和hsa-miR-22-3p是公知的,如前所述其获得方法也已知。因此,通过克隆该基因,能够制作作为本发明中能够使用的核酸探针或引物的多核苷酸。
这样的核酸探针或引物可以使用DNA自动合成装置化学合成。该合成一般使用亚磷酰胺(phosphoramidite)法,通过该方法可以自动合成直至约100个碱基的单链DNA。DNA自动合成装置由例如Polygen社、ABI社、Applied BioSystems社等市售。
或者,本发明的多核苷酸还可以通过cDNA克隆法来制作。cDNA克隆技术可以利用例如microRNA Cloning Kit Wako等。
这里,用于检测由序列号1~275的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的核酸探针和引物的序列不作为miRNA或其前体存在于生物体内。例如,序列号128和序列号151所示的碱基序列由序列号405所示的前体生成,但该前体具有如图1所示那样的发夹样结构,序列号128和序列号151所示的碱基序列彼此具有错配序列。因此,与序列号121或序列号151所示的碱基序列完全互补的碱基序列不在生物体内天然地生成。因此,用于检测序列号1~275的任一项所示的碱基序列的核酸探针和引物可以具有在生物体内不存在的人工碱基序列。
3.卵巢肿瘤检测用试剂盒或装置
本发明还提供卵巢肿瘤检测用试剂盒或装置,包含用于测定作为卵巢肿瘤标志物的目标核酸的、能够在本发明中作为核酸探针或引物使用的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段、或衍生物)的1种或多种。
本发明中作为卵巢肿瘤标志物的目标核酸优选从以下组A选择。
组A:
hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-642b-3p和hsa-miR-642a-3p。
根据情况能够在测定中使用的追加的目标核酸优选从以下组B中选择。
组B:
hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-22-3p。
本发明的试剂盒或装置包含能够与上述作为卵巢肿瘤标志物的目标核酸特异性地结合的核酸或用于检测该目标核酸的核酸,优选包含选自上述2中记载的多核苷酸类的1种或多种多核苷酸或该多核苷酸的突变体。
具体地,本发明的试剂盒或装置可以包含以下多核苷酸的至少1种:例如,包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或装置可以进一步包含以下多核苷酸的1种以上:例如,包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸序列的15个以上的连续碱基的突变体或片段。
本发明的试剂盒或装置可以包含的片段例如是选自由下述(1)和(2)组成的组中的1种以上、优选2种以上多核苷酸:
(1)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的多核苷酸。
(2)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的多核苷酸。
在优选的实施方式中,所述多核苷酸是由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸的15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的突变体。
另外,在优选的实施方式中,所述多核苷酸是由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、由其互补序列组成多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或包含这些多核苷酸的15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的突变体。
在优选的实施方式中,所述片段可以是包含15个以上、优选17个以上、更优选为19个以上的连续碱基的多核苷酸。
本发明中,多核苷酸的片段大小为,在各多核苷酸的碱基序列中,例如连续的15个至小于序列的总碱基数、17个至小于序列的总碱基数、19个至小于序列的总碱基数等范围的碱基数。
作为成为本发明的试剂盒或装置中的目标核酸的上述多核苷酸的组合,可列举例如,将上述表1中显示的由序列号1~275所示的碱基序列组成的上述多核苷酸以1种、或2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或10种以上的数量组合,但这些也到底也不过是例示,其他各种可能的组合全部包含在本发明中。
例如,作为本发明中用于判别卵巢肿瘤患者与健常者的试剂盒或装置中的目标核酸的组合,可列举例如,由表1中显示的序列号所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上的组合。更优选列举由表2中显示的序列号所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上的组合。例如,可以将由序列号1~203和248~268所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的任意2种以上组合。其中,优选选择至少1种新发现的由序列号1~203、251和268所示的碱基序列组成的多核苷酸。
另外,作为本发明中用于判别卵巢肿瘤患者、与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者的试剂盒或装置中的目标核酸的组合,可列举例如,由表1中显示的序列号所示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上的组合。更优选列举由表6中显示的序列号所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上的组合。例如,可以将选自由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270所表示的碱基序列组成的组中的多核苷酸的任意2种组合。其中,优选选择至少1种新发现的由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215和268所表示的碱基序列组成的多核苷酸。
进而另外,作为本发明中用于判别卵巢肿瘤患者、与除了卵巢癌以外的癌患者的试剂盒或装置中的目标核酸的组合,可列举例如,由表1中显示的序列号所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上的组合。更优选将由表10中显示的序列号所表示的碱基序列组成的上述多核苷酸的2种以上组合。例如,可以将选自由序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227、264、266、267、268、271、272、273、274和275所表示的碱基序列组成的组中的多核苷酸的任意2种组合。其中,优选选择至少1种选自由新发现的序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227和268所表示的碱基序列组成的组中的多核苷酸。
另外,作为具有能够将卵巢肿瘤患者与健常者、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者、除了卵巢癌以外的癌患者等受检体进行判别的特异性的作为目标核酸的多核苷酸的组合,例如,优选选自由序列号2、3、4、9、11、13、15、20、33、34、38、40、44、47、56、62、68、77、78、80、82、86、89、90、91、102、104、109、117、118、135、136、145、150、157、160、161、164、169、172、196、199、211、216、217、218、220、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、250、252、256、260、267、268所表示的碱基序列组成的多核苷酸组成的组(以下,将本组称为“特异性多核苷酸组1”)中的至少1种多核苷酸、与由其他序列号所表示的碱基序列组成的多核苷酸的多种的组合。
进而,作为具有不但能够将卵巢肿瘤患者与健常者判别,还能够与除了卵巢癌以外的癌患者判别的癌种特异性的作为目标核酸的多核苷酸的组合,更优选为将全部组合从所述特异性多核苷酸组1选择的多种(即2种以上)的多核苷酸。
进而,作为具有不但能够将卵巢肿瘤患者与健常者判别,还能够与除了卵巢癌以外的癌患者判别的癌种特异性的作为目标核酸的多核苷酸的组合,在从所述特异性多核苷酸组1中选择的多种多核苷酸的组合中,更优选例如包含至少1种选自由序列号228、9、196、229、145和164的多核苷酸组成的组(以下,将本组称为“特异性多核苷酸组2”)中的多核苷酸的组合。
具有上述癌种特异性的作为目标核酸的多核苷酸的组合中的多核苷酸的数量可以为1种、或2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或10种以上的任一情况。优选为2种以上的组合。
以下,作为目标核酸的组合,非限定地例示由序列号228所表示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号256、228的组合
(2)序列号47、228的组合
(3)序列号228、9、229的组合
(4)序列号228、9、78的组合
(5)序列号228、9、82的组合
(6)序列号228、9、268的组合
(7)序列号229、260、228的组合
(8)序列号228、9、247的组合
(9)序列号228、9、62的组合
(10)序列号228、9、217的组合
(11)序列号256、228、9的组合
(12)序列号256、228、260的组合
(13)序列号228、9、234的组合
(14)序列号229、20、228的组合
(15)序列号47、228、82的组合
(16)序列号145、260、228的组合
(17)序列号228、9、145的组合
(18)序列号228、9、268、160的组合
(19)序列号228、9、82、268的组合
(20)序列号228、9、268、196的组合
(21)序列号145、260、228、250的组合
(22)序列号145、260、228、62的组合
(23)序列号228、9、268、230的组合
(24)序列号229、260、228、2的组合
(25)序列号228、9、268、62的组合
(26)序列号229、260、228、172的组合
(27)序列号229、260、228、4的组合
(28)序列号229、260、228、34的组合
(29)序列号229、260、228、56的组合
(30)序列号229、20、228、4的组合
(31)序列号229、20、228、102的组合
(32)序列号145、260、228、89的组合
(33)序列号228、9、229、82的组合
(34)序列号228、9、78、62的组合
(35)序列号229、260、228、157的组合
(36)序列号229、260、228、231的组合
(37)序列号256、228、260、232的组合
(38)序列号228、9、229、117的组合
(39)序列号228、9、229、62的组合
(40)序列号228、9、78、172的组合
(41)序列号228、9、78、3的组合
(42)序列号228、9、82、268、196的组合
(43)序列号229、20、228、4、172的组合
(44)序列号228、9、82、268、233的组合
(45)序列号228、9、268、196、89的组合
(46)序列号228、9、268、160、82的组合
(47)序列号228、9、268、196、256的组合
(48)序列号228、9、78、62、238的组合
(49)序列号228、9、268、196、172的组合
(50)序列号256、228、260、232、196的组合
(51)序列号228、9、268、160、230的组合
(52)序列号256、196、260、268、228的组合
(53)序列号228、9、268、196、62的组合
(54)序列号228、9、268、196、244的组合
(55)序列号228、9、268、196、135的组合
(56)序列号229、260、228、2、217的组合
(57)序列号228、9、268、62、233的组合
(58)序列号229、260、228、172、230的组合
(59)序列号229、260、228、56、33的组合
(60)序列号229、260、228、56、231的组合
(61)序列号229、260、228、231、91的组合
(62)序列号228、9、268、160、245的组合
(63)序列号228、9、82、268、237的组合
(64)序列号228、9、82、268、236的组合
进而,作为目标核酸的组合,非限定地在以下例示例如,由序列号9所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号228、9、229的组合
(2)序列号228、9、78的组合
(3)序列号228、9、82的组合
(4)序列号228、9、268的组合
(5)序列号228、9、247的组合
(6)序列号228、9、62的组合
(7)序列号228、9、217的组合
(8)序列号256、228、9的组合
(9)序列号228、9、234的组合
(10)序列号228、9、145的组合
(11)序列号256、196、9的组合
(12)序列号228、9、268、160的组合
(13)序列号256、196、9、68的组合
(14)序列号228、9、82、268的组合
(15)序列号228、9、268、196的组合
(16)序列号228、9、268、230的组合
(17)序列号228、9、268、62的组合
(18)序列号228、9、229、82的组合
(19)序列号228、9、78、62的组合
(20)序列号228、9、229、117的组合
(21)序列号228、9、229、62的组合
(22)序列号228、9、78、172的组合
(23)序列号228、9、78、3的组合
(24)序列号228、9、82、268、196的组合
(25)序列号228、9、82、268、233的组合
(26)序列号228、9、268、196、89的组合
(27)序列号228、9、268、160、82的组合
(28)序列号256、196、9、68、86的组合
(29)序列号228、9、268、196、256的组合
(30)序列号228、9、78、62、238的组合
(31)序列号228、9、268、196、172的组合
(32)序列号228、9、268、160、230的组合
(33)序列号228、9、268、196、62的组合
(34)序列号228、9、268、196、244的组合
(35)序列号228、9、268、196、135的组合
(36)序列号228、9、268、62、233的组合
(37)序列号228、9、268、160、245的组合
(38)序列号256、196、9、68、268的组合
(39)序列号228、9、82、268、237的组合
(40)序列号228、9、82、268、236的组合
进而,作为目标核酸的组合,非限定地在以下例示例如,由序列号196所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号256、196的组合
(2)序列号256、196、260的组合
(3)序列号256、196、172的组合
(4)序列号256、196、47的组合
(5)序列号256、196、11的组合
(6)序列号256、196、136的组合
(7)序列号256、196、80的组合
(8)序列号256、196、9的组合
(9)序列号256、196、260、268的组合
(10)序列号256、196、9、68的组合
(11)序列号256、196、260、216的组合
(12)序列号256、196、260、11的组合
(13)序列号228、9、268、196的组合
(14)序列号256、196、260、217的组合
(15)序列号228、9、82、268、196的组合
(16)序列号228、9、268、196、89的组合
(17)序列号256、196、9、68、86的组合
(18)序列号228、9、268、196、256的组合
(19)序列号256、196、260、268、252的组合
(20)序列号228、9、268、196、172的组合
(21)序列号256、228、260、232、196的组合
(22)序列号256、196、260、268、228的组合
(23)序列号256、196、260、268、218的组合
(24)序列号256、196、260、268、267的组合
(25)序列号228、9、268、196、62的组合
(26)序列号228、9、268、196、244的组合
(27)序列号228、9、268、196、135的组合
(28)序列号256、196、260、217、199的组合
(29)序列号256、196、260、268、161的组合
(30)序列号256、196、9、68、268的组合
进而,作为目标核酸的组合,非限定地在以下例示例如,由序列号229所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号228、9、229的组合
(2)序列号229、260、228的组合
(3)序列号229、260、230的组合
(4)序列号229、260、169的组合
(5)序列号229、260、160的组合
(6)序列号229、20、228的组合
(7)序列号229、260、228、2的组合
(8)序列号229、260、169、2的组合
(9)序列号229、260、228、172的组合
(10)序列号229、260、228、4的组合
(11)序列号229、260、228、34的组合
(12)序列号229、260、228、56的组合
(13)序列号229、20、228、4的组合
(14)序列号229、20、228、102的组合
(15)序列号228、9、229、82的组合
(16)序列号229、260、228、157的组合
(17)序列号229、260、228、231的组合
(18)序列号228、9、229、117的组合
(19)序列号228、9、229、62的组合
(20)序列号229、20、228、4、172的组合
(21)序列号229、260、228、2、217的组合
(22)序列号229、260、228、172、230的组合
(23)序列号229、260、228、56、33的组合
(24)序列号229、260、228、56、231的组合
(25)序列号229、260、228、231、91的组合
进而,作为目标核酸的组合,非限定地在以下例示例如,由序列号145所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号145、260、164的组合
(2)序列号145、260、230的组合
(3)序列号145、260、211的组合
(4)序列号145、260、228的组合
(5)序列号228、9、145的组合
(6)序列号145、260、228、250的组合
(7)序列号145、260、228、62的组合
(8)序列号145、260、228、89的组合
进而,作为目标核酸的组合,非限定地在以下例示例如,由序列号164所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸、与选自特异性多核苷酸组1的多核苷酸或由其互补序列组成多核苷酸的组合。
(1)序列号11、164、260的组合
(2)序列号11、164、20的组合
(3)序列号145、260、164的组合
本发明的试剂盒或装置除了以上所说明的本发明中的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段或衍生物)之外,还可以包含能够进行卵巢肿瘤检测的已知的多核苷酸或将来可能发现的多核苷酸。
本发明的试剂盒或装置除了以上所说明的本发明中的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或其片段之外,还可以包含用于测定CA-125等公知的卵巢肿瘤检查用标志物的抗体。
本发明的试剂盒所包含的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或其片段可以单独或任意地组合而包装于不同的容器。
本发明的试剂盒中,还可以包含用于从体液、细胞或组织提取核酸(例如总RNA)的试剂盒、标记用荧光物质、核酸扩增用酶和培养基、使用说明书等。
本发明的装置是以上所说明的本发明中的多核苷酸、其突变体、其衍生物、或其片段等核酸例如结合或附着于固相的用于测定癌标志物的装置。固相的材质的例子为塑料、纸、玻璃硅等,从加工的容易性考虑,优选的固相的材质为塑料。固相的形状是任意的,例如为方形、圆形、长条形、膜形等。本发明的装置包括例如用于通过杂交技术进行的测定的装置,具体地,可以例示印迹装置、核酸阵列(例如微阵列、DNA芯片、RNA芯片等)等。
核酸阵列技术是通过使用下述方法,使上述核酸逐个结合或附着来制作芯片等阵列,使用该阵列并利用杂交来测定目标核酸的技术,所述方法是在根据需要实施了L赖氨酸涂布和/或氨基、羧基等官能团导入等表面处理的固相的表面上,使用被称为点样机(spotter)或点样仪(Arrayer)的高密度分注机来点样核酸的方法;使用由喷嘴通过压电元件等喷射微少的液滴的喷墨将核酸喷吹至固相的方法;在固相上依次进行核苷酸合成的方法等。
本发明的试剂盒或装置包含能够与作为上述组A的卵巢肿瘤标志物的miRNA的至少1种、优选为至少2种、进一步优选为至少3种、最优选为至少5种至全部多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的核酸。本发明的试剂盒或装置进一步根据情况可以包含与作为上述组B的卵巢肿瘤标志物的miRNA的至少1种、优选为至少2种、进一步优选为至少3种、最优选为至少5种至全部多核苷酸、或该多核苷酸各自的互补链特异性地结合的核酸。
本发明的试剂盒或装置可以用于下述4的卵巢肿瘤的检测中。
4.卵巢肿瘤的检测方法
本发明进一步提供卵巢肿瘤的检测方法,包括:使用能够在本发明中使用的上述核酸(或者,例如上述3.中说明的本发明的试剂盒或装置),体外(in vitro)测定样本中的hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-642b-3p和hsa-miR-642a-3p所示的来源于卵巢肿瘤的基因的表达量、以及根据情况的hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-652-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-22-3p所示的来源于卵巢肿瘤的基因的表达量的1种以上(例如表达谱),使用该测定得到的表达量(和任意同样测定得到的健常者的对照表达量),体外(in vitro)评价受检体是否患有卵巢肿瘤。本方法中,例如,对于从怀疑患有卵巢肿瘤的受检体、和未患卵巢肿瘤的受检体采集的血液、血清、血浆等样本,使用样本中的上述基因的表达量、和未患卵巢肿瘤的受检体的对照表达量,(例如将两表达量进行比较,)在该样本中的目标核酸的表达量存在差异的情况下,可以评价受检体患有卵巢肿瘤。
本发明的上述方法能够低侵袭地进行灵敏度和特异度高的癌症早期诊断,由此,带来早期的治疗和预后的改善,进一步能够监视疾病憎恶、监视外科治疗、放疗法和化疗法的治疗有效性。
作为本发明的从血液、血清、血浆等样品提取来源于卵巢肿瘤的基因的方法,特别优选为添加3D-Gene(注册商标)RNA extraction reagent from liquid sample kit(东丽株式会社,日本)中的RNA提取用试剂进行制备,但也可以使用一般的酸性苯酚法(酸胍酚氯仿(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform;AGPC)法),也可以使用Trizol(注册商标)(Life Technologies社),也可以添加Trizol(life technologies社)、Isogen(ニッポンジーン社,日本)等的包含酸性苯酚的RNA提取用试剂进行制备。进一步可以利用miRNeasy(注册商标)Mini Kit(Qiagen社)等试剂盒,但不限定于这些方法。
本发明还提供本发明的试剂盒或装置用于体外(in vitro)检测来源于受检体的样品中的来源于卵巢肿瘤的miRNA基因的表达产物的应用。
本发明的上述方法中,上述试剂盒或装置使用如以上所说明那样的以单一或所有可能的组合包含本发明中能够使用的多核苷酸的试剂盒或装置。
在本发明的卵巢肿瘤的检测或(基因)诊断中,本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸可以作为探针或引物使用。在作为引物使用的情况下,可以利用Life Technologies社的TaqMan(注册商标)MicroRNA Assays,Qiagen社的miScript PCR System等,但不限定于这些方法。
在本发明的方法中,基因表达量的测定,可以在RNA印迹法、DNA印迹法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等杂交技术、定量RT-PCR法等定量扩增技术、和利用新一代测序仪的方法等特异性地检测特定基因的公知的方法中,按照常规方法,例如使用上述引物或探针来进行。作为测定对象样品,根据使用的检测方法的种类,采集受检体的血液、血清、血浆、尿等体液。或可以使用由这样的体液通过上述方法制备的总RNA,进一步可以使用以该RNA为基础制备的包含cDNA的各种多核苷酸。
本发明的方法、试剂盒或装置对于卵巢肿瘤的诊断或患病有无的检测是有用的。具体在使用该方法、试剂盒或装置的卵巢肿瘤的检测中可以如下进行:由怀疑患有卵巢肿瘤的受检体,使用血液、血清、血浆、尿等样本,通过该方法、或者使用该试剂盒或装置所含的核酸探针或引物,体外(in vitro)检测要检测的基因的表达量。在怀疑患有卵巢肿瘤的受检体的血液、血清、血浆、尿等样本中的、作为目标核酸的例如由序列号1~247、251和268的至少1项所示的碱基序列、以及根据情况的例如由序列号248~250、252~267和269~275的1种以上所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量,与未患卵巢肿瘤的受检体(即,也称为对照动物)的血液、血清、或血浆、尿等样本中的上述多核苷酸的表达量相比在统计学上显著地高的情况下,可以评价该受检体患有卵巢肿瘤。
本发明的方法、或者利用本发明的试剂盒或装置的方法中,对于来源于受检体的样本包含卵巢肿瘤还是不包含卵巢肿瘤的检测方法,包括通过采集受检体的血液、血清、血浆、尿等体液,对其中所含的目标基因(或、目标核酸)的表达量使用从本发明的多核苷酸组中选择的一种或多种多核苷酸(包含突变体、片段或衍生物)进行测定,从而评价卵巢肿瘤的有无或检测卵巢肿瘤的步骤。另外本发明的卵巢肿瘤的检测方法还可以用于例如对于卵巢肿瘤患者,为了治疗或改善该疾病而施与了已知的或开发阶段的卵巢癌相关治疗药(作为非限定的例子,包含顺铂、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、卡铂、紫杉醇、它们的组合药等)的情况下评价或诊断该疾病的改善的有无或改善的程度。
本发明的方法可以包括例如以下的(a)、(b)和(c)的步骤:
(a)使来源于受检体的样品与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸体外(invitro)接触的步骤,
(b)使用上述多核苷酸作为核酸探针或引物来测定样品中的目标核酸的表达量的步骤,
(c)基于(b)的结果,评价该受检体中的卵巢肿瘤(细胞)存在还是不存在的步骤。
在一个实施方式中,本发明提供卵巢肿瘤的检测方法,包括:使用与选自miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-1233-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p的至少1种、优选至少2种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸,或者用于检测该多核苷酸的核酸,测定受检体的样本中的目标核酸的表达量,使用该测定得到的表达量、与同样测定得到的健常者(参照上述定义)的对照表达量,体外(in vitro)评价受检体患有卵巢肿瘤还是未患卵巢肿瘤。
本说明书中,“评价”不是由医师做出的判定、而是基于体外(in vitro)检查的结果的评价支援。
如上所述,本发明的方法中,具体地,miR-4675为hsa-miR-4675,miR-4783-3p为hsa-miR-4783-3p,miR-1228-5p为hsa-miR-1228-5p,miR-4532为hsa-miR-4532,miR-6802-5p为hsa-miR-6802-5p,miR-6784-5p为hsa-miR-6784-5p,miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p,miR-1307-3p为hsa-miR-1307-3p,miR-8073为hsa-miR-8073,miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p,miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p,miR-6088为hsa-miR-6088,miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p,miR-320b为hsa-miR-320b,miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p,miR-6800-5p为hsa-miR-6800-5p,miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p,miR-4730为hsa-miR-4730,miR-6885-5p为hsa-miR-6885-5p,miR-5100为hsa-miR-5100,miR-1203为hsa-miR-1203,miR-6756-5p为hsa-miR-6756-5p,miR-373-5p为hsa-miR-373-5p,miR-1268a为hsa-miR-1268a,miR-1260b为hsa-miR-1260b,miR-4258为hsa-miR-4258,miR-4697-5p为hsa-miR-4697-5p,miR-1469为hsa-miR-1469,miR-4515为hsa-miR-4515,miR-6861-5p为hsa-miR-6861-5p,miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p,miR-575为hsa-miR-575,miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p,miR-4758-5p为hsa-miR-4758-5p,miR-3663-3p为hsa-miR-3663-3p,miR-4530为hsa-miR-4530,miR-6798-5p为hsa-miR-6798-5p,miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p,miR-885-3p为hsa-miR-885-3p,miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p,miR-4787-3p为hsa-miR-4787-3p,miR-4454为hsa-miR-4454,miR-4706为hsa-miR-4706,miR-1249-3p为hsa-miR-1249-3p,miR-887-3p为hsa-miR-887-3p,miR-6786-5p为hsa-miR-6786-5p,miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p,miR-6749-5p为hsa-miR-6749-5p,miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p,miR-6825-5p为hsa-miR-6825-5p,miR-663b为hsa-miR-663b,miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p,miR-4690-5p为hsa-miR-4690-5p,miR-6765-5p为hsa-miR-6765-5p,miR-4710为hsa-miR-4710,miR-6775-5p为hsa-miR-6775-5p,miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p,miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p,miR-296-3p为hsa-miR-296-3p,miR-7977为hsa-miR-7977,miR-8069为hsa-miR-8069,miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p,miR-4687-5p为hsa-miR-4687-5p,miR-1343-5p为hsa-miR-1343-5p,miR-7110-5p为hsa-miR-7110-5p,miR-4525为hsa-miR-4525,miR-3158-5p为hsa-miR-3158-5p,miR-6787-5p为hsa-miR-6787-5p,miR-614为hsa-miR-614,miR-4689为hsa-miR-4689,miR-1185-2-3p为hsa-miR-1185-2-3p,miR-1268b为hsa-miR-1268b,miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p,miR-1185-1-3p为hsa-miR-1185-1-3p,miR-940为hsa-miR-940,miR-939-5p为hsa-miR-939-5p,miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p,miR-1275为hsa-miR-1275,miR-5001-5p为hsa-miR-5001-5p,miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p,miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p,miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p,miR-4718为hsa-miR-4718,miR-4286为hsa-miR-4286,miR-8059为hsa-miR-8059,miR-4447为hsa-miR-4447,miR-4448为hsa-miR-4448,miR-658为hsa-miR-658,miR-6766-3p为hsa-miR-6766-3p,miR-197-5p为hsa-miR-197-5p,miR-6887-5p为hsa-miR-6887-5p,miR-6742-5p为hsa-miR-6742-5p,miR-6729-3p为hsa-miR-6729-3p,miR-5090为hsa-miR-5090,miR-7975为hsa-miR-7975,miR-4505为hsa-miR-4505,miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p,miR-4708-3p为hsa-miR-4708-3p,miR-6131为hsa-miR-6131,miR-1225-3p为hsa-miR-1225-3p,miR-6132为hsa-miR-6132,miR-4734为hsa-miR-4734,miR-3194-3p为hsa-miR-3194-3p,miR-638为hsa-miR-638,miR-2467-3p为hsa-miR-2467-3p,miR-4728-5p为hsa-miR-4728-5p,miR-5572为hsa-miR-5572,miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p,miR-8063为hsa-miR-8063,miR-4429为hsa-miR-4429,miR-6840-3p为hsa-miR-6840-3p,miR-4476为hsa-miR-4476,miR-675-5p为hsa-miR-675-5p,miR-711为hsa-miR-711,miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p,miR-3160-5p为hsa-miR-3160-5p,miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p,miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p,miR-1913为hsa-miR-1913,miR-8071为hsa-miR-8071,miR-3648为hsa-miR-3648,miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p,miR-4787-5p为hsa-miR-4787-5p,miR-3917为hsa-miR-3917,miR-619-5p为hsa-miR-619-5p,miR-1231为hsa-miR-1231,miR-342-5p为hsa-miR-342-5p,miR-4433a-5p为hsa-miR-4433a-5p,miR-6766-5p为hsa-miR-6766-5p,miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p,miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p,miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p,miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p,miR-7845-5p为hsa-miR-7845-5p,miR-6798-3p为hsa-miR-6798-3p,miR-665为hsa-miR-665,miR-6848-5p为hsa-miR-6848-5p,miR-5008-5p为hsa-miR-5008-5p,miR-4294为hsa-miR-4294,miR-6511a-5p为hsa-miR-6511a-5p,miR-4435为hsa-miR-4435,miR-4747-3p为hsa-miR-4747-3p,miR-6880-3p为hsa-miR-6880-3p,miR-6869-5p为hsa-miR-6869-5p,miR-7150为hsa-miR-7150,miR-1260a为hsa-miR-1260a,miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p,miR-6721-5p为hsa-miR-6721-5p,miR-4656为hsa-miR-4656,miR-1229-5p为hsa-miR-1229-5p,miR-4433a-3p为hsa-miR-4433a-3p,miR-4274为hsa-miR-4274,miR-4419b为hsa-miR-4419b,miR-4674为hsa-miR-4674,miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p,miR-6763-3p为hsa-miR-6763-3p,miR-6762-5p为hsa-miR-6762-5p,miR-6738-5p为hsa-miR-6738-5p,miR-4513为hsa-miR-4513,miR-6746-5p为hsa-miR-6746-5p,miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p,miR-4736为hsa-miR-4736,miR-718为hsa-miR-718,miR-6717-5p为hsa-miR-6717-5p,miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p,miR-760为hsa-miR-760,miR-1199-5p为hsa-miR-1199-5p,miR-6813-5p为hsa-miR-6813-5p,miR-6769a-5p为hsa-miR-6769a-5p,miR-1193为hsa-miR-1193,miR-7108-3p为hsa-miR-7108-3p,miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p,miR-4298为hsa-miR-4298,miR-6796-3p为hsa-miR-6796-3p,miR-4750-5p为hsa-miR-4750-5p,miR-6785-5p为hsa-miR-6785-5p,miR-1292-3p为hsa-miR-1292-3p,miR-4749-3p为hsa-miR-4749-3p,miR-6800-3p为hsa-miR-6800-3p,miR-4722-5p为hsa-miR-4722-5p,miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p,miR-4450为hsa-miR-4450,miR-6795-5p为hsa-miR-6795-5p,miR-365a-5p为hsa-miR-365a-5p,miR-498为hsa-miR-498,miR-6797-5p为hsa-miR-6797-5p,miR-1470为hsa-miR-1470,miR-6851-5p为hsa-miR-6851-5p,miR-1247-3p为hsa-miR-1247-3p,miR-5196-5p为hsa-miR-5196-5p,miR-208a-5p为hsa-miR-208a-5p,miR-6842-5p为hsa-miR-6842-5p,miR-150-3p为hsa-miR-150-3p,miR-4534为hsa-miR-4534,miR-3135b为hsa-miR-3135b,miR-3131为hsa-miR-3131,miR-4792为hsa-miR-4792,miR-6510-5p为hsa-miR-6510-5p,miR-504-3p为hsa-miR-504-3p,miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p,miR-671-5p为hsa-miR-671-5p,miR-4667-5p为hsa-miR-4667-5p,miR-4430为hsa-miR-4430,miR-3195为hsa-miR-3195,miR-3679-5p为hsa-miR-3679-5p,miR-6076为hsa-miR-6076,miR-6515-5p为hsa-miR-6515-5p,miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p,miR-4634为hsa-miR-4634,miR-187-5p为hsa-miR-187-5p,miR-6763-5p为hsa-miR-6763-5p,miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p,miR-1181为hsa-miR-1181,miR-6782-5p为hsa-miR-6782-5p,miR-5010-5p为hsa-miR-5010-5p,miR-6870-5p为hsa-miR-6870-5p,miR-6124为hsa-miR-6124,miR-1249-5p为hsa-miR-1249-5p,miR-6511b-5p为hsa-miR-6511b-5p,miR-1254为hsa-miR-1254,miR-4727-3p为hsa-miR-4727-3p,miR-4259为hsa-miR-4259,miR-4771为hsa-miR-4771,miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p,miR-4480为hsa-miR-4480,miR-4740-5p为hsa-miR-4740-5p,miR-6777-5p为hsa-miR-6777-5p,miR-6794-5p为hsa-miR-6794-5p,miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p,miR-6743-5p为hsa-miR-6743-5p,miR-6771-5p为hsa-miR-6771-5p,miR-3141为hsa-miR-3141,miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p,miR-4271为hsa-miR-4271,miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p,miR-4257为hsa-miR-4257,miR-4270为hsa-miR-4270,miR-4516为hsa-miR-4516,miR-4651为hsa-miR-4651,miR-4725-3p为hsa-miR-4725-3p,miR-6125为hsa-miR-6125,miR-6732-5p为hsa-miR-6732-5p,miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p,miR-6819-5p为hsa-miR-6819-5p,miR-6891-5p为hsa-miR-6891-5p,miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p,miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p,miR-642b-3p为hsa-miR-642b-3p,miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p。
另外,在一个实施方式中,本发明的方法中的核酸(例如,探针或引物)例如从下述(a)~(e)的任一项所示的多核苷酸组成的组中选择,
(a)由序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(c)由与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(d)包含与序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(e)与所述(a)~(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明的方法中的核酸可以进一步包含与选自miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p中的至少1种多核苷酸、或该多核苷酸的互补链特异性地结合的核酸。
具体地,miR-320a为hsa-miR-320a,miR-663a为hsa-miR-663a,miR-328-5p为hsa-miR-328-5p,miR-128-2-5p为hsa-miR-128-2-5p,miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p,miR-191-5p为hsa-miR-191-5p,miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p,miR-296-5p为hsa-miR-296-5p,miR-1246为hsa-miR-1246,miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p,miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p,miR-1290为hsa-miR-1290,miR-211-3p为hsa-miR-211-3p,miR-744-5p为hsa-miR-744-5p,miR-135a-3p为hsa-miR-135a-3p,miR-451a为hsa-miR-451a,miR-625-3p为hsa-miR-625-3p,miR-92a-3p为hsa-miR-92a-3p,miR-422a为hsa-miR-422a,miR-483-5p为hsa-miR-483-5p,miR-652-5p为hsa-miR-652-5p,miR-24-3p为hsa-miR-24-3p,miR-23b-3p为hsa-miR-23b-3p,miR-23a-3p为hsa-miR-23a-3p,miR-92b-3p为hsa-miR-92b-3p,miR-22-3p为hsa-miR-22-3。
进而,在一个实施方式中,核酸可以从例如下述(f)~(j)的任一项所示的多核苷酸组成的组中选择,
(f)由序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(g)包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的多核苷酸,
(h)由与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(i)包含与序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸,和
(j)与所述(f)~(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
本发明的方法使用的样品,可举出由受检体的活体组织(优选为卵巢组织或输卵管组织)、血液、血清、血浆、尿等体液等制备的样品。具体为由该组织制备的含有RNA的样品,由其进一步制备的包含多核苷酸的样品,血液、血清、血浆、尿等体液,将受检体的活体组织的一部分或全部通过活组织检查等采集或通过手术摘出而得的活体组织等,可以由它们制备用于测定的样品。
本说明书中受检体是指哺乳动物、例如非限定地指人、猴、小鼠、大鼠等,优选为人。
本发明的方法可以根据作为测定对象使用的样品的种类来变更步骤。
在作为测定对象物利用RNA的情况下,卵巢肿瘤(细胞)的检测方法可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c):
(a)使由受检体的样品制备的RNA(其中为了步骤(b)的定量RT-PCR,例如RNA的3'末端也可以被多聚腺苷化)或由其转录的互补多核苷酸(cDNA)与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸结合的步骤,
(b)通过使用上述多核苷酸作为核酸探针的杂交、或者通过使用上述多核苷酸作为引物的定量RT-PCR,来测定与该多核苷酸结合的来源于样品的RNA或由该RNA合成的cDNA的步骤,
(c)基于上述(b)的测定结果,评价卵巢肿瘤(或来源于卵巢肿瘤的基因)存在还是不存在的步骤。
为了通过本发明测定目标基因的表达量,或者体外(in vitro)检测、检查、评价或诊断卵巢肿瘤(或来源于卵巢肿瘤的基因),可以使用例如各种杂交法。在这样的杂交法中,可以使用例如RNA印迹法、DNA印迹法、DNA芯片分析法、原位杂交法、Northern杂交(RNA杂交)法、Southern杂交(DNA杂交)法等。另外,可以与杂交法组合,或者作为杂交法的代替法,使用定量RT-PCR法等PCR法。
在利用RNA印迹法的情况下,例如通过使用本发明中能够使用的上述核酸探针,可以检测、测定RNA中的各基因表达的有无、其表达量。具体地,可以例示下述方法:将核酸探针(互补链)用放射性同位素(32P、33P、35S等)、荧光物质等进行标记,使其与按照常规方法转印至尼龙膜等的来源于受检者的活体组织的RNA杂交后,用放射线检测器(可以例示BAS-1800II(富士フィルム株式会社)等)或荧光检测器(可以例示STORM865(GEヘルスケア社)等)检测、测定来源于所形成的DNA/RNA双链的标记物(放射性同位素或荧光物质)的信号的方法。
在利用定量RT-PCR法的情况下,例如通过使用本发明中能够使用的上述引物,可以检测、测定RNA中的基因表达的有无、其表达量。例如,回收来源于受检体的生物体组织的RNA,按照使用3'末端的多聚腺苷化处理和特异的引物的逆转录法制备cDNA,将其作为模板以使目标的各基因标志物的区域能够扩增的方式,使来自本发明的检测用试剂盒的1对引物(由与上述cDNA结合的正链引物和负链引物组成)与cDNA杂交,通过常规方法进行PCR法,检测所得的单链或双链DNA的方法。另外,作为单链或双链DNA的检测法,可以包括下述方法:使用预先用放射性同位素、荧光物质标记了的引物进行上述PCR的方法;将PCR产物用琼脂糖凝胶进行电泳,用溴化乙锭等将双链DNA进行染色来检测的方法;使产生的单链或双链DNA按照常规方法转印至尼龙膜等,使其与标记了的核酸探针杂交来检测的方法。
在利用核酸阵列分析的情况下,例如使用将本发明的上述检测用试剂盒或装置作为核酸探针(单链或双链)粘附于基板(固相)的RNA芯片或DNA芯片。将粘附有核酸探针的区域称为探针点(probe spot),将未粘附核酸探针的区域称为空白点(blank spot)。将基因群固相化于基板而得的物质一般而言有核酸芯片、核酸阵列、微阵列等这样的名称,DNA或RNA阵列包含DNA或RNA宏阵列和DNA或RNA微阵列,在本说明书中提到芯片的情况下,包含该阵列。作为DNA芯片,可以使用3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo chip(东丽株式会社、日本),但不限于此。
对DNA芯片的测定不限定,例如可以例示将来源于检测用试剂盒或装置的标记物的信号用图像检测器(可以例示Typhoon 9410(GEヘルスケア社),3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社、日本)等)进行检测、测定的方法。
本说明书中使用的“严格条件”,是如上述那样核酸探针以与相对于其他序列能够检测的更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值),对其目标序列杂交的条件。
严格条件根据杂交和之后的洗涤来规定。其杂交的条件不受限定,例如为在30℃~60℃,在包含SSC、表面活性剂、甲酰胺、葡聚糖硫酸盐、封闭剂等的溶液中进行1~24小时的条件。这里,1×SSC是包含150mM氯化钠和15mM柠檬酸钠的水溶液(pH7.0),表面活性剂包含SDS(十二烷基硫酸钠)、Triton、或Tween等。作为杂交条件,更优选包含3~10×SSC、0.1~1%SDS。作为规定严格条件的另一条件的杂交后的洗涤条件,可举出例如,利用30℃的包含0.5×SSC和0.1%SDS的溶液、和30℃的包含0.2×SSC和0.1%SDS的溶液、以及30℃的0.05×SSC溶液的连续洗涤等条件。互补链优选是即使在这样的条件下洗涤也与作为对象的正链维持杂交状态的互补链。具体地,作为这样的互补链,可以例示由与对象的正链的碱基序列处于完全互补的关系的碱基序列组成的链,以及与该链具有至少80%、优选为至少85%、更优选为至少90%或至少95%的同一性的碱基序列组成的链。
关于这些杂交中的“严格条件”的其他例子,例如记载于Sambrook,J.&Russel,D.著,Molecular Cloning,A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001年1月15日发行的第1卷7.42~7.45,第2卷8.9~8.17等,在本发明中可以利用。
作为将本发明的试剂盒的多核苷酸片段作为引物来实施PCR时的条件的例子,可举出例如使用10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1~2mM MgCl2等的组成的PCR缓冲液,在由该引物的序列计算得到的Tm值+5~10℃下进行15秒~1分钟左右处理等。作为这样的Tm值的计算方法,可举出Tm值=2×(腺嘌呤残基数+胸腺嘧啶残基数)+4×(鸟嘌呤残基数+胞嘧啶残基数)等。
此外,在使用定量RT-PCR法的情况下,可以使用TaqMan(注册商标)MicroRNAAssays(Life Technologies社)、LNA(注册商标)-based MicroRNA PCR(Exiqon社)、Ncode(注册商标)miRNA qRT-PCT试剂盒(invitrogen社)等为了定量地测定miRNA而特别地设计的市售的测定用试剂盒。
在本发明的方法中,基因的表达量的测定除了上述杂交法之外,也可以使用测序仪进行。在使用测序仪的情况下,可以利用基于桑格尔(Sanger)法的作为第1代的DNA测序仪、READ大小短的第2代、READ大小长的第3代的任一种(包含第2代和第3代的测序仪,在本说明书中也称为“新一代测序仪”)。例如在利用Miseq·Hiseq·NexSeq(イルミナ社)、IonProton·Ion PGM·Ion S5/S5XL(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)、PacBio RSII·Sequel(Pacific Bioscience社)、NANOPORE测序仪的情况下,也可以使用例如利用MinION(Oxford Nanopore Technologies社)等为了测定miRNA而特别设计的市售的测定用试剂盒。
新一代测序是使用新一代测序仪的序列信息的获得法,与桑格尔(Sanger)法相比,以能够同时并行地执行庞大数量的测序反应为特征(例如,Rick Kamps et al.,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(2),p.308和Int.Neurourol.J.,2016,20(Suppl.2),S76-83)。虽不限定,但作为针对miRNA的新一代测序的工序例,首先,添加具有规定碱基序列的接头序列,在序列添加之前或之后,将总RNA逆转录成cDNA。逆转录后,在测序工序之前,为了分析目标miRNA,可以通过PCR等,或使用探针等富化或浓缩特定目标miRNA来源的cDNA。接下来进行的测序工序详细根据新一代测序仪的种类而不同,典型地介由接头序列使其与基板连接,另外以接头序列作为引发部位进行测序反应。关于测序反应的细节请参照例如RickKamps et al.(上述)。最后,进行数据输出。该工序中,获得了收集通过测序反应获得的序列信息(READ)而成的结果。例如,新一代测序中,可以基于序列信息特定目标miRNA,基于具有目标miRNA的序列的READ数来测定其表达量。
作为基因表达量的计算,不限定,在本发明中可以利用例如Statisticalanalysis of gene expression microarray data(Speed T.著,Chapman and Hall/CRC),和A beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.等著,Blackwell publishing)等所记载的统计学处理。例如可以在DNA芯片上的空白点的测定值的平均值上加上空白点的测定值的标准偏差的2倍、优选为3倍、更优选为6倍,将具有该值以上的信号值的探针点视为检测点。进一步,可以将空白点的测定值的平均值视为背景,从探针点的测定值减去,作为基因表达量。对于基因表达量的缺损值,可以从分析对象中除去,或者优选用各DNA芯片中的基因表达量的最小值替换,或者更优选用从基因表达量的最小值的对数值中减去0.1后的值替换。进而,为了除去低信号的基因,可以仅选择测定样品数的20%以上、优选为50%、更优选为80%以上具有2的6次方、优选为2的8次方、更优选为2的10次方以上的基因表达量的基因作为分析对象。作为基因表达量的归一化(normalization),不限定,可举出例如整体归一化(global normalization)、分位数归一化(quantile normalization)(Bolstad,B.M.等,2003年,Bioinformatics,19卷,p185-193)等。
本发明还提供检测(或辅助检测)受检体中的卵巢肿瘤的方法,包括:使用例如本发明的基因标志物(或目标核酸)、用于检测该基因标志物的核酸(或检测用或诊断用多核苷酸)、试剂盒、装置(例如芯片)、或它们的组合,测定来源于受检体的样本中的目标基因或基因的表达量,在判别式(判别函数)中代入上述来源于受检体的样本中的目标基因的表达量,由此评价卵巢肿瘤存在还是不存在,所述判别式(判别函数)是将已知具有卵巢肿瘤的受检体(例如,患者)来源的样本与未患卵巢肿瘤的受检体(也称为对照动物)来源的样本的基因表达量作为教师样品制成的,并且能够区别地判别卵巢肿瘤存在还是不存在。
即,本发明进一步提供包括下述步骤的上述方法:使用例如本发明的基因标志物(或目标核酸)、用于检测该基因标志物的核酸(或检测用或诊断用多核苷酸)、试剂盒、装置(例如芯片)、或它们的组合,对受检体包含卵巢肿瘤、和/或不包含卵巢肿瘤的确定或评价已知的多个样本中的目标基因的表达量进行体外(in vitro)测定的第1步骤;制成将由上述第1步骤获得的该目标基因的表达量的测定值作为教师样品的判别式的第2步骤;与第1步骤同样地体外(in vitro)测定来源于受检体的样品中的该目标基因的表达量的第3步骤;在由上述第2步骤获得的判别式中代入由第3步骤获得的该目标基因的表达量的测定值,基于由该判别式获得的结果,确定或评价受检体包含卵巢肿瘤或者不包含卵巢肿瘤的第4步骤。上述目标基因可以通过例如上述检测用或诊断用多核苷酸、试剂盒或装置所含的多核苷酸、和该多核苷酸的突变体或其片段来检测。
本说明书中,判别式可以使用能够制成区别地判别卵巢肿瘤存在还是不存在的判别式的任意判别分析法、例如Fisher的判别分析、利用马氏距离的非线性判别分析、神经网络、支持向量机(Support Vector Machine(SVM))等,但不限于这些具体例。
线性判别分析在分组的边界为直线或超平面的情况下,是使用式1作为判别式来判别组的所属的方法。这里,x为说明变量,w为说明变量的系数,w0为常数项。
可以将由判别式获得的值称为判别得分,将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式,以判别得分的符号判别分组。
作为线性判别分析的一种的Fisher的判别分析是用于选择适于进行类别判别(class discrimination)的维度的维度减少法,着眼于复合变量的方差(variance),通过将具有相同标签的数据的方差最小化从而构成判别力高的复合变量(Venables,W.N.等著Modern Applied Statistics with S.Fourth edition.Springer.,2002年)。Fisher的判别分析中求出使式2为最大那样的投影方向w。这里,μ为输入的平均,ng为属于类别g的数据数,μg为属于类别g的数据的输入的平均。分子、分母分别为将数据投影到向量w的方向时的组间方差、组内方差,通过将该比最大化而求出判别式系数wi(金森敬文等著,“パターン認識”,共立出版,东京,日本(2009年),Richard O.等著,Pattern Classification SecondEdition.,Wiley-Interscience,2000年)。
其中,使满足
马氏距离由考虑了数据的相关的式3算出,可以用作将各组的马氏距离近的组作为所属组进行判别的非线性判别分析。这里,μ为各组的中心向量,S-1为该组的方差协方差矩阵的逆矩阵。中心向量由说明变量x算出,可以使用均值向量、中心值向量等。
所谓SVM,是V.Vapnik考察了的判别分析法(The Nature of StatisticalLeaning Theory,Springer,1995年)。将要分类的分组已知的数据集的特定的数据项目作为说明变量,将要分类的分组作为目标变量,确定用于将该数据集正确地分类于已知的分组的被称为超平面的边界面,确定使用该边界面分类数据的判别式。而且该判别式通过将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式,从而可以判别分组。此外,此时的判别结果可以为要分类的组,也可以为可分类于要分类的组的概率,也可以为距超平面的距离。对于SVM,作为用于应对非线性的问题的方法,已知将特征向量向高维度非线性转换,在该空间进行线性判别的方法。将非线性映射的空间中的二个要素的内积仅通过各自原来空间的输入来表现那样的算式称为核(kernel),作为核的一例,可举出线性核、RBF(径向基函数,Radial Basis Function)核、高斯核。通过核来映射到高维度,并且实际上避开被映射的空间的特征的计算而仅通过核的计算来构成最佳的判别式,即判别式(例如,麻生英树等著,統計科学のフロンテイア6“パターン認識と学習の統計学新しい概念と手法”,岩波书店,东京,日本(2004年),Nello Cristianini等著,SVM入门,共立出版,东京,日本(2008年))。
作为SVM法的一种的C-支持向量分类(C-support vector classification(C-SVC))是以2组的说明变量进行学习来制作超平面,判别未知的数据集分类于哪个组(C.Cortes等,1995年,Machine Learning,20卷,p273-297)。
以下示出本发明的方法中能够使用的C-SVC的判别式的计算例。首先,将全部受检体分组成卵巢肿瘤患者与未患卵巢肿瘤的受检者2组。作为判断受检体患有卵巢肿瘤、还是未患卵巢肿瘤的基准,可以使用例如卵巢组织检查。
接下来,准备由分开的2组的血清来源的样品的全基因表达量组成的数据集(以下,学习样本组),确定将在该2组之间基因表达量可见明确差异的基因设为说明变量、将该分组设为目标变量(例如-1和+1)的基于C-SVC的判别式。式4为最优化的目标函数,这里,e表示全部的输入向量,y表示目标变量,a表示Lagrange未定乘数向量,Q表示正定值矩阵,C表示调整限制条件的参数。
其中,使满足yTa=0,0≤ai≤C,i=1,...,l,
式5为最终获得的判别式,可以由通过判别式获得的值的符号确定所属的组。这里,x为支持向量,y为显示组的所属的标签,a为对应的系数,b为常数项,K为核函数。
作为核函数,可以使用例如由式6定义的RBF核。这里,x表示支持向量,γ表示调整超平面的复杂度的核参数。
K(xi,xj)=exp(-r||xi-xj||2),r<0 式6
除了这些以外,作为确定或评价受检体来源的样本包含卵巢肿瘤或不包含卵巢肿瘤的方法,可以选择神经网络、k-近邻法、决策树、逻辑回归分析等方法。
在一个实施方式中,本发明的方法可以包含例如下述步骤(a)、(b)和(c):
(a)使用本发明的检测用或诊断用多核苷酸、试剂盒或装置(例如DNA芯片)测定已知卵巢肿瘤患者来源的和不包含卵巢肿瘤的受检体的样本中的目标基因的表达量的步骤;
(b)由通过(a)测得的表达量的测定值,制成上述式1~3、5和6的判别式的步骤;
(c)使用本发明的检测用或诊断用多核苷酸、试剂盒或装置(例如DNA芯片)测定来源于受检体的样品中的该目标基因的表达量,在由(b)制成的判别式中代入这些值,基于所得的结果来确定或评价受检体包含卵巢肿瘤或不包含卵巢肿瘤,或者将卵巢肿瘤来源的表达量与未患卵巢肿瘤的受检体(包含例如健常者)来源的对照进行比较来评价的步骤。
其中,式1~3、5和6的式中的x为说明变量,包含通过测定选自上述2节所记载的作为目标核酸的多核苷酸类中的多核苷酸或其片段而得的值,具体用于判别本发明的卵巢肿瘤存在还是不存在的说明变量是选自例如下述(1)或(2)的基因表达量。
(1)通过包含序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的核酸(例如DNA、RNA等)的任一者所测定的卵巢肿瘤患者和未患卵巢肿瘤的受检者的血清中的基因表达量。
(2)通过包含序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列或其互补序列中15个以上的连续碱基的核酸(例如DNA、RNA等)的任一者所测定的卵巢肿瘤患者和未患卵巢肿瘤的受检者的血清中的基因表达量。
如以上所示,对于来源于受检体的样品,作为确定或评价该受检体是否具有卵巢肿瘤的方法,需要使用1种以上的基因表达量作为说明变量的判别式。特别是为了提供仅使用1种基因表达量的判别式的判别准确度,例如,需要将在由卵巢肿瘤患者组与未患卵巢肿瘤的受检体组组成的2组之间的表达量存在明确差异的基因用于判别式。
即,判别式的说明变量所使用的基因的确定优选如下进行。首先,将作为学习组的卵巢肿瘤患者组的全基因表达量和未患卵巢肿瘤的受检者组的全基因表达量作为数据集,利用作为参数分析的t检验的P值、作为非参数分析的Mann-Whitney的U检验的P值、或Wilcoxon检验的P值等,求出该2组间的各基因的表达量的差的大小。
在通过检验获得的P值的危险度(显著性水平)为例如小于5%、1%或0.01%的情况下可以视为统计上显著。
为了校正起因于重复进行检验的第一类错误的概率的增大,可以通过公知的方法,例如Bonferroni、Holm等的方法进行校正(例如,永田靖等著,“統計的多重比較法の基礎”,サイエンティスト社(东京、日本)(2007年))。如果例示Bonferroni校正,则例如将通过检验而得的P值乘以检验的重复次数即分析所用的基因数,与所期望的显著性水平进行比较,从而可以抑制检验整体中发生第一类错误的概率。
此外,不是检验,而是在卵巢肿瘤患者组的基因表达量与未患卵巢肿瘤的受检者组的基因表达量之间,算出各自的基因表达量的中值的表达比的绝对值(Fold change),可以选择判别式的说明变量所使用的基因。此外,可以使用卵巢肿瘤患者组与未患卵巢肿瘤的受检者组的基因表达量来制成ROC曲线,将AUROC值作为基准选择判别式的说明变量所使用的基因。
接下来,使用这里所求出的基因表达量的差异大的任意数量的基因,制成可以通过上述各种方法进行计算的判别式。作为构建获得最大判别准确度的判别式的方法,例如有下述方法:以满足P值的显著性水平的基因的所有组合构建判别式的方法;一边将为了制成判别式而使用的基因以基因表达量的差异变大的顺序一个一个的增加,一边反复进行评价的方法等(Furey TS.等,2000年,Bioinformatics.,16卷,p906-14)。对于该判别式,将别的独立的卵巢肿瘤患者或未患卵巢肿瘤的受检者的基因表达量代入说明变量,对该独立的卵巢肿瘤患者或未患卵巢肿瘤的受检者计算出所属的组的判别结果。即,通过以独立的样品组对使用找到的诊断用基因集(gene set)和诊断用基因集构建的判别式进行评价,可以找到更公正的能够检测卵巢肿瘤的诊断用基因集和判别卵巢肿瘤的方法。
另外,在制作使用多种基因表达量作为说明变量的判别式时,不必须如上所述选择在卵巢肿瘤患者组与未患卵巢肿瘤的受检者组之间表达量存在明确差异的基因。即,有时即使单独的基因表达量没有明确差异,也能够通过组合多种基因表达量,而获得判别性能高的判别式。因此,优选不特别进行用于判别式的基因的选择地,进行判别性能高的判别式的探索。
此外,该判别式的判别性能(泛化性)的评价中优选使用分割样品(Split-sample)法。即,将数据集分成学习样本组和验证样本组,在学习样本组中通过统计学检验进行基因的选择和判别式制成,使用利用该判别式对验证样本组进行判别而得的结果和验证样本组所属的真的组计算出准确度、灵敏度和特异度,评价判别性能。另一方面,还可以不分割数据集,使用全部样品通过统计学检验进行基因的选择和判别式制成,将新准备的样品用该判别式进行判别,从而计算出准确度、灵敏度和特异度,评价判别性能。
本发明提供在卵巢肿瘤的诊断和治疗中有用的疾病诊断用或检测用多核苷酸、使用该多核苷酸的卵巢肿瘤的检测方法、和包含该多核苷酸的卵巢肿瘤检测用或诊断用试剂盒和装置。特别是,为了实施显示超过利用现有肿瘤标志物CA-125的卵巢肿瘤诊断法的准确度的诊断用基因的选定和判别式的制成,在本发明的方法中,例如,通过将来源于虽然通过CA-125等公知的肿瘤标志物判断为阴性但是通过使用造影剂的计算机断层扫描等精密检查而最终明确了存在卵巢肿瘤的患者的血清中的表达基因、与来源于未患卵巢肿瘤的受检者的血清中的表达基因进行比较,能够构建显示超过CA-125的准确度的诊断用基因集和判别式。
例如,将来自上面记载的那样的基于序列号1~247、251和268的任一项所示的碱基序列的1种或2种以上的上述多核苷酸、以及根据情况的基于序列号248~250、252~267和269~275的任一项所示的碱基序列的1种或2种以上的上述多核苷酸的任意组合作为诊断用基因集。进而,使用组织诊断的诊断结果为来源于卵巢肿瘤患者的样本、和来源于未患卵巢肿瘤的受检者的样本中的该诊断用基因集的表达量来构建判别式。其结果是通过测定未知的样品的该诊断用基因集的表达量,从而可以以最高100%的准确度区分未知的样品所来源的受检体包含卵巢肿瘤还是不包含卵巢肿瘤。
实施例
通过以下的实施例来进一步具体地说明本发明。然而,本发明的范围不受该实施例的限制。
[参考例]
<样本的采集>
从获得了知情同意的健常者400人、良性骨与软组织肿瘤患者327人、良性乳房疾病患者41人、卵巢癌患者406人、卵巢良性肿瘤患者28人、乳癌·胆管癌·胰癌·大肠癌·食道癌·胃癌·肝癌·肺癌患者各50人使用Venoject II真空采血管VP-AS109K60(テルモ株式会社,日本)分别采集血清。此外,以下包括乳癌·胆管癌·胰癌·大肠癌·食道癌·胃癌·肝癌·肺癌患者称为“除了卵巢癌以外的癌患者”。
<总RNA的提取>
作为样品,由从上述健常者400人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者368人、卵巢肿瘤患者434人、除了卵巢癌以外的癌患者400人的合计1602人分别获得的血清300μL,使用3D-Gene(注册商标)RNA extraction reagent from liauid sample kit(东丽株式会社(日本))中的RNA提取用试剂,按照该社制定的方案(protocol)从上述各血清获得总RNA。
<基因表达量的测定>
作为样品,对由上述健常者400人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者368人、卵巢肿瘤患者434人、除了卵巢癌以外的癌患者400人的合计1602人的血清获得的总RNA,使用3D-Gene(注册商标)miRNA Labeling kit(东丽株式会社),基于该社制定的方案,将miRNA进行了荧光标识。作为寡DNA芯片,使用搭载了具有与miRBase版本21所登录的miRNA中的2565种miRNA互补的序列的探针的3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo chip(东丽株式会社),基于该社制定的方案在严格条件下,进行了杂交和杂交后的洗涤。使用3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)来扫描DNA芯片,获得图像,利用3D-Gene(注册商标)Extraction(东丽株式会社)将荧光强度进行了数值化。将数值化了的荧光强度转换为以2为底的对数值而作为基因表达量,减去空白值,缺损值用信号值0.1替换。其结果是对健常者400人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者368人、卵巢肿瘤患者434人、除了卵巢癌以外的癌患者400人的血清,获得了全面的miRNA的基因表达量。接着,将各样本组的70%的样本分为学习样本组,30%的样本分为验证样本组。即,以健常者280人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者257人、卵巢肿瘤患者303人、除了卵巢癌以外的癌患者280人作为学习样本组,以健常者120人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者111人、卵巢肿瘤患者131人、除了卵巢癌以外的癌患者120人作为验证样本组。使用数值化了的miRNA的基因表达量的计算和统计分析使用R语言3.3.1(R Core Team(2016).R:A language andenvironment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria.URL https://www.R-project.org/.)和MASS包7.3.45(Venables、W.N.&Ripley、B.D.(2002)Modern Applied Statistics with S.Fourth Edition.Springer、NewYork.ISBN 0-387-95457-0)来实施。
[实施例1]
<通过与健常者的比较进行的卵巢肿瘤基因标志物的选定和通过单独的基因标志物进行的卵巢肿瘤判别性能的评价方法>
本实施例中,选定在卵巢肿瘤患者与健常者之间表达量观察到显著性差异的miRNA作为卵巢肿瘤基因标志物,使用学习样本组利用1种或2种基因标志物制成判别式,然后计算验证样本组的判别准确度,从而评价利用上述基因标志物的卵巢肿瘤患者与健常者的判别性能。
具体地,首先,使由上述参考例获得的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并,以整体归一化(global normalization)进行了归一化。
接下来,进行诊断用基因的选定。这里,为了获得可靠性更高的诊断标志物,在卵巢肿瘤患者组或健常者组的任一者中,仅选择50%以上的样品具有2的6次方以上的基因表达量的基因。接下来,为了获得对于在卵巢肿瘤患者组与健常者组的基因表达量有统计的显著性差异的基因,进行假设等方差的双侧t检验,选择Bonferroni校正后的P值小于0.01的基因。进而,为了选择测定时不受噪声的影响的基因,选择卵巢肿瘤患者组与健常者组的对数转换后的基因表达量的差异倍数(Fold change)的绝对值大于0.5的基因作为卵巢肿瘤与健常者的诊断标志物,结果记载于表2。
这样,发现了hsa-miR-4675、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-4532、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-8073、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-1203、hsa-miR-6756-5p、hsa-miR-373-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4258、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-1469、hsa-miR-4515、hsa-miR-6861-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-885-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-4787-3p、hsa-miR-4454、hsa-miR-4706、hsa-miR-1249-3p、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4710、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-7977、hsa-miR-8069、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4687-5p、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-3158-5p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4689、hsa-miR-1185-2-3p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4286、hsa-miR-8059、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-658、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-6742-5p、hsa-miR-6729-3p、hsa-miR-5090、hsa-miR-7975、hsa-miR-4505、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4708-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-4734、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-638、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-4429、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-1913、hsa-miR-8071、hsa-miR-3648、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-1231、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6766-5p、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-4294、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-4435、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-6880-3p、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-4274、hsa-miR-4419b、hsa-miR-4674、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6763-3p、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-4513、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-4736、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-760、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6813-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-1193、hsa-miR-7108-3p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-4298、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-4750-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-4749-3p、hsa-miR-6800-3p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-498、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-1470、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-208a-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-3135b、hsa-miR-3131、hsa-miR-4792、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-504-3p、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-320a、hsa-miR-663a、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1246、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-744-5p、hsa-miR-135a-3p、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a和hsa-miR-642a-3p基因、与它们相关的由序列号1~203和248~268的碱基序列组成的多核苷酸。
其中,作为检查卵巢肿瘤的有无的标志物新发现的基因,是由序列号1~203所示的碱基序列组成的多核苷酸。
进而,以学习样本组中的这些基因的表达量作为指标,通过Fisher判别分析制成判别卵巢肿瘤的有无的判别式。即,将上述发现的由序列号1~203和248~268的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的基因表达量输入式2而制成判别式,将计算出的学习组中的准确度、灵敏度和特异度示于表3。此外将此时的判别式系数和常数项示于表4。
接下来,使用由上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度和特异度,将选定的多核苷酸的判别性能用独立的样品进行了验证(表3)。例如对于序列号1所示的碱基序列的基因表达量,使用在学习样本组中设定的判别两组的阈值(7.75)计算出卵巢肿瘤检测的中率,结果在验证样本组中真阳性127例、真阴性117例、假阳性3例、假阴性4例,作为检测性能,由这些值得到了准确度97.2%、灵敏度96.9%、特异度97.5%。这样计算出序列号1~203和248~268所示的全部多核苷酸的检测性能,记载于表3。
例如,由序列号1~78、80~90、92~94、97、99、100、104、107、109~111、113、115、119、121~125、128、129、135~138、142~146、148~150、152、153、156、158、159、248~262和265所示的碱基序列组成的143种多核苷酸,在验证样本组中分别显示灵敏度97.2%、94.4%、98.0%、94.4%、94.8%、97.6%、94.4%、93.6%、92.8%、95.6%、92.8%、93.2%、90.8%、94.4%、90.0%、97.6%、91.2%、92.0%、88.0%、88.8%、90.8%、89.2%、90.8%、86.9%、86.9%、89.2%、88.4%、89.2%、88.0%、88.4%、90.0%、86.1%、89.2%、87.6%、90.8%、86.1%、85.3%、91.2%、89.6%、86.5%、89.2%、84.9%、86.5%、88.4%、88.8%、86.9%、90.4%、85.7%、85.3%、84.5%、83.7%、83.3%、88.4%、86.5%、80.5%、84.9%、87.3%、83.7%、87.6%、79.7%、85.3%、84.1%、90.8%、82.9%、84.9%、79.7%、89.2%、83.3%、78.5%、83.7%、82.1%、81.3%、88.0%、81.3%、79.7%、84.5%、82.9%、83.7%、80.1%、77.7%、84.9%、79.7%、81.3%、77.7%、83.3%、78.5%、86.5%、78.9%、79.7%、82.9%、86.5%、87.6%、80.1%、80.5%、78.5%、79.3%、78.9%、80.5%、78.1%、80.5%、86.1%、78.9%、82.5%、80.9%、82.1%、78.5%、80.9%、78.1%、82.9%、80.1%、79.7%、78.9%、80.5%、78.5%、80.1%、81.3%、77.7%、78.9%、80.1%、79.3%、79.3%、77.7%、80.1%、78.9%、80.1%、77.7%、77.7%、97.6%、93.2%、94.8%、93.2%、88.4%、90.0%、88.8%、90.4%、92.4%、83.7%、88.0%、93.2%、85.7%、84.9%、79.3%、79.3%(表3)。其中,已经报告现有标志物CA-125的一般灵敏度为77.4%(非专利文献4),因此证明由这些序列组成的多核苷酸能够单独以超过CA-125的灵敏度判别卵巢肿瘤。
另外,对于序列号1~203和248~268所示的全部多核苷酸,通过构成适当选择其他1种多核苷酸组合而成的由2种多核苷酸组成的判别式,与分别使用单独的基因的判别式相比,验证样本组中的卵巢肿瘤的判别准确度上升。即,组合了序列号1与3、2与3、1与3、3与4、3与5、3与6、3与7、6与8、3与9、248与10、11与18、3与12、3与13、14与16、6与15、248与16、6与17、248与18、3与19、3与20、3与21、3与22、3与23、3与24、1与25、3与26、3与27、1与28、3与29、16与30、3与31、3与32、3与33、6与34、3与35、3与36、3与37、11与38、3与39、3与40、3与41、3与42、3与43、3与44、3与45、3与46、248与47、6与48、249与49、3与50、3与51、3与52、16与53、3与54、7与55、248与56、3与57、249与58、3与59、1与60、249与61、3与62、3与63、248与64、3与65、3与66、3与67、16与68、3与69、3与70、248与71、3与72、3与73、3与74、1与75、3与76、3与77、3与78、1与79、18与80、3与81、3与82、3与83、3与84、10与85、16与86、16与87、3与88、3与89、3与90、248与91、249与92、3与93、3与94、3与95、1与96、3与97、16与98、6与99、10与100、1与101、6与102、3与103、249与104、16与105、3与106、3与107、7与108、3与109、10与110、248与111、3与112、248与113、249与114、248与115、3与116、249与117、3与118、3与119、3与120、3与121、3与122、3与123、3与124、3与125、248与126、10与127、248与128、16与129、3与130、3与131、3与132、1与133、3与134、3与135、10与136、3与137、3与138、249与139、10与140、3与141、3与142、3与143、19与144、3与145、3与146、3与147、248与148、3与149、3与150、3与151、3与152、3与153、3与154、3与155、10与156、3与157、248与158、10与159、10与160、6与161、16与162、3与163、248与164、248与165、3与166、3与167、248与168、3与169、3与170、3与171、3与172、3与173、3与174、3与175、3与176、3与177、6与178、3与179、3与180、3与181、3与182、3与183、3与184、3与185、18与186、3与187、1与188、10与189、3与190、3与191、6与192、3与193、3与194、3与195、3与196、3与197、10与198、3与199、3与200、3与201、250与202、248与203、248与10、1与249、3与250、251与18、6与252、248与253、6与254、3与255、3与256、3与257、3与258、3与259、16与260、10与261、3与262、3与263、3与264、3与265、3与266、248与267、3与268的判别式,验证样本组的判别准确度分别为100%、98.8%、100%、99.6%、100%、99.6%、99.6%、99.2%、99.2%、100%、100%、99.2%、99.6%、100%、99.2%、100%、99.2%、100%、99.2%、99.2%、98.8%、99.2%、99.6%、99.2%、99.2%、98.4%、99.6%、99.2%、99.6%、99.2%、99.6%、99.2%、98.8%、99.2%、98.8%、99.2%、99.6%、99.2%、99.2%、99.2%、98.8%、99.2%、99.2%、98.8%、99.2%、98.8%、99.2%、98.8%、99.2%、98.8%、98.8%、98.8%、99.6%、99.6%、97.2%、99.6%、99.2%、99.6%、98.8%、98.8%、98.8%、99.2%、99.2%、98%、99.2%、99.2%、98.8%、99.6%、98.4%、99.2%、98.8%、99.6%、98.8%、99.2%、98.8%、98.4%、99.2%、99.6%、99.6%、99.6%、98.4%、98.8%、99.2%、98.4%、98.8%、99.6%、99.2%、98.8%、98.8%、98.8%、98%、99.2%、98.8%、99.2%、98.4%、98.4%、99.2%、99.2%、98.8%、99.2%、99.2%、98.8%、98.4%、99.6%、100%、99.2%、98.8%、98.4%、98.8%、98.8%、98.4%、99.2%、98.8%、99.6%、99.6%、98.8%、99.6%、98.4%、99.2%、98.8%、99.2%、98.4%、98.8%、98.8%、98.4%、98.8%、99.2%、98%、98.8%、98.4%、98.8%、98.4%、99.6%、98.8%、98.4%、98.8%、99.2%、98.4%、98.8%、99.2%、98.8%、99.2%、98.4%、99.2%、99.2%、98.4%、98.4%、98%、98.8%、99.2%、98.8%、98.8%、98.4%、99.2%、98.8%、98.8%、98.4%、98.4%、98.4%、99.6%、98.4%、99.6%、98.4%、98.8%、98%、98.8%、98.8%、98%、98.4%、98.4%、98.4%、98.4%、98.4%、98.8%、98.4%、98.8%、98.4%、98.4%、98.4%、98.4%、98.4%、98.8%、98.4%、98.4%、98.4%、95.6%、98.8%、98%、98.4%、98.4%、98.4%、98%、98.8%、98.4%、98.4%、98.4%、98.4%、98.8%、98.8%、98.4%、98.8%、97.6%、98.4%、100%、99.6%、100%、100%、99.2%、99.2%、99.6%、98.8%、99.6%、99.2%、98.8%、99.2%、100%、98.8%、99.6%、98.4%、98.4%、98.8%、98.4%、98.8%、98.8%(表5)。这些均超过已有标志物CA-125的判别性能。此外表5中“序列号”将使用的多种多核苷酸的组合用序列号表示(后述的表中也同样)。
以上证明了,由序列号1~203和248~268所示的碱基序列组成的全部多核苷酸,是能够通过使用1种、或者2种或2种以上的组合,而高准确度地判别卵巢肿瘤患者与健常者的基因。
表2
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表3
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表4
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表5
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[实施例2]
<通过与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者的比较进行的卵巢肿瘤基因标志物的选定和通过单独的基因标志物进行的卵巢肿瘤判别性能的评价方法>
本实施例中,选定在卵巢肿瘤、与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病之间表达量观察到显著性差异的miRNA作为卵巢肿瘤基因标志物,使用学习样本组利用1种或2种基因标志物制成判别式,然后计算验证样本组的判别准确度,从而评价利用上述基因标志物的卵巢肿瘤、与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病的判别性能。
具体地,首先,使由上述参考例获得的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并,以整体归一化(global normalization)进行了归一化。
接下来,进行诊断用基因的选定。这里,为了获得可靠性更高的诊断标志物,在卵巢肿瘤患者组或良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者组的任一者中,仅选择50%以上的样品具有2的6次方以上的基因表达量的基因。接下来,为了获得对于在卵巢肿瘤患者组与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者组的基因表达量有统计的显著性差异的基因,进行假设等方差的双侧t检验,选择Bonferroni校正后的P值小于0.01的基因。进而,为了选择测定时不受噪声的影响的基因,选择卵巢肿瘤患者组与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者组的对数转换后的基因表达量的差异倍数(Fold change)的绝对值大于0.5的基因作为卵巢肿瘤、与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病的诊断标志物,结果记载于表6。
这样,发现了hsa-miR-4532、hsa-miR-8073、hsa-miR-320b、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4730、hsa-miR-5100、hsa-miR-4515、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-4525、hsa-miR-614、hsa-miR-1275、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-4718、hsa-miR-4447、hsa-miR-4448、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-665、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6796-3p、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-3195、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-6076、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-1181、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-5010-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-296-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-451a、hsa-miR-625-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-483-5p和hsa-miR-652-5p基因、与它们相关的由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270的碱基序列组成的多核苷酸。
其中,作为检查卵巢肿瘤的有无的标志物新发现的基因,是由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215所示的碱基序列组成的多核苷酸。
进而,以学习样本组中的这些基因的表达量作为指标,通过Fisher判别分析制成判别卵巢肿瘤的有无的判别式。即,将上述发现的由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的基因表达量输入式2而制成判别式,将计算出的学习组中的准确度、灵敏度和特异度示于表7。此外将此时的判别式系数和常数项示于表8。
接下来,使用由上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度和特异度,将选定的多核苷酸的判别性能用独立的样品进行了验证(表7)。例如对于序列号20所示的碱基序列的基因表达量,使用在学习样本组中设定的判别两组的阈值(11.59)计算出卵巢肿瘤检测的中率,结果在验证样本组中真阳性122例、真阴性110例、假阳性1例、假阴性9例,作为检测性能,由这些值得到了准确度95.9%、灵敏度93.1%、特异度99.1%。同样地,序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270所示的全部多核苷酸的灵敏度分别为69.5%、76.3%、89.3%、73.3%、71.8%、93.1%、70.2%、73.3%、78.6%、81.7%、62.6%、71.0%、75.6%、78.6%、74.8%、81.7%、68.7%、82.4%、72.5%、81.7%、64.9%、81.7%、84.0%、80.2%、77.1%、87.0%、64.1%、80.9%、89.3%、87.8%、68.7%、77.1%、84.7%、66.4%、75.6%、61.1%、68.7%、73.3%、79.4%、61.8%、81.7%、84.0%、60.3%、80.9%、80.9%、87.8%、96.2%、69.5%、76.3%、71.8%、66.4%、79.4%,另外特异度分别为61.3%、67.6%、53.2%、53.2%、45.9%、99.1%、45.0%、61.3%、62.2%、57.7%、64.0%、55.0%、65.8%、49.5%、28.8%、40.5%、36.0%、48.6%、37.8%、49.5%、56.8%、40.5%、39.6%、62.2%、65.8%、43.2%、68.5%、43.2%、28.8%、51.4%、65.8%、40.5%、61.3%、73.0%、49.5%、74.8%、73.0%、55.0%、48.6%、59.5%、44.1%、37.8%、71.2%、32.4%、50.5%、76.6%、89.2%、49.5%、47.7%、56.8%、72.1%、41.4%(表7)。
另外,对于序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270所示的全部多核苷酸,通过构成适当选择其他1种多核苷酸组合而成的由2种多核苷酸组成的判别式,与分别使用单独的基因的判别式相比,验证样本组中的卵巢肿瘤的判别准确度上升。即,组合了序列号256与4、260与9、256与14、20与17、20与18、20与69、20与29、256与40、260与47、20与62、20与66、20与69、20与78、260与82、20与83、207与86、20与87、20与89、20与116、260与125、20与127、20与132、260与135、20与136、147与164、256与163、20与164、260与167、20与174、20与177、260与184、260与193、260与204、260与205、260与206、20与207、260与208、20与209、256与210、260与211、256与212、20与213、20与214、20与215、269与248、260与256、260与69、20与264、20与265、260与268、20与269、260与270的判别式,验证样本组的判别准确度分别为83.5%、93.8%、86.8%、97.5%、96.3%、99.6%、96.7%、83.9%、93.4%、96.3%、97.9%、99.6%、97.5%、94.2%、97.5%、77.3%、97.9%、96.3%、96.7%、93.4%、98.8%、96.3%、93.8%、97.1%、90.9%、83.1%、97.5%、93.4%、96.3%、96.3%、96.7%、93.4%、93.8%、93.4%、93.4%、98.3%、95.9%、96.3%、84.3%、95.5%、85.1%、96.3%、96.3%、96.3%、87.2%、97.5%、98.3%、96.7%、96.3%、93.4%、96.3%、93.8%(表9)。
如上,由序列号4、9、14、17、18、20、29、40、47、62、66、69、78、82、83、86、87、89、116、125、127、132、135、136、147、163、164、167、174、177、184、193、204~215、248、256、260、264、265、268、269和270所示的碱基序列组成的全部多核苷酸,是能够通过1种、或者2种或2种以上的组合,而高准确度地判别卵巢肿瘤患者、与良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者的基因或核酸。
表6
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表7
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表8
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表9
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[实施例3]
<通过与除了卵巢癌以外的癌患者的比较进行的卵巢肿瘤基因标志物的选定和通过单独的基因标志物进行的卵巢肿瘤的判别性能的评价方法>
本实施例中,选定在卵巢肿瘤与作为除了卵巢癌以外的癌的乳癌·胆管癌·胰癌·大肠癌·食道癌·胃癌·肝癌·肺癌之间表达量观察到显著性差异的miRNA作为卵巢肿瘤基因标志物,使用学习样本组利用1种或2种基因标志物制成判别式,然后计算验证样本组的判别准确度,从而评价利用上述基因标志物的卵巢肿瘤与除了卵巢癌以外的癌的判别性能。
具体地,首先,使由上述参考例获得的学习样本组和验证样本组的miRNA表达量合并,以整体归一化(global normalization)进行了归一化。
接下来,进行诊断用基因的选定。这里,为了获得可靠性更高的诊断标志物,在卵巢肿瘤患者组或除了卵巢癌以外的癌患者组的任一者中,仅选择50%以上的样品具有2的6次方以上的基因表达量的基因。接下来,为了获得对于在卵巢肿瘤患者组与除了卵巢癌以外的癌患者组的基因表达量有统计的显著性差异的基因,进行假设等方差的双侧t检验,选择Bonferroni校正后的P值小于0.01的基因。进而,为了选择测定时不受噪声的影响的基因,选择卵巢肿瘤患者组与除了卵巢癌以外的癌患者组的对数转换后的基因表达量的差异倍数(Fold change)的绝对值大于0.5的基因作为卵巢肿瘤与除了卵巢癌以外的癌的诊断标志物,结果记载于表10。
这样,发现了hsa-miR-4532、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6787-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-8059、hsa-miR-6766-3p、hsa-miR-6131、hsa-miR-3194-3p、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-342-5p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-6798-3p、hsa-miR-7150、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-3131、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-6515-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-1249-5p、hsa-miR-6511b-5p、hsa-miR-1254、hsa-miR-4727-3p、hsa-miR-4259、hsa-miR-4771、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-4480、hsa-miR-4740-5p、hsa-miR-6777-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-422a、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-23a-3p、hsa-miR-92b-3p和hsa-miR-22-3p基因、与它们相关的由序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227、264、266、267、268、271、272、273、274和275的碱基序列组成的多核苷酸。
其中,作为检查卵巢肿瘤的有无的标志物新发现的基因,是由序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227所示的碱基序列组成的多核苷酸。
进而,以学习样本组中的这些基因的表达量作为指标,通过Fisher判别分析制成判别卵巢肿瘤的有无的判别式。即,将上述发现的由序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227、264、266、267、268、271、272、273、274和275的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的基因表达量输入式2而制成判别式,将计算出的学习组中的准确度、灵敏度和特异度示于表11。此外将此时的判别式系数和常数项示于表12。
接下来,使用由上述制成的判别式计算出验证样本组中的准确度、灵敏度和特异度,将选定的多核苷酸的判别性能用独立的样品进行了验证(表11)。例如对于序列号17所示的碱基序列的基因表达量,使用在学习样本组中设定的判别两组的阈值(8.07)计算出卵巢肿瘤检测的中率,结果在验证样本组中真阳性97例、真阴性74例、假阳性46例、假阴性34例,作为检测性能,由这些值得到了准确度68.1%、灵敏度74.0%、特异度61.7%。同样地,序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227所示的全部多核苷酸的灵敏度分别为65.6%、62.6%、74.0%、74.8%、67.9%、63.4%、74.0%、77.1%、67.9%、80.2%、61.1%、65.6%、68.7%、64.9%、60.3%、80.9%、80.2%、74.8%、54.2%、64.1%、63.4%、58.8%、77.1%、57.3%、61.1%、80.9%、78.6%、71.8%、58.8%、59.5%、71.0%、54.2%、66.4%、55.7%、65.6%、66.4%、48.9%、70.2%、62.6%、77.1%、63.4%、62.6%、65.6%、67.2%、61.1%、63.4%,另外特异度分别为51.7%、59.2%、61.7%、60.0%、71.7%、66.7%、60.0%、58.3%、66.7%、47.5%、71.7%、57.5%、48.3%、50.0%、72.5%、40.0%、46.7%、65.0%、66.7%、82.5%、70.0%、61.7%、45.0%、81.7%、66.7%、49.2%、56.7%、50.0%、65.8%、67.5%、62.5%、65.8%、61.7%、61.7%、60.8%、55.0%、60.0%、65.0%、67.5%、39.2%、53.3%、68.3%、64.2%、63.3%、64.2%、63.3%(表11)。
另外,对于序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227、264、266、267、268、271、272、273、274和275所示的全部多核苷酸,通过构成适当选择其他1种多核苷酸组合而成的由2种多核苷酸组成的判别式,与分别使用单独的基因的判别式相比,验证样本组中的卵巢肿瘤的判别准确度上升。即,组合了序列号164与4、17与11、17与82、82与68、69与82、82与76、164与78、164与82、82与85、164与89、145与99、217与103、164与105、69与109、82与127、164与128、17与135、145与164、82与160、164与82、82与169、82与196、164与198、82与207、82与211、164与216、164与217、164与218、82与219、82与220、82与221、145与222、82与223、78与224、82与225、217与226、82与227、82与264、145与266、145与267、160与268、82与271、82与272、164与273、145与274、217与275的判别式,验证样本组的判别准确度分别为73.3%、74.1%、80.5%、76.1%、79.7%、80.1%、78.5%、83.3%、79.7%、82.5%、73.7%、72.9%、74.5%、71.3%、79.3%、77.7%、77.3%、78.5%、82.5%、83.3%、80.5%、83.3%、77.7%、78.5%、76.5%、77.7%、78.5%、76.9%、76.9%、82.5%、80.1%、73.3%、75.3%、74.1%、72.5%、71.7%、74.1%、74.1%、73.3%、73.7%、80.9%、75.3%、71.7%、73.3%、73.3%、73.7%(表13)。
如上,由序列号4、11、17、68、69、76、78、82、85、89、99、103、105、109、127、128、135、145、160、164、169、196、198、207、211、216~227、264、266、267、268、271、272、273、274和275所示的碱基序列组成的全部多核苷酸,是能够通过1种、或者2种或2种以上的组合,而高准确度地判别卵巢肿瘤患者与除了卵巢癌以外的癌患者的基因或核酸。
表10
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表11
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表12
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表13
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[实施例4]
<通过多种基因标志物的组合进行的卵巢肿瘤判别性能的评价方法>
本实施例中,以上述实施例1、实施例2和实施例3中适用的健常者、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者和除了卵巢癌以外的癌患者(即,未患卵巢肿瘤的受检者)作为阴性样本组,以卵巢肿瘤患者作为阳性样本组,探索卵巢肿瘤的判别性能高的基因标志物的组合。
具体地,使用上述参考例中得到的作为学习样本组的健常者280人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者257人、卵巢肿瘤患者303人和除了卵巢癌以外的癌患者280人、作为验证样本组的健常者120人、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者111人、卵巢肿瘤患者131人和除了卵巢癌以外的癌患者120人的血清中的miRNA表达量。为了获得可靠性更高的诊断标志物,对于基因标志物的选定,在卵巢肿瘤患者组或未患卵巢肿瘤的受检者组的任一者中,仅选择50%以上的样品具有2的6次方以上的基因表达量的基因。
接下来,对于这些基因1种至5种的组合,在使用学习样本组通过Fisher判别分析制成的判别式中,对于基因的各种数量的组合,探索卵巢肿瘤判别性能较高的30式。探索中使用修正贪婪算法(Greedy algorithm)。即,以单独判别性能良好的30种基因作为主元(pivot),对主元(pivot)的各基因追加其余基因而成的全部组合进行Fisher判别分析,以判别性能较高的30式(由2个基因构成)作为新的主元(pivot)。将该工序重复至组合中的基因数量为5种,获得由各种数量的组合的判别性能较高的判别式组成的共150式。作为构成这些判别式的基因,获得了序列号2、3、4、9、11、13、15、20、33、34、38、40、44、47、56、62、68、77、78、80、82、86、89、90、91、102、104、109、117、118、135、136、145、150、157、160、161、164、169、172、196、199、211、216、217、218、220、228~247、250、252、256、260、267和268所示的73种基因(表14)。即,发现了上述序列号(序列号2、3、4、9、11、13、15、20、33、34、38、40、44、47、56、62、68、77、78、80、82、86、89、90、91、102、104、109、117、118、135、136、145、150、157、160、161、164、169、172、196、199、211、216、217、218、220、228~247、250、252、256、260、267和268所示的碱基序列或由其互补序列组成多核苷酸作为能够特异性地识别卵巢肿瘤存在还是不存在的目标标志物(特异性多核苷酸组1)。
特异性多核苷酸组1中包含实施例1中得到的由序列号2、3、4、9、11、13、15、20、33、34、38、40、44、47、56、62、68、77、78、80、82、86、89、90、91、102、104、109、117、118、135、136、145、150、157、160、161、164、169、172、196、199、250、252、256、260、267、268组成的多核苷酸、实施例2中得到的由序列号211组成的多核苷酸、实施例3中得到的由序列号216~218、220组成的多核苷酸、以及新的hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-3141、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4271、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-4257、hsa-miR-4270、hsa-miR-4516、hsa-miR-4651、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6732-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-7109-5p基因、和与它们相关的序列号228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247。
作为本实施例中新发现的基因的由序列号228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247所示碱基序列组成的多核苷酸,都是作为检查卵巢肿瘤的有无的标志物新发现的基因。
上述多核苷酸中,例如,由序列号260、256、20、89所示的碱基序列组成的4种多核苷酸在验证样本组中分别显示灵敏度87.0%、80.9%、77.9%、77.9%(表15)。其中,已经报告现有标志物CA-125的一般灵敏度为77.4%(非专利文献4),因此证明由这些序列组成的多核苷酸能够单独以超过CA-125的灵敏度判别卵巢肿瘤。
这些基因不仅能够单独使用,还能够通过组合例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或10种以上的数量来发挥优异的卵巢肿瘤判别性能。例如单独使用序列号256所示的碱基序列的基因表达量制成判别式时,验证样本组中的判别准确度为79.5%,但在组合2种基因(序列号256和196)的情况下,验证样本组中的判别准确度为84.4%,3种基因(序列号256、196和260)为87.6%,4种基因(序列号256、196、260和268)为90.2%,5种基因(序列号256、196、260、268和252)为92.3%。
图3上图显示了对于将序列号256、196、260、268和252所示的碱基序列的测定值组合而制成的判别式,学习样本组的卵巢肿瘤患者303人、未患卵巢肿瘤的受检者817人的判别得分有意义地分离。另外,该结果在验证样本组中也能够再现(图3下图)。
另外,上述得到的判别性能较高的150式中,在学习组与验证组双方的判别准确度为80%以上的式为94式,其中93式作为说明变量包含作为目标核酸的由序列号228、9、196、229、145或164所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的任一者。即,在选自特异性多核苷酸组1中的多种多核苷酸的组合中,在包含至少1种特异性多核苷酸组1所含的、选自由序列号228、9、196、229、145或164所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸组成的组(特异性多核苷酸组2)中的多核苷酸的组合中,能够以高准确度特异性地识别卵巢肿瘤存在还是不存在。
具体地,在作为目标核酸使用由序列号228所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-1。在使用包含由序列号228所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种、4种或5种基因的组合进行测定的情况下,分别在验证样本组中最高显示准确度58.9%、81.7%、85.5%、89.8%、91.3%。
进而,将作为目标核酸使用由序列号9所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-2。在使用包含由序列号9所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种、4种或5种基因的组合进行测定的情况下,分别在验证样本组中最高显示准确度66.8%、79.0%、85.7%、89.8%、91.1%。
进而,将作为目标核酸使用由序列号196所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-3。在使用包含由序列号196所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种、4种或5种基因的组合进行测定的情况下,分别在验证样本组中最高显示准确度58.9%、84.4%、87.6%、90.2%、92.3%。
进而,将作为目标核酸使用由序列号229所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-4。在使用包含由序列号229所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种、4种或5种基因的组合进行测定的情况下,分别在验证样本组中最高显示准确度74.9%、81.5%、85.9%、89.4%、91.3%。
进而,将作为目标核酸使用由序列号145所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-5。在使用包含由序列号145所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种或4种基因的组合进行测定的情况下,分别在验证样本组中最高显示准确度70.3%、82.6%、87.3%、89.8%。
进而,将作为目标核酸使用由序列号164所示的碱基序列或其互补序列组成多核苷酸进行测定的情况下的判别准确度示于表16-6。在使用包含由序列号164所示的碱基序列或由互补序列组成多核苷酸的1种、2种、3种基因的组合进行测定的情况下,在验证样本组中最高显示准确度53.1%、81.1%、85.5%。
本实施例中得到的特异性多核苷酸组1和2可以说是将卵巢肿瘤患者与健常者、良性骨与软组织肿瘤和良性乳房疾病患者、除了卵巢癌以外的癌患者的任一者都能够特异性地判别的基因群组。另外显示,作为目标核酸,与单独的多核苷酸、或较少数的多核苷酸相比,在组合多种多核苷酸的情况下能够获得高的卵巢肿瘤判别性能。这里,多种多核苷酸的组合不限于上述的组合,无论使用怎样的多种多核苷酸的组合,都能够用于卵巢肿瘤的检测。
表14
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表15
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表16-1
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表16-2
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表16-3
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表16-4
表16-5
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表16-6
即,如上述实施例1~4的表4~16所示,作为目标核酸的由序列号1~275所示的碱基序列或其互补序列组成的全部多核苷酸,存在显示现有的卵巢肿瘤标志物以上的判别性能的1种、2种、3种、4种或5种的组合,可以说是优异的诊断标志物。
如以上的实施例所示,根据本发明的试剂盒、装置和方法,能够比现有的肿瘤标志物灵敏度更好地检测卵巢肿瘤,因此能够早期发现卵巢肿瘤,其结果能够实现早期治疗、例如化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、分子目标疗法、治愈预期高的切除手术等,有利于生存率的大幅提高。
产业可利用性
通过本发明,能够通过简易且廉价的方法有效地检测卵巢肿瘤,因此能够实现卵巢肿瘤的早期发现、诊断和治疗。另外,通过本发明的方法,能够使用患者血液低侵袭地检测卵巢肿瘤,因此能够简便且迅速地检测卵巢肿瘤。
将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考并入本说明书中。

Claims (11)

1.能够与卵巢肿瘤标志物miR-1233-5p的多核苷酸特异性地结合的核酸探针和/或特异性地识别扩增该多核苷酸的引物的用途,用于制造卵巢肿瘤的检测用试剂盒或装置。
2.根据权利要求1所述的用途,所述核酸探针或引物是选自由下述(a)~(c)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(a)由序列号11所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(b)由与序列号11所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,和
(c)与所述(a)和(b)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
3.根据权利要求1所述的用途,所述核酸探针或引物与能够与选自别的卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸特异性地结合的进一步的核酸探针和/或特异性地识别扩增该多核苷酸的引物一起被使用,所述别的卵巢肿瘤标志物是由miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p组成的组、和/或由miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p组成的组。
4.根据权利要求2所述的用途,所述核酸探针或引物与能够与选自别的卵巢肿瘤标志物中的至少1种多核苷酸特异性地结合的进一步的核酸探针和/或特异性地识别扩增该多核苷酸的引物一起被使用,所述别的卵巢肿瘤标志物是由miR-4675、miR-4783-3p、miR-1228-5p、miR-4532、miR-6802-5p、miR-6784-5p、miR-3940-5p、miR-1307-3p、miR-8073、miR-3184-5p、miR-6088、miR-5195-3p、miR-320b、miR-4649-5p、miR-6800-5p、miR-1343-3p、miR-4730、miR-6885-5p、miR-5100、miR-1203、miR-6756-5p、miR-373-5p、miR-1268a、miR-1260b、miR-4258、miR-4697-5p、miR-1469、miR-4515、miR-6861-5p、miR-6821-5p、miR-575、miR-6805-5p、miR-4758-5p、miR-3663-3p、miR-4530、miR-6798-5p、miR-6781-5p、miR-885-3p、miR-1273g-3p、miR-4787-3p、miR-4454、miR-4706、miR-1249-3p、miR-887-3p、miR-6786-5p、miR-1238-5p、miR-6749-5p、miR-6729-5p、miR-6825-5p、miR-663b、miR-6858-5p、miR-4690-5p、miR-6765-5p、miR-4710、miR-6775-5p、miR-371a-5p、miR-6816-5p、miR-296-3p、miR-7977、miR-8069、miR-6515-3p、miR-4687-5p、miR-1343-5p、miR-7110-5p、miR-4525、miR-3158-5p、miR-6787-5p、miR-614、miR-4689、miR-1185-2-3p、miR-1268b、miR-1228-3p、miR-1185-1-3p、miR-940、miR-939-5p、miR-6757-5p、miR-1275、miR-5001-5p、miR-6826-5p、miR-6765-3p、miR-3679-3p、miR-4718、miR-4286、miR-8059、miR-4447、miR-4448、miR-658、miR-6766-3p、miR-197-5p、miR-6887-5p、miR-6742-5p、miR-6729-3p、miR-5090、miR-7975、miR-4505、miR-6889-5p、miR-4708-3p、miR-6131、miR-1225-3p、miR-6132、miR-4734、miR-3194-3p、miR-638、miR-2467-3p、miR-4728-5p、miR-5572、miR-6789-5p、miR-8063、miR-4429、miR-6840-3p、miR-4476、miR-675-5p、miR-711、miR-6875-5p、miR-3160-5p、miR-1908-5p、miR-6726-5p、miR-1913、miR-8071、miR-3648、miR-4732-5p、miR-4787-5p、miR-3917、miR-619-5p、miR-1231、miR-342-5p、miR-4433a-5p、miR-6766-5p、miR-4707-5p、miR-7114-5p、miR-6872-3p、miR-6780b-5p、miR-7845-5p、miR-6798-3p、miR-665、miR-6848-5p、miR-5008-5p、miR-4294、miR-6511a-5p、miR-4435、miR-4747-3p、miR-6880-3p、miR-6869-5p、miR-7150、miR-1260a、miR-6877-5p、miR-6721-5p、miR-4656、miR-1229-5p、miR-4433a-3p、miR-4274、miR-4419b、miR-4674、miR-6893-5p、miR-6763-3p、miR-6762-5p、miR-6738-5p、miR-4513、miR-6746-5p、miR-6880-5p、miR-4736、miR-718、miR-6717-5p、miR-7847-3p、miR-760、miR-1199-5p、miR-6813-5p、miR-6769a-5p、miR-1193、miR-7108-3p、miR-6741-5p、miR-4298、miR-6796-3p、miR-4750-5p、miR-6785-5p、miR-1292-3p、miR-4749-3p、miR-6800-3p、miR-4722-5p、miR-4746-3p、miR-4450、miR-6795-5p、miR-365a-5p、miR-498、miR-6797-5p、miR-1470、miR-6851-5p、miR-1247-3p、miR-5196-5p、miR-208a-5p、miR-6842-5p、miR-150-3p、miR-4534、miR-3135b、miR-3131、miR-4792、miR-6510-5p、miR-504-3p、miR-3619-3p、miR-671-5p、miR-4667-5p、miR-4430、miR-3195、miR-3679-5p、miR-6076、miR-6515-5p、miR-6820-5p、miR-4634、miR-187-5p、miR-6763-5p、miR-1908-3p、miR-1181、miR-6782-5p、miR-5010-5p、miR-6870-5p、miR-6124、miR-1249-5p、miR-6511b-5p、miR-1254、miR-4727-3p、miR-4259、miR-4771、miR-3622a-5p、miR-4480、miR-4740-5p、miR-6777-5p、miR-6794-5p、miR-4687-3p、miR-6743-5p、miR-6771-5p、miR-3141、miR-3162-5p、miR-4271、miR-1227-5p、miR-4257、miR-4270、miR-4516、miR-4651、miR-4725-3p、miR-6125、miR-6732-5p、miR-6791-5p、miR-6819-5p、miR-6891-5p、miR-7108-5p、miR-7109-5p、miR-642b-3p和miR-642a-3p组成的组、和/或由miR-320a、miR-663a、miR-328-5p、miR-128-2-5p、miR-125a-3p、miR-191-5p、miR-92b-5p、miR-296-5p、miR-1246、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-1290、miR-211-3p、miR-744-5p、miR-135a-3p、miR-451a、miR-625-3p、miR-92a-3p、miR-422a、miR-483-5p、miR-652-5p、miR-24-3p、miR-23b-3p、miR-23a-3p、miR-92b-3p和miR-22-3p组成的组。
5.根据权利要求3所述的用途,所述进一步的核酸或引物是选自由下述(d)~(f)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(d)由序列号1~10、12~247、248~250、251、252~267、268和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(e)由与序列号1~10、12~247、248~250、251、252~267、268和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,和
(f)与所述(d)和(e)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
6.根据权利要求4所述的用途,所述进一步的核酸或引物是选自由下述(d)~(f)的任一项所示的多核苷酸组成的组中的多核苷酸,
(d)由序列号1~10、12~247、248~250、251、252~267、268和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,
(e)由与序列号1~10、12~247、248~250、251、252~267、268和269~275的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段,和
(f)与所述(d)和(e)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。
7.根据权利要求1~6的任一项所述的用途,所述装置是用于通过杂交技术进行的测定的装置。
8.根据权利要求7所述的用途,所述杂交技术是核酸阵列技术。
9.根据权利要求1~6的任一项所述的用途,所述试剂盒或装置是用于受检体的样本中的卵巢肿瘤来源的miRNA基因的表达产物的体外检测的试剂盒或装置。
10.根据权利要求9所述的用途,所述受检体是人。
11.根据权利要求9所述的用途,所述样本是血液、血清或血浆。
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