KR20220160602A - 해마 위축을 검출하기 위한 키트 또는 디바이스 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 해마 위축 마커인 소정 miRNA 또는 그 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축 검출용 키트 또는 디바이스, 및 상기 miRNA를 in vitro에서 측정하는 것을 포함하는 해마 위축을 검출하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피험체의 뇌의 해마 위축의 검사를 위해 사용 가능한 특정 miRNA 또는 그 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축의 검출용 키트 또는 디바이스, 및 상기 miRNA의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법에 관한 것이다.
해마는 대뇌변연계에 존재하는 해마체라고 불리는 영역의 일부이며, 대뇌피질측두엽의 깊숙이 위치하는 뇌의 기관이다. 해마의 생리학적인 기능은 지적 기능이나 기억, 공간 파악 능력에 관련된다. 해마는 새로운 기억(근사 기억)이 장기 기억으로서 정착하기까지의 동안 기억을 저장하는 역할이 있다. 그 때문에 해마가 위축 또는 손상되면 기억의 형성에 지장을 초래하고, 인지 기억 장애가 일어난다.
해마 위축은 해마를 구성하는 신경 세포의 탈락에 의해 야기된다. 가령에 의해 해마를 포함하여 뇌는 전체적으로 위축되는 것이 알려져 있지만, 가령 이외의 원인에 의해, 특히 해마가 현저하게 위축되는 질환으로서 알츠하이머형 인지증, 전두측두엽변성증, 우울증, 심적외상후 스트레스장애, 통합실조증 등을 들 수 있다.
해마 영역의 위축도의 검사 결과는 알츠하이머형 인지증의 진단의 1정보(N: Neurodegeneration)로서 취급된다. 해마를 검사하는 일반적인 방법으로서 뇌 MRI 등에 의한 화상 진단을 들 수 있다. 또한, 뇌에서의 당대사를 측정하는 화상 진단법인 FDG-PET는 해마 위축의 원인인 신경세포사를 측정하는 방법으로서 이용할 수 있을 가능성이 있다(비특허문헌 1).
해마 위축을 특징으로 하는 질환인 알츠하이머형 인지증의 진단을 목적으로 한 마커 검사의 개발도 진행되고 있다. 예를 들면, 알츠하이머형 인지증의 발병 원인으로 여겨지고 있는 아밀로이드β를 면역침강법 및 질량분석법에 의해 소량의 혈장 중으로부터 저침습적으로 측정하는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 동일하게 혈액 검사로서 혈청검체 중의 451종(hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-4525, hsa-miR-4741 등)의 miRNA 발현량을 측정함으로써 알츠하이머병 환자를 감도 81%, 특이도 79%로 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 1).
마찬가지로 핵산을 사용한 알츠하이머형 인지증 등의 신경변성질환의 생화학적 진단 방법으로서는 혈액 성분 중에 포함되는 hsa-miR-486-3p 등의 miRNA 발현량을 측정함으로써 알츠하이머병 환자를 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 2).
또한, 알츠하이머병 환자를 혈액 검체 중의 hsa-miR-6805-5p 등의 측정에 의해 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 3).
알츠하이머병 및 경도 인지증 환자를 혈액 검체 중의 hsa-miR-320b 등의 측정에 의해 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 4).
마찬가지로 혈청 중에 포함되는 hsa-miR-663a 등의 miRNA 발현량이 건상인에 비해 알츠하이머병 환자에서 유의하게 감소하고 있다는 보고가 있다(비특허문헌 3).
뇌척수액 중에 포함되는 hsa-miR-760이나 hsa-miR-887-3p 등의 측정에 의해 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 5).
인지증 환자를 검체 중의 hsa-miR-4463 등의 측정에 의해 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 6).
마찬가지로 알츠하이머형 인지증 등의 신경변성질환의 진단을 목적으로 해서 체액 중의 미소소포 중에 포함되는 hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-328-5p 등의 miRNA 발현량을 측정함으로써 알츠하이머병 환자를 검출하는 것이 가능하다는 보고가 있다(특허문헌 7).
마찬가지로 뇌 조직 중에 포함되는 hsa-miR-4674, hsa-miR-6722-3p 등의 miRNA 발현량이 알츠하이머병 환자에서 유의하게 변동한다는 보고가 있다(비특허문헌 4).
또한, 핵산이 신경 세포에 주는 영향에 대해서 hsa-miR-204-3p가 신경 세포의 형성에 중요한 단백질의 발현에 관여한다는 보고가 있다(비특허문헌 5).
또한, 아밀로이드β와 마찬가지로 알츠하이머형 인지증과의 관련이 나타내어져 있는 타우 단백질에 대해서 뇌척수액 중의 총 타우량은 MRI에서 촬영한 화상을 소프트웨어(Free Surfer)에서 정량한 해마/편도체 영역의 용적과 높은 상관(p<0.001)을 나타낸다는 보고가 있다(비특허문헌 6).
인지증은 일반적으로 진행성이며, 뇌신경세포의 불가역적인 변성을 따르는 점에서 인지증 진단에 있어서 해마 위축도의 측정은 중요한 검사 항목이 된다. 인지증 치료 때문에 환자의 증상에 맞춘 의료 개입을 행하기 위해서는 병리 소견에 의거하여 인지증형마다 환자의 층별화를 행하는 것이 중요하며, 따라서 객관적 또한 정량적인 해마 위축도의 측정이 가능한 진단 마커가 요구된다. 그러나 특허문헌 1~7 및 비특허문헌 1~6에 기재된 방법은 이하에서 설명하는 바와 같이 해마 위축도의 진단 방법으로서 충분한 성능을 갖는다고는 말할 수 없다.
우선, 일반적인 뇌의 화상 검사인 MRI 검사는 그 촬영 장치나 촬영 방법, 또한 진단하는 의사에 의해 정량값의 오차가 발생하기 때문에 해마 용적의 정량값에 대해서 일반화된 해마 위축 지표값은 없다. 또한, MRI 검사는 널리 보급되어 있지만, 뇌 MRI 촬영의 환경이 없는 시설도 있으며, 또한 체내에 자성의 금속이 있는 사람이나 폐소공포증자 등은 MRI를 수진하는 것이 곤란한 점에서 보편적으로 누구나 수진할 수 있는 것은 아니고, 간편함이 결여된다는 결점도 갖는다. 비특허문헌 1에서는 뇌 화상 검사로서 FDG-PET 검사가 소개되어 있지만, FDG-PET 검사를 실시할 수 있는 시설은 설비상 한정되어 있으며, 또한 안전성은 보장되어 있지만 방사선 물질을 사용한다는 위험성이 있다. 이상과 같이 해마 위축이나 시냅스 변성을 검출하는 뇌 화상 진단법에서는 주로 환자에게 있어서의 간편성, 안전성, 정량성에 문제가 있다.
비특허문헌 2에 기재된 검사법은 질량 분석 기기에 의한 측정에 한정되기 때문에 고도인 측정 기술이 필요하다. 또한, 측정하는 APP669-771(아밀로이드β단백질)이 어떤 작용 기서에 의해 변동하는 것인지는 불분명하여 해마 위축과의 직접적인 관련성을 발견할 수 없다.
특허문헌 1에서는 환자의 임상 소견에 의거한 의사의 진단에 의해 구분된 알츠하이머병 환자를 양성으로 하고 있기 때문에 층별화한 검사는 할 수 없고, 그래서 해마 위축과의 직접적인 관련성을 발견할 수 없다. 특허문헌 2~4, 특허문헌 6~7, 및 비특허문헌 3에 대해서도 마찬가지이며, 해마 위축을 직접적으로 검출 가능한 마커를 개시하고 있지 않다.
비특허문헌 4에 기재된 방법에서는 뇌 조직을 검체로서 사용할 필요가 있고, 간편한 검사로서 이용할 수 없다.
비특허문헌 5에서는 해당 핵산과 해마 위축의 관련이 직접적으로 나타내어져 있지 않고, 개시된 miRNA를 해마 위축의 마커로서 이용할 수 있다고는 말할 수 없다.
특허문헌 5 및 비특허문헌 6에 기재된 방법에서는 뇌척수액의 채취는 침습성이 높아 환자로의 부담이 크다.
해마의 위축을 직접적으로 나타내는 방법은 뇌 화상 검사이지만, 현단계에서는 환자 부담이나 설비의 면으로부터 사용이 한정되어 간편성이나 범용성이 낮다. 이들 화상 진단을 행하는 전단계인 스크리닝에 있어서 침습성이 낮아 간편한 생화학적 진단으로서 혈액 검사 등이 바람직하지만, 현행의 마커 검사에 있어서 저침습적으로 해마 위축을 검출 가능한 방법은 없다. 혈액 검체를 사용하여 해마가 위축되어 있는지의 여부를 올바르게 판별할 수 있는 진단 마커의 개발이 요망되어 있다.
Daniel H. S. et al., The Journal of Nuclear Medicine, 2004 Apr, vol.45, No.4
Nakamura A. et al., Nature, 2018 Jan 31, vol.554, p.249-254
Grasso M. et al., Neurobiol. Aging., 2019 Dec; 84: 240.e1-240.e12.
Kumar S. et al., Hum. Mol. Genet., 2017 Oct, 1; 26(19): 3808-3822
Bhagat R. et al., Cell Death Differ., 2018 Nov,: (10): 1837-1854
Emrah Duzel et al., Alzhemer's & Dementia Monitoring, 2018, 10, 782-790
본 발명의 과제는 MRI를 촬영하지 않아도 해마의 위축을 검출 가능하게 하는 해마 위축 마커와, 그 마커를 사용하여 해마의 위축을 객관적 또한 효과적으로 검출할 수 있는 수단 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 인지증과도 관련이 깊은 해마 영역의 위축도를 검출할 수 있는 해마 위축 마커를 발견하고, 그것에 의거하여 본 발명을 완성하는 것에 도달했다.
즉, 본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
(1) 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축의 검출용 키트.
(2) 상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (1)에 기재된 키트.
(3) 상기 키트가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (1) 또는 (2)에 기재된 키트.
(4) 상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (3)에 기재된 키트.
(5) 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축의 검출용 디바이스.
(6) 상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (5)에 기재된 디바이스.
(7) 상기 디바이스가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (5) 또는 (6)에 기재된 디바이스.
(8) 상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (7)에 기재된 디바이스.
(9) 상기 디바이스가 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 (5) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(10) 상기 하이브리다이제이션 기술이 핵산어레이 기술인 (9)에 기재된 디바이스.
(11) 피험체의 검체에 있어서 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법.
(12) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 키트 또는 (5) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 디바이스를 사용하여 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하는 (11)에 기재된 방법.
(13) 측정된 상기 폴리뉴클레오티드의 상기 발현량을 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체 유래의 검체에 있어서의 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량과 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험체 유래의 검체에 있어서의 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식에 대입하고, 그것에 의해 해마의 위축 또는 비위축을 평가하는 것을 포함하는 (12)에 기재된 방법.
(14) 상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (12) 또는 (13)에 기재된 방법.
(15) 상기 키트 또는 디바이스가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 (12) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(16) 상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (15)에 기재된 방법.
(17) 상기 피험체가 인간인 (11) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(18) 상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 (11) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 방법.
<용어의 정의>
본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.
뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, DNA, RNA 등의 약호에 의한 표시는 「염기서열 또는 아미노산 서열을 포함하는 명세서 등의 작성을 위한 가이드라인」(일본국 특허청편) 및 당기술분야에 있어서의 관용에 따르는 것으로 한다.
본 명세서에 있어서 「폴리뉴클레오티드」란 RNA, DNA, 및 RNA/DNA(키메라) 중 어느 것이나 포함하는 핵산에 대해서 사용된다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA, 및 합성 DNA 중 어느 것이나 포함된다. 또한, 상기 RNA에는 totalRNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, non-coding RNA 및 합성 RNA 중 어느 것이나가 포함된다. 본 명세서에 있어서 「합성 DNA」 및 「합성 RNA」는 소정 염기서열(천연형 서열 또는 비천연형 서열 중 어느 것이어도 좋다)에 의거하여, 예를 들면 자동 핵산 합성기를 사용하여 인공적으로 제작된 DNA 및 RNA를 말한다. 본 명세서에 있어서 「비천연형 서열」은 광의의 의미로 사용하는 것을 의도하고 있으며, 천연형 서열과 상이한, 예를 들면 1 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가를 포함하는 서열(즉, 변이 서열), 1 이상의 수식 뉴클레오티드를 포함하는 서열(즉, 수식 서열) 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다. 본 명세서에 있어서의 폴리뉴클레오티드는 2염기 이상의 뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「단편」이란 폴리뉴클레오티드의 연속된 일부분의 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드이며, 15염기 이상, 바람직하게는 17염기 이상, 보다 바람직하게는 19염기 이상의 길이를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「유전자」란 RNA 및 2개쇄 DNA뿐만 아니라 그것을 구성하는 정쇄(또는 센스쇄) 또는 상보쇄(또는 안티센스쇄) 등의 각 1개쇄 DNA를 포함하는 것을 의도해서 사용된다. 또한, 그 길이에 의해 특별히 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 명세서에 있어서 「유전자」는 특별히 언급하지 않는 한 인간 게놈 DNA를 포함하는 2개쇄 DNA, 1개쇄 DNA(정쇄), 상기 정쇄와 상보적인 서열을 갖는 1개쇄 DNA(상보쇄), cDNA, 마이크로 RNA(miRNA), 및 이들의 단편, 인간 게놈, 및 그들의 전사 산물 중 어느 것이나 포함한다. 또한, 상기 「유전자」는 특정 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 「유전자」뿐만 아니라 이들에 의해 코드되는 RNA와 생물학적 기능이 동등한 RNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자다형 등의 변이체 및 유도체를 코드하는 「핵산」이 포함된다. 이러한 동족체, 변이체 또는 유도체를 코드하는 「핵산」으로서는 구체적으로는 후에 기재한 스트린젠트한 조건하에서 서열번호 1~740 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「핵산」을 들 수 있다. 또한, 「유전자」는 기능 영역의 구별을 묻는 것은 아니고, 예를 들면 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 포함할 수 있다. 또한, 「유전자」는 세포에 포함되어 있어도 좋고, 세포 외로 방출되어 단독으로 존재하고 있어도 좋고, 또한 엑소좀이라고 불리는 소포에 내포된 상태로 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「엑소좀」 또는 「에쿠소좀」이란 세포로부터 분비되는 지방질 2중막으로 둘러싸인 소포이다. 엑소좀은 다포 엔도솜으로부터 유래되고, 세포외 환경에 방출될 때에 RNA, DNA 등의 「유전자」나 단백질 등의 생체 물질을 내부에 포함하는 경우가 있다. 엑소좀은 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 림프액 등의 체액에 포함되는 것이 알려져 있다.
본 명세서에 있어서 「전사 산물」이란 유전자의 DNA서열을 주형으로 해서 합성된 RNA를 말한다. RNA 폴리메라아제가 유전자의 상류에 있는 프로모터라고 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기서열에 상보적으로 되도록 3'말단에 리보뉴클레오티드를 결합시켜 가는 형태로 RNA가 합성된다. 이 RNA에는 유전자 그 자체뿐만 아니라 발현 제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점으로부터 폴리A서열의 말단에 도달할 때까지의 전체 서열이 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서 「마이크로 RNA(miRNA)」는 특별히 언급하지 않는 한 헤어핀 모양 구조의 RNA 전구체로서 전사되고, RNase III 절단 활성을 갖는 dsRNA 절단 효소에 의해 절단되고, RISC라고 칭하는 단백질 복합체에 도입되고, mRNA의 번역 억제에 관여하는 전형적으로는 15~25염기의 비코딩 RNA를 의도해서 사용된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 특정 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 소위 「miRNA」뿐만 아니라, 상기 「miRNA」의 전구체(pre-miRNA, pri-miRNA), 그 특정 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 miRNA와 생물학적 기능이 동등한 miRNA, 예를 들면 그 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자다형 등의 변이체 및 유도체인 「miRNA」도 포함한다. 이러한 전구체, 동족체, 변이체 또는 유도체인 「miRNA」로서는 구체적으로는, 예를 들면 「miRBase」(version 21)에 의해 동정할 수 있고, 후에 기재한 스트린젠트한 조건하에서 서열번호 1~740 중 어느 하나로 나타내어지는 어느 하나의 특정 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「miRNA」를 들 수 있다. 또한, 「miRBase」(version 21)은 miRNA의 염기서열이나 어노테이션, 타겟 유전자의 예측 등을 제공하는 웹상의 데이터베이스이다(http://www.mirbase.org/). 「miRBase」에 등록되어 있는 miRNA는 모두 클로닝되어 있거나, 그 miRNA가 생체중에서 발현되어 있고, 또한 프로세싱을 받고 있는 것이 나타내어져 있는 것에 한정된다. 또한, 본 발명에 있어서의 「miRNA」는 miR 유전자의 유전자 산물이어도 좋고, 그와 같은 유전자 산물은 성숙 miRNA(예를 들면, 상기와 같은 mRNA의 번역 억제에 관여하는 15~25염기 또는 19~25염기의 비코딩 RNA) 또는 miRNA 전구체(예를 들면, 상기와 같은 pre-miRNA 또는 pri-miRNA)를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프로브」란 폴리뉴클레오티드, 예를 들면 유전자의 발현에 의해 발생한 RNA 또는 그것으로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하기 위해서 사용되는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프라이머」란 폴리뉴클레오티드, 예를 들면 유전자의 발현에 의해 발생한 RNA 또는 그것으로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하고(즉, 그것과 특이적으로 결합), 증폭 가능한 연속하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
여기에서 「상보적인 폴리뉴클레오티드」(역쇄)란 서열번호 1~740 중 어느 하나에 의해 정의되는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 전체 길이서열 또는 그 부분서열(여기에서는 편의상 이것을 정쇄라고 부른다)에 대하여 A:T(U), G:C라는 염기쌍 관계에 의거하여 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 단, 이러한 「상보적인 폴리뉴클레오티드」는 대상으로 하는 정쇄의 염기서열과 완전히 상보서열을 형성하는 경우에 한정되지 않고, 대상으로 하는 정쇄와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈할 수 있는 정도의 상보 관계를 갖는 것이어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「상보쇄」란 특정 1개쇄 폴리뉴클레오티드에 대하여 완전히(100%의 레벨에서) 상보적인 염기서열로 이루어지는 1개쇄 폴리뉴클레오티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「스트린젠트한 조건」이란 핵산 프로브나 핵산 프라이머 등의 폴리뉴클레오티드가 다른 폴리뉴클레오티드에 대한 것보다, 검출 가능하게 보다 큰 정도(예를 들면, 백그라운드 측정값의 평균+백그라운드 측정값의 표준 오차×2 이상의 측정값)이며, 그 표적 폴리뉴클레오티드에 대하여 하이브리다이즈하는 조건을 말한다. 스트린젠트한 조건은 염기서열 의존성이며, 하이브리다이제이션이 행해지는 환경에 따라 상이하다. 하이브리다이제이션 및/또는 세정 조건의 스트린젠시를 제어함으로써 폴리뉴클레오티드에 대하여 상보적(예를 들면, 100% 상보적)인 표적 폴리뉴클레오티드가 규정될 수 있다. 「스트린젠트한 조건」의 구체예는 후술한다.
본 명세서에 있어서 「Tm값」이란 폴리뉴클레오티드의 2개쇄 부분이 1개쇄로 변성되고, 2개쇄와 1개쇄가 1:1의 비로 존재하는 온도를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「변이체」란 핵산의 경우 다형성, 돌연변이 등에 기인한 천연의 변이체 또는 서열번호(본 발명에서는, 예를 들면 서열번호 1~740 중 어느 하나)로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 부분서열에 있어서 1, 2 또는 3 또는 그 이상(예를 들면, 1~수 개)의 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체 또는 상기 서열번호의 염기서열의 전구체 RNA(premature miRNA)의 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 부분서열에 있어서 1 이상의 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체 또는 상기 염기서열 각각 또는 그 부분서열과 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상의 %동일성을 나타내는 변이체 또는 상기 염기서열 또는 그 부분서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의의 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산인 변이체일 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 올리고뉴클레오티드는 2~100염기 길이의 폴리뉴클레오티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「수개」 또는 「수종」이란 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개 또는 종의 정수를 의미한다.
본 명세서에 있어서 변이체는 부위 특이적 돌연변이 유발법, PCR법을 이용한 돌연변이 도입법 등의 주지의 기술을 사용하여 제작 가능하다.
본 명세서에 있어서 「%동일성」은 BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)나 FASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 사용하여 갭을 도입하거나, 또는 갭을 도입하지 않고 결정할 수 있다(Zheng Zhang 등, 2000년, J. Comput. Biol., 7권, p203-214; Altschul, S.F. 등, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제 215권, p403-410; Pearson, W.R. 등, 1988년, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 제 85권, p2444-2448).
본 명세서에 있어서 「유도체」란 수식 핵산, 비한정적으로, 예를 들면 형광단 등에 의한 라벨화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면, 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 2중 결합의 포화, 탈아미노화, 산소 분자의 황 분자로의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체, PNA(peptide nucleic acid; Nielsen, P.E. 등, 1991년, Science, 254권, p1497-500), LNA(locked nucleic acid; Obika, S. 등, 1998년, Tetrahedron Lett., 39권, p5401-5404) 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 해마 위축 마커인 miRNA의 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 「핵산」은 합성 또는 조제된 핵산이며, 구체적으로는 「핵산 프로브」 또는 「프라이머」를 포함한다. 상기 핵산은 피험체의 해마 위축의 유무를 검출하기 위해서 해마 위축의 개선의 유무나 개선의 정도, 해마 위축의 치료에 대한 감수성을 진단하기 위해서 또는 해마 위축의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서 직접 또는 간접적으로 이용될 수 있다. 상기 핵산은 생체 내, 특히 혈액, 오줌 등의 체액 등의 검체에 있어서 해마 위축에 관련된 서열번호 1~740 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 전사 산물 또는 그 cDNA 합성 핵산 또는 이들의 상보쇄를 특이적으로 인식하여 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 의거하여 생체 내, 조직이나 세포 내 등에서 발현된 상기 유전자/miRNA를 검출하기 위한 프로브로서 또한 생체 내에서 발현된 상기 유전자/miRNA를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 「검출」이라는 용어는 검사, 측정, 검출 또는 판정 지원이라는 용어로 치환할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「평가」라는 용어는 검사 결과 또는 측정 결과에 의거하여 진단 또는 평가를 지원하는 것을 포함하는 의미에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 「피험체」는 인간, 침팬지나 고릴라 등의 원숭이를 포함하는 영장류, 개, 고양이 등의 애완동물, 소, 말, 양, 염소 등의 가축동물, 마우스, 쥐 등의 설치류, 동물원에서 사육되는 동물 등의 포유동물을 의미한다. 바람직한 피험체는 인간이다. 또한, 「해마 정상자」, 「해마가 위축되어 있는 피험자」, 및 「해마가 위축되어 있지 않은 피험자」도, 또한 특기하지 않는 한 이러한 포유 동물이며, 검출하고자 하는 해마 위축이 없는 동물을 의미한다. 바람직한 해마 정상자, 해마가 위축되어 있는 피험자, 및 해마가 위축되어 있지 않은 피험자는 인간이다. 또한, 용어 「피험체」와 「환자」는 호환적으로 사용할 수 있지만 보다 전형적인 「환자」는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 「해마」는 대뇌측두엽의 내측부에서 측뇌실 하각저부에 위치하고, 에피소드 기억 등의 현재성 기억의 형성에 불가결한 피질 부위이다.
본 명세서에서 사용되는 「위축」은 정상인 용적으로 발육한 장기나 조직의 용적이 여러 가지 원인에 의해 감소한 상태를 말한다. 본 명세서에서 사용되는 「해마 위축」은 해마의 사이즈가 해마의 기능에 악영향을 미치게 하는 정도까지 축소하는 것을 의미한다. 해마 위축이란 전형적으로는 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(%)이 0.6% 이하가 될 때까지 해마의 용적이 감소하는 것을 말한다. 해마 위축은 상기와 같이 일반적으로 가령과 함께 점차적으로 진행된다. 가령 이외에 해마 위축을 따르는 질환에는 이하에 한정되지 않지만 알츠하이머형 인지증, 전두측두엽변성증, 우울증, 심적외상후 스트레스장애, 통합실조증 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 「해마 위축도」는 환자에게 있어서의 해마 위축의 정도를 의미하고, 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(%)을 지표로 해서 판정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 「해마 비위축 환자」는 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(전체 뇌용적에 차지하는 해마 용적의 비율)이 0.63% 이상인 자, 0.64% 이상인 자, 0.68% 이상인 자, 또는 0.86% 이상인 자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 「해마 위축 환자」는 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(전체 뇌용적에 차지하는 해마의 용적 비율)이 0.60% 이하인 자, 0.59% 이하인 자, 0.57% 이하인 자, 또는 0.38% 이하인 자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 「알츠하이머형 인지증」 및 「알츠하이머병」은 뇌에서 아밀로이드β의 축적 및 인산화타우의 축적이 확인되고, 또한 해마 위축을 특징으로 하는 신경변성이 야기되는 인지증이다.
본 명세서에서 사용되는 「경도인지증 환자」는 인지증을 발병하고 있지 않지만 징후가 보이는 환자이며, 구체적으로는 인지증 검사 시험(MMSE)의 스코어가 25 이하인 환자를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 「P」 또는 「P값」이란 통계학적 검정에 있어서 귀무가설하에서 실제로 데이터로부터 계산된 통계량보다 극단적인 통계량이 관측되는 확률을 나타낸다. 따라서, 「P」 또는 「P값」이 작을수록 비교 대상간에 유의차가 있다고 간주할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「감도」는 (진양성의 수)/(진양성의 수+위음성의 수)의 값을 의미한다. 감도가 높으면 해마 위축을 조기에 발견하는 것이 가능해지고, 조기 의료 개입이 가능해진다.
본 명세서에 있어서 「특이도」는 (진음성의 수)/(진음성의 수+위양성의 수)를 의미한다. 특이도가 높으면 인지 기능 정상자 등의 해마 비위축 환자(건상자)를 해마 위축 환자로 오판별하는 것에 의한 쓸데 없는 추가 검사의 실시를 방지하여 환자의 부담의 경감이나 의료비의 삭감으로 연결된다.
본 명세서에 있어서 「정밀도」는 (진양성의 수+진음성의 수)/(전체 증례수)의 값을 의미한다. 정밀도는 전체 검체에 대해서의 판별 결과가 옳았던 비율을 나타내고 있으며, 판별 성능을 평가하는 제 1 지표가 된다.
본 명세서에 있어서 「R2」는 상관 계수 R의 제곱의 값이다. 상관 계수 R은 2개의 변수간의 상관성을 나타내는 지표이다.
본 명세서에 있어서 「RMSE」는 root mean squared error(제곱 평균 평방근 오차)의 약어이며, 회귀식의 모델의 오차를 평가하는 지표 중 하나이다. 관측값과 예측값이 가까울수록 RMSE는 작아진다.
본 명세서에 있어서 「MAE」는 mean absolute error(평균 절대 오차)의 약어이며, RMSE와 마찬가지로 회귀식의 모델의 오차를 평가하는 지표 중 하나이다. 관측값과 예측값이 가까울수록 작아진다.
본 명세서에 있어서 판정, 검출 또는 진단의 대상이 되는 「검체」란 해마 위축의 유무, 해마 위축의 진행, 및 해마 위축에 대한 치료 효과의 발휘 등에 따라 본 발명의 해마 위축 마커의 유전자/miRNA의 발현량이 변화될 수 있는 조직 및 생체 재료를 가리킨다. 구체적으로는 검체는 뇌 조직 및 신경 세포, 신경 조직, 뇌척수액, 골수액, 장기, 피부, 및 혈액, 오줌, 타액, 땀, 조직 침출액 등의 체액, 혈액으로부터 조제된 혈청, 혈장, 변, 모발 등일 수 있다. 또한, 이들로부터 추출된 시료는 구체적으로는 RNA나 miRNA 등이어도 좋다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3131 유전자」 또는 「hsa-miR-3131」이라는 용어는 서열번호 1에 기재된 hsa-miR-3131 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0014996)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3131 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3131」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No.MI0014151, 서열번호 201)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6757-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6757-5p」라는 용어는 서열번호 2에 기재된 hsa-miR-6757-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027414)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6757-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6757-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No.MI0022602, 서열번호 202)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4706 유전자」 또는 「hsa-miR-4706」이라는 용어는 서열번호 3에 기재된 hsa-miR-4706 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019806)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4706 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4706」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4706」(miRBase Accession No.MI0017339, 서열번호 203)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5001-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-5001-5p」라는 용어는 서열번호 4에 기재된 hsa-miR-5001-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0021021)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5001-5p 유전자는 Hansen TB 등, 2011년, RNA Biol, 8권, p378-383에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5001-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5001」(miRBase Accession No.MI0017867, 서열번호 204)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3180-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3180-3p」라는 용어는 서열번호 5에 기재된 hsa-miR-3180-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015058)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3180-3p 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3180-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3180-1, hsa-mir-3180-2, hsa-mir-3180-3」(miRBase Accession No.MI0014214, MI0014215, MI0014217, 서열번호 205, 206, 207)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-642b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-642b-3p」라는 용어는 서열번호 6에 기재된 hsa-miR-642b-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018444)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-642b-3p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-642b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-642b」(miRBase Accession No.MI0016685, 서열번호 208)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4655-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4655-5p」라는 용어는 서열번호 7에 기재된 hsa-miR-4655-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019721)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4655-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4655-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4655」(miRBase Accession No.MI0017283, 서열번호 209)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6819-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6819-5p」라는 용어는 서열번호 8에 기재된 hsa-miR-6819-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027538)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6819-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6819-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6819」(miRBase Accession No.MI0022664, 서열번호 210)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-937-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-937-5p」라는 용어는 서열번호 9에 기재된 hsa-miR-937-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022938)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-937-5p 유전자는 Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-937-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-937」(miRBase Accession No.MI0005759, 서열번호 211)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4688 유전자」 또는 「hsa-miR-4688」이라는 용어는 서열번호 10에 기재된 hsa-miR-4688 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019777)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4688 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4688」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4688」(miRBase Accession No.MI0017321, 서열번호 212)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6741-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6741-5p」라는 용어는 서열번호 11에 기재된 hsa-miR-6741-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027383)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6741-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6741-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No.MI0022586, 서열번호 213)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7107-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7107-5p」라는 용어는 서열번호 12에 기재된 hsa-miR-7107-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028111)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7107-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7107-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7107」(miRBase Accession No.MI0022958, 서열번호 214)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4271 유전자」 또는 「hsa-miR-4271」이라는 용어는 서열번호 13에 기재된 hsa-miR-4271 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016901)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4271 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4271」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No.MI0015879, 서열번호 215)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1229-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1229-5p」라는 용어는 서열번호 14에 기재된 hsa-miR-1229-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022942)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1229-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1229-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1229」(miRBase Accession No.MI0006319, 서열번호 216)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4707-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4707-5p」라는 용어는 서열번호 15에 기재된 hsa-miR-4707-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019807)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4707-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4707-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No.MI0017340, 서열번호 217)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6808-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6808-5p」라는 용어는 서열번호 16에 기재된 hsa-miR-6808-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027516)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6808-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6808-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6808」(miRBase Accession No.MI0022653, 서열번호 218)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4656 유전자」 또는 「hsa-miR-4656」이라는 용어는 서열번호 17에 기재된 hsa-miR-4656 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019723)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4656 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4656」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4656」(miRBase Accession No.MI0017284, 서열번호 219)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6076 유전자」 또는 「hsa-miR-6076」이라는 용어는 서열번호 18에 기재된 hsa-miR-6076 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023701)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6076 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6076」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6076」(miRBase Accession No.MI0020353, 서열번호 220)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6762-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6762-5p」라는 용어는 서열번호 19에 기재된 hsa-miR-6762-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027424)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6762-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6762-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6762」(miRBase Accession No.MI0022607, 서열번호 221)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7109-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7109-5p」라는 용어는 서열번호 20에 기재된 hsa-miR-7109-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028115)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7109-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7109-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No.MI0022960, 서열번호 222)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6732-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6732-5p」라는 용어는 서열번호 21에 기재된 hsa-miR-6732-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027365)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6732-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6732-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6732」(miRBase Accession No.MI0022577, 서열번호 223)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3195 유전자」 또는 「hsa-miR-3195」라는 용어는 서열번호 22에 기재된 hsa-miR-3195 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015079)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3195 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3195」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3195」(miRBase Accession No.MI0014240, 서열번호 224)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7150 유전자」 또는 「hsa-miR-7150」이라는 용어는 서열번호 23에 기재된 hsa-miR-7150 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028211)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7150 유전자는 Oulas A 등, 2009년, Nucleic Acids Res, 37권, p3276-3287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7150」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7150」(miRBase Accession No.MI0023610, 서열번호 225)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-642a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-642a-3p」라는 용어는 서열번호 24에 기재된 hsa-miR-642a-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0020924)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-642a-3p 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-642a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-642a」(miRBase Accession No.MI0003657, 서열번호 226)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1249-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1249-5p」라는 용어는 서열번호 25에 기재된 hsa-miR-1249-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0032029)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1249-5p 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1249-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1249」(miRBase Accession No.MI0006384, 서열번호 227)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3185 유전자」 또는 「hsa-miR-3185」라는 용어는 서열번호 26에 기재된 hsa-miR-3185 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015065)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3185 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3185」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No.MI0014227, 서열번호 228)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4689 유전자」 또는 「hsa-miR-4689」라는 용어는 서열번호 27에 기재된 hsa-miR-4689 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019778)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4689 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4689」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4689」(miRBase Accession No.MI0017322, 서열번호 229)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3141 유전자」 또는 「hsa-miR-3141」이라는 용어는 서열번호 28에 기재된 hsa-miR-3141 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015010)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3141 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3141」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3141」(miRBase Accession No.MI0014165, 서열번호 230)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6840-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6840-3p」라는 용어는 서열번호 29에 기재된 hsa-miR-6840-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027583)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6840-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6840-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6840」(miRBase Accession No.MI0022686, 서열번호 231)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3135b 유전자」 또는 「hsa-miR-3135b」라는 용어는 서열번호 30에 기재된 hsa-miR-3135b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018985)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3135b 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3135b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No.MI0016809, 서열번호 232)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1914-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1914-3p」라는 용어는 서열번호 31에 기재된 hsa-miR-1914-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007890)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1914-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1914-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1914」(miRBase Accession No.MI0008335, 서열번호 233)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4446-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4446-3p」라는 용어는 서열번호 32에 기재된 hsa-miR-4446-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018965)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4446-3p 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4446-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4446」(miRBase Accession No.MI0016789, 서열번호 234)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433b-3p」라는 용어는 서열번호 33에 기재된 hsa-miR-4433b-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030414)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433b-3p 유전자는 Ple H 등, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No.MI0025511, 서열번호 235)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6877-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6877-5p」라는 용어는 서열번호 34에 기재된 hsa-miR-6877-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027654)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6877-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6877-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No.MI0022724, 서열번호 236)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6848-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6848-5p」라는 용어는 서열번호 35에 기재된 hsa-miR-6848-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027596)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6848-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6848-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6848」(miRBase Accession No.MI0022694, 서열번호 237)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3620-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3620-5p」라는 용어는 서열번호 36에 기재된 hsa-miR-3620-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022967)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3620-5p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3620-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3620」(miRBase Accession No.MI0016011, 서열번호 238)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6825-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6825-5p」라는 용어는 서열번호 37에 기재된 hsa-miR-6825-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027550)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6825-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6825-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6825」(miRBase Accession No.MI0022670, 서열번호 239)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5739 유전자」 또는 「hsa-miR-5739」라는 용어는 서열번호 38에 기재된 hsa-miR-5739 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023116)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5739 유전자는 Yoo JK 등, 2011년, Biochem Biophys Res Commun., 415권, p258-262에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5739」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5739」(miRBase Accession No.MI0019412, 서열번호 240)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3663-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3663-3p」라는 용어는 서열번호 39에 기재된 hsa-miR-3663-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018085)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3663-3p 유전자는 Liao JY 등, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3663-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3663」(miRBase Accession No.MI0016064, 서열번호 241)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4695-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4695-5p」라는 용어는 서열번호 40에 기재된 hsa-miR-4695-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019788)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4695-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4695-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4695」(miRBase Accession No.MI0017328, 서열번호 242)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3162-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3162-5p」라는 용어는 서열번호 41에 기재된 hsa-miR-3162-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015036)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3162-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3162-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No.MI0014192, 서열번호 243)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3679-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3679-5p」라는 용어는 서열번호 42에 기재된 hsa-miR-3679-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018104)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3679-5p 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3679-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No.MI0016080, 서열번호 244)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8059 유전자」 또는 「hsa-miR-8059」라는 용어는 서열번호 43에 기재된 hsa-miR-8059 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030986)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8059 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8059」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8059」(miRBase Accession No.MI0025895, 서열번호 245)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7110-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7110-5p」라는 용어는 서열번호 44에 기재된 hsa-miR-7110-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028117)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7110-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7110-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7110」(miRBase Accession No.MI0022961, 서열번호 246)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1275 유전자」 또는 「hsa-miR-1275」라는 용어는 서열번호 45에 기재된 hsa-miR-1275 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005929)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1275 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1275」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1275」(miRBase Accession No.MI0006415, 서열번호 247)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6779-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6779-5p」라는 용어는 서열번호 46에 기재된 hsa-miR-6779-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027458)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6779-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6779-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No.MI0022624, 서열번호 248)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-197-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-197-5p」라는 용어는 서열번호 47에 기재된 hsa-miR-197-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022691)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-197-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2003년, RNA, 9권, p175-179에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-197-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-197」(miRBase Accession No.MI0000239, 서열번호 249)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6845-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6845-5p」라는 용어는 서열번호 48에 기재된 hsa-miR-6845-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027590)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6845-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6845-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No.MI0022691, 서열번호 250)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4327 유전자」 또는 「hsa-miR-4327」이라는 용어는 서열번호 49에 기재된 hsa-miR-4327 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016889)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4327 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4327」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4327」(miRBase Accession No.MI0015867, 서열번호 251)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4723-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4723-5p」라는 용어는 서열번호 50에 기재된 hsa-miR-4723-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019838)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4723-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4723-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No.MI0017359, 서열번호 252)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4530 유전자」 또는 「hsa-miR-4530」이라는 용어는 서열번호 51에 기재된 hsa-miR-4530 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019069)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4530 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4530」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4530」(miRBase Accession No.MI0016897, 서열번호 253)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6771-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6771-5p」라는 용어는 서열번호 52에 기재된 hsa-miR-6771-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027442)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6771-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6771-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6771」(miRBase Accession No.MI0022616, 서열번호 254)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-614 유전자」 또는 「hsa-miR-614」라는 용어는 서열번호 53에 기재된 hsa-miR-614 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003282)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-614 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-614」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-614」(miRBase Accession No.MI0003627, 서열번호 255)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92a-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92a-2-5p」라는 용어는 서열번호 54에 기재된 hsa-miR-92a-2-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004508)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-92a-2-5p 유전자는 Mourelatos Z 등, 2002년, Genes Dev, 16권, p720-728에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92a-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No.MI0000094, 서열번호 256)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6891-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6891-5p」라는 용어는 서열번호 55에 기재된 hsa-miR-6891-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027682)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6891-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6891-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6891」(miRBase Accession No.MI0022738, 서열번호 257)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6124 유전자」 또는 「hsa-miR-6124」라는 용어는 서열번호 56에 기재된 hsa-miR-6124 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024597)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6124 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6124」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6124」(miRBase Accession No.MI0021258, 서열번호 258)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4687-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4687-3p」라는 용어는 서열번호 57에 기재된 hsa-miR-4687-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019775)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4687-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4687-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4687」(miRBase Accession No.MI0017319, 서열번호 259)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4442 유전자」 또는 「hsa-miR-4442」라는 용어는 서열번호 58에 기재된 hsa-miR-4442 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018960)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4442 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4442」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4442」(miRBase Accession No.MI0016785, 서열번호 260)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7977 유전자」 또는 「hsa-miR-7977」이라는 용어는 서열번호 59에 기재된 hsa-miR-7977 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031180)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7977 유전자는 Velthut-Meikas A 등, 2013년, Mol Endocrinol, 온라인판에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7977」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No.MI0025753, 서열번호 261)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6785-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6785-5p」라는 용어는 서열번호 60에 기재된 hsa-miR-6785-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027470)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6785-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6785-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6785」(miRBase Accession No.MI0022630, 서열번호 262)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4497 유전자」 또는 「hsa-miR-4497」이라는 용어는 서열번호 61에 기재된 hsa-miR-4497 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019032)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4497 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4497」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4497」(miRBase Accession No.MI0016859, 서열번호 263)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8071 유전자」 또는 「hsa-miR-8071」이라는 용어는 서열번호 62에 기재된 hsa-miR-8071 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030998)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8071 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8071」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8071-1, hsa-mir-8071-2」(miRBase Accession No.MI0025907, MI0026417, 서열번호 264, 265)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663b 유전자」 또는 「hsa-miR-663b」라는 용어는 서열번호 63에 기재된 hsa-miR-663b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005867)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-663b 유전자는 Takada S 등, 2008년, Leukemia, 22권, p1274-1278에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-663b」(miRBase Accession No.MI0006336, 서열번호 266)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3180 유전자」 또는 「hsa-miR-3180」이라는 용어는 서열번호 64에 기재된 hsa-miR-3180 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018178)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3180 유전자는 Creighton CJ 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3180」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3180-4, hsa-mir-3180-5」(miRBase Accession No.MI0016408, MI0016409, 서열번호 266, 268)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4251 유전자」 또는 「hsa-miR-4251」이라는 용어는 서열번호 65에 기재된 hsa-miR-4251 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016883)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4251 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4251」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4251」(miRBase Accession No.MI0015861, 서열번호 269)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1285-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1285-3p」라는 용어는 서열번호 66에 기재된 hsa-miR-1285-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005876)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1285-3p 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1285-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1285-1, hsa-mir-1285-2」(miRBase Accession No.MI0006346, MI0006347, 서열번호 270, 271)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6870-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6870-5p」라는 용어는 서열번호 67에 기재된 hsa-miR-6870-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027640)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6870-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6870-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6870」(miRBase Accession No.MI0022717, 서열번호 272)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4484 유전자」 또는 「hsa-miR-4484」라는 용어는 서열번호 68에 기재된 hsa-miR-4484 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019018)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4484 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4484」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No.MI0016845, 서열번호 273)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4476 유전자」 또는 「hsa-miR-4476」이라는 용어는 서열번호 69에 기재된 hsa-miR-4476 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019003)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4476 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4476」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4476」(miRBase Accession No.MI0016828, 서열번호 274)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6749-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6749-5p」라는 용어는 서열번호 70에 기재된 hsa-miR-6749-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027398)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6749-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6749-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6749」(miRBase Accession No.MI0022594, 서열번호 275)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4454 유전자」 또는 「hsa-miR-4454」라는 용어는 서열번호 71에 기재된 hsa-miR-4454 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018976)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4454 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4454」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No.MI0016800, 서열번호 276)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6893-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6893-5p」라는 용어는 서열번호 72에 기재된 hsa-miR-6893-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027686)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6893-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6893-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6893」(miRBase Accession No.MI0022740, 서열번호 277)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6085 유전자」 또는 「hsa-miR-6085」라는 용어는 서열번호 73에 기재된 hsa-miR-6085 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023710)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6085 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6085」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6085」(miRBase Accession No.MI0020362, 서열번호 278)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4787-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4787-5p」라는 용어는 서열번호 74에 기재된 hsa-miR-4787-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019956)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4787-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4787-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4787」(miRBase Accession No.MI0017434, 서열번호 279)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-149-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-149-3p」라는 용어는 서열번호 75에 기재된 hsa-miR-149-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004609)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-149-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-149-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-149」(miRBase Accession No.MI0000478, 서열번호 280)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7704 유전자」 또는 「hsa-miR-7704」라는 용어는 서열번호 76에 기재된 hsa-miR-7704 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030019)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7704 유전자는 Swaminathan S 등, 2013년, Biochem Biophys Res Commun, 434권, p228-234에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7704」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No.MI0025240, 서열번호 281)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6125 유전자」 또는 「hsa-miR-6125」라는 용어는 서열번호 77에 기재된 hsa-miR-6125 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024598)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6125 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6125」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No.MI0021259, 서열번호 282)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6090 유전자」 또는 「hsa-miR-6090」이라는 용어는 서열번호 78에 기재된 hsa-miR-6090 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023715)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6090 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6090」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No.MI0020367, 서열번호 283)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3197 유전자」 또는 「hsa-miR-3197」이라는 용어는 서열번호 79에 기재된 hsa-miR-3197 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015082)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3197 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3197」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3197」(miRBase Accession No.MI0014245, 서열번호 284)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6850-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6850-5p」라는 용어는 서열번호 80에 기재된 hsa-miR-6850-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027600)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6850-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6850-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No.MI0022696, 서열번호 285)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4467 유전자」 또는 「hsa-miR-4467」이라는 용어는 서열번호 81에 기재된 hsa-miR-4467 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018994)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4467 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4467」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No.MI0016818, 서열번호 286)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6885-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6885-5p」라는 용어는 서열번호 82에 기재된 hsa-miR-6885-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027670)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6885-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6885-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6885」(miRBase Accession No.MI0022732, 서열번호 287)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6803-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6803-5p」라는 용어는 서열번호 83에 기재된 hsa-miR-6803-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027506)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6803-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6803-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6803」(miRBase Accession No.MI0022648, 서열번호 288)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6798-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6798-5p」라는 용어는 서열번호 84에 기재된 hsa-miR-6798-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027496)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6798-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6798-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6798」(miRBase Accession No.MI0022643, 서열번호 289)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6780b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6780b-5p」라는 용어는 서열번호 85에 기재된 hsa-miR-6780b-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027572)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6780b-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6780b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No.MI0022681, 서열번호 290)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6768-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6768-5p」라는 용어는 서열번호 86에 기재된 hsa-miR-6768-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027436)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6768-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6768-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No.MI0022613, 서열번호 291)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5100 유전자」 또는 「hsa-miR-5100」이라는 용어는 서열번호 87에 기재된 hsa-miR-5100 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022259)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5100 유전자는 Tandon M 등, 2012년, Oral Dis, 18권, p127-131에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5100」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5100」(miRBase Accession No.MI0019116, 서열번호 292)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6724-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6724-5p」라는 용어는 서열번호 88에 기재된 hsa-miR-6724-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025856)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6724-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6724-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6724-1, hsa-mir-6724-2, hsa-mir-6724-3, hsa-mir-6724-4」(miRBase Accession No.MI0022559, MI0031516, MI0031517, MI0031518, 서열번호 293, 294, 295, 296)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6879-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6879-5p」라는 용어는 서열번호 89에 기재된 hsa-miR-6879-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027658)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6879-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6879-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6879」(miRBase Accession No.MI0022726, 서열번호 297)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7108-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7108-5p」라는 용어는 서열번호 90에 기재된 hsa-miR-7108-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028113)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7108-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7108-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No.MI0022959, 서열번호 298)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4649-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4649-5p」라는 용어는 서열번호 91에 기재된 hsa-miR-4649-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019711)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4649-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4649-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No.MI0017276, 서열번호 299)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4739 유전자」 또는 「hsa-miR-4739」라는 용어는 서열번호 92에 기재된 hsa-miR-4739 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019868)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4739 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4739」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4739」(miRBase Accession No.MI0017377, 서열번호 300)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6089 유전자」 또는 「hsa-miR-6089」라는 용어는 서열번호 93에 기재된 hsa-miR-6089 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023714)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6089 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6089」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6089-1, hsa-mir-6089-2」(miRBase Accession No.MI0020366, MI0023563, 서열번호 301, 302)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-5p」라는 용어는 서열번호 94에 기재된 hsa-miR-1908-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007881)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1908-5p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329, 서열번호 303)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4516 유전자」 또는 「hsa-miR-4516」이라는 용어는 서열번호 95에 기재된 hsa-miR-4516 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019053)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4516 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4516」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No.MI0016882, 서열번호 304)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-2861 유전자」 또는 「hsa-miR-2861」이라는 용어는 서열번호 96에 기재된 hsa-miR-2861 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0013802)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-2861 유전자는 Li H 등, 2009년, J Clin Invest, 119권, p3666-3677에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-2861」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No.MI0013006, 서열번호 305)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4492 유전자」 또는 「hsa-miR-4492」라는 용어는 서열번호 97에 기재된 hsa-miR-4492 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019027)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4492 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4492」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4492」(miRBase Accession No.MI0016854, 서열번호 306)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4294 유전자」 또는 「hsa-miR-4294」라는 용어는 서열번호 98에 기재된 hsa-miR-4294 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016849)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4294 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4294」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4294」(miRBase Accession No.MI0015827, 서열번호 307)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6791-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6791-5p」라는 용어는 서열번호 99에 기재된 hsa-miR-6791-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027482)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6791-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6791-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No.MI0022636, 서열번호 308)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1469 유전자」 또는 「hsa-miR-1469」라는 용어는 서열번호 100에 기재된 hsa-miR-1469 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007347)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1469 유전자는 Kawaji H 등, 2008년, BMC Genomics, 9권, p157에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1469」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No.MI0007074, 서열번호 309)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6752-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6752-5p」라는 용어는 서열번호 101에 기재된 hsa-miR-6752-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027404)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6752-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6752-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6752」(miRBase Accession No.MI0022597, 서열번호 310)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4730 유전자」 또는 「hsa-miR-4730」이라는 용어는 서열번호 102에 기재된 hsa-miR-4730 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019852)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4730 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4730」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4730」(miRBase Accession No.MI0017367, 서열번호 311)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6126 유전자」 또는 「hsa-miR-6126」이라는 용어는 서열번호 103에 기재된 hsa-miR-6126 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0024599)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6126 유전자는 Smith JL 등, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6126」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6126」(miRBase Accession No.MI0021260, 서열번호 312)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6869-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6869-5p」라는 용어는 서열번호 104에 기재된 hsa-miR-6869-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027638)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6869-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6869-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6869」(miRBase Accession No.MI0022716, 서열번호 313)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1268a 유전자」 또는 「hsa-miR-1268a」라는 용어는 서열번호 105에 기재된 hsa-miR-1268a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005922)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1268a 유전자는 Morin RD 등, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1268a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1268a」(miRBase Accession No.MI0006405, 서열번호 314)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6799-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6799-5p」라는 용어는 서열번호 106에 기재된 hsa-miR-6799-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027498)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6799-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6799-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6799」(miRBase Accession No.MI0022644, 서열번호 315)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8069 유전자」 또는 「hsa-miR-8069」라는 용어는 서열번호 107에 기재된 hsa-miR-8069 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030996)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8069 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8069」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8069-1, hsa-mir-8069-2」(miRBase Accession No.MI0025905, MI0031519, 서열번호 316, 317)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3621 유전자」 또는 「hsa-miR-3621」이라는 용어는 서열번호 108에 기재된 hsa-miR-3621 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018002)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3621 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3621」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3621」(miRBase Accession No.MI0016012, 서열번호 318)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4763-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4763-3p」라는 용어는 서열번호 109에 기재된 hsa-miR-4763-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019913)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4763-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4763-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4763」(miRBase Accession No.MI0017404, 서열번호 319)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1228-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1228-5p」라는 용어는 서열번호 110에 기재된 hsa-miR-1228-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005582)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1228-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1228-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318, 서열번호 320)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-760 유전자」 또는 「hsa-miR-760」이라는 용어는 서열번호 111에 기재된 hsa-miR-760 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004957)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-760 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-760」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-760」(miRBase Accession No.MI0005567, 서열번호 321)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-187-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-187-5p」라는 용어는 서열번호 112에 기재된 hsa-miR-187-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004561)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-187-5p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-187-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-187」(miRBase Accession No.MI0000274, 서열번호 322)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7111-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7111-5p」라는 용어는 서열번호 113에 기재된 hsa-miR-7111-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028119)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7111-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7111-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7111」(miRBase Accession No.MI0022962, 서열번호 323)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6088 유전자」 또는 「hsa-miR-6088」이라는 용어는 서열번호 114에 기재된 hsa-miR-6088 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023713)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6088 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6088」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6088」(miRBase Accession No.MI0020365, 서열번호 324)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6805-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6805-3p」라는 용어는 서열번호 115에 기재된 hsa-miR-6805-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027511)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6805-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6805-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650, 서열번호 325)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4640-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4640-5p」라는 용어는 서열번호 116에 기재된 hsa-miR-4640-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019699)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4640-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4640-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4640」(miRBase Accession No.MI0017267, 서열번호 326)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6721-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6721-5p」라는 용어는 서열번호 117에 기재된 hsa-miR-6721-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025852)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6721-5p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6721-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6721」(miRBase Accession No.MI0022556, 서열번호 327)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6880-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6880-5p」라는 용어는 서열번호 118에 기재된 hsa-miR-6880-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027660)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6880-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6880-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No.MI0022727, 서열번호 328)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-711 유전자」 또는 「hsa-miR-711」이라는 용어는 서열번호 119에 기재된 hsa-miR-711 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0012734)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-711 유전자는 Artzi S 등, 2008년, BMC Bioinformatics, 9권, p39에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-711」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-711」(miRBase Accession No.MI0012488, 서열번호 329)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-1-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-1-5p」라는 용어는 서열번호 120에 기재된 hsa-miR-128-1-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0026477)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-128-1-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-1-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No.MI0000447, 서열번호 330)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4525 유전자」 또는 「hsa-miR-4525」라는 용어는 서열번호 121에 기재된 hsa-miR-4525 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019064)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4525 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4525」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4525」(miRBase Accession No.MI0016892, 서열번호 331)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-486-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-486-3p」라는 용어는 서열번호 122에 기재된 hsa-miR-486-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004762)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-486-3p 유전자는 Fu H 등, 2005년, FEBS Lett, 579권, p3849-3854에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-486-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-486-1, hsa-mir-486-2」(miRBase Accession No.MI0002470, MI0023622, 서열번호 332, 333)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6756-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6756-5p」라는 용어는 서열번호 123에 기재된 hsa-miR-6756-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027412)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6756-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6756-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6756」(miRBase Accession No.MI0022601, 서열번호 334)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260b 유전자」 또는 「hsa-miR-1260b」라는 용어는 서열번호 124에 기재된 hsa-miR-1260b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015041)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1260b 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1260b」(miRBase Accession No.MI0014197, 서열번호 335)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3184-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3184-5p」라는 용어는 서열번호 125에 기재된 hsa-miR-3184-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015064)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3184-5p 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3184-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No.MI0014226, 서열번호 336)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6075 유전자」 또는 「hsa-miR-6075」라는 용어는 서열번호 126에 기재된 hsa-miR-6075 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023700)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6075 유전자는 Voellenkle C 등, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6075」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6075」(miRBase Accession No.MI0020352, 서열번호 337)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-204-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-204-3p」라는 용어는 서열번호 127에 기재된 hsa-miR-204-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022693)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-204-3p 유전자는 Lim LP 등, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-204-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-204」(miRBase Accession No.MI0000284, 서열번호 338)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4728-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4728-5p」라는 용어는 서열번호 128에 기재된 hsa-miR-4728-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019849)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4728-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4728-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4728」(miRBase Accession No.MI0017365, 서열번호 339)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4534 유전자」 또는 「hsa-miR-4534」라는 용어는 서열번호 129에 기재된 hsa-miR-4534 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019073)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4534 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4534」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No.MI0016901, 서열번호 340)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4758-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4758-5p」라는 용어는 서열번호 130에 기재된 hsa-miR-4758-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019903)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4758-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4758-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4758」(miRBase Accession No.MI0017399, 서열번호 341)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8063 유전자」 또는 「hsa-miR-8063」이라는 용어는 서열번호 131에 기재된 hsa-miR-8063 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030990)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8063 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8063」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8063」(miRBase Accession No.MI0025899, 서열번호 342)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6836-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6836-3p」라는 용어는 서열번호 132에 기재된 hsa-miR-6836-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027575)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6836-3p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6836-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No.MI0022682, 서열번호 343)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6789-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6789-5p」라는 용어는 서열번호 133에 기재된 hsa-miR-6789-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027478)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6789-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6789-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No.MI0022634, 서열번호 344)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-744-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-744-5p」라는 용어는 서열번호 134에 기재된 hsa-miR-744-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004945)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-744-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-744-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-744」(miRBase Accession No.MI0005559, 서열번호 345)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1909-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1909-3p」라는 용어는 서열번호 135에 기재된 hsa-miR-1909-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007883)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1909-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1909-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1909」(miRBase Accession No.MI0008330, 서열번호 346)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-887-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-887-3p」라는 용어는 서열번호 136에 기재된 hsa-miR-887-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004951)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-887-3p 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-887-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-887」(miRBase Accession No.MI0005562, 서열번호 347)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4745-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4745-5p」라는 용어는 서열번호 137에 기재된 hsa-miR-4745-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019878)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4745-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4745-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4745」(miRBase Accession No.MI0017384, 서열번호 348)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433a-3p」라는 용어는 서열번호 138에 기재된 hsa-miR-4433a-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018949)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433a-3p 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4433a」(miRBase Accession No.MI0016773, 서열번호 349)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5090 유전자」 또는 「hsa-miR-5090」이라는 용어는 서열번호 139에 기재된 hsa-miR-5090 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0021082)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5090 유전자는 Ding N 등, 2011년, J Radiat Res, 52권, p425-432에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5090」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5090」(miRBase Accession No.MI0017979, 서열번호 350)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-296-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-296-5p」라는 용어는 서열번호 140에 기재된 hsa-miR-296-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0000690)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-296-5p 유전자는 Houbaviy HB 등, 2003년, Dev Cell, 5권, p351-358에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-296-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-296」(miRBase Accession No.MI0000747, 서열번호 351)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-939-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-939-5p」라는 용어는 서열번호 141에 기재된 hsa-miR-939-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0004982)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-939-5p 유전자는 Lui WO 등, 2007년, Cancer Res, 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-939-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-939」(miRBase Accession No.MI0005761, 서열번호 352)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3648 유전자」 또는 「hsa-miR-3648」이라는 용어는 서열번호 142에 기재된 hsa-miR-3648 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018068)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3648 유전자는 Meiri E 등, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3648」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3648-1, hsa-mir-3648-2」(miRBase Accession No.MI0016048, MI0031512, 서열번호 353, 354)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3196 유전자」 또는 「hsa-miR-3196」이라는 용어는 서열번호 143에 기재된 hsa-miR-3196 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015080)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3196 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3196」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3196」(miRBase Accession No.MI0014241, 서열번호 355)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6722-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6722-3p」라는 용어는 서열번호 144에 기재된 hsa-miR-6722-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0025854)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6722-3p 유전자는 Li Y 등, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6722-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No.MI0022557, 서열번호 356)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6805-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6805-5p」라는 용어는 서열번호 145에 기재된 hsa-miR-6805-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027510)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6805-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6805-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650, 서열번호 325)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1202 유전자」 또는 「hsa-miR-1202」라는 용어는 서열번호 146에 기재된 hsa-miR-1202 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005865)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1202 유전자는 Marton S 등, 2008년, Leukemia, 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1202」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No.MI0006334, 서열번호 357)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6775-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6775-5p」라는 용어는 서열번호 147에 기재된 hsa-miR-6775-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027450)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6775-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6775-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6775」(miRBase Accession No.MI0022620, 서열번호 358)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6087 유전자」 또는 「hsa-miR-6087」이라는 용어는 서열번호 148에 기재된 hsa-miR-6087 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023712)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6087 유전자는 Yoo JK 등, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6087」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6087」(miRBase Accession No.MI0020364, 서열번호 359)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6765-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6765-5p」라는 용어는 서열번호 149에 기재된 hsa-miR-6765-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027430)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6765-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6765-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610, 서열번호 360)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6875-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6875-5p」라는 용어는 서열번호 150에 기재된 hsa-miR-6875-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027650)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6875-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6875-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No.MI0022722, 서열번호 361)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4674 유전자」 또는 「hsa-miR-4674」라는 용어는 서열번호 151에 기재된 hsa-miR-4674 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019756)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4674 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4674」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No.MI0017305, 서열번호 362)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1233-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1233-5p」라는 용어는 서열번호 152에 기재된 hsa-miR-1233-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022943)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1233-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1233-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1233-1, hsa-mir-1233-2」(miRBase Accession No.MI0006323, MI0015973, 서열번호 363, 364)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7114-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7114-5p」라는 용어는 서열번호 153에 기재된 hsa-miR-7114-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0028125)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7114-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7114-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-7114」(miRBase Accession No.MI0022965, 서열번호 365)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5787 유전자」 또는 「hsa-miR-5787」이라는 용어는 서열번호 154에 기재된 hsa-miR-5787 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0023252)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5787 유전자는 Yoo H 등, 2011년, Biochem Biophys Res Commun, 415권, p567-572에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5787」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-5787」(miRBase Accession No.MI0019797, 서열번호 366)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8072 유전자」 또는 「hsa-miR-8072」라는 용어는 서열번호 155에 기재된 hsa-miR-8072 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0030999)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8072 유전자는 Wang HJ 등, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8072」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No.MI0025908, 서열번호 367)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3619-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3619-3p」라는 용어는 서열번호 156에 기재된 hsa-miR-3619-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019219)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3619-3p 유전자는 Witten D 등, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3619-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3619」(miRBase Accession No.MI0016009, 서열번호 368)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4632-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4632-5p」라는 용어는 서열번호 157에 기재된 hsa-miR-4632-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022977)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4632-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4632-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4632」(miRBase Accession No.MI0017259, 서열번호 369)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6800-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6800-5p」라는 용어는 서열번호 158에 기재된 hsa-miR-6800-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027500)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6800-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6800-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6800」(miRBase Accession No.MI0022645, 서열번호 370)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4634 유전자」 또는 「hsa-miR-4634」라는 용어는 서열번호 159에 기재된 hsa-miR-4634 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019691)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4634 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4634」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4634」(miRBase Accession No.MI0017261, 서열번호 371)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4486 유전자」 또는 「hsa-miR-4486」이라는 용어는 서열번호 160에 기재된 hsa-miR-4486 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019020)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4486 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4486」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No.MI0016847, 서열번호 372)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6727-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6727-5p」라는 용어는 서열번호 161에 기재된 hsa-miR-6727-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027355)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6727-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6727-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No.MI0022572, 서열번호 373)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4505 유전자」 또는 「hsa-miR-4505」라는 용어는 서열번호 162에 기재된 hsa-miR-4505 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019041)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4505 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4505」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4505」(miRBase Accession No.MI0016868, 서열번호 374)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4725-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4725-3p」라는 용어는 서열번호 163에 기재된 hsa-miR-4725-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019844)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4725-3p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4725-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4725」(miRBase Accession No.MI0017362, 서열번호 375)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1538 유전자」 또는 「hsa-miR-1538」이라는 용어는 서열번호 164에 기재된 hsa-miR-1538 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007400)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1538 유전자는 Azuma-Mukai A 등, 2008년, Proc Natl Acad Sci USA, 105권, p7964-7969에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1538」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1538」(miRBase Accession No.MI0007259, 서열번호 376)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-320b 유전자」 또는 「hsa-miR-320b」라는 용어는 서열번호 165에 기재된 hsa-miR-320b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0005792)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-320b 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-320b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-320b-1, hsa-mir-320b-2」(miRBase Accession No.MI0003776, MI0003839, 서열번호 377, 378)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-5p」라는 용어는 서열번호 166에 기재된 hsa-miR-1915-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007891)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1915-5p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336, 서열번호 379)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-328-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-328-5p」라는 용어는 서열번호 167에 기재된 hsa-miR-328-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0026486)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-328-5p 유전자는 Kim J 등, 2004년, Proc Natl Acad Sci USA, 101권, p360-365에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-328-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-328」(miRBase Accession No.MI0000804, 서열번호 380)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6820-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6820-5p」라는 용어는 서열번호 168에 기재된 hsa-miR-6820-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027540)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6820-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6820-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6820」(miRBase Accession No.MI0022665, 서열번호 381)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6726-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6726-5p」라는 용어는 서열번호 169에 기재된 hsa-miR-6726-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027353)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6726-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6726-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No.MI0022571, 서열번호 382)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3665 유전자」 또는 「hsa-miR-3665」라는 용어는 서열번호 170에 기재된 hsa-miR-3665 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018087)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3665 유전자는 Xie X 등, 2005년, Nature, 434권, p338-345에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3665」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3665」(miRBase Accession No.MI0016066, 서열번호 383)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-638 유전자」 또는 「hsa-miR-638」이라는 용어는 서열번호 171에 기재된 hsa-miR-638 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003308)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-638 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-638」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-638」(miRBase Accession No.MI0003653, 서열번호 384)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-762 유전자」 또는 「hsa-miR-762」라는 용어는 서열번호 172에 기재된 hsa-miR-762 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0010313)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-762 유전자는 Berezikov E 등, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-762」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-762」(miRBase Accession No.MI0003892, 서열번호 385)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4466 유전자」 또는 「hsa-miR-4466」이라는 용어는 서열번호 173에 기재된 hsa-miR-4466 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018993)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4466 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4466」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4466」(miRBase Accession No.MI0016817, 서열번호 386)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3940-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3940-5p」라는 용어는 서열번호 174에 기재된 hsa-miR-3940-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019229)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3940-5p 유전자는 Liao JY 등, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3940-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No.MI0016597, 서열번호 387)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1237-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1237-5p」라는 용어는 서열번호 175에 기재된 hsa-miR-1237-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022946)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1237-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1237-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1237」(miRBase Accession No.MI0006327, 서열번호 388)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-575 유전자」 또는 「hsa-miR-575」라는 용어는 서열번호 176에 기재된 hsa-miR-575 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003240)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-575 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-575」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-575」(miRBase Accession No.MI0003582, 서열번호 389)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3656 유전자」 또는 「hsa-miR-3656」이라는 용어는 서열번호 177에 기재된 hsa-miR-3656 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018076)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3656 유전자는 Meiri E 등, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3656」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No.MI0016056, 서열번호 390)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4488 유전자」 또는 「hsa-miR-4488」이라는 용어는 서열번호 178에 기재된 hsa-miR-4488 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019022)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4488 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4488」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4488」(miRBase Accession No.MI0016849, 서열번호 391)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4281 유전자」 또는 「hsa-miR-4281」이라는 용어는 서열번호 179에 기재된 hsa-miR-4281 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0016907)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4281 유전자는 Goff LA 등, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4281」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4281」(miRBase Accession No.MI0015885, 서열번호 392)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6781-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6781-5p」라는 용어는 서열번호 180에 기재된 hsa-miR-6781-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027462)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6781-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6781-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No.MI0022626, 서열번호 393)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4532 유전자」 또는 「hsa-miR-4532」라는 용어는 서열번호 181에 기재된 hsa-miR-4532 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019071)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4532 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4532」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4532」(miRBase Accession No.MI0016899, 서열번호 394)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-5p」라는 용어는 서열번호 182에 기재된 hsa-miR-4665-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019739)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4665-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295, 서열번호 395)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6816-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6816-5p」라는 용어는 서열번호 183에 기재된 hsa-miR-6816-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027532)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6816-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6816-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No.MI0022661, 서열번호 396)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4508 유전자」 또는 「hsa-miR-4508」이라는 용어는 서열번호 184에 기재된 hsa-miR-4508 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019045)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4508 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4508」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No.MI0016872, 서열번호 397)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6784-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6784-5p」라는 용어는 서열번호 185에 기재된 hsa-miR-6784-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027468)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6784-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6784-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6784」(miRBase Accession No.MI0022629, 서열번호 398)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6786-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6786-5p」라는 용어는 서열번호 186에 기재된 hsa-miR-6786-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027472)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6786-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6786-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6786」(miRBase Accession No.MI0022631, 서열번호 399)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4741 유전자」 또는 「hsa-miR-4741」이라는 용어는 서열번호 187에 기재된 hsa-miR-4741 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019871)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4741 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4741」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No.MI0017379, 서열번호 400)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1343-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1343-5p」라는 용어는 서열번호 188에 기재된 hsa-miR-1343-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027038)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1343-5p 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1343-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320, 서열번호 401)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1227-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1227-5p」라는 용어는 서열번호 189에 기재된 hsa-miR-1227-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0022941)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1227-5p 유전자는 Berezikov E 등, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1227-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1227」(miRBase Accession No.MI0006316, 서열번호 402)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4734 유전자」 또는 「hsa-miR-4734」라는 용어는 서열번호 190에 기재된 hsa-miR-4734 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019859)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4734 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4734」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No.MI0017371, 서열번호 403)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3960 유전자」 또는 「hsa-miR-3960」이라는 용어는 서열번호 191에 기재된 hsa-miR-3960 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019337)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3960 유전자는 Hu R 등, 2011년, J Biol Chem, 286권, p12328-12339에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3960」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3960」(miRBase Accession No.MI0016964, 서열번호 404)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-2-5p」라는 용어는 서열번호 192에 기재된 hsa-miR-128-2-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0031095)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-128-2-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 등, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-128-2」(miRBase Accession No.MI0000727, 서열번호 405)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6743-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6743-5p」라는 용어는 서열번호 193에 기재된 hsa-miR-6743-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027387)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6743-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6743-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6743」(miRBase Accession No.MI0022588, 서열번호 406)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663a 유전자」 또는 「hsa-miR-663a」라는 용어는 서열번호 194에 기재된 hsa-miR-663a 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0003326)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-663a 유전자는 Cummins JM 등, 2006년, Proc Natl Acad Sci USA, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663a」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No.MI0003672, 서열번호 407)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6729-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6729-5p」라는 용어는 서열번호 195에 기재된 hsa-miR-6729-5p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0027359)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6729-5p 유전자는 Ladewig E 등, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6729-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No.MI0022574, 서열번호 408)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-3p」라는 용어는 서열번호 196에 기재된 hsa-miR-1915-3p 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0007892)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1915-3p 유전자는 Bar M 등, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336, 서열번호 379)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1268b 유전자」 또는 「hsa-miR-1268b」라는 용어는 서열번호 197에 기재된 hsa-miR-1268b 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018925)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1268b 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1268b」는 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-1268b」(miRBase Accession No.MI0016748, 서열번호 409)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4651 유전자」 또는 「hsa-miR-4651」이라는 용어는 서열번호 198에 기재된 hsa-miR-4651 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0019715)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4651 유전자는 Persson H 등, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4651」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No.MI0017279, 서열번호 410)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3178 유전자」 또는 「hsa-miR-3178」이라는 용어는 서열번호 199에 기재된 hsa-miR-3178 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0015055)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3178 유전자는 Stark MS 등, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3178」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No.MI0014212, 서열번호 411)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4463 유전자」 또는 「hsa-miR-4463」이라는 용어는 서열번호 200에 기재된 hsa-miR-4463 유전자(miRBase Accession No.MIMAT0018987)나 그 타생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4463 유전자는 Jima DD 등, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4463」은 그 전구체로서 헤어핀 모양 구조를 취하는 「hsa-mir-4463」(miRBase Accession No.MI0016811, 서열번호 412)이 알려져 있다.
성숙형의 miRNA는 헤어핀 모양 구조를 취하는 RNA 전구체로부터 성숙형 miRNA로서 잘라내어질 때에 서열의 전후 1~수염기가 짧거나 또는 길게 잘라내어지는 것이나, 염기의 치환이 발생하여 변이체가 되는 경우가 있고, 그들은 isomiR이라고 불린다(Morin RD. 등, 2008년, Genome Res., 제 18권, p.610-621). miRBase(version 21)에서는 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 외에 그들에 대응하는 수많은 isomiR로 불리는 서열번호 413~740 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 변이체 및 단편도 나타내어져 있다. 이들의 변이체도 또한 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 miRNA의 변이체로서 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 서열번호 1~17, 19~22, 24~27, 39~42, 44~48, 50~52, 54~64, 66, 68,69, 71, 72, 74~77, 79~92, 94~97,99, 102, 104~106, 109~125, 127, 128, 130, 132~143, 145, 150~153, 155, 156, 158~170, 173~176, 178, 180, 182~184, 187, 188, 190~200으로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase(Version 21)에 등록되어 있는 가장 긴 변이체로서 서열번호 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 및 739로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다. 또한, 마찬가지로 가장 짧은 변이체로서 각각 서열번호 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 686, 688, 690, 692, 694, 696, 698, 700, 702, 704, 706, 708, 710, 712, 714, 716, 718, 720, 722, 724, 726, 728, 730, 732, 734, 736, 738, 및 740으로 나타내어지는 서열의 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다. 또한, 이들의 변이체 및 단편 이외에도 miRBase에는 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열의 miRNA에 대응하는 수많은 isomiR인 폴리뉴클레오티드가 등록되어 있다. 또한, 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 예로서는 각각 전구체인 서열번호 201~412 중 어느 하나로 나타내어지는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다.
서열번호 1~740으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 유전자/miRNA의 명칭과 miRBase Accession No.(등록 번호)를 표 1에 기재했다.
본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합 가능한」이란 본 발명에서 사용하는 핵산 프로브 또는 프라이머가 특정 표적 핵산과 결합하고, 다른 핵산과 실질적으로 결합할 수 없는 것을 의미한다.
[표 1]
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본국 특허출원 번호 2020-064383호의 개시 내용을 포함한다.
(발명의 효과)
본 발명에 의해 해마 위축을 높은 정밀도(또는 AUC), 감도, 특이도로 검출하고, 해마 위축자와 해마 정상자(해마 비위축자)를 판별하는 것이 가능해진다.
도 1은 전구체인 서열번호 379로 나타내어지는 hsa-mir-1915와, 거기에서 생성되는 서열번호 166으로 나타내어지는 hsa-miR-1915-5p 및 서열번호 196으로 나타내어지는 hsa-miR-1915-3p의 염기서열의 관계를 나타낸다.
도 2A 및 도 2B는 실시예 6에서 얻어진 학습 검체군(A) 및 교차 검증 검체군(B)의 판별 득점도이다. 도 2C 및 도 2D는 학습 검체군(C) 및 교차 검증 검체군(D)의 ROC 곡선이다.
도 3은 실시예 7-(2)에서 얻어진 해마 정량값과 설명 변수에 의한 회귀 직선이다. 도 3A는 학습·교차 검증 검체군, 도 3B는 독립 검증 검체군이다.
도 2A 및 도 2B는 실시예 6에서 얻어진 학습 검체군(A) 및 교차 검증 검체군(B)의 판별 득점도이다. 도 2C 및 도 2D는 학습 검체군(C) 및 교차 검증 검체군(D)의 ROC 곡선이다.
도 3은 실시예 7-(2)에서 얻어진 해마 정량값과 설명 변수에 의한 회귀 직선이다. 도 3A는 학습·교차 검증 검체군, 도 3B는 독립 검증 검체군이다.
이하에 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.
1. 해마 위축의 표적 핵산
본 발명의 상기 정의의 해마 위축 검출용의 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머를 사용하고, 해마 위축 또는 해마의 위축 또는 비위축을 검출하기 위한 해마 위축 마커로서의 표적 핵산은 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
그와 같은 해마 위축 마커로서의 주요한 표적 핵산의 예에는 hsa-miR-3131, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-4688, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-1229-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6076, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-7150, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-1249-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4689, hsa-miR-3141, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-5739, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4327, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-4442, hsa-miR-7977, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-8071, hsa-miR-663b, hsa-miR-3180, hsa-miR-4251, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4476, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-7704, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-3197, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4739, hsa-miR-6089, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-2861, hsa-miR-4492, hsa-miR-4294, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4730, hsa-miR-6126, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-3621, 및 hsa-miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
또한, 이들 miRNA로 조합해서 별도의 해마 위축 마커, 구체적으로는 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드도 표적 핵산으로서 바람직하게 사용할 수 있다.
이러한 별도의 해마 위축 마커의 예에는 hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-4640-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4433a-3p, hsa-miR-5090, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-3196, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-8072, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-4634, hsa-miR-4486, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-1538, hsa-miR-320b, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-638, hsa-miR-762, hsa-miR-4466, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-4281, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-3960, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-4651, hsa-miR-3178, 및 hsa-miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
상기 miRNA에는 인간 miRNA 폴리뉴클레오티드/유전자인 hsa-miR-3131, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-4688, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-1229-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6076, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-7150, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-1249-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4689, hsa-miR-3141, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-5739, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4327, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-4442, hsa-miR-7977, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-8071, hsa-miR-663b, hsa-miR-3180, hsa-miR-4251, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4476, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-7704, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-3197, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4739, hsa-miR-6089, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-2861, hsa-miR-4492, hsa-miR-4294, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4730, hsa-miR-6126, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-3621hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-4640-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4433a-3p, hsa-miR-5090, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-3196, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-8072, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-4634, hsa-miR-4486, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-1538, hsa-miR-320b, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-638, hsa-miR-762, hsa-miR-4466, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-4281, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-3960, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-4651, hsa-miR-3178, 및 hsa-miR-4463에 각각 대응하는 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드/유전자 및 그 동족체, 그 전사 산물, 및 그 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기에서 유전자, 동족체, 전사 산물, 변이체, 및 유도체는 상기 정의와 같다.
바람직한 표적 핵산은 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 인간 miRNA 폴리뉴클레오티드/유전자, 그 전사 산물, 보다 바람직하게는 상기 전사 산물, 즉 miRNA, 그 전구체 RNA인 pri-miRNA 또는 pre-miRNA이다.
제 1 표적 유전자는 hsa-miR-3131 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 2 표적 유전자는 hsa-miR-6757-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 3 표적 유전자는 hsa-miR-4706 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 4 표적 유전자는 hsa-miR-5001-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 5 표적 유전자는 hsa-miR-3180-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 6 표적 유전자는 hsa-miR-642b-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 7 표적 유전자는 hsa-miR-4655-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 8 표적 유전자는 hsa-miR-6819-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 9 표적 유전자는 hsa-miR-937-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 10 표적 유전자는 hsa-miR-4688 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 11 표적 유전자는 hsa-miR-6741-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 12 표적 유전자는 hsa-miR-7107-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 13 표적 유전자는 hsa-miR-4271 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 14 표적 유전자는 hsa-miR-1229-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 15 표적 유전자는 hsa-miR-4707-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 16 표적 유전자는 hsa-miR-6808-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 17 표적 유전자는 hsa-miR-4656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 18 표적 유전자는 hsa-miR-6076 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 19 표적 유전자는 hsa-miR-6762-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 20 표적 유전자는 hsa-miR-7109-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 21 표적 유전자는 hsa-miR-6732-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 22 표적 유전자는 hsa-miR-3195 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 23 표적 유전자는 hsa-miR-7150 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 24 표적 유전자는 hsa-miR-642a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 25 표적 유전자는 hsa-miR-1249-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 26 표적 유전자는 hsa-miR-3185 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 27 표적 유전자는 hsa-miR-4689 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 28 표적 유전자는 hsa-miR-3141 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 29 표적 유전자는 hsa-miR-6840-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 30 표적 유전자는 hsa-miR-3135b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 31 표적 유전자는 hsa-miR-1914-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 32 표적 유전자는 hsa-miR-4446-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 33 표적 유전자는 hsa-miR-4433b-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 34 표적 유전자는 hsa-miR-6877-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 35 표적 유전자는 hsa-miR-6848-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 36 표적 유전자는 hsa-miR-3620-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 37 표적 유전자는 hsa-miR-6825-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 38 표적 유전자는 hsa-miR-5739 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 39 표적 유전자는 hsa-miR-3663-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 40 표적 유전자는 hsa-miR-4695-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 41 표적 유전자는 hsa-miR-3162-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 42 표적 유전자는 hsa-miR-3679-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 43 표적 유전자는 hsa-miR-8059 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 44 표적 유전자는 hsa-miR-7110-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 45 표적 유전자는 hsa-miR-1275 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 46 표적 유전자는 hsa-miR-6779-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 47 표적 유전자는 hsa-miR-197-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 48 표적 유전자는 hsa-miR-6845-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 49 표적 유전자는 hsa-miR-4327 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 50 표적 유전자는 hsa-miR-4723-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 51 표적 유전자는 hsa-miR-4530 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 52 표적 유전자는 hsa-miR-6771-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 53 표적 유전자는 hsa-miR-614 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 54 표적 유전자는 hsa-miR-92a-2-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 55 표적 유전자는 hsa-miR-6891-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 56 표적 유전자는 hsa-miR-6124 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 57 표적 유전자는 hsa-miR-4687-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 58 표적 유전자는 hsa-miR-4442 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 59 표적 유전자는 hsa-miR-7977 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 60 표적 유전자는 hsa-miR-6785-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 61 표적 유전자는 hsa-miR-4497 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 62 표적 유전자는 hsa-miR-8071 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 63 표적 유전자는 hsa-miR-663b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 64 표적 유전자는 hsa-miR-3180 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 65 표적 유전자는 hsa-miR-4251 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 66 표적 유전자는 hsa-miR-1285-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 67 표적 유전자는 hsa-miR-6870-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 68 표적 유전자는 hsa-miR-4484 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 69 표적 유전자는 hsa-miR-4476 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 70 표적 유전자는 hsa-miR-6749-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 71 표적 유전자는 hsa-miR-4454 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 72 표적 유전자는 hsa-miR-6893-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 73 표적 유전자는 hsa-miR-6085 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 74 표적 유전자는 hsa-miR-4787-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 75 표적 유전자는 hsa-miR-149-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 76 표적 유전자는 hsa-miR-7704 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 77 표적 유전자는 hsa-miR-6125 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 78 표적 유전자는 hsa-miR-6090 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 79 표적 유전자는 hsa-miR-3197 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 80 표적 유전자는 hsa-miR-6850-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 81 표적 유전자는 hsa-miR-4467 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 82 표적 유전자는 hsa-miR-6885-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 83 표적 유전자는 hsa-miR-6803-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 84 표적 유전자는 hsa-miR-6798-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 85 표적 유전자는 hsa-miR-6780b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 86 표적 유전자는 hsa-miR-6768-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 87 표적 유전자는 hsa-miR-5100 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 88 표적 유전자는 hsa-miR-6724-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 89 표적 유전자는 hsa-miR-6879-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 90 표적 유전자는 hsa-miR-7108-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 91 표적 유전자는 hsa-miR-4649-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 92 표적 유전자는 hsa-miR-4739 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 93 표적 유전자는 hsa-miR-6089 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 94 표적 유전자는 hsa-miR-1908-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 95 표적 유전자는 hsa-miR-4516 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 96 표적 유전자는 hsa-miR-2861 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 97 표적 유전자는 hsa-miR-4492 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 98 표적 유전자는 hsa-miR-4294 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 99 표적 유전자는 hsa-miR-6791-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 100 표적 유전자는 hsa-miR-1469 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 101 표적 유전자는 hsa-miR-6752-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 102 표적 유전자는 hsa-miR-4730 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 103 표적 유전자는 hsa-miR-6126 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 104 표적 유전자는 hsa-miR-6869-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 105 표적 유전자는 hsa-miR-1268a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 106 표적 유전자는 hsa-miR-6799-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 107 표적 유전자는 hsa-miR-8069 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 108 표적 유전자는 hsa-miR-3621 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 109 표적 유전자는 hsa-miR-4763-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축의 마커가 될 수 있다는 보고는 알려져 있지 않다.
제 110 표적 유전자는 hsa-miR-1228-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 111 표적 유전자는 hsa-miR-760 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 5).
제 112 표적 유전자는 hsa-miR-187-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 7).
제 113 표적 유전자는 hsa-miR-7111-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 114 표적 유전자는 hsa-miR-6088 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 115 표적 유전자는 hsa-miR-6805-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 116 표적 유전자는 hsa-miR-4640-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 117 표적 유전자는 hsa-miR-6721-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 118 표적 유전자는 hsa-miR-6880-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 119 표적 유전자는 hsa-miR-711 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 7).
제 120 표적 유전자는 hsa-miR-128-1-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 7).
제 121 표적 유전자는 hsa-miR-4525 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 122 표적 유전자는 hsa-miR-486-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 2).
제 123 표적 유전자는 hsa-miR-6756-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 124 표적 유전자는 hsa-miR-1260b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 125 표적 유전자는 hsa-miR-3184-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 126 표적 유전자는 hsa-miR-6075 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 127 표적 유전자는 hsa-miR-204-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(비특허문헌 5).
제 128 표적 유전자는 hsa-miR-4728-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 129 표적 유전자는 hsa-miR-4534 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 130 표적 유전자는 hsa-miR-4758-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 131 표적 유전자는 hsa-miR-8063 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 132 표적 유전자는 hsa-miR-6836-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 133 표적 유전자는 hsa-miR-6789-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 134 표적 유전자는 hsa-miR-744-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 135 표적 유전자는 hsa-miR-1909-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 136 표적 유전자는 hsa-miR-887-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 5).
제 137 표적 유전자는 hsa-miR-4745-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 138 표적 유전자는 hsa-miR-4433a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 139 표적 유전자는 hsa-miR-5090 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 140 표적 유전자는 hsa-miR-296-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 141 표적 유전자는 hsa-miR-939-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 142 표적 유전자는 hsa-miR-3648 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 143 표적 유전자는 hsa-miR-3196 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 144 표적 유전자는 hsa-miR-6722-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(비특허문헌 4).
제 145 표적 유전자는 hsa-miR-6805-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 3).
제 146 표적 유전자는 hsa-miR-1202 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 147 표적 유전자는 hsa-miR-6775-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 148 표적 유전자는 hsa-miR-6087 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 149 표적 유전자는 hsa-miR-6765-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 150 표적 유전자는 hsa-miR-6875-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 151 표적 유전자는 hsa-miR-4674 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(비특허문헌 4).
제 152 표적 유전자는 hsa-miR-1233-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 153 표적 유전자는 hsa-miR-7114-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 154 표적 유전자는 hsa-miR-5787 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 155 표적 유전자는 hsa-miR-8072 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 156 표적 유전자는 hsa-miR-3619-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 157 표적 유전자는 hsa-miR-4632-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 158 표적 유전자는 hsa-miR-6800-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 159 표적 유전자는 hsa-miR-4634 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 160 표적 유전자는 hsa-miR-4486 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 161 표적 유전자는 hsa-miR-6727-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 162 표적 유전자는 hsa-miR-4505 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 163 표적 유전자는 hsa-miR-4725-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 164 표적 유전자는 hsa-miR-1538 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 165 표적 유전자는 hsa-miR-320b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 4).
제 166 표적 유전자는 hsa-miR-1915-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 167 표적 유전자는 hsa-miR-328-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 7).
제 168 표적 유전자는 hsa-miR-6820-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 169 표적 유전자는 hsa-miR-6726-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 170 표적 유전자는 hsa-miR-3665 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 171 표적 유전자는 hsa-miR-638 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 172 표적 유전자는 hsa-miR-762 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 173 표적 유전자는 hsa-miR-4466 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 174 표적 유전자는 hsa-miR-3940-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 175 표적 유전자는 hsa-miR-1237-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 176 표적 유전자는 hsa-miR-575 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 177 표적 유전자는 hsa-miR-3656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 178 표적 유전자는 hsa-miR-4488 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 179 표적 유전자는 hsa-miR-4281 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 180 표적 유전자는 hsa-miR-6781-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 181 표적 유전자는 hsa-miR-4532 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 182 표적 유전자는 hsa-miR-4665-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 183 표적 유전자는 hsa-miR-6816-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 184 표적 유전자는 hsa-miR-4508 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 185 표적 유전자는 hsa-miR-6784-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 186 표적 유전자는 hsa-miR-6786-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 187 표적 유전자는 hsa-miR-4741 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 188 표적 유전자는 hsa-miR-1343-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 189 표적 유전자는 hsa-miR-1227-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 190 표적 유전자는 hsa-miR-4734 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 191 표적 유전자는 hsa-miR-3960 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 192 표적 유전자는 hsa-miR-128-2-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 7).
제 193 표적 유전자는 hsa-miR-6743-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 194 표적 유전자는 hsa-miR-663a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(비특허문헌 3).
제 195 표적 유전자는 hsa-miR-6729-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 196 표적 유전자는 hsa-miR-1915-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 197 표적 유전자는 hsa-miR-1268b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 198 표적 유전자는 hsa-miR-4651 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 199 표적 유전자는 hsa-miR-3178 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 1).
제 200 표적 유전자는 hsa-miR-4463 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 해마 위축이나 해마 위축을 특징으로 하는 질환의 마커가 될 수 있다는 보고가 알려져 있다(특허문헌 6).
2. 해마 위축 검출용의 핵산
본 발명에 있어서 해마 위축의 검출용의 핵산, 예를 들면 해마 위축을 진단하기 위해서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 해마 위축의 표적 핵산(해마 위축 마커)로서의 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합하는 핵산일 수 있다.
일실시형태에서는 해마 위축을 검출하기 위한 또는 해마 위축을 진단하기 위해서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 인간 유래의 hsa-miR-3131, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-4688, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-1229-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6076, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-7150, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-1249-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4689, hsa-miR-3141, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-5739, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4327, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-4442, hsa-miR-7977, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-8071, hsa-miR-663b, hsa-miR-3180, hsa-miR-4251, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4476, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-7704, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-3197, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4739, hsa-miR-6089, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-2861, hsa-miR-4492, hsa-miR-4294, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4730, hsa-miR-6126, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-3621, 및 hsa-miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합하는 핵산일 수 있다. 상기 핵산이 프라이머일 경우, 그 핵산은 상기 miRNA인 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합하고, 그것을 증폭 가능한 핵산일 수 있다. 프라이머는 상기 miRNA인 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합하고, 그것을 증폭 가능한 프라이머 세트, 예를 들면 프라이머 페어이어도 좋다.
상기 해마 위축 마커 miRNA는 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산과 조합하여 해마 위축을 검출하기 위해서 사용할 수 있다.
예를 들면 hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-4640-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4433a-3p, hsa-miR-5090, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-3196, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-8072, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-4634, hsa-miR-4486, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-1538, hsa-miR-320b, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-638, hsa-miR-762, hsa-miR-4466, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-4281, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-3960, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-4651, hsa-miR-3178, 및 hsa-miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 상기 해마 위축 마커와 조합하여 해마 위축을 검출하기 위해서 사용할 수 있다.
상기 해마 위축 검출용의 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 해마 위축 마커를 검출 가능하며, 단독으로 또한 그들을 2종 이상 조합하고, 해마 위축 마커인 상기 miRNA, 예를 들면 서열번호 1~200으로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드/유전자 및 그들의 동족체, 그들의 전사 산물 또는 그들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.
일실시형태에서는 본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1~109 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브 또는 서열번호 1~109 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭 가능한 프라이머이다.
일실시형태에서는 본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 또한 서열번호 110~200 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산 프로브 또는 서열번호 110~200 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭 가능한 프라이머를 더 포함할 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1~740 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적인 폴리뉴클레오티드군, 상기 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건(후술)에서 각각 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적인 폴리뉴클레오티드군, 및 그들의 폴리뉴클레오티드군의 염기서열에 있어서 15 이상, 바람직하게는 17 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군으로부터 선택된 1 또는 복수의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다. 이들 폴리뉴클레오티드는 표적 핵산인 상기 해마 위축 마커인 miRNA를 검출하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용할 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머의 예는 이하의 폴리뉴클레오티드 (a)~(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 폴리뉴클레오티드이다:
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
이들 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지거나 또는 그것으로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 폴리뉴클레오티드 (a)~(e)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 외에 하기 폴리뉴클레오티드 (f)~(j)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드를 더 포함할 수 있다:
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
이들 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드는 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지거나 또는 그것으로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명에서 사용되는 상기 핵산은 DNA이어도 좋고 RNA이어도 좋다.
본 발명에서 사용 가능한 상기 핵산은 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 사용하여 제작할 수 있다. DNA 재조합 기술 및 PCR법으로서는, 예를 들면 Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, US(1993); Sambrook 등, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989) 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.
서열번호 1~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 인간 유래의 hsa-miR-3131, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-4688, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-1229-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6076, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-7150, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-1249-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4689, hsa-miR-3141, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-5739, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4327, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-4442, hsa-miR-7977, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-8071, hsa-miR-663b, hsa-miR-3180, hsa-miR-4251, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4476, hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-7704, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-3197, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4739, hsa-miR-6089, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-2861, hsa-miR-4492, hsa-miR-4294, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4730, hsa-miR-6126, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-3621, hsa-miR-4763-3p, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-4640-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4433a-3p, hsa-miR-5090, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-3196, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-8072, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-4634, hsa-miR-4486, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4505, hsa-miR-4725-3p, hsa-miR-1538, hsa-miR-320b, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-638, hsa-miR-762, hsa-miR-4466, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-4281, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-3960, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-4651, hsa-miR-3178, 및 hsa-miR-4463은 공지이며, 상술한 바와 같이 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에 이 miRNA/유전자의 염기서열에 의거하여 본 발명에서 사용 가능한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서의 폴리뉴클레오티드를 제작할 수 있다.
그와 같은 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머는 핵산 자동 합성 장치를 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포아미다이트법이 사용되고, 이 방법에 의해 약 100염기까지의 1개쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. 핵산 자동 합성 장치는, 예를 들면 Polygen사, ABI사, Applied BioSystems사 등으로부터 시판되어 있다.
또는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해 제작할 수도 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 microRNA Cloning Kit Wako 등을 이용할 수 있다.
서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 검출하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 및 프라이머의 서열은 miRNA 또는 그 전구체로서는 생체 내에 존재하고 있지 않은 것이면 좋다. 예를 들면, 서열번호 166 및 서열번호 196으로 각각 나타내어지는 염기서열은 서열번호 379로 나타내어지는 전구체로부터 생성되지만, 이 전구체는 도 1에 나타내는 바와 같은 헤어핀 모양 구조를 갖고 있으며, 서열번호 166 및 서열번호 196으로 나타내어지는 염기서열은 서로 미스매치 서열을 갖고 있다. 이 때문에 서열번호 166 또는 서열번호 196으로 나타내어지는 염기서열에 대한, 완전히 상보적인 염기서열이 생체 내에서 자연히 생성되는 경우는 없다. 이렇게 서열번호 1~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 검출하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 및 프라이머는 생체 내에 존재하지 않는 인공적인 염기서열을 갖는 것일 수 있다.
3. 해마 위축 검출용 키트 또는 디바이스
본 발명은 해마 위축 마커인 표적 핵산을 측정하기 위한 본 발명에 있어서의 해마 위축 검출용 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용 가능한 폴리뉴클레오티드의 1개 또는 복수를 포함하는 해마 위축 검출용 키트 또는 디바이스를 제공한다.
본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 표적 핵산은 바람직하게는 이하의 군 A로부터 적어도 1개 선택된다.
군 A:
miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p
군 A로부터 선택되는 표적 핵산에 추가하여 경우에 따라 측정에 사용할 수 있는 추가 표적 핵산은 이하의 군 B로부터 선택된다.
군 B:
miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 해마 위축 마커인 표적 핵산 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산, 바람직하게는 상기 군에 기재한 miRNA인 폴리뉴클레오티드류로부터 선택되는 1 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그 변이체를 포함한다.
상기 표적 핵산은 해마가 위축되어 있지 않은 정상자(본 명세서에 있어서 「해마 비위축 피험자(피험체)」 또는 「해마 비위축자」라고도 한다)의 검체와 비교했을 때, 해마가 위축되어 있는 환자(본 명세서에 있어서 「해마 위축 환자」, 「해마 위축 피험자(피험체)」 또는 「해마 위축자」라고도 한다)의 검체에 있어서 상기 표적 핵산의 종류에 따라 그들의 발현량이 증가 또는 저하한다(이하, 「증가/저하」라고 칭한다). 본 발명의 키트 또는 디바이스는 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과 해마 비위축 피험자 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그들을 비교해서 해마 위축을 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 해마 위축 검출용의 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머를 적어도 1개 포함할 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 그것으로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 그것으로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 적어도 1개 포함할 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 그것으로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 그것으로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 더 포함할 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함할 수 있는 단편은, 예를 들면 하기 (1) 및 (2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드이다.
(1) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(2) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서 15 이상의 연속된 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
일실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기서열을 포함하는 변이체이다.
일실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 변이체이다.
바람직한 실시형태에서는 상기 단편은 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속된 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명에 있어서 폴리뉴클레오티드의 단편의 사이즈는 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15로부터 서열의 전체 염기 수 미만, 17로부터 서열의 전체 염기 수 미만, 19로부터 서열의 전체 염기 수 미만 등의 범위의 염기 수이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 해마 위축 마커(표적 핵산)인 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합하는 핵산(폴리뉴클레오티드)을 1개 포함해도 좋고, 그 2개 이상의 조합을 포함해도 좋다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 표적 핵산에 특이적으로 결합 가능한 상기 폴리뉴클레오티드의 조합으로서는 구체적으로는 상기 표 1에 나타내어지는 서열번호 1~740에 나타내어지는 염기서열로 이루어지거나 또는 그들로부터 유래되는 상기 폴리뉴클레오티드를 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상(예를 들면, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개 또는 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상)의 개수를 조합한 경우를 들 수 있지만, 그들은 어디까지나 예시이며, 다른 여러 가지의 가능한 조합의 전부가 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
일실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산(예를 들면, 핵산 프로브 또는 프라이머)의 표적 핵산은 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드(예를 들면, miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621 또는 miR-4763-3p의 폴리뉴클레오티드 또는 그들 중 2개 이상의 임의의 조합)와, 그 선택된 폴리뉴클레오티드를 제외하는 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 조합이어도 좋다. 별도의 실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산(예를 들면, 핵산 프로브 또는 프라이머)의 표적 핵산은 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와, 그 선택된 폴리뉴클레오티드를 제외하는 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와, 상기 군 B의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 조합이어도 좋다. 또 다른 실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산(예를 들면, 핵산 프로브 또는 프라이머)의 표적 핵산은 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와, 상기 군 B의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 조합이어도 좋다. 일실시형태에서는 본 발명의 키트 또는 디바이스에 있어서의 표적 핵산은 상기 군 A의 해마 위축 마커로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와, 그 선택된 폴리뉴클레오티드를 제외하는 상기 군 A의 해마 위축 마커 및 상기 군 B의 해마 위축 마커로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 조합이어도 좋다.
일실시형태는, 예를 들면 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서는 표 1에 나타내어지는 서열번호 1~740으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 2개 이상 조합하는 것이 바람직하다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 표 3~표 6에 나타내어지는 서열번호로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드의 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상(예를 들면, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개 또는 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상)의 조합인 것도 바람직하다.
구체적으로는 해마 위축 마커(표적 핵산)로서 서열번호 1~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 이상을 조합하면 좋다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1~109로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 1~3, 68, 110, 111, 114, 127, 135, 137, 142, 149, 152, 및 155로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개, 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1~3 및 68로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 1, 26, 65, 66, 71, 110, 112, 114, 125~127, 162, 및 164~166으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1, 26, 65, 66, 및 71로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 1~7, 9~14, 16~21, 23~26, 30~32, 34, 35, 37~48, 50~56, 58~63, 67~73, 75, 77~93, 95~106, 108~111, 113~121, 124, 125, 127~129, 132~138, 140~143, 145, 146, 148~150, 152~155, 159~161, 163, 167~169, 171, 172, 174~189, 191~194, 및 196~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1~7, 9~14, 16~21, 23~26, 30~32, 34, 35, 37~48, 50~56, 58~63, 67~73, 75, 77~93, 95~106, 및 108~109로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 1~5, 9,10, 12, 13, 16~18, 20, 21, 24~26, 29~32, 37~39, 41, 42, 44, 45, 47~59, 61~63, 67~71, 73~75, 77~88, 90~94, 96~102, 104~111, 113, 114, 117, 118, 121, 123, 125, 127, 128, 133~138, 141~143, 145~150, 152~159, 161~163, 167~169, 171~180, 182, 183, 185~194, 및 196~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1~5, 9,10, 12, 13, 16~18, 20, 21, 24~26, 29~32, 37~39, 41, 42, 44, 45, 47~59, 61~63, 67~71, 73~75, 77~88, 90~94, 96~102, 104~109로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 155, 188, 127, 5, 198, 189, 110, 176, 143, 102, 148, 101, 75, 109, 199, 145, 54, 174, 106, 152, 133, 2, 20, 51, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 2, 5, 20, 51, 54, 75, 101, 102, 106, 및 109로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
일실시형태에서는 본 발명에 있어서 해마 위축자를 해마 비위축자와 판별하기 위한 키트 또는 디바이스에 관해서 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합으로서 서열번호 1~6, 9, 17, 21, 27, 34, 39, 43, 47~48, 51, 53~54, 59, 61~63, 71, 73~78, 80, 82~88, 90~92, 94, 96~98, 100, 102, 104, 106, 109~110, 113~114, 121, 123~125, 127, 131~133, 135~137, 142~143, 145, 147~150, 152~153, 155, 159~162, 168~169, 174~176, 179, 182, 185, 187~189, 192~193, 196~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드 중 어느 2개 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 조합하는 것이 바람직하다. 그 조합은 해마 위축 마커로서 신규로 발견된 서열번호 1~6, 9, 17, 21, 27, 34, 39, 43, 47~48, 51, 53~54, 59, 61~63, 71, 73~78, 80, 82~88, 90~92, 94, 96~98, 100, 102, 104, 106, 및 109로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 그것에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 해마 위축을 판별하기 위한 해마 위축 마커(표적 핵산)인 폴리뉴클레오티드의 조합의 개수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상(예를 들면, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개 또는 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상) 중 어느 것이어도 좋다. 바람직하게는 2개 이상의 조합이다.
이하에 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 110으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 110, 114의 조합
(2) 서열번호 110, 114, 1의 조합
(3) 서열번호 110, 114, 135의 조합
(4) 서열번호 110, 114, 155의 조합
(5) 서열번호 110, 114, 137의 조합
(6) 서열번호 110, 114, 155, 135의 조합
(7) 서열번호 110, 114, 137, 111의 조합
(8) 서열번호 110, 114, 155, 2의 조합
(9) 서열번호 110, 114, 142, 2의 조합
(10) 서열번호 110, 114, 1, 149의 조합
(11) 서열번호 110, 114, 1, 135의 조합
(12) 서열번호 110, 114, 155, 68의 조합
(13) 서열번호 110, 114, 2, 135의 조합
(14) 서열번호 110, 114, 155, 135, 2의 조합
(15) 서열번호 110, 114, 155, 137, 2의 조합
(16) 서열번호 110, 114, 3, 2, 142의 조합
(17) 서열번호 110, 114, 142, 135, 3의 조합
(18) 서열번호 110, 114, 127, 1, 149의 조합
(19) 서열번호 110, 114, 127, 1, 135의 조합
(20) 서열번호 110, 114, 155, 68, 152의 조합
(21) 서열번호 110, 114, 68, 135, 2의 조합
(22) 서열번호 110, 114, 142, 1, 2의 조합
(23) 서열번호 127, 1, 162, 114, 110의 조합
(24) 서열번호 1, 126, 125, 114, 110의 조합
(25) 서열번호 66, 110, 165, 65, 166, 164의 조합
(26) 서열번호 66, 110, 165, 26, 112, 114의 조합
(27) 서열번호 1, 110, 165, 65, 164, 71의 조합
본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 39로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 5, 1, 110, 193, 175, 118, 152, 133, 39, 159, 149, 150, 114의 조합
(2) 서열번호 115, 188, 127, 85, 1, 16, 110, 41, 24, 200, 26, 193, 175, 108, 152, 113, 39, 159, 114의 조합
(3) 서열번호 155, 188, 127, 146, 5, 1, 16, 110, 200, 101, 193, 175, 145, 125, 152, 111, 39, 114의 조합
(4) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 183, 196, 14, 189, 110, 24, 101, 193, 175, 118, 178, 152, 39, 150, 114의 조합
(5) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 146, 1, 189, 110, 4, 200, 193, 175, 118, 63, 152, 111, 180, 39, 114의 조합
(6) 서열번호 87, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 196, 14, 38, 110, 4, 200, 193, 175, 109, 145, 152, 39, 159, 149, 114의 조합
(7) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 85, 5, 1, 189, 154, 110, 41, 193, 175, 167, 10, 152, 111, 133, 39, 171, 150, 114의 조합
(8) 서열번호 179, 188, 127, 5, 16, 154, 110, 193, 175, 118, 100, 109, 10, 88, 152, 39, 91, 159, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(9) 서열번호 155, 188, 127, 1, 183, 187, 110, 185, 86, 193, 175, 109, 145, 88, 3, 120, 152, 133, 39, 149, 182, 114의 조합
(10) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 85, 1, 16, 110, 26, 193, 175, 118, 97, 174, 152, 111, 133, 113, 39, 159, 114의 조합
(11) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 110, 9, 24, 200, 193, 43, 109, 145, 125, 178, 135, 174, 152, 133, 39, 91, 149, 182, 114의 조합
(12) 서열번호 155, 87, 127, 5, 1, 198, 189, 110, 41, 200, 193, 175, 75, 31, 109, 59, 174, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 114의 조합
(13) 서열번호 155, 87, 188, 127, 5, 1, 16, 187, 110, 176, 193, 175, 145, 125, 88, 152, 89, 141, 133, 39, 149, 150, 114의 조합
(14) 서열번호 179, 95, 188, 127, 85, 5, 129, 16, 196, 154, 110, 200, 193, 175, 118, 63, 174, 108, 113, 39, 91, 159, 34, 114의 조합
(15) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 196, 198, 38, 110, 24, 200, 193, 88, 96, 152, 111, 39, 159, 149, 182, 114의 조합
(16) 서열번호 179, 121, 155, 87, 188, 127, 5, 187, 14, 189, 194, 110, 58, 200, 193, 118, 145, 125, 59, 152, 111, 113, 39, 159, 149, 114의 조합
(17) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 189, 67, 110, 4, 176, 193, 75, 145, 125, 88, 59, 108, 152, 111, 39, 159, 149, 182, 114, 23의 조합
(18) 서열번호 155, 137, 87, 168, 188, 196, 189, 110, 41, 4, 24, 58, 101, 193, 175, 145, 152, 111, 113, 39, 91, 61, 51, 55, 182, 114의 조합
(19) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 16, 84, 187, 110, 4, 26, 193, 175, 118, 109, 88, 108, 152, 111, 39, 159, 149, 182, 114의 조합
(20) 서열번호 179, 155, 132, 168, 188, 127, 5, 1, 14, 189, 110, 124, 4, 24, 200, 193, 175, 97, 145, 174, 108, 152, 133, 39, 114의 조합
(21) 서열번호 142, 188, 85, 146, 1, 196, 187, 189, 110, 58, 101, 193, 175, 25, 105, 54, 120, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 149, 61, 182, 114의 조합
(22) 서열번호 121, 155, 95, 188, 127, 80, 198, 189, 110, 200, 101, 193, 175, 75, 145, 88, 120, 152, 133, 39, 91, 149, 34, 171, 140, 150, 114의 조합
(23) 서열번호 155, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 84, 53, 189, 110, 4, 68, 101, 193, 145, 178, 54, 108, 152, 111, 133, 39, 159, 182, 114의 조합
(24) 서열번호 121, 115, 155, 137, 188, 127, 5, 1, 196, 35, 187, 110, 193, 175, 118, 97, 178, 48, 37, 152, 133, 39, 91, 149, 182, 114의 조합
(25) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 187, 110, 24, 200, 185, 101, 175, 118, 192, 145, 88, 54, 108, 152, 133, 39, 91, 149, 182, 114의 조합
(26) 서열번호 115, 155, 87, 188, 127, 146, 5, 16, 161, 53, 198, 110, 143, 148, 193, 175, 25, 100, 109, 97, 48, 108, 152, 133, 39, 149, 114의 조합
(27) 서열번호 155, 87, 142, 188, 85, 1, 16, 196, 53, 110, 9, 41, 4, 185, 193, 175, 97, 135, 174, 73, 152, 111, 133, 113, 39, 149, 55, 182, 114의 조합
(28) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 1, 16, 198, 189, 110, 4, 86, 101, 193, 75, 199, 145, 108, 152, 111, 113, 39, 7, 91, 159, 149, 182, 114의 조합
(29) 서열번호 155, 142, 188, 127, 5, 129, 16, 14, 154, 110, 153, 193, 175, 118, 75, 109, 169, 97, 21, 10, 59, 152, 111, 133, 39, 149, 18, 114의 조합
(30) 서열번호 179, 155, 188, 127, 5, 196, 187, 14, 189, 154, 38, 110, 101, 175, 118, 25, 100, 174, 120, 108, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(31) 서열번호 155, 188, 127, 79, 16, 198, 110, 68, 200, 102, 193, 175, 43, 100, 109, 167, 10, 59, 191, 152, 111, 133, 39, 159, 149, 82, 55, 182, 114의 조합
(32) 서열번호 155, 95, 87, 188, 127, 85, 1, 196, 198, 187, 189, 110, 200, 193, 175, 192, 109, 97, 145, 125, 59, 152, 133, 113, 39, 159, 149, 150, 114의 조합
(33) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 198, 187, 189, 154, 110, 193, 175, 118, 31, 109, 145, 59, 54, 174, 108, 152, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 2, 55, 182, 114의 조합
(34) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 85, 1, 79, 16, 196, 187, 110, 176, 24, 101, 193, 175, 109, 199, 145, 178, 88, 152, 111, 133, 39, 149, 150, 182, 114, 23의 조합
(35) 서열번호 155, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 32, 41, 143, 185, 193, 175, 97, 145, 178, 54, 174, 108, 152, 111, 133, 39, 91, 149, 61, 18, 55, 182, 114의 조합
(36) 서열번호 121, 155, 95, 188, 127, 196, 53, 187, 189, 194, 110, 128, 101, 193, 175, 25, 109, 97, 145, 174, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 149, 104, 182, 114의 조합
(37) 서열번호 155, 137, 168, 188, 127, 16, 196, 187, 154, 110, 6, 44, 9, 200, 148, 101, 193, 175, 109, 145, 178, 48, 152, 133, 113, 39, 77, 55, 182, 114의 조합
(38) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 84, 17, 14, 110, 176, 24, 200, 193, 175, 75, 109, 97, 145, 174, 108, 152, 141, 39, 159, 149, 182, 114의 조합
(39) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 14, 110, 176, 185, 193, 175, 118, 109, 199, 145, 48, 108, 152, 141, 133, 39, 159, 149, 55, 182, 114, 23의 조합
(40) 서열번호 179, 121, 155, 95, 188, 127, 85, 1, 129, 196, 187, 110, 176, 193, 175, 31, 145, 178, 48, 88, 47, 54, 174, 120, 108, 133, 39, 91, 149, 114의 조합
(41) 서열번호 179, 115, 155, 87, 188, 127, 85, 146, 5, 1, 45, 84, 187, 189, 110, 128, 56, 200, 185, 86, 193, 175, 118, 145, 48, 59, 152, 113, 39, 159, 149, 114의 조합
(42) 서열번호 179, 95, 142, 188, 127, 5, 1, 129, 16, 187, 110, 193, 175, 118, 100, 109, 97, 125, 63, 92, 152, 133, 180, 39, 91, 159, 149, 104, 171, 150, 182, 114의 조합
(43) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 85, 196, 189, 110, 136, 41, 143, 148, 193, 175, 118, 199, 97, 145, 178, 88, 117, 108, 133, 39, 91, 159, 149, 18, 182, 114의 조합
(44) 서열번호 13, 155, 137, 87, 188, 127, 85, 196, 187, 110, 136, 41, 24, 200, 101, 193, 175, 118, 97, 145, 48, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 149, 55, 182, 114의 조합
(45) 서열번호 155, 188, 127, 85, 5, 1, 79, 84, 187, 67, 110, 41, 176, 175, 118, 109, 97, 145, 54, 108, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 171, 182, 114의 조합
(46) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 146, 1, 16, 196, 187, 14, 110, 200, 26, 101, 193, 175, 97, 145, 48, 120, 108, 152, 141, 111, 39, 159, 149, 77, 182, 114의 조합
(47) 서열번호 155, 168, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 196, 84, 187, 189, 110, 128, 136, 176, 200, 193, 175, 118, 109, 145, 125, 152, 89, 133, 39, 149, 46, 182, 114의 조합
(48) 서열번호 179, 121, 115, 155, 188, 127, 1, 16, 196, 161, 84, 67, 110, 124, 4, 176, 24, 148, 193, 175, 109, 145, 178, 48, 117, 152, 39, 159, 149, 182, 114의 조합
(49) 서열번호 115, 95, 87, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 196, 198, 187, 110, 176, 101, 193, 175, 118, 109, 97, 125, 178, 120, 108, 152, 141, 39, 159, 149, 182, 114의 조합
(50) 서열번호 179, 87, 188, 127, 85, 30, 1, 84, 198, 187, 110, 193, 175, 109, 145, 125, 54, 174, 120, 163, 152, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 82, 55, 182, 114의 조합
(51) 서열번호 115, 155, 137, 168, 188, 127, 5, 1, 79, 196, 187, 189, 194, 110, 136, 193, 175, 118, 109, 199, 145, 88, 152, 133, 39, 91, 149, 18, 46, 182, 114의 조합
(52) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 1, 196, 187, 110, 176, 24, 200, 26, 101, 193, 175, 118, 25, 100, 169, 145, 125, 178, 54, 92, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 55, 114의 조합
(53) 서열번호 155, 95, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 187, 189, 110, 136, 176, 69, 101, 193, 175, 118, 25, 75, 109, 97, 167, 145, 108, 152, 111, 39, 159, 149, 171, 182, 114의 조합
(54) 서열번호 121, 115, 155, 168, 188, 127, 85, 5, 1, 84, 198, 187, 14, 189, 110, 193, 109, 97, 145, 54, 120, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 149, 104, 150, 182, 114, 12의 조합
(55) 서열번호 155, 188, 127, 85, 146, 5, 1, 80, 183, 196, 189, 110, 177, 193, 175, 109, 169, 97, 167, 145, 59, 174, 152, 111, 133, 39, 91, 149, 82, 103, 52, 114의 조합
(56) 서열번호 121, 168, 188, 127, 85, 16, 45, 198, 187, 189, 110, 4, 176, 200, 148, 86, 193, 175, 97, 145, 125, 174, 152, 113, 39, 91, 159, 149, 70, 82, 182, 114의 조합
(57) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 5, 1, 129, 187, 194, 110, 176, 24, 86, 26, 193, 118, 100, 125, 54, 174, 120, 152, 133, 39, 91, 149, 104, 171, 150, 182, 114의 조합
(58) 서열번호 155, 142, 188, 127, 85, 1, 80, 183, 196, 187, 110, 124, 200, 101, 193, 25, 97, 145, 125, 59, 54, 174, 120, 108, 152, 133, 39, 91, 159, 82, 104, 61, 150, 114의 조합
(59) 서열번호 121, 155, 95, 87, 188, 127, 85, 16, 196, 187, 194, 110, 136, 176, 200, 185, 101, 193, 175, 109, 145, 59, 108, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 149, 46, 55, 182, 114의 조합
(60) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 85, 146, 5, 1, 16, 45, 196, 67, 110, 101, 193, 175, 118, 25, 109, 145, 178, 63, 54, 174, 108, 152, 39, 91, 159, 149, 55, 182, 114의 조합
(61) 서열번호 155, 188, 127, 85, 5, 1, 138, 196, 84, 187, 110, 24, 148, 177, 101, 193, 175, 100, 145, 178, 88, 54, 71, 152, 133, 39, 91, 149, 82, 61, 51, 55, 182, 114의 조합
(62) 서열번호 115, 155, 87, 168, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 187, 110, 124, 41, 176, 24, 148, 153, 193, 175, 109, 145, 10, 88, 59, 120, 152, 133, 39, 91, 149, 2, 104, 182, 114의 조합
(63) 서열번호 87, 188, 127, 1, 79, 183, 196, 187, 189, 110, 6, 32, 24, 148, 86, 193, 175, 118, 100, 109, 88, 135, 108, 92, 152, 111, 113, 39, 149, 55, 150, 182, 114의 조합
(64) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 85, 1, 16, 172, 53, 187, 110, 101, 193, 118, 75, 109, 199, 97, 145, 125, 63, 88, 54, 152, 42, 39, 159, 149, 82, 55, 114, 23의 조합
(65) 서열번호 155, 188, 127, 85, 146, 5, 1, 196, 84, 187, 110, 200, 193, 175, 118, 75, 97, 145, 125, 178, 59, 54, 106, 163, 152, 133, 39, 91, 159, 82, 34, 182, 114의 조합
(66) 서열번호 121, 95, 188, 127, 85, 5, 79, 84, 187, 189, 110, 4, 193, 175, 119, 25, 97, 145, 10, 88, 108, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 171, 150, 182, 114의 조합
(67) 서열번호 115, 155, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 161, 187, 189, 110, 176, 24, 101, 193, 175, 118, 31, 199, 145, 48, 54, 152, 111, 133, 39, 149, 82, 104, 51, 182, 114의 조합
(68) 서열번호 179, 13, 155, 87, 188, 127, 85, 1, 79, 183, 189, 110, 81, 24, 193, 175, 199, 167, 125, 88, 59, 174, 108, 152, 111, 113, 39, 159, 149, 70, 150, 114, 23의 조합
(69) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 161, 84, 187, 14, 38, 124, 109, 145, 178, 48, 54, 96, 174, 120, 108, 152, 141, 39, 91, 159, 149, 82, 77, 55, 182, 93, 114의 조합
(70) 서열번호 155, 87, 168, 188, 127, 85, 1, 196, 187, 110, 136, 24, 200, 148, 193, 175, 118, 109, 178, 120, 108, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 171, 18, 55, 182, 114의 조합
(71) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 85, 80, 161, 84, 187, 189, 194, 110, 101, 193, 175, 25, 199, 97, 145, 120, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 103, 77, 184, 182, 114, 23의 조합
(72) 서열번호 155, 95, 87, 188, 85, 5, 1, 196, 84, 53, 187, 110, 90, 176, 148, 193, 175, 118, 25, 145, 48, 88, 96, 174, 108, 152, 133, 39, 91, 149, 171, 55, 182, 114의 조합
(73) 서열번호 155, 95, 188, 127, 85, 146, 1, 45, 196, 187, 189, 194, 110, 128, 68, 200, 86, 177, 101, 193, 175, 118, 109, 199, 37, 92, 152, 133, 39, 159, 149, 104, 182, 114의 조합
(74) 서열번호 121, 155, 95, 168, 188, 127, 5, 16, 196, 172, 53, 187, 14, 189, 38, 67, 110, 68, 193, 175, 145, 178, 174, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 20, 182, 114, 12의 조합
(75) 서열번호 95, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 161, 14, 110, 32, 24, 175, 118, 100, 109, 97, 145, 178, 10, 59, 54, 108, 92, 111, 133, 180, 113, 39, 91, 159, 149, 184, 182, 114, 40의 조합
(76) 서열번호 155, 95, 87, 142, 188, 127, 85, 5, 1, 196, 84, 198, 187, 110, 41, 68, 200, 177, 101, 193, 175, 118, 25, 109, 97, 145, 152, 111, 133, 113, 39, 159, 149, 55, 182, 114의 조합
(77) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 1, 79, 16, 196, 187, 189, 110, 124, 193, 175, 75, 169, 97, 145, 178, 21, 63, 54, 108, 71, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 55, 114, 23의 조합
(78) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 5, 1, 79, 160, 84, 187, 14, 110, 32, 176, 200, 193, 175, 118, 109, 97, 145, 178, 63, 10, 88, 152, 111, 133, 39, 91, 149, 77, 182, 114의 조합
(79) 서열번호 13, 155, 87, 168, 188, 127, 85, 196, 187, 189, 194, 110, 78, 24, 200, 177, 101, 193, 175, 118, 109, 125, 174, 108, 73, 152, 111, 133, 39, 159, 149, 171, 52, 182, 114의 조합
(80) 서열번호 121, 137, 142, 188, 127, 85, 5, 1, 196, 84, 187, 189, 38, 110, 4, 185, 177, 101, 193, 199, 145, 88, 3, 174, 152, 111, 133, 180, 113, 39, 91, 159, 149, 171, 140, 182, 114의 조합
(81) 서열번호 121, 95, 188, 127, 85, 5, 1, 196, 187, 189, 194, 110, 128, 4, 26, 177, 101, 193, 175, 31, 109, 97, 145, 62, 88, 108, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 171, 182, 114의 조합
(82) 서열번호 121, 188, 127, 85, 30, 1, 16, 196, 187, 189, 11, 154, 194, 110, 58, 185, 101, 193, 175, 118, 25, 100, 88, 54, 152, 111, 180, 39, 91, 159, 61, 77, 20, 55, 182, 114, 23의 조합
(83) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 138, 16, 196, 187, 154, 38, 110, 200, 101, 193, 175, 25, 100, 199, 145, 178, 96, 174, 92, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 82, 77, 182, 114, 23의 조합
(84) 서열번호 87, 142, 188, 127, 85, 146, 5, 1, 196, 35, 189, 38, 67, 110, 9, 4, 177, 101, 193, 175, 118, 109, 145, 63, 88, 54, 108, 133, 39, 91, 159, 149, 72, 82, 51, 182, 114의 조합
(85) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 16, 196, 161, 35, 187, 189, 38, 67, 110, 181, 200, 148, 101, 193, 175, 118, 109, 145, 125, 174, 120, 152, 141, 111, 133, 39, 91, 159, 82, 55, 114의 조합
(86) 서열번호 155, 132, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 53, 198, 187, 189, 110, 181, 136, 4, 176, 143, 200, 26, 193, 175, 75, 97, 145, 54, 174, 37, 163, 152, 111, 39, 70, 55, 182, 114의 조합
(87) 서열번호 179, 121, 155, 188, 127, 5, 1, 79, 16, 196, 187, 14, 67, 110, 176, 24, 143, 86, 175, 109, 145, 48, 88, 47, 54, 174, 120, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(88) 서열번호 121, 87, 142, 188, 127, 85, 45, 196, 187, 189, 194, 110, 176, 24, 102, 86, 101, 193, 118, 100, 109, 145, 88, 174, 108, 71, 99, 152, 141, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 182, 114, 23의 조합
(89) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 16, 198, 187, 189, 38, 67, 194, 110, 4, 176, 24, 200, 185, 193, 175, 118, 192, 109, 167, 145, 125, 63, 120, 108, 152, 133, 180, 39, 91, 159, 149, 182의 조합
(90) 서열번호 121, 115, 155, 137, 168, 188, 127, 85, 1, 79, 138, 16, 196, 187, 67, 110, 136, 4, 101, 193, 175, 118, 109, 97, 145, 48, 54, 120, 108, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 18, 182, 114의 조합
(91) 서열번호 137, 188, 127, 85, 146, 1, 16, 196, 161, 189, 110, 56, 58, 148, 193, 175, 118, 25, 100, 109, 145, 178, 48, 174, 120, 108, 152, 141, 133, 39, 91, 149, 82, 77, 55, 150, 114의 조합
(92) 서열번호 155, 87, 168, 188, 127, 85, 1, 196, 84, 189, 110, 124, 176, 24, 200, 185, 69, 175, 25, 169, 145, 125, 178, 96, 120, 117, 108, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(93) 서열번호 155, 95, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 187, 194, 110, 9, 41, 4, 153, 193, 175, 100, 109, 145, 62, 21, 48, 10, 54, 152, 111, 133, 39, 91, 197, 159, 149, 104, 171, 182, 114의 조합
(94) 서열번호 87, 188, 127, 85, 5, 1, 80, 196, 189, 154, 110, 124, 78, 186, 90, 177, 193, 175, 118, 31, 109, 97, 145, 88, 59, 54, 120, 108, 134, 152, 111, 133, 39, 91, 149, 104, 140, 182, 114의 조합
(95) 서열번호 179, 155, 95, 188, 127, 146, 5, 129, 16, 196, 84, 187, 14, 189, 110, 32, 68, 26, 193, 175, 109, 145, 178, 59, 54, 174, 120, 152, 133, 39, 91, 149, 82, 104, 61, 182, 93, 114, 23의 조합
(96) 서열번호 121, 115, 155, 87, 188, 127, 85, 1, 80, 161, 187, 14, 110, 4, 24, 200, 193, 109, 97, 145, 125, 178, 63, 54, 174, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 70, 82, 61, 55, 182, 114의 조합
(97) 서열번호 155, 137, 95, 87, 188, 127, 85, 146, 1, 196, 189, 38, 194, 110, 32, 176, 193, 175, 118, 109, 125, 178, 63, 59, 54, 96, 191, 174, 120, 152, 141, 133, 39, 91, 149, 82, 55, 182, 114의 조합
(98) 서열번호 179, 155, 87, 142, 188, 127, 85, 1, 80, 189, 110, 6, 56, 185, 153, 26, 193, 175, 109, 62, 178, 10, 88, 59, 135, 54, 108, 92, 152, 111, 133, 180, 113, 39, 91, 159, 149, 150, 114, 60의 조합
(99) 서열번호 179, 115, 188, 127, 85, 1, 79, 183, 196, 53, 187, 189, 194, 110, 200, 185, 193, 175, 119, 105, 97, 145, 125, 88, 54, 120, 152, 113, 39, 91, 116, 159, 149, 34, 61, 150, 182, 114, 23의 조합
(100) 서열번호 87, 188, 127, 85, 16, 196, 84, 14, 189, 67, 110, 90, 24, 193, 175, 43, 100, 109, 145, 48, 63, 10, 88, 59, 54, 174, 108, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 104, 61, 182, 114의 조합
(101) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 85, 5, 1, 16, 196, 84, 53, 187, 38, 67, 110, 4, 176, 24, 177, 101, 193, 175, 100, 109, 145, 48, 88, 54, 71, 152, 89, 133, 39, 91, 159, 149, 104, 182, 93, 114의 조합
(102) 서열번호 87, 188, 127, 1, 80, 183, 45, 187, 189, 110, 128, 4, 200, 102, 26, 177, 101, 193, 175, 145, 178, 88, 96, 174, 117, 92, 152, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 171, 51, 55, 150, 182, 93, 114, 12의 조합
(103) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 146, 196, 53, 187, 189, 110, 32, 56, 26, 101, 193, 175, 100, 109, 199, 97, 145, 178, 48, 63, 10, 88, 59, 54, 108, 152, 111, 133, 39, 7, 197, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(104) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 85, 1, 80, 84, 198, 187, 189, 194, 110, 200, 102, 86, 193, 175, 118, 75, 97, 145, 125, 178, 88, 59, 37, 92, 134, 152, 111, 39, 159, 149, 82, 20, 51, 150, 182, 114의 조합
(105) 서열번호 137, 95, 87, 142, 188, 127, 85, 1, 79, 196, 187, 189, 67, 110, 136, 41, 4, 24, 19, 177, 101, 193, 118, 100, 105, 97, 48, 54, 191, 174, 108, 152, 111, 133, 39, 159, 149, 171, 18, 182, 114의 조합
(106) 서열번호 95, 87, 188, 127, 146, 5, 196, 161, 84, 187, 14, 189, 154, 194, 110, 128, 176, 24, 68, 200, 185, 193, 175, 43, 109, 97, 145, 178, 48, 54, 174, 92, 152, 113, 39, 159, 149, 82, 55, 114, 23의 조합
(107) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 85, 79, 129, 16, 84, 14, 189, 67, 110, 124, 136, 41, 176, 24, 68, 185, 193, 175, 109, 97, 145, 178, 120, 73, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 159, 149, 150, 182, 114의 조합
(108) 서열번호 155, 137, 168, 188, 127, 85, 1, 80, 79, 183, 196, 172, 84, 187, 189, 110, 41, 68, 185, 175, 75, 100, 109, 97, 145, 178, 48, 98, 88, 135, 54, 108, 92, 73, 111, 133, 39, 91, 149, 82, 150, 114의 조합
(109) 서열번호 13, 155, 132, 87, 168, 188, 127, 5, 1, 196, 84, 110, 6, 124, 41, 90, 176, 81, 24, 143, 68, 200, 101, 193, 175, 100, 109, 169, 178, 47, 174, 152, 111, 133, 39, 91, 149, 82, 61, 18, 182, 114의 조합
(110) 서열번호 121, 115, 155, 168, 142, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 161, 187, 14, 189, 67, 110, 4, 176, 200, 193, 175, 25, 100, 167, 145, 178, 59, 54, 174, 108, 152, 111, 133, 113, 39, 91, 159, 82, 104, 182, 114, 23의 조합
(111) 서열번호 179, 115, 142, 188, 127, 146, 79, 196, 161, 187, 189, 194, 110, 4, 68, 177, 101, 193, 175, 100, 109, 145, 48, 59, 174, 108, 99, 152, 133, 113, 39, 149, 70, 82, 104, 140, 61, 103, 77, 55, 182, 114, 50의 조합
(112) 서열번호 13, 121, 155, 132, 95, 87, 168, 188, 127, 1, 16, 196, 84, 198, 189, 38, 110, 124, 4, 176, 24, 200, 102, 148, 185, 193, 175, 25, 109, 145, 125, 178, 10, 59, 37, 108, 141, 111, 133, 39, 159, 149, 82, 150, 182, 114의 조합
(113) 서열번호 179, 121, 95, 188, 127, 85, 1, 79, 16, 84, 53, 198, 187, 38, 194, 110, 136, 78, 4, 176, 193, 175, 75, 100, 109, 97, 145, 48, 88, 59, 54, 37, 152, 111, 113, 39, 91, 159, 149, 82, 171, 46, 150, 182, 114의 조합
(114) 서열번호 179, 115, 155, 87, 168, 188, 127, 85, 1, 16, 196, 198, 14, 110, 176, 24, 143, 68, 200, 193, 175, 118, 109, 97, 125, 178, 88, 83, 59, 47, 54, 120, 108, 163, 111, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 46, 55, 182, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 127, 1, 110의 조합
(2) 서열번호 1, 110, 3, 114의 조합
(3) 서열번호 137, 1, 110, 111, 114의 조합
(4) 서열번호 155, 127, 5, 1, 154, 110의 조합
(5) 서열번호 155, 87, 1, 154, 110, 73, 133, 149, 114의 조합
(6) 서열번호 30, 1, 110, 128, 145, 3, 159, 114의 조합
(7) 서열번호 127, 5, 1, 154, 110, 3, 73, 114의 조합
(8) 서열번호 155, 5, 1, 110, 100, 145, 54, 133, 114의 조합
(9) 서열번호 188, 5, 1, 38, 110, 152, 133, 159, 114의 조합
(10) 서열번호 155, 1, 110, 100, 145, 54, 152, 133, 159, 114의 조합
(11) 서열번호 137, 188, 127, 5, 1, 110, 145, 3, 152, 180, 114의 조합
(12) 서열번호 155, 188, 1, 110, 75, 3, 71, 152, 133, 159, 149, 114의 조합
(13) 서열번호 179, 121, 137, 5, 1, 183, 110, 185, 3, 54, 152, 114의 조합
(14) 서열번호 155, 188, 127, 30, 5, 1, 53, 110, 109, 145, 152, 159의 조합
(15) 서열번호 155, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 109, 71, 152, 133, 149, 114의 조합
(16) 서열번호 155, 137, 127, 1, 110, 193, 175, 109, 3, 152, 133, 180, 114의 조합
(17) 서열번호 155, 142, 1, 154, 110, 100, 109, 145, 152, 133, 39, 104, 114의 조합
(18) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 1, 187, 189, 110, 26, 109, 71, 152, 114의 조합
(19) 서열번호 155, 188, 127, 1, 189, 110, 78, 185, 100, 71, 152, 133, 149, 114의 조합
(20) 서열번호 121, 155, 188, 1, 79, 198, 154, 110, 100, 109, 54, 133, 104, 114의 조합
(21) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 175, 100, 109, 145, 3, 174, 114의 조합
(22) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 110, 4, 100, 109, 145, 71, 152, 133, 82, 114의 조합
(23) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 110, 100, 109, 174, 71, 133, 57, 51, 114의 조합
(24) 서열번호 155, 188, 127, 1, 154, 110, 58, 100, 109, 54, 71, 73, 133, 149, 114의 조합
(25) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 110, 100, 145, 174, 152, 133, 149, 51, 114의 조합
(26) 서열번호 179, 155, 137, 188, 127, 1, 138, 110, 193, 100, 145, 10, 152, 51, 114의 조합
(27) 서열번호 155, 142, 188, 30, 1, 53, 110, 109, 145, 54, 96, 174, 152, 2, 51, 114의 조합
(28) 서열번호 155, 188, 127, 30, 1, 189, 194, 110, 100, 109, 145, 3, 71, 152, 133, 82, 114의 조합
(29) 서열번호 155, 137, 188, 127, 85, 30, 1, 110, 175, 100, 145, 54, 71, 152, 159, 114의 조합
(30) 서열번호 155, 188, 127, 1, 110, 78, 185, 175, 100, 145, 152, 133, 149, 82, 51의 조합
(31) 서열번호 155, 188, 127, 1, 198, 110, 86, 175, 100, 109, 174, 152, 133, 159, 149, 93, 114의 조합
(32) 서열번호 155, 188, 127, 1, 110, 175, 145, 3, 152, 133, 180, 39, 159, 149, 77, 114의 조합
(33) 서열번호 155, 188, 127, 5, 1, 196, 53, 154, 110, 58, 54, 152, 133, 82, 114의 조합
(34) 서열번호 179, 188, 127, 1, 110, 102, 175, 75, 100, 109, 3, 54, 152, 190, 133, 159, 2의 조합
(35) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 109, 145, 3, 73, 152, 133, 2, 82, 114의 조합
(36) 서열번호 155, 188, 127, 1, 198, 110, 68, 175, 75, 100, 54, 71, 73, 133, 149, 77, 114의 조합
(37) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 30, 1, 161, 110, 193, 109, 145, 135, 71, 152, 82, 114의 조합
(38) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 198, 154, 110, 100, 174, 73, 152, 133, 159, 82, 51, 114의 조합
(39) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 110, 68, 101, 100, 109, 145, 54, 152, 149, 51, 114의 조합
(40) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 198, 110, 75, 109, 145, 54, 152, 133, 82, 104, 114의 조합
(41) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 110, 185, 175, 100, 145, 174, 152, 141, 133, 180의 조합
(42) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 154, 110, 71, 73, 152, 159, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(43) 서열번호 155, 188, 127, 5, 1, 79, 154, 110, 75, 3, 54, 108, 71, 73, 152, 133, 114의 조합
(44) 서열번호 155, 142, 127, 1, 189, 154, 110, 109, 3, 174, 108, 71, 133, 91, 159, 82, 104, 114의 조합
(45) 서열번호 121, 137, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 175, 109, 3, 54, 191, 152, 133, 149, 82, 114의 조합
(46) 서열번호 142, 188, 127, 1, 198, 110, 175, 100, 109, 145, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(47) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 85, 5, 1, 110, 100, 109, 3, 54, 73, 152, 133, 159, 114의 조합
(48) 서열번호 155, 188, 127, 1, 138, 198, 110, 68, 100, 109, 48, 3, 71, 152, 141, 133, 91, 182의 조합
(49) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 110, 109, 174, 71, 152, 111, 133, 180, 159, 149, 51, 114의 조합
(50) 서열번호 155, 137, 188, 127, 30, 1, 161, 154, 194, 110, 178, 10, 152, 111, 133, 180, 114의 조합
(51) 서열번호 179, 155, 188, 127, 1, 161, 110, 175, 109, 62, 125, 10, 54, 71, 152, 133, 180, 114의 조합
(52) 서열번호 155, 188, 127, 1, 110, 193, 175, 145, 48, 10, 71, 152, 141, 133, 180, 182, 114의 조합
(53) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 189, 194, 110, 193, 100, 10, 111, 133, 180, 159, 149, 114의 조합
(54) 서열번호 155, 188, 5, 1, 154, 110, 109, 3, 54, 71, 73, 163, 152, 133, 180, 82, 104, 114의 조합
(55) 서열번호 155, 137, 188, 127, 30, 1, 17, 110, 193, 145, 71, 152, 111, 133, 180, 77, 150, 114의 조합
(56) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 58, 175, 109, 10, 152, 133, 149, 82, 93, 114의 조합
(57) 서열번호 155, 188, 127, 5, 1, 196, 110, 68, 193, 109, 10, 54, 152, 133, 180, 82, 114의 조합
(58) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 110, 75, 109, 145, 10, 3, 71, 152, 133, 82, 51, 114의 조합
(59) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 1, 161, 154, 110, 175, 109, 71, 73, 152, 133, 149, 51, 114의 조합
(60) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 1, 198, 154, 110, 193, 109, 3, 71, 152, 180, 159, 82, 104, 114의 조합
(61) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 154, 110, 175, 109, 108, 133, 159, 149, 82, 77, 114의 조합
(62) 서열번호 155, 188, 127, 1, 189, 110, 26, 193, 175, 109, 145, 73, 152, 141, 133, 149, 82, 77, 114의 조합
(63) 서열번호 155, 188, 127, 1, 162, 198, 189, 154, 110, 75, 100, 109, 54, 71, 152, 133, 82, 104, 114의 조합
(64) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 1, 110, 185, 69, 100, 109, 3, 174, 71, 133, 180, 159, 82, 114의 조합
(65) 서열번호 179, 155, 188, 127, 1, 154, 110, 86, 193, 175, 75, 109, 145, 71, 133, 159, 82, 114의 조합
(66) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 84, 110, 193, 175, 100, 109, 71, 152, 133, 149, 82, 104, 77, 114의 조합
(67) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 110, 175, 100, 145, 10, 135, 3, 71, 152, 133, 180, 149, 77, 114의 조합
(68) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 154, 110, 175, 109, 145, 125, 174, 71, 152, 133, 91, 82, 114의 조합
(69) 서열번호 121, 142, 188, 127, 5, 1, 189, 154, 110, 100, 109, 145, 125, 174, 108, 71, 152, 82, 114의 조합
(70) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 110, 185, 175, 100, 109, 145, 92, 152, 133, 180, 149, 114의 조합
(71) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 100, 109, 73, 152, 141, 133, 149, 182, 114의 조합
(72) 서열번호 155, 142, 188, 1, 79, 198, 154, 110, 78, 185, 175, 100, 10, 152, 133, 180, 159, 51, 114의 조합
(73) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 78, 143, 200, 185, 145, 152, 133, 180, 159의 조합
(74) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 198, 110, 41, 101, 109, 145, 174, 73, 152, 159, 82, 51, 182, 114의 조합
(75) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 80, 189, 110, 185, 153, 109, 145, 178, 174, 111, 133, 82, 104, 114의 조합
(76) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 1, 198, 194, 110, 68, 185, 101, 100, 109, 96, 152, 133, 180, 149의 조합
(77) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 5, 1, 198, 194, 110, 68, 193, 145, 152, 180, 159, 149, 182, 114의 조합
(78) 서열번호 155, 137, 127, 1, 198, 110, 175, 100, 109, 54, 152, 133, 180, 39, 91, 149, 2, 82, 114의 조합
(79) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 56, 193, 109, 10, 3, 152, 180, 104, 182, 114의 조합
(80) 서열번호 121, 137, 87, 188, 127, 1, 187, 189, 110, 193, 109, 145, 135, 3, 152, 133, 159, 2, 82, 114의 조합
(81) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 79, 198, 110, 86, 100, 109, 3, 174, 71, 152, 133, 91, 149, 82, 114의 조합
(82) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 198, 110, 193, 100, 109, 145, 98, 3, 71, 152, 133, 159, 82, 150, 114의 조합
(83) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 110, 153, 193, 75, 109, 88, 174, 71, 152, 133, 180, 149, 82, 51, 114의 조합
(84) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 175, 109, 169, 145, 178, 10, 92, 133, 159, 82, 104, 114의 조합
(85) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 154, 194, 110, 101, 75, 100, 109, 145, 152, 133, 180, 82, 114의 조합
(86) 서열번호 155, 137, 87, 127, 1, 110, 185, 175, 173, 109, 145, 133, 180, 91, 159, 149, 104, 77, 114의 조합
(87) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 196, 110, 58, 185, 175, 75, 100, 109, 145, 125, 3, 91, 2, 82, 114의 조합
(88) 서열번호 121, 137, 142, 188, 127, 1, 154, 110, 175, 100, 109, 145, 88, 3, 54, 174, 152, 133, 82, 182, 114의 조합
(89) 서열번호 121, 137, 87, 188, 127, 1, 53, 110, 185, 175, 109, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 104, 77, 150, 114의 조합
(90) 서열번호 155, 142, 188, 127, 30, 1, 196, 198, 189, 154, 110, 109, 145, 10, 174, 152, 133, 159, 82, 114의 조합
(91) 서열번호 179, 155, 188, 127, 1, 198, 110, 101, 175, 118, 109, 145, 3, 37, 73, 133, 91, 149, 82, 77, 114의 조합
(92) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 154, 110, 68, 26, 178, 71, 152, 133, 180, 91, 149, 82, 114의 조합
(93) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 1, 79, 198, 110, 86, 75, 100, 109, 3, 152, 133, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(94) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 1, 84, 198, 194, 110, 75, 100, 109, 145, 48, 71, 152, 133, 82, 114의 조합
(95) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 79, 196, 154, 110, 41, 31, 109, 145, 48, 54, 174, 108, 71, 133, 82, 114의 조합
(96) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 110, 78, 100, 178, 71, 152, 133, 159, 149, 104, 182, 114의 조합
(97) 서열번호 155, 188, 127, 1, 79, 189, 110, 176, 175, 109, 145, 48, 71, 73, 152, 133, 91, 159, 82, 77, 114의 조합
(98) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 196, 17, 189, 110, 153, 101, 175, 100, 109, 133, 180, 149, 51, 114의 조합
(99) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 1, 198, 189, 154, 110, 109, 145, 125, 178, 71, 152, 141, 133, 180, 159, 114의 조합
(100) 서열번호 155, 188, 127, 1, 198, 187, 110, 68, 175, 100, 109, 145, 125, 10, 3, 71, 152, 133, 82, 182, 114의 조합
(101) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 84, 110, 26, 75, 100, 71, 106, 152, 180, 159, 149, 2, 114의 조합
(102) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 154, 110, 78, 185, 153, 177, 109, 178, 54, 174, 92, 133, 82, 57, 114의 조합
(103) 서열번호 155, 142, 188, 127, 146, 1, 189, 154, 110, 185, 153, 175, 100, 109, 145, 92, 152, 133, 82, 104, 114의 조합
(104) 서열번호 155, 137, 188, 5, 1, 196, 198, 154, 110, 193, 109, 145, 135, 3, 152, 159, 104, 171, 182, 114의 조합
(105) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 198, 110, 175, 75, 109, 145, 3, 96, 71, 152, 133, 180, 104, 51, 182, 114의 조합
(106) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 30, 1, 79, 110, 58, 193, 109, 145, 156, 71, 152, 133, 149, 182, 114의 조합
(107) 서열번호 121, 155, 87, 127, 1, 158, 161, 84, 110, 175, 100, 109, 48, 3, 54, 190, 133, 91, 159, 82, 114의 조합
(108) 서열번호 155, 188, 127, 1, 196, 198, 110, 185, 175, 75, 100, 109, 145, 152, 133, 39, 91, 149, 82, 182, 114의 조합
(109) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 196, 161, 154, 110, 185, 109, 199, 145, 178, 3, 71, 133, 82, 114, 12의 조합
(110) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 5, 1, 198, 189, 194, 110, 75, 100, 109, 145, 3, 152, 159, 82, 114의 조합
(111) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 85, 1, 198, 154, 110, 128, 185, 101, 145, 10, 3, 152, 180, 159, 149, 51, 114의 조합
(112) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 161, 194, 110, 101, 100, 145, 178, 3, 54, 152, 133, 180, 149, 51, 182, 114의 조합
(113) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 110, 185, 193, 175, 109, 145, 73, 133, 159, 149, 82, 61, 18, 114의 조합
(114) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 16, 161, 198, 154, 110, 109, 145, 178, 10, 174, 71, 133, 159, 2, 82, 114의 조합
(115) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 161, 189, 110, 185, 177, 100, 109, 125, 71, 133, 159, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(116) 서열번호 121, 137, 188, 127, 30, 1, 110, 128, 193, 175, 100, 199, 145, 10, 152, 133, 180, 159, 149, 104, 51, 114의 조합
(117) 서열번호 155, 188, 127, 85, 1, 161, 198, 154, 110, 175, 100, 109, 178, 54, 92, 152, 133, 82, 104, 77, 51, 114의 조합
(118) 서열번호 155, 142, 188, 127, 146, 1, 198, 189, 38, 110, 68, 193, 192, 100, 109, 145, 10, 152, 133, 159, 149, 82, 114의 조합
(119) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 198, 189, 154, 110, 68, 192, 100, 109, 145, 152, 133, 159, 149, 82, 114의 조합
(120) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 194, 110, 9, 200, 148, 86, 109, 145, 125, 174, 92, 163, 152, 159, 149, 82, 114의 조합
(121) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 86, 109, 135, 3, 71, 152, 133, 180, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(122) 서열번호 155, 142, 188, 127, 146, 1, 189, 110, 143, 101, 175, 75, 109, 145, 135, 174, 152, 133, 159, 82, 182, 114의 조합
(123) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 30, 1, 196, 198, 110, 58, 193, 175, 109, 145, 73, 133, 180, 149, 182, 114의 조합
(124) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 189, 110, 78, 185, 175, 100, 109, 145, 178, 152, 133, 180, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(125) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 53, 198, 110, 193, 175, 109, 97, 3, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 93, 114의 조합
(126) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 84, 198, 110, 102, 175, 75, 100, 109, 145, 54, 152, 133, 149, 77, 114의 조합
(127) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 5, 1, 84, 189, 154, 194, 110, 75, 3, 152, 133, 180, 159, 149, 104, 77, 114의 조합
(128) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 110, 143, 86, 175, 100, 109, 63, 71, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 114의 조합
(129) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 110, 9, 193, 100, 109, 135, 54, 71, 73, 111, 133, 149, 104, 182, 114의 조합
(130) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 53, 198, 189, 110, 153, 175, 100, 109, 145, 10, 88, 190, 133, 180, 91, 149, 114의 조합
(131) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 196, 198, 110, 128, 41, 101, 175, 100, 109, 145, 54, 152, 150, 182, 93, 114의 조합
(132) 서열번호 179, 155, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 198, 154, 194, 110, 193, 175, 199, 145, 3, 71, 152, 133, 159, 82, 114의 조합
(133) 서열번호 121, 155, 87, 127, 1, 189, 154, 110, 193, 100, 109, 10, 3, 152, 133, 180, 159, 2, 82, 104, 182, 114의 조합
(134) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 162, 196, 154, 110, 200, 101, 193, 175, 109, 125, 71, 133, 180, 149, 82, 77, 114의 조합
(135) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 194, 110, 100, 145, 178, 3, 71, 73, 152, 133, 159, 149, 82, 114의 조합
(136) 서열번호 179, 155, 87, 188, 127, 5, 1, 154, 110, 200, 193, 175, 100, 109, 145, 3, 133, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(137) 서열번호 179, 121, 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 143, 193, 175, 192, 100, 109, 71, 133, 149, 104, 182, 114의 조합
(138) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 189, 38, 194, 110, 175, 100, 109, 145, 10, 152, 133, 149, 82, 57, 114의 조합
(139) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 154, 194, 110, 193, 175, 145, 156, 54, 152, 133, 180, 159, 149, 77, 57, 114의 조합
(140) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 1, 84, 154, 110, 175, 192, 100, 109, 145, 10, 108, 152, 133, 180, 159, 149, 82, 114의 조합
(141) 서열번호 155, 188, 127, 146, 1, 196, 189, 194, 110, 200, 86, 193, 100, 109, 152, 39, 159, 149, 82, 77, 182, 114의 조합
(142) 서열번호 155, 188, 127, 146, 1, 196, 161, 154, 38, 194, 110, 56, 78, 68, 175, 100, 73, 152, 133, 159, 149, 182, 114의 조합
(143) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 84, 189, 154, 194, 110, 175, 75, 145, 152, 133, 180, 159, 77, 114의 조합
(144) 서열번호 121, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 154, 194, 110, 128, 185, 175, 100, 83, 71, 73, 152, 133, 149, 82, 182, 114의 조합
(145) 서열번호 155, 188, 127, 5, 1, 84, 154, 110, 176, 58, 102, 148, 109, 145, 135, 3, 54, 191, 152, 133, 180, 82, 114의 조합
(146) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 5, 1, 196, 84, 189, 154, 110, 109, 145, 135, 96, 174, 152, 133, 180, 91, 159, 82, 114의 조합
(147) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 189, 110, 26, 177, 175, 100, 109, 145, 48, 98, 54, 108, 133, 159, 82, 93, 114의 조합
(148) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 1, 154, 194, 110, 56, 175, 109, 145, 88, 3, 174, 73, 152, 133, 82, 171, 150, 114의 조합
(149) 서열번호 179, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 84, 189, 110, 148, 193, 109, 145, 88, 3, 71, 152, 180, 159, 82, 150, 114의 조합
(150) 서열번호 179, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 161, 198, 110, 41, 100, 109, 145, 174, 71, 152, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(151) 서열번호 155, 107, 188, 127, 1, 79, 198, 110, 58, 100, 109, 145, 125, 10, 54, 174, 106, 152, 133, 82, 57, 51, 114의 조합
(152) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 53, 198, 110, 41, 185, 175, 100, 109, 169, 49, 3, 54, 71, 133, 149, 182, 114의 조합
(153) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 110, 58, 100, 109, 3, 54, 191, 71, 133, 180, 91, 149, 2, 77, 182, 114의 조합
(154) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 26, 101, 175, 109, 145, 178, 152, 133, 180, 149, 61, 150, 182, 114의 조합
(155) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 162, 110, 86, 193, 175, 109, 145, 3, 71, 152, 133, 159, 149, 82, 77, 150, 114의 조합
(156) 서열번호 121, 142, 188, 127, 1, 196, 154, 110, 56, 153, 177, 109, 21, 10, 3, 54, 174, 71, 163, 159, 82, 104, 182, 114의 조합
(157) 서열번호 155, 137, 188, 127, 85, 1, 138, 110, 86, 26, 193, 175, 100, 145, 156, 10, 88, 3, 152, 111, 2, 51, 182, 114의 조합
(158) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 189, 110, 136, 68, 26, 193, 175, 100, 105, 145, 3, 71, 152, 111, 133, 82, 104, 77, 114의 조합
(159) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 110, 68, 185, 175, 100, 109, 178, 10, 54, 108, 71, 133, 82, 104, 114의 조합
(160) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 189, 194, 110, 186, 200, 100, 145, 3, 191, 108, 133, 91, 159, 149, 82, 114의 조합
(161) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 198, 154, 110, 185, 86, 193, 175, 109, 145, 178, 135, 3, 73, 152, 133, 159, 82, 182, 114의 조합
(162) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 1, 161, 53, 198, 110, 102, 175, 100, 109, 178, 54, 174, 71, 133, 82, 150, 182, 114의 조합
(163) 서열번호 155, 142, 188, 127, 85, 1, 161, 189, 154, 110, 185, 175, 109, 145, 178, 54, 174, 71, 133, 91, 82, 57, 93, 114의 조합
(164) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 193, 175, 100, 145, 174, 71, 106, 152, 159, 149, 82, 55, 182, 93, 114의 조합
(165) 서열번호 121, 155, 188, 127, 146, 30, 1, 189, 38, 110, 68, 193, 175, 192, 100, 145, 152, 133, 180, 159, 149, 150, 114의 조합
(166) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 84, 198, 154, 38, 110, 176, 109, 48, 71, 152, 111, 190, 133, 91, 159, 149, 182, 93, 114의 조합
(167) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 9, 175, 100, 109, 145, 54, 174, 152, 133, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(168) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 196, 172, 198, 154, 110, 145, 48, 135, 3, 152, 133, 39, 159, 82, 104, 51, 182, 114의 조합
(169) 서열번호 155, 188, 127, 146, 5, 1, 189, 110, 200, 185, 26, 193, 100, 109, 145, 96, 71, 152, 133, 159, 82, 77, 114의 조합
(170) 서열번호 121, 155, 188, 127, 1, 198, 110, 123, 41, 58, 175, 100, 109, 145, 125, 21, 54, 147, 152, 133, 149, 82, 182, 114의 조합
(171) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 193, 175, 100, 109, 145, 178, 10, 3, 54, 174, 152, 133, 91, 149, 114의 조합
(172) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 154, 110, 186, 68, 200, 175, 100, 109, 48, 73, 152, 133, 159, 77, 182, 114의 조합
(173) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 196, 189, 110, 200, 175, 109, 145, 48, 3, 54, 191, 71, 133, 159, 149, 82, 61, 77, 114의 조합
(174) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 79, 198, 154, 110, 75, 100, 109, 145, 178, 96, 174, 92, 152, 133, 180, 91, 159, 182, 114의 조합
(175) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 161, 154, 110, 175, 100, 109, 145, 62, 3, 174, 133, 180, 91, 159, 82, 114의 조합
(176) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 183, 196, 198, 189, 154, 38, 194, 110, 68, 175, 100, 109, 145, 152, 133, 159, 149, 82, 77, 114의 조합
(177) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 138, 196, 189, 154, 110, 185, 101, 175, 75, 100, 109, 145, 62, 178, 3, 133, 149, 82, 114의 조합
(178) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 198, 110, 175, 100, 109, 145, 3, 71, 152, 133, 159, 82, 77, 150, 182, 93, 114의 조합
(179) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 189, 110, 193, 175, 109, 145, 62, 178, 3, 71, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 104, 182, 93, 114의 조합
(180) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 30, 1, 161, 198, 189, 154, 110, 175, 100, 109, 145, 178, 71, 133, 39, 91, 159, 82, 114의 조합
(181) 서열번호 179, 121, 155, 142, 188, 127, 1, 161, 172, 53, 198, 110, 175, 100, 109, 105, 3, 54, 133, 149, 82, 77, 182, 93, 114의 조합
(182) 서열번호 179, 121, 155, 188, 127, 5, 1, 154, 110, 68, 193, 175, 100, 109, 145, 10, 3, 108, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 114의 조합
(183) 서열번호 179, 121, 155, 142, 188, 127, 1, 110, 128, 175, 100, 109, 125, 178, 10, 135, 3, 174, 92, 133, 42, 149, 82, 182, 114의 조합
(184) 서열번호 121, 155, 188, 127, 85, 5, 1, 79, 198, 154, 110, 145, 135, 54, 71, 73, 152, 133, 39, 82, 104, 51, 182, 114의 조합
(185) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 110, 185, 193, 109, 178, 48, 174, 152, 133, 159, 2, 82, 104, 114의 조합
(186) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 198, 189, 110, 193, 175, 100, 109, 62, 48, 191, 174, 71, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(187) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 85, 30, 1, 198, 194, 110, 78, 58, 148, 105, 145, 3, 174, 152, 133, 180, 159, 149, 57, 114의 조합
(188) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 53, 198, 194, 110, 102, 175, 173, 100, 109, 3, 73, 133, 149, 82, 104, 93, 114의 조합
(189) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 198, 189, 154, 110, 185, 109, 178, 3, 54, 174, 71, 152, 133, 149, 82, 114의 조합
(190) 서열번호 155, 87, 188, 127, 5, 1, 196, 161, 198, 110, 68, 185, 100, 109, 145, 63, 54, 37, 108, 133, 159, 2, 82, 104, 114의 조합
(191) 서열번호 155, 142, 188, 85, 1, 138, 196, 53, 198, 189, 110, 44, 101, 175, 100, 145, 152, 180, 159, 149, 2, 82, 51, 182, 93, 114의 조합
(192) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 154, 194, 110, 143, 193, 175, 109, 145, 3, 111, 133, 39, 91, 149, 104, 93, 114의 조합
(193) 서열번호 179, 121, 155, 188, 127, 1, 198, 110, 200, 148, 175, 75, 100, 109, 145, 125, 63, 54, 174, 92, 190, 133, 91, 82, 104의 조합
(194) 서열번호 121, 155, 142, 188, 94, 1, 161, 154, 110, 185, 175, 75, 100, 109, 3, 96, 174, 108, 92, 152, 133, 180, 91, 2, 82, 114의 조합
(195) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 84, 198, 110, 148, 175, 75, 100, 109, 145, 178, 3, 54, 174, 152, 133, 180, 91, 149, 114의 조합
(196) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 196, 198, 110, 148, 185, 75, 109, 145, 3, 54, 96, 174, 71, 152, 133, 91, 159, 2, 82, 114의 조합
(197) 서열번호 155, 142, 188, 127, 94, 1, 84, 189, 194, 110, 9, 185, 175, 75, 109, 145, 88, 135, 71, 152, 190, 133, 180, 82, 182, 114의 조합
(198) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 79, 161, 198, 154, 110, 100, 109, 178, 174, 92, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 55, 93, 114의 조합
(199) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 189, 110, 86, 175, 100, 109, 108, 152, 133, 39, 159, 149, 82, 77, 93, 114의 조합
(200) 서열번호 155, 188, 127, 1, 45, 194, 110, 157, 68, 200, 86, 193, 75, 109, 145, 125, 3, 152, 133, 159, 149, 2, 82, 51, 150, 114의 조합
(201) 서열번호 121, 155, 137, 87, 127, 1, 84, 198, 189, 110, 185, 177, 193, 100, 109, 62, 10, 88, 191, 133, 91, 159, 82, 104, 182, 114의 조합
(202) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 196, 172, 198, 110, 102, 26, 193, 175, 109, 145, 62, 71, 73, 133, 149, 82, 51, 114의 조합
(203) 서열번호 13, 121, 87, 142, 188, 127, 30, 1, 198, 154, 110, 175, 192, 109, 145, 178, 10, 174, 152, 180, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(204) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 79, 196, 84, 198, 110, 175, 100, 109, 145, 63, 152, 190, 133, 180, 91, 159, 149, 93, 114의 조합
(205) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 196, 84, 198, 110, 128, 56, 185, 175, 109, 178, 3, 174, 133, 180, 39, 159, 149, 82, 77, 182, 114의 조합
(206) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 79, 196, 161, 154, 110, 41, 58, 102, 175, 100, 109, 145, 48, 71, 133, 91, 82, 93, 114의 조합
(207) 서열번호 155, 188, 127, 1, 194, 110, 200, 86, 193, 175, 100, 109, 145, 125, 88, 3, 71, 152, 133, 180, 39, 159, 149, 77, 114, 50의 조합
(208) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 85, 1, 161, 84, 110, 148, 153, 101, 175, 109, 178, 63, 71, 152, 133, 91, 159, 149, 77, 114의 조합
(209) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 193, 175, 100, 109, 97, 178, 48, 54, 174, 108, 152, 133, 159, 82, 61, 114의 조합
(210) 서열번호 179, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 110, 58, 175, 100, 109, 10, 3, 108, 73, 152, 133, 159, 82, 77, 182, 114의 조합
(211) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 110, 193, 175, 192, 100, 109, 169, 73, 163, 133, 159, 149, 82, 77, 182, 93, 114의 조합
(212) 서열번호 179, 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 154, 194, 110, 68, 86, 175, 25, 199, 152, 133, 180, 149, 2, 104, 77, 114의 조합
(213) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 154, 110, 68, 86, 75, 100, 54, 174, 92, 152, 111, 190, 133, 180, 159, 57, 114의 조합
(214) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 110, 26, 193, 175, 100, 109, 145, 178, 48, 71, 73, 152, 133, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(215) 서열번호 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 185, 175, 25, 100, 109, 178, 54, 108, 152, 141, 133, 91, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(216) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 198, 154, 110, 148, 101, 193, 175, 109, 178, 48, 135, 73, 152, 133, 91, 159, 82, 51, 182, 114의 조합
(217) 서열번호 155, 87, 188, 127, 146, 30, 1, 196, 198, 154, 38, 110, 193, 175, 100, 167, 178, 54, 133, 180, 159, 2, 77, 18, 20, 182, 114의 조합
(218) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 146, 1, 196, 198, 189, 154, 38, 110, 177, 100, 109, 178, 174, 152, 133, 91, 159, 82, 182, 114의 조합
(219) 서열번호 87, 188, 127, 1, 196, 161, 84, 53, 198, 110, 200, 193, 175, 109, 48, 135, 54, 174, 71, 133, 180, 91, 159, 82, 104, 182, 114의 조합
(220) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 53, 110, 81, 185, 153, 101, 175, 173, 109, 117, 152, 133, 180, 39, 91, 159, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(221) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 154, 110, 58, 175, 109, 145, 125, 178, 3, 191, 92, 152, 133, 149, 82, 93, 114의 조합
(222) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 154, 110, 175, 100, 109, 145, 178, 3, 47, 54, 133, 39, 91, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(223) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 5, 1, 161, 198, 154, 110, 143, 69, 193, 175, 173, 109, 145, 178, 10, 174, 71, 159, 82, 93, 114의 조합
(224) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 84, 194, 110, 185, 175, 109, 178, 63, 71, 152, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 77, 182, 114의 조합
(225) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 30, 1, 198, 154, 110, 176, 100, 109, 145, 48, 135, 3, 71, 152, 180, 39, 149, 82, 51, 93, 114의 조합
(226) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 194, 110, 193, 175, 100, 109, 199, 145, 10, 3, 71, 133, 149, 2, 82, 77, 93, 114의 조합
(227) 서열번호 121, 155, 137, 87, 127, 1, 79, 198, 154, 110, 185, 175, 109, 145, 178, 10, 3, 152, 91, 159, 149, 82, 104, 52, 182, 114의 조합
(228) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 127, 1, 194, 110, 86, 26, 193, 175, 25, 75, 109, 145, 3, 174, 152, 133, 180, 39, 159, 82, 182, 114의 조합
(229) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 110, 143, 185, 153, 175, 109, 145, 62, 178, 48, 174, 73, 152, 133, 159, 82, 104, 114의 조합
(230) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 30, 1, 198, 194, 110, 9, 58, 86, 175, 100, 167, 145, 98, 152, 133, 180, 159, 82, 104, 51, 150, 114의 조합
(231) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 79, 161, 198, 154, 110, 78, 175, 100, 109, 54, 174, 71, 152, 133, 180, 149, 82, 182, 93, 114의 조합
(232) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 1, 80, 161, 53, 187, 189, 154, 110, 175, 75, 31, 109, 62, 48, 54, 191, 92, 71, 133, 149, 82, 114의 조합
(233) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 5, 1, 161, 84, 198, 194, 110, 175, 100, 109, 145, 3, 133, 180, 159, 149, 82, 104, 150, 182, 114의 조합
(234) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 53, 198, 189, 154, 110, 175, 192, 100, 109, 145, 125, 178, 54, 174, 133, 159, 82, 182, 114의 조합
(235) 서열번호 155, 142, 188, 127, 146, 1, 53, 189, 154, 38, 194, 110, 185, 175, 100, 109, 145, 135, 3, 96, 174, 71, 133, 159, 82, 182, 114의 조합
(236) 서열번호 155, 188, 127, 5, 1, 198, 110, 176, 68, 175, 145, 125, 98, 10, 3, 71, 152, 111, 133, 39, 159, 149, 82, 104, 51, 150, 114의 조합
(237) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 146, 1, 189, 194, 110, 143, 200, 193, 175, 100, 109, 145, 156, 10, 152, 180, 91, 159, 82, 77, 182, 114의 조합
(238) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 1, 196, 198, 189, 110, 44, 78, 148, 185, 175, 100, 109, 105, 167, 145, 62, 152, 133, 39, 82, 114의 조합
(239) 서열번호 179, 87, 142, 188, 127, 1, 196, 161, 53, 198, 154, 110, 58, 153, 175, 109, 10, 3, 141, 133, 180, 91, 149, 82, 182, 114의 조합
(240) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 79, 158, 196, 161, 198, 38, 110, 102, 175, 100, 109, 135, 54, 108, 71, 133, 149, 82, 104, 114의 조합
(241) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 94, 1, 84, 194, 110, 148, 193, 175, 75, 100, 109, 145, 178, 3, 54, 152, 133, 149, 2, 82, 77, 114의 조합
(242) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 110, 185, 175, 109, 145, 178, 63, 108, 71, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 104, 77, 150, 114의 조합
(243) 서열번호 155, 142, 188, 127, 30, 1, 161, 189, 110, 153, 193, 175, 109, 145, 62, 178, 98, 3, 191, 71, 152, 133, 39, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(244) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 30, 1, 196, 161, 198, 110, 193, 175, 100, 109, 10, 174, 152, 133, 180, 91, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(245) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 196, 161, 198, 110, 78, 90, 193, 175, 100, 109, 145, 71, 73, 133, 159, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(246) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 79, 196, 161, 189, 110, 153, 175, 100, 109, 145, 62, 54, 191, 108, 71, 73, 133, 91, 159, 149, 82, 114의 조합
(247) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 1, 79, 158, 189, 154, 110, 4, 185, 175, 100, 109, 145, 54, 174, 71, 152, 133, 159, 82, 51, 93, 114의 조합
(248) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 1, 80, 198, 187, 189, 110, 148, 175, 100, 109, 97, 145, 135, 54, 174, 92, 152, 133, 149, 82, 51, 114의 조합
(249) 서열번호 179, 121, 155, 142, 188, 127, 5, 1, 194, 110, 9, 4, 75, 100, 109, 145, 125, 178, 3, 54, 92, 152, 133, 91, 82, 182, 114의 조합
(250) 서열번호 179, 155, 188, 127, 1, 161, 198, 154, 110, 58, 153, 26, 175, 192, 109, 97, 145, 178, 10, 174, 152, 133, 91, 159, 104, 93, 114의 조합
(251) 서열번호 155, 188, 127, 1, 79, 84, 189, 110, 78, 176, 58, 185, 175, 75, 100, 109, 145, 48, 3, 152, 141, 133, 39, 159, 82, 77, 51, 114의 조합
(252) 서열번호 179, 155, 87, 188, 127, 1, 79, 196, 198, 189, 110, 153, 193, 175, 100, 109, 3, 152, 190, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 61, 182, 114의 조합
(253) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 30, 1, 198, 189, 154, 194, 110, 68, 86, 193, 175, 100, 109, 97, 145, 10, 152, 133, 159, 77, 57, 182, 114의 조합
(254) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 110, 56, 193, 175, 192, 100, 109, 145, 178, 48, 10, 83, 71, 152, 133, 180, 159, 149, 182, 114의 조합
(255) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 154, 38, 110, 175, 109, 48, 108, 71, 73, 152, 133, 91, 159, 82, 77, 182, 114, 12의 조합
(256) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 198, 110, 176, 185, 175, 109, 48, 10, 3, 54, 73, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 51, 182, 93, 114의 조합
(257) 서열번호 179, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 183, 53, 198, 189, 110, 68, 148, 175, 100, 109, 3, 99, 152, 133, 180, 39, 159, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(258) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 79, 196, 198, 189, 38, 110, 75, 109, 145, 10, 174, 92, 71, 152, 190, 133, 180, 91, 104, 182, 114의 조합
(259) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 172, 84, 194, 110, 200, 102, 86, 193, 75, 109, 3, 71, 133, 159, 149, 2, 82, 77, 182, 114의 조합
(260) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 94, 1, 196, 161, 198, 189, 110, 102, 175, 100, 109, 145, 48, 54, 174, 39, 91, 159, 82, 77, 182, 114의 조합
(261) 서열번호 155, 87, 188, 127, 30, 1, 79, 196, 161, 154, 38, 194, 110, 86, 26, 100, 145, 3, 54, 174, 71, 152, 133, 39, 159, 149, 104, 57, 114의 조합
(262) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 1, 196, 161, 53, 198, 189, 154, 38, 110, 68, 102, 175, 100, 109, 97, 98, 54, 133, 91, 149, 82, 182, 114의 조합
(263) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 85, 1, 79, 198, 189, 154, 110, 148, 185, 100, 109, 145, 135, 174, 71, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(264) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 146, 30, 1, 79, 53, 189, 154, 110, 192, 100, 109, 145, 48, 174, 71, 152, 133, 159, 82, 150, 182, 93, 114의 조합
(265) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 110, 177, 193, 175, 192, 100, 109, 178, 54, 73, 152, 111, 133, 180, 91, 159, 149, 104, 51, 150, 114의 조합
(266) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 198, 110, 41, 185, 193, 175, 109, 97, 167, 62, 178, 10, 54, 71, 152, 190, 133, 91, 149, 104, 182, 114의 조합
(267) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 189, 194, 110, 58, 193, 175, 109, 169, 145, 125, 178, 54, 174, 133, 180, 91, 159, 82, 104, 51, 182, 114의 조합
(268) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 80, 196, 198, 189, 154, 194, 110, 41, 148, 177, 175, 100, 109, 145, 178, 48, 174, 133, 91, 2, 82, 93, 114의 조합
(269) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 1, 84, 198, 194, 110, 153, 193, 175, 100, 109, 48, 135, 3, 96, 174, 133, 39, 91, 149, 2, 82, 93, 114의 조합
(270) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 79, 198, 189, 154, 67, 110, 175, 75, 100, 109, 145, 62, 125, 174, 108, 190, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 55, 114의 조합
(271) 서열번호 155, 137, 188, 127, 1, 79, 53, 154, 110, 186, 143, 58, 86, 69, 100, 145, 178, 3, 54, 152, 133, 180, 91, 159, 149, 77, 57, 182, 114의 조합
(272) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 85, 1, 189, 110, 128, 157, 101, 193, 175, 118, 75, 31, 100, 145, 178, 88, 3, 54, 152, 133, 2, 82, 114의 조합
(273) 서열번호 179, 121, 155, 142, 188, 127, 1, 161, 53, 154, 110, 148, 193, 175, 31, 100, 109, 62, 48, 156, 88, 54, 71, 152, 111, 133, 149, 82, 182, 114의 조합
(274) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 110, 128, 200, 148, 185, 175, 192, 75, 100, 109, 145, 48, 174, 152, 133, 180, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(275) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 1, 196, 53, 198, 154, 110, 74, 68, 101, 175, 192, 109, 145, 10, 3, 108, 71, 133, 159, 149, 82, 77, 150, 182, 93, 114의 조합
(276) 서열번호 155, 137, 87, 127, 5, 1, 84, 198, 110, 185, 153, 175, 75, 100, 109, 145, 178, 10, 174, 71, 141, 190, 133, 180, 39, 91, 149, 182, 93, 114의 조합
(277) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 94, 1, 161, 198, 187, 110, 185, 175, 109, 167, 145, 178, 54, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 2, 82, 61, 51, 114의 조합
(278) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 5, 1, 161, 198, 189, 154, 110, 185, 153, 177, 175, 100, 109, 178, 10, 54, 174, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 104, 114의 조합
(279) 서열번호 179, 155, 137, 142, 188, 127, 1, 198, 187, 154, 110, 176, 143, 200, 175, 100, 109, 97, 145, 62, 178, 48, 108, 71, 152, 111, 133, 91, 159, 104, 114의 조합
(280) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 154, 110, 78, 143, 175, 100, 109, 178, 10, 3, 191, 174, 108, 71, 73, 152, 133, 149, 2, 82, 104, 182, 114의 조합
(281) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 1, 29, 161, 53, 198, 187, 110, 185, 153, 175, 100, 109, 145, 178, 48, 59, 152, 141, 133, 180, 91, 149, 82, 104, 114의 조합
(282) 서열번호 155, 142, 188, 127, 1, 189, 154, 110, 78, 193, 175, 75, 100, 109, 145, 62, 178, 96, 174, 108, 92, 71, 134, 152, 133, 159, 82, 104, 93, 114의 조합
(283) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 194, 110, 185, 193, 175, 75, 100, 109, 125, 54, 191, 174, 152, 190, 133, 91, 159, 82, 77, 182, 93, 114의 조합
(284) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 79, 198, 189, 110, 193, 175, 75, 109, 145, 178, 48, 98, 135, 3, 71, 133, 39, 91, 159, 149, 2, 82, 77, 93, 114의 조합
(285) 서열번호 179, 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 79, 196, 161, 198, 154, 110, 148, 86, 175, 100, 109, 145, 174, 92, 152, 133, 159, 149, 2, 82, 182, 93, 114의 조합
(286) 서열번호 179, 121, 87, 142, 188, 127, 5, 1, 183, 161, 154, 110, 153, 175, 109, 145, 125, 178, 156, 3, 54, 174, 71, 133, 159, 149, 82, 104, 150, 93, 114의 조합
(287) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 196, 198, 189, 194, 110, 68, 193, 175, 100, 109, 169, 145, 10, 3, 174, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 77, 57, 182, 114의 조합
(288) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 1, 80, 161, 198, 189, 110, 176, 102, 185, 175, 100, 109, 97, 145, 54, 92, 152, 133, 180, 91, 149, 104, 61, 18, 57, 93, 114의 조합
(289) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 161, 198, 189, 38, 110, 185, 175, 100, 109, 145, 62, 125, 178, 48, 10, 3, 108, 71, 152, 133, 91, 159, 104, 77, 182, 93, 114의 조합
(290) 서열번호 179, 121, 155, 87, 188, 127, 1, 79, 161, 172, 198, 110, 148, 185, 153, 175, 109, 145, 178, 48, 54, 191, 174, 71, 73, 152, 133, 39, 91, 149, 82, 51, 93, 114의 조합
(291) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 1, 79, 198, 189, 38, 194, 110, 143, 68, 26, 177, 101, 175, 25, 192, 100, 109, 63, 135, 54, 108, 71, 152, 133, 91, 82, 104, 171, 77, 182, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 1로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 155, 142, 188, 127, 198, 154, 110, 75, 100, 3, 133, 149, 82, 114의 조합
(2) 서열번호 155, 5, 198, 110, 75, 109, 54, 174, 71, 152, 133, 91, 82, 114의 조합
(3) 서열번호 155, 188, 127, 110, 9, 101, 175, 54, 71, 111, 133, 2, 82, 114의 조합
(4) 서열번호 155, 142, 188, 127, 154, 110, 100, 109, 96, 174, 71, 133, 2, 82, 114의 조합
(5) 서열번호 155, 142, 188, 127, 198, 154, 110, 68, 109, 3, 54, 71, 111, 82, 114의 조합
(6) 서열번호 155, 188, 127, 110, 68, 200, 109, 145, 10, 83, 71, 152, 180, 159, 82, 114의 조합
(7) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 194, 110, 100, 109, 156, 3, 71, 152, 133, 82, 150, 114의 조합
(8) 서열번호 155, 142, 188, 127, 154, 110, 75, 31, 100, 109, 3, 71, 152, 133, 2, 82, 114의 조합
(9) 서열번호 121, 155, 188, 127, 198, 110, 68, 175, 109, 135, 3, 174, 71, 133, 180, 149, 82, 114의 조합
(10) 서열번호 121, 155, 188, 127, 154, 110, 41, 100, 145, 71, 152, 133, 159, 2, 82, 51, 150, 114의 조합
(11) 서열번호 155, 142, 188, 127, 154, 110, 177, 100, 109, 125, 54, 71, 152, 2, 82, 104, 182, 114의 조합
(12) 서열번호 155, 188, 127, 30, 198, 189, 110, 193, 175, 100, 3, 71, 133, 159, 2, 82, 182, 114의 조합
(13) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 154, 110, 193, 175, 109, 88, 135, 3, 54, 152, 133, 82, 114의 조합
(14) 서열번호 155, 137, 188, 127, 110, 101, 193, 25, 109, 145, 10, 3, 152, 133, 180, 159, 2, 82, 114의 조합
(15) 서열번호 155, 87, 188, 127, 161, 198, 38, 110, 101, 175, 100, 109, 10, 54, 71, 133, 91, 82, 114의 조합
(16) 서열번호 121, 188, 127, 189, 154, 110, 102, 177, 100, 109, 3, 54, 174, 133, 159, 2, 82, 104, 114의 조합
(17) 서열번호 137, 142, 188, 127, 161, 110, 75, 109, 145, 178, 10, 96, 174, 133, 39, 159, 82, 104, 114의 조합
(18) 서열번호 87, 188, 127, 196, 161, 154, 110, 100, 109, 135, 71, 73, 152, 159, 2, 82, 182, 114의 조합
(19) 서열번호 155, 87, 188, 127, 196, 194, 110, 4, 193, 175, 109, 145, 178, 48, 10, 59, 71, 159, 82, 114의 조합
(20) 서열번호 155, 142, 188, 127, 196, 198, 154, 110, 101, 75, 109, 3, 174, 71, 152, 133, 159, 2, 82, 114의 조합
(21) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 198, 189, 154, 110, 128, 193, 100, 109, 3, 152, 133, 82, 182, 114의 조합
(22) 서열번호 121, 155, 188, 127, 5, 79, 198, 110, 100, 145, 59, 54, 108, 73, 152, 133, 159, 2, 82, 114의 조합
(23) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 196, 110, 175, 75, 145, 48, 3, 152, 159, 82, 104, 77, 57, 114의 조합
(24) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 198, 154, 110, 185, 109, 178, 54, 174, 152, 133, 159, 82, 77, 51, 114의 조합
(25) 서열번호 87, 142, 188, 127, 161, 198, 187, 110, 175, 100, 109, 145, 178, 174, 133, 159, 2, 82, 93, 114의 조합
(26) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 189, 154, 194, 110, 200, 148, 86, 193, 3, 152, 159, 82, 104, 77, 93, 114의 조합
(27) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 196, 110, 185, 26, 175, 100, 109, 145, 88, 3, 71, 152, 2, 82, 114의 조합
(28) 서열번호 179, 155, 137, 142, 188, 127, 110, 109, 145, 125, 10, 88, 3, 174, 152, 180, 113, 82, 51, 150, 114의 조합
(29) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 198, 194, 110, 136, 68, 175, 109, 145, 3, 71, 73, 152, 159, 82, 77, 114의 조합
(30) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 53, 189, 110, 200, 193, 75, 109, 145, 3, 152, 133, 180, 82, 104, 114의 조합
(31) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 5, 198, 154, 110, 193, 175, 100, 145, 178, 152, 91, 159, 2, 82, 77, 114의 조합
(32) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 196, 189, 110, 193, 100, 109, 48, 71, 73, 152, 133, 91, 159, 2, 82, 114의 조합
(33) 서열번호 155, 142, 188, 127, 53, 189, 154, 110, 78, 185, 75, 109, 145, 174, 152, 133, 2, 82, 93, 114의 조합
(34) 서열번호 155, 188, 127, 196, 154, 110, 176, 102, 69, 175, 75, 100, 109, 145, 54, 108, 73, 133, 159, 82, 114의 조합
(35) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 30, 196, 154, 110, 100, 109, 145, 135, 71, 152, 133, 149, 2, 82, 114의 조합
(36) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 196, 187, 110, 102, 193, 175, 100, 109, 145, 125, 152, 149, 2, 82, 104, 114의 조합
(37) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 196, 189, 194, 110, 68, 200, 175, 100, 145, 10, 152, 133, 180, 159, 82, 104, 114의 조합
(38) 서열번호 121, 155, 188, 127, 198, 110, 193, 75, 100, 109, 145, 48, 152, 133, 180, 159, 2, 82, 104, 182, 114의 조합
(39) 서열번호 155, 87, 188, 127, 110, 185, 193, 109, 145, 10, 3, 71, 73, 180, 91, 159, 149, 82, 51, 182, 93, 114의 조합
(40) 서열번호 155, 87, 188, 127, 196, 161, 198, 110, 193, 175, 109, 178, 174, 152, 133, 91, 159, 82, 51, 93, 114의 조합
(41) 서열번호 155, 87, 188, 127, 198, 110, 175, 109, 145, 178, 48, 10, 3, 152, 133, 91, 159, 2, 82, 51, 114의 조합
(42) 서열번호 121, 155, 188, 127, 196, 189, 110, 68, 193, 100, 109, 145, 135, 3, 71, 152, 133, 180, 159, 82, 182, 114의 조합
(43) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 53, 189, 194, 110, 101, 193, 175, 100, 109, 145, 3, 152, 133, 149, 82, 114의 조합
(44) 서열번호 155, 142, 188, 127, 154, 110, 68, 148, 193, 175, 145, 156, 10, 152, 133, 180, 159, 149, 82, 77, 182, 114의 조합
(45) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 198, 194, 110, 109, 135, 3, 191, 152, 133, 39, 159, 149, 82, 104, 51, 150, 114의 조합
(46) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 196, 198, 154, 110, 4, 175, 109, 167, 191, 73, 113, 159, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(47) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 196, 198, 194, 110, 86, 75, 100, 109, 152, 133, 180, 91, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(48) 서열번호 155, 87, 188, 127, 161, 198, 110, 153, 175, 192, 109, 145, 178, 10, 152, 133, 91, 149, 82, 104, 182, 114의 조합
(49) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 189, 154, 110, 175, 100, 109, 145, 178, 10, 3, 174, 152, 133, 91, 82, 93, 114의 조합
(50) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 94, 138, 189, 110, 193, 109, 145, 10, 135, 3, 71, 152, 133, 159, 2, 82, 182, 114의 조합
(51) 서열번호 142, 188, 127, 196, 189, 154, 110, 185, 193, 109, 145, 178, 88, 3, 152, 133, 180, 159, 82, 150, 182, 114의 조합
(52) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 85, 198, 154, 38, 110, 185, 193, 109, 145, 125, 178, 3, 152, 133, 159, 82, 182, 114의 조합
(53) 서열번호 179, 121, 155, 87, 142, 188, 127, 161, 172, 198, 110, 193, 175, 145, 54, 73, 152, 159, 149, 82, 93, 114의 조합
(54) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 138, 198, 110, 9, 56, 175, 100, 109, 145, 10, 54, 174, 141, 133, 82, 182, 114의 조합
(55) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 198, 110, 109, 167, 145, 21, 48, 3, 174, 71, 152, 133, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(56) 서열번호 179, 155, 87, 142, 188, 127, 79, 198, 110, 102, 175, 100, 109, 97, 145, 3, 174, 141, 91, 159, 149, 2, 82, 114의 조합
(57) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 5, 196, 198, 110, 102, 69, 175, 192, 109, 145, 88, 54, 174, 2, 82, 52, 114의 조합
(58) 서열번호 155, 142, 188, 127, 183, 198, 110, 128, 200, 185, 175, 75, 100, 178, 152, 133, 180, 159, 149, 82, 77, 51, 114의 조합
(59) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 79, 53, 198, 110, 193, 100, 109, 62, 135, 174, 152, 133, 39, 91, 82, 51, 182, 114의 조합
(60) 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 198, 110, 68, 86, 193, 100, 109, 145, 88, 73, 152, 39, 159, 149, 2, 82, 182, 114의 조합
(61) 서열번호 155, 87, 188, 127, 30, 198, 110, 9, 175, 109, 48, 10, 3, 96, 73, 152, 133, 91, 159, 149, 2, 82, 51, 93, 114의 조합
(62) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 79, 196, 198, 110, 101, 175, 109, 178, 3, 54, 152, 133, 39, 159, 149, 82, 150, 182, 114의 조합
(63) 서열번호 155, 87, 188, 127, 196, 161, 198, 110, 68, 185, 86, 193, 175, 109, 145, 178, 10, 152, 141, 133, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(64) 서열번호 179, 155, 137, 188, 127, 5, 79, 198, 189, 154, 110, 177, 193, 100, 109, 145, 178, 3, 152, 133, 149, 82, 104, 150, 114의 조합
(65) 서열번호 155, 87, 188, 127, 5, 196, 161, 84, 198, 38, 110, 68, 175, 109, 145, 3, 73, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 104, 114의 조합
(66) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 183, 196, 84, 189, 154, 110, 143, 145, 135, 71, 152, 91, 159, 2, 82, 182, 114의 조합
(67) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 161, 198, 154, 110, 69, 175, 100, 3, 71, 73, 152, 133, 91, 159, 82, 182, 93, 114의 조합
(68) 서열번호 179, 121, 155, 188, 127, 84, 198, 110, 78, 68, 148, 185, 175, 100, 109, 174, 108, 152, 141, 133, 91, 149, 82, 182, 93, 114의 조합
(69) 서열번호 155, 137, 87, 142, 127, 196, 198, 189, 38, 110, 68, 175, 100, 109, 145, 174, 71, 152, 133, 91, 159, 2, 82, 77, 182, 114의 조합
(70) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 198, 110, 68, 185, 177, 175, 100, 145, 63, 3, 174, 71, 152, 91, 159, 2, 82, 77, 51, 114의 조합
(71) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 198, 189, 110, 56, 176, 193, 175, 75, 100, 97, 145, 174, 73, 152, 133, 159, 82, 77, 182, 114의 조합
(72) 서열번호 179, 121, 155, 137, 87, 188, 127, 196, 198, 154, 110, 193, 175, 25, 100, 109, 178, 48, 3, 152, 133, 91, 82, 182, 114의 조합
(73) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 196, 84, 198, 154, 194, 110, 68, 175, 73, 152, 133, 180, 159, 149, 2, 82, 104, 77, 182, 114의 조합
(74) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 138, 53, 198, 110, 41, 175, 75, 109, 145, 3, 174, 71, 152, 133, 180, 159, 149, 2, 82, 51, 182, 114의 조합
(75) 서열번호 179, 155, 137, 87, 188, 127, 161, 198, 189, 110, 4, 100, 109, 145, 178, 10, 3, 54, 174, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 51, 114의 조합
(76) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 80, 198, 110, 101, 193, 175, 100, 109, 145, 54, 152, 111, 133, 159, 149, 82, 182, 93, 114의 조합
(77) 서열번호 121, 155, 137, 87, 188, 127, 161, 189, 38, 110, 56, 193, 175, 109, 62, 178, 3, 191, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 77, 114의 조합
(78) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 5, 196, 161, 198, 154, 110, 26, 175, 100, 109, 145, 63, 10, 54, 152, 133, 159, 2, 82, 104, 114의 조합
(79) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 146, 158, 196, 53, 198, 110, 68, 101, 25, 100, 109, 145, 3, 54, 152, 180, 91, 159, 82, 182, 114, 12의 조합
(80) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 30, 79, 161, 53, 198, 194, 110, 185, 175, 100, 109, 97, 174, 71, 133, 159, 149, 2, 82, 77, 182, 114의 조합
(81) 서열번호 121, 155, 137, 142, 188, 127, 161, 198, 187, 194, 110, 148, 26, 177, 175, 109, 145, 178, 10, 71, 152, 133, 91, 159, 149, 82, 182, 114의 조합
(82) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 196, 161, 198, 189, 38, 110, 200, 175, 75, 100, 109, 169, 125, 71, 152, 133, 91, 149, 82, 182, 114의 조합
(83) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 30, 161, 198, 187, 110, 101, 193, 175, 100, 109, 145, 178, 10, 152, 111, 133, 39, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(84) 서열번호 155, 142, 188, 127, 53, 198, 154, 110, 176, 69, 193, 192, 100, 109, 145, 48, 10, 152, 133, 39, 91, 159, 149, 82, 77, 182, 114의 조합
(85) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 198, 110, 102, 101, 175, 100, 109, 169, 145, 3, 174, 108, 71, 152, 133, 91, 159, 2, 82, 57, 182, 114의 조합
(86) 서열번호 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 196, 161, 198, 110, 41, 193, 175, 173, 75, 100, 109, 97, 71, 73, 133, 91, 159, 149, 82, 77, 114의 조합
(87) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 196, 198, 189, 110, 78, 185, 175, 100, 109, 145, 3, 174, 73, 152, 141, 133, 91, 159, 149, 82, 51, 182, 114의 조합
(88) 서열번호 179, 155, 87, 188, 127, 85, 79, 196, 198, 187, 154, 110, 86, 175, 109, 145, 88, 3, 174, 71, 134, 152, 39, 159, 82, 57, 114의 조합
(89) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 198, 110, 102, 185, 86, 175, 109, 145, 178, 96, 71, 190, 133, 180, 91, 159, 149, 82, 20, 93, 114, 12의 조합
(90) 서열번호 179, 155, 137, 188, 127, 5, 198, 154, 110, 68, 200, 148, 86, 175, 109, 145, 71, 152, 190, 180, 39, 159, 149, 2, 82, 150, 182, 114의 조합
(91) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 161, 84, 189, 110, 186, 24, 58, 175, 100, 109, 3, 96, 174, 133, 39, 91, 159, 2, 82, 104, 182, 93, 114의 조합
(92) 서열번호 155, 137, 87, 168, 188, 127, 161, 53, 198, 187, 110, 101, 193, 175, 100, 109, 10, 152, 141, 111, 133, 42, 91, 159, 82, 51, 93, 114의 조합
(93) 서열번호 155, 87, 188, 127, 85, 161, 84, 198, 154, 110, 68, 86, 193, 175, 109, 3, 191, 73, 152, 180, 39, 91, 159, 149, 82, 77, 182, 93, 114의 조합
(94) 서열번호 155, 87, 188, 127, 161, 53, 198, 189, 110, 193, 175, 109, 145, 48, 135, 174, 71, 152, 111, 133, 180, 39, 91, 159, 82, 104, 77, 182, 114의 조합
(95) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 94, 79, 196, 198, 189, 154, 110, 102, 175, 75, 109, 145, 62, 48, 3, 174, 108, 133, 197, 159, 82, 77, 150, 114의 조합
(96) 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 79, 196, 161, 53, 198, 189, 154, 110, 148, 69, 100, 109, 145, 54, 174, 92, 152, 180, 113, 91, 159, 149, 2, 82, 77, 57, 114의 조합
(97) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 146, 196, 161, 17, 198, 187, 194, 110, 56, 200, 148, 86, 193, 109, 54, 73, 152, 159, 149, 2, 82, 104, 77, 150, 182, 114의 조합
(98) 서열번호 179, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 172, 84, 53, 154, 38, 110, 86, 153, 193, 175, 75, 100, 109, 145, 125, 156, 3, 54, 133, 180, 39, 91, 159, 149, 2, 82, 77, 93, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 100으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 155, 87, 188, 127, 110, 68, 185, 100, 145, 152, 180, 114의 조합
(2) 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 154, 110, 128, 100, 152, 133, 159, 114의 조합
(3) 서열번호 121, 155, 188, 196, 198, 110, 193, 100, 145, 3, 152, 133, 39, 182, 114의 조합
(4) 서열번호 121, 155, 137, 188, 194, 110, 100, 109, 145, 21, 71, 152, 180, 2, 182, 114의 조합
(5) 서열번호 155, 188, 127, 196, 154, 110, 193, 100, 109, 145, 62, 3, 54, 152, 133, 180, 114의 조합
(6) 서열번호 155, 137, 188, 127, 85, 154, 110, 68, 100, 109, 199, 145, 3, 152, 133, 114의 조합
(7) 서열번호 155, 137, 188, 5, 198, 110, 41, 100, 109, 145, 125, 96, 92, 71, 152, 133, 91, 114의 조합
(8) 서열번호 155, 142, 188, 127, 5, 154, 110, 175, 25, 100, 109, 54, 133, 180, 91, 159, 2, 114의 조합
(9) 서열번호 155, 137, 188, 127, 110, 68, 75, 100, 109, 145, 135, 152, 111, 133, 113, 182, 114의 조합
(10) 서열번호 121, 155, 142, 188, 127, 5, 198, 154, 110, 100, 109, 145, 54, 71, 163, 152, 2, 114의 조합
(11) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 85, 5, 154, 110, 128, 193, 175, 100, 145, 152, 133, 51, 182, 114의 조합
(12) 서열번호 155, 87, 142, 188, 127, 196, 154, 110, 193, 100, 109, 145, 3, 174, 71, 152, 159, 114의 조합
(13) 서열번호 155, 87, 188, 127, 198, 110, 68, 101, 25, 192, 100, 145, 3, 152, 180, 159, 149, 114의 조합
(14) 서열번호 155, 188, 127, 189, 110, 68, 86, 193, 192, 100, 135, 3, 71, 152, 133, 180, 159, 77, 114의 조합
(15) 서열번호 121, 155, 87, 188, 127, 79, 53, 154, 110, 185, 175, 100, 3, 54, 73, 152, 133, 93, 114의 조합
(16) 서열번호 155, 137, 188, 127, 198, 189, 194, 110, 200, 175, 75, 100, 10, 152, 133, 180, 159, 149, 2, 182, 114의 조합
(17) 서열번호 121, 155, 137, 188, 127, 194, 110, 148, 100, 109, 145, 125, 88, 135, 3, 152, 91, 159, 149, 77, 114의 조합
(18) 서열번호 121, 155, 188, 127, 154, 194, 110, 176, 200, 69, 100, 145, 174, 71, 73, 152, 133, 159, 149, 77, 51, 114의 조합
(19) 서열번호 142, 188, 127, 138, 189, 154, 110, 26, 193, 100, 109, 178, 10, 88, 152, 133, 159, 104, 171, 77, 182, 114의 조합
(20) 서열번호 155, 137, 188, 127, 146, 183, 196, 198, 110, 200, 193, 25, 100, 109, 152, 133, 180, 91, 159, 149, 77, 114의 조합
(21) 서열번호 121, 155, 188, 127, 198, 154, 110, 26, 193, 175, 100, 109, 145, 88, 3, 54, 174, 71, 152, 159, 182, 114의 조합
(22) 서열번호 179, 155, 137, 142, 188, 127, 79, 196, 198, 154, 110, 102, 148, 101, 75, 100, 109, 145, 3, 54, 152, 2, 114의 조합
(23) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 85, 162, 196, 198, 110, 68, 175, 75, 100, 145, 3, 54, 71, 152, 133, 159, 55, 114, 12의 조합
(24) 서열번호 155, 137, 188, 127, 183, 196, 110, 68, 86, 193, 175, 100, 145, 135, 71, 73, 152, 133, 180, 159, 149, 2, 77, 51, 182의 조합
(25) 서열번호 155, 142, 188, 127, 5, 194, 110, 68, 86, 26, 193, 175, 75, 100, 145, 10, 3, 71, 152, 111, 133, 149, 77, 150, 114의 조합
(26) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 127, 138, 196, 161, 198, 189, 110, 56, 185, 101, 100, 10, 73, 152, 133, 180, 149, 70, 51, 182, 114의 조합
(27) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 146, 196, 53, 154, 110, 41, 68, 200, 175, 100, 109, 97, 145, 63, 152, 190, 180, 91, 159, 182, 114의 조합
(28) 서열번호 179, 155, 188, 127, 146, 198, 187, 38, 110, 200, 193, 175, 100, 109, 199, 178, 71, 152, 133, 180, 91, 159, 149, 77, 51, 93, 114의 조합
(29) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 53, 189, 110, 41, 200, 175, 25, 75, 31, 100, 125, 156, 54, 71, 106, 152, 133, 180, 159, 2, 77, 182, 114의 조합
(30) 서열번호 121, 155, 188, 127, 5, 196, 84, 198, 187, 189, 110, 78, 102, 148, 86, 177, 175, 100, 109, 145, 3, 174, 133, 180, 149, 2, 182, 114의 조합
(31) 서열번호 179, 121, 155, 137, 87, 142, 188, 127, 198, 189, 110, 148, 192, 100, 109, 145, 135, 174, 152, 133, 180, 113, 91, 159, 149, 77, 18, 182, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 3으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 110, 3, 114의 조합
(2) 서열번호 188, 5, 110, 3, 114의 조합
(3) 서열번호 155, 142, 110, 68, 3, 71, 114의 조합
(4) 서열번호 155, 188, 127, 110, 145, 3, 152, 180, 159, 114의 조합
(5) 서열번호 155, 188, 127, 110, 148, 193, 145, 3, 71, 152, 180, 159, 2, 114의 조합
(6) 서열번호 155, 137, 87, 188, 127, 196, 194, 110, 101, 145, 3, 152, 133, 149, 182, 114의 조합
(7) 서열번호 155, 142, 188, 127, 5, 196, 154, 110, 68, 193, 109, 3, 71, 133, 180, 77, 114의 조합
(8) 서열번호 155, 137, 142, 188, 127, 85, 30, 5, 196, 110, 193, 145, 135, 3, 152, 2, 182, 114의 조합
(9) 서열번호 155, 137, 87, 107, 188, 127, 198, 154, 110, 41, 185, 193, 109, 178, 3, 152, 133, 91, 149, 104, 51, 93, 114의 조합
(10) 서열번호 155, 87, 188, 127, 183, 198, 189, 154, 194, 110, 56, 58, 175, 75, 109, 199, 145, 3, 174, 73, 152, 133, 159, 149, 57, 93, 114의 조합
(11) 서열번호 121, 155, 87, 142, 188, 79, 53, 198, 154, 110, 185, 101, 175, 75, 109, 169, 125, 3, 174, 92, 71, 152, 141, 133, 91, 149, 104, 114의 조합
(12) 서열번호 155, 137, 87, 142, 188, 127, 146, 196, 198, 189, 154, 38, 110, 148, 177, 109, 135, 3, 108, 152, 180, 39, 91, 159, 149, 2, 182, 114의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 5로 나타내어지는 염기 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 137, 127, 5, 110, 145, 152, 114의 조합
(2) 서열번호 155, 137, 87, 188, 5, 194, 110, 68, 109, 145, 71, 152, 2, 114의 조합
(3) 서열번호 155, 137, 188, 127, 5, 110, 68, 145, 71, 73, 152, 159, 149, 114의 조합
(4) 서열번호 155, 137, 188, 127, 30, 5, 110, 193, 71, 152, 180, 159, 149, 2, 51, 182, 114의 조합
(5) 서열번호 155, 142, 188, 127, 5, 154, 194, 110, 32, 41, 152, 159, 2, 51, 150, 182, 114의 조합
(6) 서열번호 155, 188, 127, 5, 84, 198, 110, 185, 75, 109, 145, 71, 152, 180, 159, 2, 51, 114의 조합
(7) 서열번호 179, 121, 155, 142, 188, 127, 5, 84, 198, 189, 154, 194, 110, 78, 143, 175, 75, 145, 135, 47, 174, 71, 73, 152, 133, 104, 182, 114의 조합
또한, 비한정적으로 서열번호 77로 나타내어지는 염기 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 110, 75, 145, 71, 73, 152, 133, 2, 77, 114의 조합
(2) 서열번호 155, 142, 188, 127, 94, 196, 189, 110, 143, 68, 75, 71, 152, 133, 2, 77, 114의 조합
(3) 서열번호 155, 87, 188, 127, 161, 198, 38, 110, 185, 109, 10, 152, 180, 91, 159, 104, 77, 182, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 2로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 155, 188, 127, 5, 198, 189, 110, 176, 143, 102, 148, 101, 75, 109, 199, 145, 54, 174, 106, 152, 133, 2, 20, 51, 114의 조합
또한, 본 발명에서 사용하는 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합의 비한정적인 예로서 서열번호 4로 나타내어지는 염기로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 표 3~표 6으로부터 선택되는 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다. 해마 위축 마커(표적 핵산)의 조합은 이하의 조합에 대응하는 miRNA 또는 인간 miRNA의 조합이어도 좋다.
(1) 서열번호 179, 121, 155, 137, 132, 87, 168, 142, 188, 127, 85, 94, 5, 1, 162, 80, 196, 161, 160, 84, 53, 17, 198, 187, 189, 110, 6, 124, 9, 123, 136, 74, 78, 4, 90, 176, 143, 200, 102, 148, 185, 86, 76, 153, 193, 175, 192, 43, 75, 100, 109, 169, 199, 97, 145, 62, 125, 21, 48, 63, 98, 88, 83, 59, 135, 3, 47, 54, 96, 174, 131, 92, 71, 73, 106, 147, 152, 27, 133, 113, 39, 91, 197, 159, 149, 2, 82, 34, 104, 61, 77, 51, 150, 182, 114의 조합
일실시형태에 있어서 본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 해마 위축 마커인 표적 핵산과 특이적으로 결합 가능한 핵산, 바람직하게는 상기 군 A 및 군 B에 기재한 해마 위축 마커의 폴리뉴클레오티드류로부터 선택되는 1 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함한다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산(해마 위축 검출용의 핵산)에 추가하여 해마 위축 검출을 가능하게 하는 다른 기지의 폴리뉴클레오티드 또는 장래 발견될 폴리뉴클레오티드 등의 시약도 포함시킬 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 위에서 설명한 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산에 추가하여 아밀로이드β단백질이나 타우 단백질 등의 공지의 인지증 검사용 마커를 포함해도 좋고, 그들의 마커를 가시화하는 MRI, CT, SPECT, PET, MIBG 심근 신티그래피 등의 화상 검사를 본 발명의 키트 또는 디바이스와 조합해서 사용할 수도 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 MMSE 등의 신경심리검사 또는 테스트와 조합해서 사용할 수도 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 해마 위축 검출용의 핵산은 개별적으로 또는 임의로 조합해서 상이한 용기에 포장될 수 있다.
본 발명의 키트는 체액, 세포 또는 조직 등의 검체로부터 핵산(예를 들면, totalRNA)을 추출하기 위한 시약, 표지용 형광 물질, 핵산 증폭용 효소 및 배지, 사용 설명서 등으로부터 선택되는 적어도 1개를 포함해도 좋다.
본 발명의 디바이스는 본 발명에 있어서의 해마 위축 검출용의 핵산이, 예를 들면 고상에 결합 또는 부착된 해마 위축 마커 측정 또는 검출을 위한 디바이스이어도 좋다. 고상의 재질의 예는 플라스틱, 종이, 유리 실리콘 등이어도 좋다. 가공의 용이함으로부터는, 바람직한 고상의 재질은 플라스틱일 수 있다. 고상의 형상은 임의이며, 예를 들면 사각형, 구형, 스트립형, 필름형 등이다. 본 발명의 디바이스는, 예를 들면 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스이어도 좋고, 구체적으로는 블로팅 디바이스, 핵산어레이(예를 들면, 마이크로어레이, DNA칩, RNA칩 등) 등이 예시된다.
핵산어레이는 필요에 따라 L리신 코트나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 실시된 고상(기판)의 표면에 스포터 또는 어레이어라고 불리는 고밀도 분주기를 사용하여 핵산(1개쇄 또는 2개쇄의 핵산 프로브)을 스폿하는 방법, 노즐보다 미소한 액적을 압전 소자 등에 의해 분사하는 잉크젯을 사용하여 핵산(1개쇄 또는 2개쇄의 핵산 프로브)을 고상에 블로잉하는 방법, 고상상에서 순차 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법 등의 방법을 사용하여 핵산을 1개씩 결합 또는 부착시킴으로써 제작할 수 있다. 이 핵산어레이를 사용하여 하이브리다이제이션을 이용해서 표적 핵산을 측정할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 군 A의 해마 위축 마커인 miRNA 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개, 더 바람직하게는 적어도 3개, 가장 바람직하게는 적어도 5개로부터 전부의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄 각각과, 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함한다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 경우에 따라 상기 군 B의 해마 위축 마커인 miRNA 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개, 더 바람직하게는 적어도 3개, 가장 바람직하게는 적어도 5개로부터 전부의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄 각각과, 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는, 예를 들면 하기 4.의 해마 위축의 검출 방법을 위해 적합하게 사용할 수 있다. 즉, 본 발명은 해마 위축의 검출용 또는 진단용의 키트 및 디바이스도 제공한다.
또한, 본 발명의 키트 또는 디바이스에 관해서 상술된 해마 위축 마커(표적 핵산)나 그 조합은 본 발명에 의한 방법, 사용 등에도 적용된다.
4. 해마 위축의 검출 방법
본 발명은 피험체의 검체에 있어서 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피험체의 검체에 있어서 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하거나 또는 해마의 위축 또는 비위축의 지표를 얻는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법, 해마 위축의 검출을 보조하는 방법 또는 해마 위축의 지표를 얻는 방법을 제공한다.
본 발명은 피험체의 검체에 있어서 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 진단 방법을 제공한다.
본 발명은 검체 중에 존재한 군 A로부터 선택되는 적어도 1개의 해마 위축 마커 유전자 또는 miRNA의 발현량, 및 경우에 따라 군 B로부터 선택되는 적어도 1개의 해마 위축 마커 유전자 또는 miRNA의 발현량을 측정하고, 그 발현량을 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부에 대해서 평가하는(예를 들면, in vitro에서 평가하는) 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명의 해마 위축의 검출 방법은 해마에 있어서의 신경세포사의 검출 방법일 수도 있다.
본 발명의 방법은 저침습적으로 감도 및 특이도가 높은 해마 위축의 정량적이며 또한 객관적인 진단을 가능하게 하고, 이에 따라 조기의 의료 개입 및 진행 억제를 초래하고, 또한 질병 증오의 모니터나 외과적, 및 투약 치료의 유효성의 모니터를 가능하게 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 있어서 해마 위축 마커 유전자 또는 miRNA의 발현량은, 예를 들면 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머) 또는 본 발명의 키트 또는 디바이스를 사용하여 측정할 수 있지만, 그것에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 있어서 사용 가능한 상기 키트 또는 디바이스는 위에서 설명한 본 발명의 해마 위축 검출용의 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머)을 단독으로 또한 모든 가능한 조합 중 임의의 것을 포함하고 있어도 좋다.
본 발명은 본 발명에 있어서의 해마 위축 마커인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합 가능한 핵산(해마 위축 검출용의 핵산; 예를 들면, 프로브 또는 프라이머) 또는 본 발명의 키트 또는 디바이스의 피험체 유래의 검체 중의 해마 위축 마커의 표적 핵산(예를 들면, miRNA 유전자의 발현 산물인 miRNA 전구체 또는 그것으로부터 유래되는 miRNA)의 in vitro에서의 검출을 위한 사용도 제공한다.
본 발명의 방법은 해마 위축도의 진단 또는 해마 위축의 유무의 검출을 위해 유용하다. 본 발명의 해마 위축의 검출은 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체로부터 얻은 검체에 대해서 해마 위축 검출용의 핵산(예를 들면, 핵산 프로브 또는 프라이머), 예를 들면 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 해마 위축 검출용의 핵산(예를 들면, 핵산 프로브 또는 프라이머)를 사용하여 해마 위축 마커 유전자/miRNA의 발현량을 in vitro에서 검출함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 해마 위축의 검출 방법은, 예를 들면 해마 위축 피험체에 있어서 해마 위축 또는 그것을 따르는 질환의 치료 또는 개선을 목적으로 하여 기지의 또는 개발 단계의 치료약(비한정적인 예로서 아리셉트, GE 아리셉트, 메만틴, 갈란타민 또는 리바스티그민 또는 그들의 조합약 등)을 투여한 경우에 있어서의 해마 위축 또는 질환의 개선의 유무 또는 개선의 정도를 평가 또는 진단하기 위해서 사용할 수도 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 (a), (b), 및 (c)의 스텝:
(a) 피험체 유래의 검체를 in vitro에서, 예를 들면 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 해마 위축 검출용의 핵산과 접촉시키는 스텝,
(b) 검체 중의 해마 위축 마커(표적 핵산)의 발현량을 상기 핵산을 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용해서 측정하는 스텝,
(c) (b)의 결과로부터 상기 피험체에 있어서의 해마 위축(신경세포사)의 유무(존재 또는 불존재)를 평가하거나 또는 그 평가의 지표를 얻는 스텝을 포함할 수 있다.
본 발명은 피험체의 검체에 있어서 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드(예를 들면, 1 또는 2종 이상, 바람직하게는 3종 이상, 10종 이상, 보다 바람직하게는 3~30종의 폴리뉴클레오티드; 표적 핵산)의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태에 있어서 본 발명의 방법은 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드(표적 핵산), 예를 들면 1종, 바람직하게는 2종 이상, 3종 이상 또는 10종 이상, 보다 바람직하게는 3종~30종의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산(해마 위축 검출용 핵산)을 사용하여 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 상기 방법일 수 있다.
상기 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서 miR-3131이 hsa-miR-3131이며, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이며, miR-4706이 hsa-miR-4706이며, miR-5001-5p가 hsa-miR-5001-5p이며, miR-3180-3p가 hsa-miR-3180-3p이며, miR-642b-3p가 hsa-miR-642b-3p이며, miR-4655-5p가 hsa-miR-4655-5p이며, miR-6819-5p가 hsa-miR-6819-5p이며, miR-937-5p가 hsa-miR-937-5p이며, miR-4688이 hsa-miR-4688이며, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이며, miR-7107-5p가 hsa-miR-7107-5p이며, miR-4271이 hsa-miR-4271이며, miR-1229-5p가 hsa-miR-1229-5p이며, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이며, miR-6808-5p가 hsa-miR-6808-5p이며, miR-4656이 hsa-miR-4656이며, miR-6076이 hsa-miR-6076이며, miR-6762-5p가 hsa-miR-6762-5p이며, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이며, miR-6732-5p가 hsa-miR-6732-5p이며, miR-3195가 hsa-miR-3195이며, miR-7150이 hsa-miR-7150이며, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이며, miR-1249-5p가 hsa-miR-1249-5p이며, miR-3185가 hsa-miR-3185이며, miR-4689가 hsa-miR-4689이며, miR-3141이 hsa-miR-3141이며, miR-6840-3p가 hsa-miR-6840-3p이며, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이며, miR-1914-3p가 hsa-miR-1914-3p이며, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이며, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이며, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이며, miR-6848-5p가 hsa-miR-6848-5p이며, miR-3620-5p가 hsa-miR-3620-5p이며, miR-6825-5p가 hsa-miR-6825-5p이며, miR-5739가 hsa-miR-5739이며, miR-3663-3p가 hsa-miR-3663-3p이며, miR-4695-5p가 hsa-miR-4695-5p이며, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이며, miR-3679-5p가 hsa-miR-3679-5p이며, miR-8059가 hsa-miR-8059이며, miR-7110-5p가 hsa-miR-7110-5p이며, miR-1275가 hsa-miR-1275이며, miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이며, miR-197-5p가 hsa-miR-197-5p이며, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이며, miR-4327이 hsa-miR-4327이며, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이며, miR-4530이 hsa-miR-4530이며, miR-6771-5p가 hsa-miR-6771-5p이며, miR-614가 hsa-miR-614이며, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이며, miR-6891-5p가 hsa-miR-6891-5p이며, miR-6124가 hsa-miR-6124이며, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이며, miR-4442가 hsa-miR-4442이며, miR-7977이 hsa-miR-7977이며, miR-6785-5p가 hsa-miR-6785-5p이며, miR-4497이 hsa-miR-4497이며, miR-8071이 hsa-miR-8071이며, miR-663b가 hsa-miR-663b이며, miR-3180이 hsa-miR-3180이며, miR-4251이 hsa-miR-4251이며, miR-1285-3p가 hsa-miR-1285-3p이며, miR-6870-5p가 hsa-miR-6870-5p이며, miR-4484가 hsa-miR-4484이며, miR-4476이 hsa-miR-4476이며, miR-6749-5p가 hsa-miR-6749-5p이며, miR-4454가 hsa-miR-4454이며, miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이며, miR-6085가 hsa-miR-6085이며, miR-4787-5p가 hsa-miR-4787-5p이며, miR-149-3p가 hsa-miR-149-3p이며, miR-7704가 hsa-miR-7704이며, miR-6125가 hsa-miR-6125이며, miR-6090이 hsa-miR-6090이며, miR-3197이 hsa-miR-3197이며, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이며, miR-4467이 hsa-miR-4467이며, miR-6885-5p가 hsa-miR-6885-5p이며, miR-6803-5p가 hsa-miR-6803-5p이며, miR-6798-5p가 hsa-miR-6798-5p이며, miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이며, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이며, miR-5100이 hsa-miR-5100이며, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이며, miR-6879-5p가 hsa-miR-6879-5p이며, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이며, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이며, miR-4739가 hsa-miR-4739이며, miR-6089가 hsa-miR-6089이며, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이며, miR-4516이 hsa-miR-4516이며, miR-2861이 hsa-miR-2861이며, miR-4492가 hsa-miR-4492이며, miR-4294가 hsa-miR-4294이며, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이며, miR-1469가 hsa-miR-1469이며, miR-6752-5p가 hsa-miR-6752-5p이며, miR-4730이 hsa-miR-4730이며, miR-6126이 hsa-miR-6126이며, miR-6869-5p가 hsa-miR-6869-5p이며, miR-1268a가 hsa-miR-1268a이며, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이며, miR-8069가 hsa-miR-8069이며, miR-3621이 hsa-miR-3621이며, miR-4763-3p가 hsa-miR-4763-3p이어도 좋다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서 발현량의 측정에 사용되는 해마 위축 검출용의 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머)은 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드이어도 좋다.
일실시형태에 있어서 본 발명의 방법에 있어서 발현량의 측정에 사용되는 해마 위축 검출용의 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머)은 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함해도 좋다.
일실시형태에 있어서 해마 위축 검출용의 그와 같은 추가 핵산은 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드이어도 좋다.
본 발명의 방법에서 사용되는 검체는 피험체의 임의의 검체이어도 좋고, 피험체 유래의 생체 조직(바람직하게는 뇌 조직 또는 신경 조직), 체액 또는 세포, 또는 그것으로부터 조제되는 검체를 포함한다. 검체는, 예를 들면 상기 생체 조직으로부터 조제되는 RNA 함유 검체, 그것으로부터 조제되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함하는 검체, 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 체액, 피험체의 생체 조직의 일부 또는 전부를 바이옵시 등으로 채취하거나 수술에 의해 적출한 생체 조직 등이다. 이들 검체로부터 상법에 의해 측정에 제공하는 시료를 조제할 수 있다. 검체로부터 totalRNA를 조제해서 발현량의 측정에 사용해도 좋고, totalRNA 등의 RNA로부터 cDNA 등의 각종 폴리뉴클레오티드를 조제해서 발현량의 측정에 사용해도 좋다.
본 발명의 방법에서는 검체로부터 해마 위축 마커의 유전자/miRNA를 추출해도 좋다. 본 발명에 있어서 검체, 예를 들면 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체로부터의 해마 위축 마커의 유전자/miRNA의 추출에는, 예를 들면 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries, Inc.) 중의 RNA 추출용 시약을 사용하는 것이 특히 바람직하지만, 일반적인 산성 페놀법(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)법) 또는 Trizol(등록상표)(life technologies사)이나 Isogen(NIPPON GENE CO., LTD.) 등의 산성 페놀을 포함하는 RNA 추출용 시약을 사용해도 좋고, miRNeasy(등록상표) Mini Kit(Qiagen사) 등의 키트를 해도 좋지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법을 적용하는 피험체는 상기에서 정의한 바와 같은 포유 동물이며, 예를 들면 비한정적으로 인간, 원숭이, 마우스, 쥐 등이어도 좋고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 방법에서는 측정 대상의 폴리뉴클레오티드의 종류에 따라 스텝을 변경해도 좋다.
측정 대상의 폴리뉴클레오티드가 RNA일 경우, 해마 위축(신경세포사)의 검출 방법은, 예를 들면 하기 스텝 (a), (b), 및 (c):
(a) 피험체의 검체로부터 조제된 RNA(여기에서 스텝 (b)의 정량 RT-PCR을 위해, 예를 들면 RNA의 3'말단은 폴리아데닐화되어 있어도 좋고, 또는 어느 한쪽 또는 양쪽의 말단에 임의의 서열이 라이게이션법 등으로 부가되어 있어도 좋다) 또는 그것으로부터 역사진이 의해 합성된 그 상보서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 해마 위축 검출용의 핵산, 예를 들면 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 해마 위축 검출용의 핵산과 접촉시켜 결합시키는 스텝,
(b) 상기 핵산에 결합한 검체 유래의 RNA 또는 상기 RNA로부터 합성된 cDNA를 상기 핵산을 핵산 프로브로서 사용하는 하이브리다이제이션에 의해, 또는 상기 핵산을 프라이머로서 사용하는 핵산 증폭, 예를 들면 정량 RT-PCR에 의해 측정(예를 들면, 정량)하는 스텝,
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 의거하여 해마 위축(또는 해마 위축/신경세포사의 마커 유전자/miRNA)의 유무를 평가하는 스텝을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 발현량을 측정하기 위해서, 예를 들면 여러 가지의 하이브리다이제이션 기술을 사용할 수 있다. 이러한 하이브리다이제이션 기술로서는 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 노던 블랏법(노던 하이브리다이제이션법), 서던 블랏법(서던 하이브리다이제이션법), DNA칩 해석법 등의 핵산어레이 기술, in situ 하이브리다이제이션법 등을 들 수 있다. 또한, 하이브리다이제이션 기술과 조합하거나 또는 그 대체법으로서 정량 RT-PCR 등의 PCR법, LAMP법 등의 핵산 증폭 기술 또는 차세대 시퀀스법을 사용할 수 있다.
노던 블랏법을 이용하는 경우에는, 예를 들면 본 발명에서 사용 가능한 상기 핵산 프로브를 사용함으로써 그 핵산 프로브에 대응하는 해마 위축 마커 miRNA나 그 유전자의 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는 본 발명의 핵산 프로브(예를 들면, 해마 위축 마커 miRNA에 대한 상보쇄)를 방사성 동위원소(32P, 33P, 35S 등)나 형광 물질 등의 표지물로 표지하고, 그것을 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등의 멤브레인으로 트랜스퍼한 피험자의 검체 유래의 RNA와 하이브리다이즈시켜서 형성된 DNA/RNA 2중쇄의 표지물(방사성 동위원소 또는 형광 물질 등)로부터 유래되는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II(FUJIFILM Corporation) 등) 또는 형광 검출기(STORM 865(GE Healthcare사) 등)의 검출기로 검출하고, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
정량 RT-PCR법을 이용할 경우에는, 예를 들면 본 발명에서 사용 가능한 상기 프라이머를 사용하여 그 프라이머에 대응하는 해마 위축 마커 miRNA나 그 유전자의 발현의 유무나 그 발현량을 검출하고, 측정할 수 있다. 예를 들면, 피험체의 검체 유래의 RNA를 회수하고, 3'말단을 폴리아데닐화하고, 폴리아데닐화 RNA로부터 상법에 따라서 cDNA를 조제하고, 이것을 주형으로 하여 본 발명의 검출용 키트 또는 디바이스에 포함될 수 있는 본 발명의 프라이머를 포함하는 프라이머 페어(각각의 프라이머가 상기 cDNA에 특이적으로 결합하는 정쇄서열과 역쇄서열로 이루어지는 것이 바람직하다)를 cDNA와 하이브리다이즈시켜서 상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 1개쇄 또는 2개쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 1개쇄 또는 2개쇄 DNA의 검출법으로서는 상기 PCR을 미리 방사성 동위원소나 형광 물질 등으로 표지해 둔 프라이머를 사용해서 행하여 표지 시그널을 검출하는 방법, PCR 산물을 아가로스 겔로 전기영동하고, 에티듐 브로마이드 등으로 2개쇄 DNA를 염색해서 검출하는 방법, 얻어진 1개쇄 또는 2개쇄 DNA를 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등의 멤브레인으로 트랜스퍼시켜서 핵산 프로브와 하이브리다이즈시켜 검출하는 방법(노던 블랏법) 등을 들 수 있다.
핵산어레이 기술은, 예를 들면 본 발명의 해마 위축 검출용의 핵산, 예를 들면 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산 프로브(1개쇄 또는 2개쇄)를 고상(기판)에 고정한 핵산어레이를 사용한다. 핵산 프로브를 고정한 영역을 프로브 스폿, 핵산 프로브를 부착하고 있지 않은 영역을 블랭크 스폿이라고 칭한다. 핵산군을 고상(기판)에 고정한 것에는 일반적으로 핵산칩(DNA칩 또는 RNA칩), 핵산어레이(DNA어레이 또는 RNA어레이), 마이크로어레이(DNA마이크로어레이 또는 RNA마이크로어레이) 등의 명칭이 있지만, 본 발명에 있어서 용어 「핵산어레이」는 그들을 총칭하는 것으로 한다. 또한, DNA 또는 RNA어레이에는 DNA 또는 RNA매크로어레이와 DNA 또는 RNA마이크로어레이가 포함된다. 핵산어레이 기술에서는 DNA칩으로서, 예를 들면 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(Toray Industries, Inc.)을 사용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
DNA칩을 사용한 측정으로서는 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 해마 위축 검출용의 핵산의 표지물로부터 유래되는 시그널을 화상 검출기(Typhoon 9410(GE Healthcare사), 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries, Inc.) 등)로 검출하고, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 「스트린젠트한 조건」이란 소정 핵산(예를 들면, 본 발명의 해마 위축 검출용의 핵산)이 다른 핵산에 대한 것보다, 검출 가능하게 보다 큰 정도(예를 들면, 백그라운드 측정값의 평균+백그라운드 측정값의 표준 오차×2 이상의 측정값)이며, 그 표적 핵산에 대하여 하이브리다이즈하는 것을 가능하게 하는 조건이다.
스트린젠트한 조건은 하이브리다이제이션과 그 후의 세정의 반응 조건에 의해 규정된다. 그 하이브리다이제이션 조건은 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 30℃~60℃에서 SSC, 계면활성제, 포름아미드, 덱스트란황산염, 블록킹제 등을 포함하는 용액 중에서 1~24시간 반응시키는 조건으로 한다. 여기에서 1×SSC는 150mM 염화나트륨 및 15mM 시트르산 나트륨을 포함하는 수용액(pH7.0)이며, 또한 계면활성제는 SDS(도데실황산 나트륨), Triton 또는 Tween 등을 포함한다. 하이브리다이제이션 조건으로서는 보다 바람직하게는 3~10×SSC, 0.1~1% SDS를 포함한다. 스트린젠트한 조건을 규정하는 또 하나의 조건인 하이브리다이제이션 후의 세정 조건으로서는, 예를 들면 30℃의 0.5×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.2×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.05×SSC 용액에 의한 연속된 세정 등의 조건을 들 수 있다. 상보적인 폴리뉴클레오티드는 이러한 조건하에서 세정해도 대상으로 하는 정쇄와 하이브리다이즈 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 이러한 상보적인 폴리뉴클레오티드로서 대상의 정쇄의 염기서열과 완전히 상보적인 관계에 있는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 및 상기 폴리뉴클레오티드와 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90% 또는 적어도 95%의 상동성을 갖는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 예시할 수 있다.
이들 하이브리다이제이션에 있어서의 「스트린젠트한 조건」의 다른 예에 대해서는, 예를 들면 Sambrook, J.& Russel, D.저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행의 제 1 권 7.42~7.45, 제 2 권 8.9~8.17 등에 기재되어 있으며, 본 발명에 있어서 이용할 수 있다.
핵산 증폭 기술로서는 PCR법이나 LAMP법 등의 임의의 핵산 증폭법을 사용할 수 있고, 예를 들면 Life Technologies사의 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays, Qiagen사의 miScript PCR System, LAMP법 프라이머 등을 이용한 핵산 증폭법일 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 해마 위축 검출용의 핵산인 프라이머를 사용하여 PCR을 실시할 때의 반응 조건의 예로서는, 예를 들면 10mM Tris-HCL(pH8.3), 50mM KCL, 1~2mM MgCl2 등의 조성의 PCR 버퍼를 사용하고, 상기 프라이머의 염기서열로부터 계산된 Tm값 +5~10℃에 있어서 15초부터 1분 정도 처리하는 것 등을 들 수 있다. 이러한 Tm값의 계산 방법으로서 Tm값=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+사이토신 잔기수) 등을 들 수 있다.
또한, 정량 RT-PCR법을 사용하는 경우에는 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays(Life Technologies사): LNA(등록상표)-based MicroRNA PCR(Exiqon사): Ncode(등록상표) miRNA qRT－PCT 키트(invitrogen사) 등의 miRNA를 정량적으로 측정하기 위해 특별히 고안된 시판 측정용 키트를 사용해도 좋다.
[0596]
본 발명의 방법에 있어서 발현량의 측정은 상기 하이브리다이제이션법에 추가하거나 또는 그 대체법으로서 시퀀서를 사용하여 행해도 좋다. 시퀀서로서는 생어(Sanger)법에 의거한 제 1세대 DNA 시퀀서, 리드 사이즈가 짧은 제 2세대 시퀀서, 리드 사이즈가 긴 제 3세대 시퀀서 중 어느 것이나 이용할 수 있다. 본 명세서에서는 제 2세대 및 제 3세대의 시퀀서를 포함시켜서 「차세대 시퀀서」라고도 칭한다. 예를 들면, Miseq·Hiseq·NexSeq(Illumina K.K.), Ion Proton·Ion PGM·Ion S5/S5 XL(Thermo Fisher Scientific Inc.), Pac Bio RS II·Sequel(Pacific Biosciences of California, Inc.), 나노포어 시퀀서 등을 사용할 경우에는, 예를 들면 MinION(Oxford Nanopore Technologies Limited) 등을 이용하고, miRNA를 측정하기 위해서 특별히 고안된 시판 측정용 키트를 사용해도 좋다.
차세대 시퀀스란 차세대 시퀀서를 사용한 염기서열 결정 기술이며, 생어법에 비해 방대한 수의 시퀀스 반응을 동시 병행하여 실행할 수 있는 것을 특징으로 한다(예를 들면, Rick Kamps et al., Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(2), p.308 및 Int. Neurourol. J., 2016, 20(Suppl.2), S76-83을 참조하기 바란다). 이하에 한정하는 것은 아니지만, miRNA에 대한 차세대 시퀀스의 예에서는 검체 유래의 miRNA 또는 그 cDNA의 양단에 소정 염기서열을 갖는 어댑터 서열을 부가하는 스텝 및 그 어댑터 서열 부가 전 또는 후에 검체 유래의 totalRNA(전체 RNA)를 cDNA에 역사진하는 스텝을 포함한다. 역사진 후, 시퀀스 공정 전에 특정 표적 miRNA 유래의 cDNA를 PCR 등의 핵산 증폭법에 의해 증폭 또는 프로브 등을 사용하여 농축해도 좋다. 계속해서 행해지는 시퀀스 공정의 상세는 차세대 시퀀서의 종류에 의해 상이하지만 전형적으로는 어댑터 서열을 통해 cDNA를 기판에 연결하고, 또한 어댑터 서열을 시퀀싱 프라이머의 프라이밍 부위로서 사용해서 시퀀스 반응을 실시하고, 염기서열의 결정 및 해석을 행한다. 시퀀스 반응 등의 상세에 대해서는, 예를 들면 Rick Kamps et al.(상게)을 참조하기 바란다. 최후에 데이터 출력을 행한다. 이것에 의해 시퀀스 반응에서 얻어진 서열 정보(리드)의 집합과 그 해석 데이터가 얻어진다. 예를 들면, 차세대 시퀀스에서는 얻어진 서열 정보에 의거하여 표적 miRNA를 특정하고, 표적 miRNA의 염기서열을 갖는 리드의 수에 의거해서 그 발현량을 결정할 수 있다.
본 발명에 있어서의 발현량(예를 들면, miRNA량 또는 유전자 발현량)의 결정 방법으로서 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 Statistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.저, Chapman and Hall/CRC) 및 A beginner's guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C. 등 저, Blackwell publishing) 등에 기재된 통계학적 처리에 의거하는 방법을 들 수 있다. 예를 들면, 핵산어레이(DNA칩 등) 상의 블랭크 스폿의 측정값의 평균값에 블랭크 스폿의 측정값의 표준 편차의 2배, 바람직하게는 3배, 보다 바람직하게는 6배의 값을 가산하고, 얻어진 그 값 이상의 시그널값을 갖는 프로브 스폿을 검출 스폿으로 할 수 있다. 또한, 블랭크 스폿의 측정값의 평균값을 백그라운드로 하고, 프로브 스폿의 측정값으로부터 감산하여 얻어진 수치를 발현량으로 할 수 있다. 발현량의 결손값에 대해서는 해석 대상으로부터 제외하거나, 바람직하게는 각 핵산어레이(DNA칩 등) 상에서 얻어진 발현량의 최소값으로 치환하거나, 보다 바람직하게는 발현량의 그 최소값의 로그값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환할 수 있다. 또한, 저시그널의 유전자/miRNA를 제거하기 위해서 측정 샘플수의 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상에 있어서 2의 6승, 바람직하게는 2의 8승, 보다 바람직하게는 2의 10승 이상의 발현량을 갖는 유전자/miRNA만을 해석 대상으로 해서 선택할 수 있다. 발현량의 정규화(노멀라이제이션)로서는 한정되지 않지만, 예를 들면 global normalization이나 quantile normalization(Bolstad, B.M. 등, 2003년, Bioinformatics, 19권, p185-193) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 방법은 상기와 같이 해서 측정된 발현량과, 마찬가지로 해서 측정된 해마가 위축되어 있지 않은 피험체의 대조 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법일 수 있다. 해마 위축의 검출 방법은, 예를 들면 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체와 해마가 위축되어 있지 않은 피험체(대조)로부터 각각 채취한 검체(예를 들면, 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체)에 대해서 본 발명의 특정 해마 위축 마커(표적 핵산)의 유전자/miRNA의 발현량을 측정하고, 양 발현량을 비교하는 것을 포함하고, 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체에 있어서의 발현량과, 해마가 위축되어 있지 않은 피험체(대조)에 있어서의 대조 발현량에 차(예를 들면, 통계학적으로 유의한 차)가 있을 경우, 피험체에 있어서의 해마의 위축이 나타내어지는 점에서 피험체의 해마가 위축되어 있다고 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서 서로 비교되는 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체와, 해마가 위축되어 있지 않은 피험체(대조)는 바람직하게는 동일한 생물종이다.
본 명세서에 있어서 해마가 위축되어 있는지의 여부를 「평가」한다란 의사에 의한 판정이 아닌 in vitro에서의 검사에 의한 결과에 의거한 평가 지원일 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명의 해마 위축의 검출 방법에 있어서 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 검체에 있어서의 서열번호 1~109 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열, 및 경우에 따라 서열번호 110~200 중 적어도 1개로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량이 해마가 위축되어 있지 않은 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 검체 중의 그 발현량과 비교해서 높거나 또한 낮을 경우(바람직하게는 통계학적으로 유의하게 높을 경우 또는 낮을 경우)(예를 들면, 표 3~표 6의 해마 비위축군의 해마 위축군에 대한 차분(Fold change) 참조)에 그 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 피험체, 예를 들면 해마 위축이 의심되는 피험체에서는 해마가 위축되어 있다고 평가할 수 있다.
일실시형태에서는 피험체의 검체에 있어서 상기 해마 위축 마커의 발현량을 측정하고, 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체(또는 환자)의 검체에 있어서의 발현량과, 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험자의 검체에 있어서의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식(판별 함수)에 상기에서 측정된 발현량을 대입하고, 그것에 의해 해마의 위축 또는 비위축(피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부)을 평가하거나 또는 해마의 위축 또는 비위축의 지표를 얻는 것을 포함하는 피험체에 있어서의 해마 위축의 검출 방법을 제공한다. 해마 위축 또는 비위축의 지표로서는, 예를 들면 해마 위축도(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(%)에 의거하는 것 등)와 상관하는 판별 득점을 들 수 있다. 판별식(판별 함수)의 작성에는 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 LASSO법이나 차분(Fold Change), p값 등의 통계적 유의차를 기본으로 마커 후보를 선정하고, 그들을 로지스틱 회귀 분석이나 피셔의 판별 분석법 등 을 사용하여 판별식으로서 구축하는 방법을 들 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명은 피험체의 검체에 있어서 상기 해마 위축 마커의 발현량을 측정하고, (예를 들면, icobrain 측정에 의해)해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체(또는 환자)의 검체와, 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험자의 검체 각각의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식(판별 함수)에 상기에서 측정된 발현량을 대입하고, 그것에 의해 해마 위축도를 평가하는 것을 포함하는 피험체에 있어서의 해마 위축도를 판정하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 피험체의 검체에 있어서 상기 해마 위축 마커의 발현량을 측정하고, 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체(또는 환자)의 검체와, 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험자의 검체 각각의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식(판별 함수)에 상기에서 측정된 발현량을 대입하고, 그것에 의해 해마 위축도의 지표를 얻는 것을 포함하는 피험체에 있어서의 해마 위축도의 판정을 보조하는 방법 또는 피험체에 있어서의 해마 위축도의 지표를 얻는 방법을 제공한다. 해마 위축도의 지표로서는, 예를 들면 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율(%)을 들 수 있다.
일실시형태에서는 본 발명은 피험체의 검체에 있어서 상기 해마 위축 마커의 발현량을 측정하고, 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체(또는 환자)의 검체와, 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험자의 검체 각각의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 용적을 예측하는 것이 가능한 회귀식에 상기에서 측정된 발현량을 대입하고, 그것에 의해 해마 용적을 평가하는 것을 포함하는 피험체에 있어서의 해마 용적을 예측하는 방법을 제공한다. 회귀식의 작성에는 이하에 한정되지 않지만, 예를 들면 LASSO 회귀 분석 또는 부분적 최소 제곱법을 사용한 회귀 분석을 사용해도 좋다.
본 발명은 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 복수의 피험체 및 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 복수의 피험체의 검체 중의 상기 해마 위축 마커의 발현량을 in vitro에서 측정하는 제 1 스텝, 상기 제 1 스텝에서 얻어진 상기 해마 위축 마커의 발현량을 교사 샘플로서 판별식을 작성하는 제 2 스텝, 피험체의 검체에 있어서의 상기 해마 위축 마커의 발현량을 제 1 스텝과 마찬가지의 방법으로 in vitro에서 측정하는 제 3 스텝, 상기 제 2 스텝에서 얻어진 판별식에 제 3 스텝에서 얻어진 상기 해마 위축 마커의 발현량을 대입하고, 판별식으로부터 얻어진 결과에 의거하여 제 3 스텝에서 발현량을 측정한 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 제 4 스텝을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식은 임의의 판별 분석법, 예를 들면 피셔의 판별 분석 등의 선형 판별 분석, 마할라노비스 거리에 의한 비선형 판별 분석, 뉴럴 네트워크, C-SVC 등의 Support Vector Machine(SVM), 로지스틱 회귀 분석(특히, LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)법, Ridge 회귀, Elastic net를 사용한 로지스틱 회귀를 사용한 로지스틱 회귀 분석이나 주성분 분석을 사용한 다중 로지스틱 회귀), k-근방법, 결정목, 부분적 최소제곱(PLS) 회귀 등을 사용하여 작성할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
선형 판별 분석은 군 분류의 경계가 직선 또는 초평면일 경우, 식 1을 판별식으로서 사용해서 군의 소속을 판별하는 방법이다. 여기에서 x는 설명 변수, w는 설명 변수의 계수, w0은 정수항으로 한다.
판별식으로 얻어진 값을 판별 득점이라고 부르고, 새롭게 부여된 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로서 상기 판별식에 대입하고, 판별 득점의 부호에서 군 분류를 판별할 수 있다.
선형 판별 분석의 일종인 피셔의 판별 분석은 클래스 판별을 행하는 데에 적합한 차원을 선택하기 위한 차원 삭감법이며, 합성 변수의 분산(variance)에 착안하여 동일한 라벨을 갖는 데이터의 분산을 최소화함으로써 식별력이 높은 합성 변수를 구성한다(Venables, W. N. 등 저 Modern Applied Statistics with S.Fourth edition., Springer., 2002년). 피셔의 판별 분석에서는 식 2를 최대로 하는 것 같은 사영 방향 w를 구한다. 여기에서 μ는 입력의 평균, ng는 클래스 g에 속하는 데이터 수, μg는 클래스 g에 속하는 데이터의 입력의 평균이다. 분자·분모는 각각 데이터를 벡터 w의 방향으로 사영했을 때의 클래스 간 분산, 클래스 내 분산으로 되어 있으며, 이 비를 최대화함으로써 판별식 계수 wi를 구한다(카나모리 타카후미 등 저, 「패턴 인식」, 공립 출판(토쿄, 일본)(2009년), Richard O. 등 저, Pattern Classification Second Edition., Wiley-Interscience, 2000년).
마할라노비스 거리는 데이터의 상관을 고려한 식 3으로 산출되고, 각 군으로부터의 마할라노비스 거리의 가까운 군을 소속 군으로서 판별하는 비선형 판별 분석으로서 사용할 수 있다. 여기에서 μ는 각 군의 중심 벡터, S-1은 그 군의 분산 공분산 행렬의 역행열이다. 중심 벡터는 설명 변수 x로부터 산출되고, 평균 벡터나 중앙값 벡터 등을 사용할 수 있다.
SVM은 V.Vapnik가 고안한 판별 분석법이다(The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년). 분류해야 하는 군 분류가 기지의 데이터 세트의 특정 데이터 항목을 설명 변수, 분류해야 하는 군 분류를 목적 변수로 하고, 상기 데이터 세트를 기지의 군 분류를 올바르게 분류하기 위한 초평면이라고 불리는 경계면을 결정하고, 상기 경계면을 사용하여 데이터를 분류하는 판별식을 결정한다. 그리고 상기 판별식은 새롭게 부여되는 데이터 세트의 측정값을 설명 변수로서 상기 판별식에 대입함으로써 군 분류를 판별할 수 있다. 또한, 이때의 판별 결과는 분류해야 하는 군이어도 좋고, 분류해야 하는 군으로 분류될 수 있는 확률이어도 좋고, 초평면으로부터의 거리이어도 좋다. SVM에서는 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 비선형으로 사상한 공간에서의 2개의 요소의 내적이 각각의 원래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 것 같은 식을 커널이라고 부르고, 커널의 일례로서 리니어 커널, RBF(Radial Basis Function) 커널, 가우시안 커널을 들 수 있다. 커널에 의해 고차원으로 사상하면서 실제로는 사상된 공간에서의 특징의 계산을 피해서 커널의 계산만으로 최적인 판별식, 즉 판별식을 구성할 수 있다(예를 들면, 아소 히데키 등 저, 통계과학의 프런티어 6 「패턴 인식과 학습의 통계학 새로운 개념과 방법」, 이와나미 서점(토쿄, 일본)(2004년), Nello Cristianini 등 저, SVM 입문, 공립 출판(토쿄, 일본)(2008년)).
SVM법의 일종인 C-support vector classification(C-SVC)은 2군의 설명 변수로 학습을 행하여 초평면을 작성하고, 미지의 데이터 세트가 어느 쪽의 군으로 분류되는지를 판별한다(C.Cortes 등, 1995년, Machine Learning, 20권, p273-297).
본 발명의 방법에서 사용 가능한 C-SVC의 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다. 우선, 전체 피험체를 해마 위축 환자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자의 2군으로 군 분류한다. 피험체의 해마가 위축되어 있다 또는 해마가 위축되어 있지 않다고 판단하는 기준으로서는, 예를 들면 뇌 화상 진단(MRI)의 결과를 icobrain에 의해 정량화한 수치를 사용할 수 있다.
이어서, 나누어진 2군의 검체(예를 들면, 혈청 유래의 검체)의 망라적 발현량으로 이루어지는 데이터 세트(이하, 학습 검체군)를 준비하고, 상기 2군 사이에서 발현량에 명확한 차가 보이는 해마 위축 마커를 설명 변수, 상기 군 분류를 목적 변수(예를 들면, -1과 +1)로 한 C-SVC에 의한 판별식을 결정한다. 식 4는 최적화하는 목적 함수이며, 여기에서 e는 모든 입력 벡터, y는 목적 변수, a는 Lagrange 미정 승수 벡터, Q는 정정값 행렬, C는 제약 조건을 조정하는 파라미터를 나타낸다.
식 5는 최종적으로 얻어진 판별식이며, 판별식에 의해 얻어진 값의 부호에 의해 소속하는 군을 결정할 수 있다. 여기에서 x는 서포트 벡터, y는 군의 소속을 나타내는 라벨, a는 대응하는 계수, b는 정수항, K는 커널 함수이다.
커널 함수로서는, 예를 들면 식 6에서 정의되는 RBF 커널을 사용할 수 있다. 여기에서 x는 서포트 벡터, γ는 초평면의 복잡함을 조정하는 커널 파라미터를 나타낸다.
로지스틱 회귀는 1개의 카테고리 변수(2치 변수)를 목적 변수로 하고, 그 발생 확률을 복수의 설명 변수를 사용하여 예측하는 다변량 해석법이며, 하기 식 7로 나타내어진다.
LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)법이란 관측된 변수가 다수 존재할 경우의 변수 선택 및 조정의 방법 중 1개이며, Tibshirani에 의해 제안되었다(Tibshirani R., 1996년, J R Stat Soc Ser B, 58권, p267-88). Ridge 회귀란 가장 예로부터 제창되어 있는 정칙화의 방법이며, Hoerl에 의해 제안되었다(Hoerl, A.E., 1970년, Technometrics., 12권, p.55- 67). Elastic net란 LASSO법과 Ridge 회귀를 선형 결합한 모델이며, Zou에 의해 제안되었다(Zou, H., 2005년, J R Stat Soc Ser B, 67권, p.301- 320). LASSO법은 회귀 계수의 추정 시에 벌칙항을 도입함으로써 모델로의 과잉 적합을 억제하고, 몇 가지의 회귀 계수를 0으로 추정한다는 특징이 있다. Ridge 회귀도 모델의 계수의 추정을 행할 수 있고, 설명 변수가 표본수보다 클 경우에도, 표본수보다 많은 변수를 선택할 수 있다. 설명 변수 간에 강한 상관이 있을 경우, LASSO법에서는 상관이 높은 변수 중 1개만이 남고, 그 외에는 제로로 추정되지만, Ridge 회귀에서는 어느 쪽도 선택할 수 있다. Elastic net는 LASSO법에서 선택이 어려운 상관이 높은 설명 변수에 대해서도 변수 선택을 적절하게 행할 수 있고, 차원 삭감된 모델을 생성할 수 있다. LASSO법을 사용한 로지스틱 회귀에서는 식 8로 나타내어지는 로그 우도 함수를 최대화하도록 회귀 계수의 추정을 행한다.
주성분 분석(Principal Component Analysis)법이란 많은 변수에 의해 기술된 양적 데이터의 변수 간의 상관을 배제하고, 가능한 한 적은 정보의 손실로 소수개의 무상관한 합성 변수로 축약해서 분석을 행하는 방법이며, Pearson(PEARSON, K., 1901년, Philosophical Magazine, 시리즈6, 2(11)권, p559-572)과 Hotelling(HOTELLING, H., 1933년, Journal of Educational Psychology, 24권, p417-441, p498-520)에 의해 제안되었다. 주성분 분석의 결과, 얻어진 주성분 득점에 의해 어떤 데이터 점에 대한 기여의 크기를 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 하기 스텝 (a), (b), 및 (c):
(a) 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체의 검체 및 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험체의 검체에 있어서의 상기 해마 위축 마커의 발현량을 본 발명의 해마 위축 검출용 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머), 키트 또는 디바이스를 사용하여 측정하는 스텝,
(b) (a)에서 측정된 발현량의 측정값로부터 상기 식 1~3, 5, 및 6의 판별식을 작성하는 스텝,
(c) 해마 위축에 대해서 시험해야 하는 (미지의)피험체의 검체에 있어서의 상기 해마 위축 마커의 발현량을 본 발명의 해마 위축 검출용 핵산(예를 들면, 프로브 또는 프라이머), 키트 또는 디바이스를 사용하여 측정하고, (b)에서 작성한 판별식에 그것을 대입해서 얻어진 결과에 의거하여 피험체의 해마가 위축되어 있는 것 또는 해마가 위축되어 있지 않은 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 해마 위축이 의심되는 미지의 피험자 유래의 마커 발현량을 해마가 위축되어 있지 않은 피험자 유래의 대조와 비교해서 평가하는 스텝을 포함할 수 있다. 여기에서 식 1~3, 5 및 6의 식 중의 x는 설명 변수이며, 상기 해마 위축 마커의 발현량의 측정값을 포함한다. 구체적으로는 본 발명의 해마가 위축되어 있는 피험체와 해마가 위축되어 있지 않은 피험체를 판별하기 위한 설명 변수는 상기 해마 위축 마커의 발현량의 측정값이어도 좋고, 예를 들면 하기 발현량이어도 좋다:
서열번호 1~109 및 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그것에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 또는 그 변이체, 유도체, 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편(예를 들면, DNA)인 해마 위축 검출용 핵산을 사용하여 측정되는 해마가 위축되어 있는 피험체 및 해마가 위축되어 있지 않은 피험체의 검체(예를 들면, 혈청)에 있어서의 발현량.
이상에 나타내는 방법에서는 피험체 유래의 검체에 대해서 상기 피험체가 해마 위축을 갖는지의 여부(피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부)를 결정 또는 평가하기 위해서 1개 이상의 상기 해마 위축 마커의 발현량을 설명 변수로서 사용한 판별식이 필요하다. 특히, 1개의 해마 위축 마커의 발현량만을 사용한 판별식의 판별 정밀도를 올리기 위해서는 해마 위축 환자군(해마 위축 피험체군)과 해마가 위축되어 있지 않은 피험자군(정상자군/해마 비위축 피험체군)으로 이루어지는 2군 간의 발현량에 명확한 차가 있는 해마 위축 마커를 판별식에 사용하는 것이 바람직하다.
즉, 판별식의 설명 변수에 사용하는 해마 위축 마커의 결정은 다음과 같이 행하는 것이 바람직하다. 우선, 학습군으로 하는 해마 위축 환자군의 망라적 발현량과 해마가 위축되어 있지 않은 피험자군의 망라적 발현량을 데이터 세트로 하고, 파라메트릭 해석인 t 검정의 P값, 논파라메트릭 해석인 Mann-Whitney의 U 검정의 P값 또는 Wilcoxon 검정의 P값 등을 이용해서 상기 2군 간에 있어서의 각 해마 위축 마커의 발현량의 차의 크기를 구한다.
검정에 의해 얻어진 P값의 위험률(유의 수준)이, 예를 들면 5%, 1% 또는 0.01%보다 작을 경우에 통계학적으로 유의로 간주할 수 있다.
검정을 반복 행하는 것에 기인하는 제 1종의 과오의 확률의 증대를 보정하기 위해서 공지의 방법, 예를 들면 본페로니, 포름 등의 방법에 의해 보정할 수 있다(예를 들면, 나가타 야스시 등 저, 「통계적 다중 비교법의 기초」, scientist사(토쿄, 일본)(2007년)). 본페로니 보정을 예시하면, 예를 들면 검정에 의해 얻어진 P값을 검정의 반복 횟수, 즉 해석에 사용하는 해마 위축 마커수로 곱하고, 원하는 유의 수준과 비교함으로써 검정 전체에서의 제 1종의 과오를 발생하는 확률을 억제할 수 있다.
또한, 검정이 아니라 해마 위축 환자군의 발현량과 해마가 위축되어 있지 않은 피험자군의 발현량 사이에서 각각의 발현량의 중앙값의 발현비의 절대값(Fold change)을 산출하고, 판별식의 설명 변수에 사용하는 해마 위축 마커를 선택해도 좋다. 또한, 해마 위축 환자군과 해마가 위축되어 있지 않은 피험자군의 발현량을 사용하여 ROC 곡선을 작성하고, AUROC값을 기준으로 해서 판별식의 설명 변수에 사용하는 해마 위축 마커를 선택해도 좋다.
이어서, 여기에서 구한 발현량의 차가 큰 임의의 수의 해마 위축 마커를 사용하여 상기 여러 가지의 방법으로 산출할 수 있는 판별식을 작성한다. 최대의 판별 정밀도를 얻는 판별식을 구축하는 방법으로서, 예를 들면 P값의 유의 수준을 충족시킨 해마 위축 마커의 모든 조합으로 판별식을 구축하는 방법이나, 판별식을 작성하기 위해서 사용하는 해마 위축 마커를 발현량의 차가 큰 순서대로 1개씩 증가시키면서 반복해서 평가하는 방법 등이 있다(Furey TS. 등, 2000년, Bioinformatics., 16권, p906-14). 이 판별식에 대해서 별도의 독립된 해마 위축 환자 또는 해마가 위축되어 있지 않은 피험자의 발현량을 설명 변수에 대입하고, 이 독립의 해마 위축 환자 또는 해마가 위축되어 있지 않은 피험자에 대해서 소속하는 군의 판별 결과를 산출한다. 즉, 발견한 진단용 해마 위축 마커 세트 및 진단용 해마 위축 마커 세트를 사용하여 구축한 판별식을 독립된 검체군에서 평가함으로써 보다 불편적인 해마 위축을 검출할 수 있는 진단용 해마 위축 마커 세트 및 해마 위축을 판별하는 방법을 발견할 수 있다.
또한, 복수의 해마 위축 마커의 발현량을 설명 변수로서 사용하는 판별식을 작성할 때에는 상기와 같이 해마 위축 환자군 및 해마가 위축되어 있지 않은 피험자군 사이에서 발현량에 명확한 차가 있는 해마 위축 마커를 선택할 필요는 없다. 즉, 단독의 발현량에 명확한 차가 없더라도 복수의 발현량을 조합함으로써 판별 성능이 높은 판별식이 얻어지는 경우가 있다. 그 때문에 판별식에 사용하는 해마 위축 마커의 선택을 사전에 행하지 않고, 판별 성능이 높은 판별식의 탐색을 직접 행하는 방법도 활용할 수 있다.
또한, 판별식 작성할 때에는 설명 변수로서 상기 해마 위축 마커 이외의 적어도 1개의 해마 위축 관련 인자, 예를 들면 연령, 성별, ApoE4 알레르수 중 적어도 1개(예를 들면, 연령; 연령 및 성별; 연령 및 ApoE4 알레르수; 또는 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수)를 포함해도 좋다. 상기와 같이 해마는 연령에 따라 1년 간격으로 약 1% 정도 감소·위축되는 것이 알려져 있다. 또한, 뇌의 각 부위의 크기에는 남녀 차이가 있고, 해마는 여성 쪽이 크다는 보고도 있다. 또한, 알츠하이머병의 리스크 유전자인 ApoE4가 있으면 해마의 위축이 조기에 일어나고, 이것은 알레르수에 의존적인 현상이라는 보고도 있다. 따라서 해마 위축도에 관련되는 이들 인자를 miRNA와 조합함으로써 보다 환자의 해마 용적을 판별할 수 있는 마커가 가능하다고 생각된다.
또한, 상기 판별식의 판별 성능(범화성)의 평가에는 Split-sample법을 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 데이터 세트를 학습 검체군과 검증 검체군으로 분할하고, 학습 검체군에서 통계학적 검정에 의한 해마 위축 마커의 선택과 판별식 작성을 행하고, 상기 판별식으로 검증 검체군을 판별한 결과와 검증 검체군이 소속하는 진짜 군을 사용하여 정밀도, 감도, 및 특이도를 산출하고, 판별 성능을 평가한다. 한편, 데이터 세트를 분할하지 않고, 전체 검체를 사용하여 통계학적 검정에 의한 해마 위축 마커의 선택과 판별식 작성을 행하고, 신규로 준비한 검체를 상기 판별식으로 판별해서 정밀도, 감도, 및 특이도를 산출하고, 판별 성능을 평가할 수도 있다.
본 발명은, 또한 상기 군 A로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드 및 경우에 의해 상기 군 B로부터 선택되는 적어도 1개의 miRNA인 폴리뉴클레오티드의 해마 위축의 검출을 위한 해마 위축 마커로서의 사용도 제공한다.
(실시예)
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.
[실시예 1]
<검체의 채취>
국립장수의료연구 센터에서 인폼드 컨센트를 얻은 인간 피험자 합계 1,126인(표 2)으로부터 BD 베큐테이너 채혈관 219AFBZX00109000(Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.)을 사용하여 각각 혈청을 채취했다.
[표 2]
<totalRNA의 추출>
검체로서 상기 합계 1,126명 각각으로부터 얻어진 혈청 300μL로부터 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries, Inc.(일본)) 중의 RNA 추출용 시약을 사용하여 동일 회사가 정하는 프로토콜에 따라서 totalRNA를 얻었다.
<발현량의 측정>
검체로서 상기 합계 1,126명의 혈청 각각으로부터 얻은 totalRNA 중의 miRNA를 3D-Gene(등록상표) miRNA Labeling kit(Toray Industries, Inc.)를 사용하여 동일 회사가 정하는 프로토콜에 의거하여 형광 표지했다. 올리고 DNA칩으로서 miRBase release 21에 등록되어 있는 miRNA 중 2,565종의 miRNA 각각과 상보적인 서열을 갖는 프로브를 탑재한 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(Toray Industries, Inc.)을 사용하고, 동일 회사가 정하는 프로토콜에 의거하여 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이제이션 및 하이브리다이제이션 후의 세정을 행했다. 올리고 DNA칩을 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries, Inc.)를 사용하여 스캔 하고, 화상을 취득해서 3D-Gene(등록상표) Extraction(Toray Industries, Inc.)에 의해 형광 강도를 수치화했다. 수치화된 형광 강도를 바닥을 2의 로그값으로 변환해서 발현량으로 하고, 블랭크값의 감산을 행하고, 결손값은 시그널값 0.1로 치환했다. 그 결과, 상기 1,126명의 혈청에 대한 망라적인 miRNA의 발현량을 얻었다.
1,126 검체 중 본 연구용으로 사전에 규정한 표준 작업서에 따라 혈청 채취된 271 검체를 선별했다. 상기와 같이 해마는 가령과 함께 위축되는 것이 알려져 있기 때문에 이 안으로부터 연령의 이상치를 제거하기 위해서 범위를 60세로부터 90세까지 한정함으로써 해마 위축의 판별 분석에 사용하는 합계 264 검체를 추가로 선별했다.
판별 분석을 행하는 경우에는 각 검체군을 이하의 각 실시예에서 나타내는 바와 같이 학습 검체군과 교차 검증 검체군, 독립 검증 검체군으로 나누었다. 수치화된 miRNA의 발현량을 사용한 계산 및 통계 해석은 R언어 3.5.2(R Core Team(2018). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/.) 및 MASS 패키지 7. 3. 45(Venables, W. N. & Ripley, B. D.(2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)를 사용해서 실시했다.
<전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율의 산출>
상기 264명의 피험자에 대해서 뇌의 MRI 화상을 취득하고, 이 화상을 뇌 화상 해석 프로그램 Icobrain(Icometrix사)을 사용하여 수치화하고, 뇌의 각 부위의 정규화된 용적(체적)의 정량값을 얻었다. 이 정량값에 의거하여 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율을 산출했다.
<ApoE4 알레르수의 결정>
상기 264명의 피험자에 대해서 말초혈세포로부터 DNA를 추출하고, 차세대 시퀀서를 사용하여 전체 서열 해석을 실시했다. 이 중, APOE 유전자의 유전자 다형을 해석하고, 특히 ApoE4 알레르수를 측정했다.
[실시예 2]
<단일의 miRNA에 의한 해마 위축군과 비위축군의 비교>
본 실시예에서는 해마 위축도(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율을 지표로 한다)의 상이한 2군을 비교해서 발현량에 유의차가 보이는 단일의 miRNA를 해마 위축 마커로서 선정했다. 하기 실시예 2-(1)~2-(4)에서는 해마 위축도의 역치를 4가지로 나누어서 시행하고, 각각의 역치에 있어서 해마 위축군과 해마 비위축군을 설정해서 마커의 선정을 행했다.
구체적으로는 각 마커에 대해서 상기 실시예 1에서 얻은 각 miRNA 발현량에 대해서 내인성 컨트롤(miR-149-3p, miR-2861, miR-4463)을 사용해서 보정했다. 또한, 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해서 해마 위축군 또는 해마 비위축군 중 어느 하나에 있어서 90% 이상의 검체에서 2의 4승 이상의 발현량을 갖는 210종의 miRNA를 선택해서 해석 대상으로 했다.
(1) 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.60% 이하인 해마 위축군 1과 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.63% 이상인 해마 비위축군 1의 비교
전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.60% 이하인 해마 위축군 1(132검체)과 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.63% 이상인 해마 비위축군 1(132검체)의 2군 간의 발현량에 통계적 유의차가 있는 miRNA/유전자를 평가하기 위해서 등분산을 가정한 양측 t 검정을 행하여 P값을 산출했다. 마커로서 P값이 0.1 미만이 되거나 또는 해마 위축군과 해마 비위축군의 로그 변환한 유전자 발현량의 차분(Fold Change)의 절대값이 측정 오차로서 추정되는 0.2보다 큰 miRNA/유전자를 선택하고, 결과를 표 3에 기재했다.
이렇게 해서 hsa-miR-3131, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-4706, hsa-miR-5001-5p, hsa-miR-3180-3p, hsa-miR-642b-3p, hsa-miR-4655-5p, hsa-miR-6819-5p, hsa-miR-937-5p, hsa-miR-4688, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-7107-5p, hsa-miR-4271, hsa-miR-1229-5p, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6076, hsa-miR-6762-5p, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6732-5p, hsa-miR-3195, hsa-miR-7150, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-1249-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-4689, hsa-miR-3141, hsa-miR-6840-3p, hsa-miR-3135b, hsa-miR-1914-3p, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-6848-5p, hsa-miR-3620-5p, hsa-miR-6825-5p, hsa-miR-5739, hsa-miR-3663-3p, hsa-miR-4695-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3679-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR-7110-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4327, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4530, hsa-miR-6771-5p, hsa-miR-614, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-6891-5p, hsa-miR-6124, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-4442, hsa-miR-7977, hsa-miR-6785-5p, hsa-miR-4497, hsa-miR-8071, hsa-miR-663b, hsa-miR-3180, hsa-miR-1228-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-6088, hsa-miR-6805-3p, hsa-miR-4640-5p, hsa-miR-6721-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-711, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-4525, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-6756-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-6075, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4728-5p, hsa-miR-4534, hsa-miR-4758-5p, hsa-miR-8063, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-1909-3p, hsa-miR-887-3p, hsa-miR-4745-5p, hsa-miR-4433a-3p, hsa-miR-5090, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-3648, hsa-miR-3196, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-6775-5p, hsa-miR-6087, hsa-miR-6765-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-8072, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-6800-5p, hsa-miR-4634, hsa-miR-4486, hsa-miR-6727-5p, hsa-miR-4505, 및 hsa-miR-4725-3p가 선택되었다. 이들에 대응하는 miRNA는 각각 서열번호 1~64 및 110~163의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
이 중, 해마 위축의 유무를 검사하기 위한 마커로서 신규로 발견된 miRNA는 서열번호 1~64로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
[표 3]
(2) 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.59% 이하인 해마 위축군 2와 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.64% 이상인 해마 비위축군 2의 비교
해마 위축도가 보다 극단적으로 상이한 2군을 비교함으로써 실시예 2-(1)을 심화시킨 해석을 행했다. 역치를 보다 낮게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.59% 이하인 해마 위축군 2(105검체)와, 역치를 보다 높게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.64% 이상인 해마 비위축군 2(105검체)의 2군 간에서 비교를 행했다.
실시예 2-(1)과 마찬가지로 2군 간의 비교에서 P값이 0.1 미만이 되거나 또는 Fold Change의 절대값이 0.2 이상이 되는 miRNA/유전자를 선택하고, 결과를 표 4에 기재했다.
이렇게 해서 실시예 2-(1)에서 선택된 miRNA/유전자에 추가하여 새롭게 hsa-miR-4251, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-6870-5p, hsa-miR-4484, hsa-miR-4476, hsa-miR-4454, hsa-miR-1538, hsa-miR-320b, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-328-5p, 및 hsa-miR-6820-5p가 선택되었다. 이들에 대응하는 miRNA는 각각 서열번호 65~69, 71, 및 164~168의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
이 중, 해마 위축의 유무를 검사하기 위한 마커로서 신규로 발견된 miRNA는 서열번호 65~69 및 71로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
[표 4]
(3) 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.57% 이하인 해마 위축군 3과 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.68% 이상인 해마 비위축군 3의 비교
해마 위축도가 보다 극단적으로 상이한 2군을 비교함으로써 실시예 2-(2)를 심화시킨 해석을 행했다. 역치를 보다 낮게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.57% 이하인 해마 위축군 3(88검체)과, 역치를 보다 높게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.68% 이상인 해마 비위축군 3(88검체)의 2군 간에서 비교를 행했다.
실시예 2-(1) 및 2-(2)와 마찬가지로 2군 간의 비교에서 P값이 0.1 미만이 되거나 또는 Fold Change의 절대값이 0.2 이상이 되는 miRNA/유전자를 선택하고, 결과를 표 5에 기재했다.
이렇게 해서 실시예 2-(1) 및 2-(2)에서 선택된 miRNA/유전자에 추가하여 새롭게 hsa-miR-6749-5p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-4787-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-7704, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-3197, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6885-5p, hsa-miR-6803-5p, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-6879-5p, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-4739, hsa-miR-6089, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-2861, hsa-miR-4492, hsa-miR-4294, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1469, hsa-miR-6752-5p, hsa-miR-4730, hsa-miR-6126, hsa-miR-6869-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-8069, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-3665, hsa-miR-638, hsa-miR-762, hsa-miR-4466, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-1237-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-3656, hsa-miR-4488, hsa-miR-4281, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6784-5p, hsa-miR-6786-5p, hsa-miR-4741, hsa-miR-1343-5p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-3960, hsa-miR-128-2-5p, hsa-miR-6743-5p, hsa-miR-663a, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1268b, hsa-miR-4651, hsa-miR-3178, 및 hsa-miR-4463이 선택되었다. 이들에 대응하는 miRNA는 각각 서열번호 70, 72~107, 및 169~200의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
이 중, 해마 위축의 유무를 검사하기 위한 마커로서 신규로 발견된 miRNA는 서열번호 70, 72~107로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이다.
[표 5]
(4) 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.38% 이하인 해마 위축군 4와 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.86% 이상인 해마 비위축군 4의 비교
해마 위축도가 보다 극단적으로 상이한 2군을 비교함으로써 실시예 2-(3)을 심화시킨 해석을 행했다. 역치를 극단적으로 낮게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.38% 이하인 해마 위축군 4(5검체)와, 역치를 극단적으로 높게 설정한 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.86% 이상인 해마 비위축군 4(5검체)의 2군 간에서 비교를 행했다.
실시예 2-(1)~2-(3)과 마찬가지로 2군 간의 비교에서 P값이 0.1 미만이 되거나 또는 Fold Change의 절대값이 0.2 이상이 되는 miRNA/유전자를 선택하고, 결과를 표 6에 기재했다.
이렇게 해서 실시예 2-(1)~2-(3)에서 선택된 miRNA/유전자에 추가하여 새롭게 hsa-miR-3621 및 hsa-miR-4763-3p가 선택되었다. 이들에 대응하는 miRNA는 각각 서열번호 108, 109의 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드이며, 해마 위축의 유무를 검사하기 위한 마커(해마 위축 마커)로서 신규로 발견되었다.
[표 6]
이상의 서열번호 1~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 각각 단독으로 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 판별 가능한 마커이다.
[실시예 3]
<소수(2~5종)의 miRNA 마커의 조합에 의한 해마 위축 환자의 판별(로지스틱 회귀 분석에 의한 판별)>
본 실시예에서는 2~5종의 miRNA 마커로 이루어지는 조합에 대해서 판별식을 작성한 후에 독립 검증 검체군(표 7)에 있어서 판별 성능을 평가하고, 성능이 높은 판별식에 사용할 수 있는 miRNA/유전자를 추출함으로써 해마 위축을 검출 가능한 miRNA 마커의 조합을 취득했다.
보다 구체적으로는 실시예 2-(3)에서 사용한 해마 위축군 3(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.57% 이하인 88검체)과, 해마 비위축군 3(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.68% 이상인 88검체)을 사용하여 해마 위축도를 판별 가능한 miRNA 마커를 탐색했다. 이 중, 해마 위축군과 해마 비위축군 각각에 있어서 73검체를 학습·교차 검증 검체군으로, 나머지의 15검체를 독립 검증 검체군으로 나누었다(표 7).
[표 7]
학습·교차 검증 검체군에 대해서는 추가로 검체를 해마 위축군과 해마 비위축군의 양쪽을 각각 3분할하고, 분할한 3분의 2를 학습 검체군(학습군), 3분의 1을 교차 검증 검체군(교차 검증군)이라고 했다. 교차 검증 검체군은 3회 바꿔 넣고, 교차 검증 검체군을 바꿔 넣을 때마다 학습 검체군을 사용하여 판별식 구축을 행했다. 또한, 분할 방법은 10회 변경했다.
2~5종의 miRNA 마커로 이루어지는 조합에 대해서 학습 검체군을 사용하여 LASSO법에 의한 로지스틱 회귀 분석을 행하고, 해마 위축을 판별하는 판별식을 구축했다. 구축한 판별식 중, 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에 있어서의 곡선하 면적(AUC; Area Under the Curve)이 0.8 이상인 판별식에 포함되는 miRNA 마커의 조합(서열번호로 나타낸다)과, 산출한 각 군에 있어서의 AUC, 감도, 및 특이도를 표 8에 나타냈다. 마커수 2종의 경우, 서열번호 110 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 학습·교차 검증 검체군에서 설정한 양 군(해마 위축군, 해마 비위축군)을 판별하는 역치(0.5)를 사용해서 해마 위축의 적중률을 산출한 결과, 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.862, 감도 80.0%, 특이도 86.7%가 얻어졌다. 마커수 3종의 경우, 예를 들면 서열번호 1, 110, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 마찬가지로 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.898, 감도 73.3%, 특이도 93.3%가 얻어졌다. 마커수 4종의 경우, 예를 들면 서열번호 1, 110, 114, 및 135로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 마찬가지로 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.92, 감도 80.0%, 특이도 86.7%가 얻어졌다. 마커수 5종의 경우, 예를 들면 서열번호 1, 110, 114, 127, 및 135로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 마찬가지로 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.902, 감도 86.7%, 특이도 73.3%가 얻어졌다.
[표 8]
이상으로부터 적어도 서열번호 1~3, 68, 110, 111, 114, 127, 135, 137, 142, 149, 152, 및 155로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 이들을 2종 이상 조합했을 때 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
[실시예 4]
<소수(5, 6종)의 miRNA 마커의 조합에 의한 해마 위축 환자의 판별(피셔의 판별 분석에 의한 판별)>
실시예 3에서는 LASSO법에 의해 2~5종의 miRNA 마커로 이루어지는 조합에 대해서 판별식을 작성했지만, 2군의 판별 성능을 보다 향상시키기 위해서 본 실시예에서는 피셔의 판별 분석을 사용하여 판별을 행했다.
이하의 실시예 4-(1) 및 4-(2)에서는 실시예 2-(1)에서 사용한 해마 위축군 1(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.60% 이하인 132검체)과 해마 비위축군(전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.64% 이상인 132검체)을 사용하여 해마 위축도를 판별 가능한 miRNA 마커를 탐색했다. 이 중, 해마 위축군과 해마 비위축군 각각에 있어서 전체의 6분의 5인 110검체를 학습·교차 검증 검체군으로, 나머지의 6분의 1인 22검체를 독립 검증 검체군으로 나누었다(표 9).
[표 9]
학습·교차 검증 검체군의 학습 검체군과 교차 검증 검체군으로의 분할·판별식 구축을 실시예 3과 마찬가지로 실시했다.
(1) 마커 5종을 사용한 경우
상기 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 LASSO법에 의해 miRNA 발현량의 상관성이 높은 유사 마커를 제외한 후에 P값 상위 20종의 miRNA 마커를 선택했다. 이 20종 중 5종의 miRNA의 조합을 전부 한 번에 사용해서 피셔 판별 방법에 의해 해마가 위축되어 있는지의 여부를 판별하는 판별식을 구축했다. 학습·교차 검증 검체군에서 구축한 판별식의 판별 성능을 평가하기 위해서 정밀도, 감도, 및 특이도를 산출하고, 또한 독립 검증 검체군을 사용하여 그 판별식의 판별 성능을 검증했다.
구축한 판별식 중 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에 있어서의 AUC가 0.8 이상인 판별식에 포함되는 miRNA 마커의 조합(서열번호로 나타낸다)과, 산출한 각 군에 있어서의 AUC, 감도, 및 특이도를 표 10에 나타냈다. 마커수 5종의 경우, 예를 들면 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 서열번호 1, 110, 114, 125, 및 126으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것으로서 그들 을 사용하여 구축한 판별식은 해마 위축군과 해마 비위축군을 판별하는 판별 득점의 역치를 0(제로)으로 설정하고 있으며, 이 식을 사용하여 해마 위축의 적중률을 산출하면 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.855, 감도 80.0%, 특이도 80.0%가 얻어졌다.
(2) 마커 6종을 사용한 경우
또한, 마커수를 6종으로 증가시켰을 경우에 판별식의 판별 성능이 향상되는지 검증했다. 상기 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 LASSO법에 의해 miRNA 발현량의 상관성이 높은 유사 마커를 제외한 후에 P값 상위 40종의 miRNA 마커를 선택했다. 그 외에는 실시예 4-(1)과 마찬가지로 행했다.
구축한 판별식 중 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에 있어서의 AUC가 0.8 이상인 판별식에 포함되는 miRNA 마커의 조합(서열번호로 나타낸다)과, 산출한 각 군에 있어서의 AUC, 감도, 및 특이도를 표 10에 나타냈다. 마커수 6종의 경우, 예를 들면 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 서열번호 26, 66, 110, 112, 114, 및 165로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것으로서 그들을 사용해서 구축한 판별식은 해마 위축군과 해마 비위축군을 판별하는 판별 득점의 역치를 0(제로)으로 설정하고 있으며, 이 식을 사용하여 해마 위축의 적중률을 산출한 결과, 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.945, 감도 80.0%, 특이도 95.0%가 얻어졌다.
[표 10]
이상으로부터 적어도 서열번호 1, 26, 65, 66, 71, 110, 112, 114, 125~127, 162, 164~166으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 이들을 5종 이상 조합했을 때 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
[실시예 5]
<5종 이상의 miRNA 마커와 해마 위축 관련 인자의 조합을 사용한 해마 위축 환자의 판별(로지스틱 회귀 분석에 의한 판별)>
본 실시예에서는 판별에 사용하는 마커수를 한정하지 않을 경우의 베리에이션을 검토하는 것을 목적으로 해서 LASSO법을 사용한 로지스틱 회귀 분석을 행했다. 또한, 해마 위축 관련 인자로서 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 판별식에 추가함으로써 판별 성능의 향상을 검토했다.
실시예 4와 동일한 검체를 표 9와 마찬가지의 검체군 및 검체수로 나누어 사용했다. 단, 학습·교차 검증 검체군과 독립 검증 검체군으로의 분할 나누기는 검체를 랜덤으로 바꿔 넣어 30가지 행했다. 실시예 2에서 해석 대상으로 한 210종의 miRNA의 발현량 측정값 및 피험자의 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 LASSO법을 사용한 로지스틱 회귀 분석을 행하고, 해마가 위축되어 있는지의 여부를 판별하는 판별식을 구축했다. 구축한 판별식은 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 정밀도, 감도, 및 특이도를 산출해 판별 성능을 평가한 것에 추가하여 독립 검증 검체군을 사용하여 판별 성능을 더 검증했다.
구축한 판별식 중 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에 있어서의 AUC가 0.9 이상인 판별식에 포함되는 miRNA 마커의 조합(서열번호로 나타낸다)과, 산출한 각 군에 있어서의 AUC, 감도, 특이도를 표 11에 나타냈다. 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 사용했을 경우, 예를 들면 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 서열번호 179, 155, 142, 188, 127, 146, 1, 189, 110, 4, 200, 193, 175, 118, 63, 152, 111, 180, 39, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 그들을 사용하여 구축한 판별식은 해마 위축군과 해마 비위축군을 판별하는 판별 득점의 역치를 0(제로)으로 설정하고 있으며, 이 식을 사용하여 해마 위축의 적중률을 산출한 결과, 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 0.986, 감도 86.4%, 특이도 95.5%가 얻어졌다.
[표 11]
또한, 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에서의 판별 성능에 대해서 AUC가 0.8 이상인 판별식에 사용되는 miRNA 마커로서 서열번호 1~28, 30~64, 67~73, 75~122, 124, 125, 127~156, 158~163, 167~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드가 선택되고, 이들을 임의로 조합했을 때 해마 위축군과 해마 비위축군을 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
이상에서 적어도 서열번호 1~7, 9~14, 16~21, 23~26, 30~32, 34, 35, 37~48, 50~56, 58~63, 67~73, 75, 77~93, 95~106, 108~111, 113~121, 124, 125, 127~129, 132~138, 140~143, 145, 146, 148~150, 152~155, 159~161, 163, 167~169, 171, 172, 174~189, 191~194, 및 196~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 이들을 복수종 조합했을 때 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 정밀도 좋게(AUC로 해서 0.9 이상) 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
[실시예 6]
<복수의 miRNA 마커와 해마 위축 관련 인자의 조합을 사용했다, 해마 용적이 보다 극단적으로 상이한 2군의 판별(로지스틱 회귀의 판별)>
실시예 6에서는 이하의 두개를 목적으로 해서 해석을 행했다:
목적 1: 해마 위축도가 실시예 5보다 극단적으로 상이한 2군을 비교함으로써 실시예 5를 심화시킨 해석을 행하는 것,
목적 2: 판별식 구축에 있어서 학습, 검증에 사용하는 검체수를 줄였을 경우에도 AUC가 0.9를 초과하는 마커 세트가 얻어지는지 검토를 행하는 것.
실시예 3과 동일한 검체, 즉 해마 위축군으로서 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.57% 이하인 88검체와, 해마 비위축군으로서 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율이 0.68% 이상인 88검체를 표 7과 마찬가지로 학습·교차 검증 검체군과 독립 검증 검체군으로 나누었다. 이 학습·교차 검증 검체군과 독립 검증 검체로의 나누기를 검체를 랜덤으로 바꿔 넣어 30회 행했다. 또한, 실시예 3과 마찬가지로 학습·교차 검증 검체군에 대해서 학습 검체군(학습군) 및 교차 검증 검체군으로의 분할을 행했다. 실시예 2에 있어서 해석 대상으로 한 210종의 miRNA의 발현량 측정값 및 피험자의 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 LASSO법을 사용한 로지스틱 회귀 분석을 행하고, 해마가 위축되어 있는지의 여부를 판별하는 판별식을 구축했다. 구축한 판별식은 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 정밀도, 감도, 및 특이도를 산출해 판별 성능을 평가한 것에 추가하여 독립 검체 검증군을 더 사용하여 판별 성능을 검증했다.
구축한 판별식 중 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에 있어서의 AUC가 0.9 이상인 판별식에 포함되는 miRNA 마커의 조합(서열번호로 나타낸다)과, 산출한 각 군에 있어서의 AUC, 감도, 특이도를 표 12에 나타냈다. 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 사용했을 경우, 예를 들면 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 154, 110, 128, 100, 152, 133, 159, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량에 관한 것이며, 그들을 사용하여 구축한 판별식은 해마 위축군과 해마 비위축군을 판별하는 판별 득점의 역치를 0.5로 설정하고 있으며, 이 식을 사용하여 해마 위축의 적중률을 산출한 결과, 독립 검증 검체군에 있어서의 판별 성능으로서 AUC 1.0, 감도 100.0%, 특이도 100.0%가 얻어졌다. 이 분석 결과로서의 판별 득점도(A, B)와 ROC(Receiver Operating Characteristic; 수신자 동작 특성) 곡선(C, D)을 도 2에 나타낸다. 여기에서 판별 득점(스코어; score)은 0~1의 수치를 취하고, 도면 중의 점선(판별 득점 0.5)은 해마가 위축되어 있는지의 여부를 판별하는 판별 경계를 나타낸다. 판별 득점도에 나타낸 판별 득점은 상기 13종의 miRNA(서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 154, 110, 128, 100, 152, 133, 159, 및 114)를 사용해서 작성한 판별식에 각 검체의 miRNA 발현량의 측정값과 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 대입함으로써 산출했다. 도 2A, 도 2B는 얻어진 판별 득점(score)을 세로축으로 하고, 검체군을 가로축으로 해서 나타낸 것이다. ROC 곡선은 miRNA 마커를 사용하여 산출한 감도를 세로축으로 하고, 특이도를 가로축으로 해서 나타냈다(도 2C, 도 2D).
[표 12]
또한, 교차 검증 검체군 및 독립 검증 검체군에서의 판별 성능에 관해서 AUC 0.8 이상인 판별식에 사용되는 마커로서 서열번호 1~5, 9~13, 16~18, 20, 21, 23~26, 29~32, 37~39, 41, 42, 44, 45, 47~63, 67~75, 77~88, 90~94, 96~102, 104~111, 113, 114, 117, 118, 120, 121, 123~125, 127~129, 133~138, 141~143, 145~150, 152~159, 161~163, 167~169, 171~183, 185~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드가 선택되어 이들을 임의로 조합했을 때 해마 위축 환자와 해마 비위축 환자를 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
본 실시예에서는 해마 위축도가 극단적으로 상이한 2군의 검체를 사용하여 판별식을 구축했지만, 구축·검증된 판별식으로부터 얻어진 판별 득점은 실제로 뇌 MRI 화상으로부터 얻어진 전체 뇌에 대한 해마 용적의 비교적 높은 상관성을 갖고 회귀했다. 예를 들면, 학습·교차 검증 검체군에 있어서 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 154, 110, 128, 100, 152, 133, 159, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량 및 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 조합해서 구축한 판별식으로부터 얻어진 판별 득점과, 해마 위축도는 상관하고 있었다. 구체적으로는, 예를 들면 그 판별식으로부터 얻어진 판별 득점이 -2 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.69% 이상이며, 판별 득점이 -2 이상 0 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.61% 이상 0.69% 미만이며, 판별 득점이 0 이상 2 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.53% 이상 0.61% 미만이며, 판별 득점이 2 이상 4 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.45% 이상 0.53 미만이며, 판별 득점이 4 이상의 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.45% 미만이라고 예측할 수 있다.
이상으로부터 서열번호 1~5, 9,10, 12, 13, 16~18, 20, 21, 24~26, 29~32, 37~39, 41, 42, 44, 45, 47~59, 61~63, 67~71, 73~75, 77~88, 90~94, 96~102, 104~111, 113, 114, 117, 118, 121, 123, 125, 127, 128, 133~138, 141~143, 145~150, 152~159, 161~163, 167~169, 171~180, 182, 183, 185~194, 196~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 이들을 복수종 조합했을 때 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 정밀도 좋게(AUC 0.9 이상) 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
또한, 연령, 성별, ApOE4 알레르수 등 해마 위축에 관련이 깊은 인자를 설명 변수로서 장착함으로써 보다 적은 마커로 이루어지는 판별식이나, 보다 고성능인 판별식이 얻어지는 것이 나타내어졌다.
[실시예 7]
<회귀식 구축에 의한 해마 위축도의 판별 및 해마 용적의 예측>
본 실시예에서는 해마의 용적을 예측 가능한 보다 정량성이 높은 마커를 선택했다. 구체적으로는 해마 위축군과 해마 비위축군의 2군 비교가 아니라, miRNA 발현량, 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 목적 변수인 해마의 용적값을 예측하기 위한 선형 회귀 분석을 행했다.
실시예 1에서 선별해서 해마 위축의 판별 분석에 사용한 합계 264검체 중 전체의 2분의 1인 132검체를 학습·교차 검증 검체군으로, 나머지의 2분의 1인 132검체를 독립 검증 검체군으로 나누었다(표 13).
[표 13]
(1) LASSO 회귀 분석에 의한 해마 위축 마커 탐색
상기 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 LASSO 회귀에 의해 평균 제곱 오차(MSE)가 최소가 되는 것 같은 λ의 최적값을 구하고, 학습·교차 검증 검체군을 10분할한 중의 1분할에서 교차 검증을 행하고, 최적 λ를 취한은 식을 독립 검증군에서 평가하고, 회귀식의 성능(상관 계수 R2, RMSE, MAE)을 산출했다.
우선, 실시예 2와 마찬가지로 miRNA 발현량을 보정했다. 이어서, 실시예 2에서 해석 대상으로 한 210종의 miRNA의 발현량, 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수에 대해서 LASSO 회귀 분석을 행하고, 해마의 용적을 예측 가능한 회귀식을 구축하고, 독립 검증 검체군을 사용하여 구축한 회귀식의 판별 성능을 검증했다.
구축한 회귀식의 R2, RMSE, MAE를 표 14에 나타냈다. 연령을 설명 변수로서 추가했을 경우, 서열번호 155, 188, 127, 5, 198, 189, 110, 176, 143, 102, 148, 101, 75, 109, 199, 145, 54, 174, 106, 152, 133, 2, 20, 51, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량을 사용하여 구축한 회귀식은 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 회귀 성능으로서 R2가 0.621, RMSE가 1.187, MAE가 0.940이며, 독립 검증 검체군에 있어서의 회귀 성능은 R2가 0.488, RMSE가 1.393, MAE가 1.117이었다.
본 회귀식으로부터 얻어진 판별 득점은 실제로 뇌 MRI 화상으로부터 얻어진 해마 용적의 정량값과 높은 상관성을 갖고 회귀했다. 예를 들면, 학습 검체군에 있어서 서열번호 155, 137, 188, 127, 196, 154, 110, 128, 100, 152155, 188, 127, 5, 198, 189, 110, 176, 143, 102, 148, 101, 75, 109, 199, 145, 54, 174, 106, 152, 133, 2, 20, 51, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량 및 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 조합해서 구축한 판별식으로부터 얻어진 판별 득점과, 해마 용적의 정량값 및 해마 위축도는 상관하고 있었다.
예를 들면, 그 판별식으로부터 얻어진 판별 득점이 6 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.44% 미만이며, 판별 득점이 6 이상 8 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.44% 이상 0.59% 미만이며, 판별 득점이 8 이상 10 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.59% 이상 0.75% 미만이며, 판별 득점이 10 이상인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.75% 이상이라고 예측할 수 있다.
[표 14]
(2) 부분적 최소 제곱법을 사용한 회귀 분석에 의한 해마 위축 마커 탐색
본 실시예에서는 상기 학습·교차 검증 검체군을 사용하여 부분적 최소 제곱법(PLS)을 사용한 회귀 분석에 의한 좌표 변화를 행했다. 설명 변수의 값을 평균과 표준 편차를 사용하여 Z 스코어(Z-score)화하고, miRNA나 연령인자가 서로 무상관이 되도록 선형 변환한 변수를 사용해서 회귀했다. 설명 변수를 변수 중요도 사영(VIP)의 역치(=0.6)에 의해 선택하고, 학습·교차 검증 검체군 중 1검체로 교차 검증을 행하고, 최적인 변수를 사용한 모델을 독립 검증 검체군에서 평가하고, 회귀 성능(상관 계수 R2, RMSE, MAE)을 산출했다.
우선, 실시예 2와 마찬가지로 miRNA 발현량을 보정했다. 이어서, 마찬가지의 210종의 miRNA 발현량, 연령, 성별, 및 ApoE4 알레르수에 대해서 부분적 최소 제곱법에 의한 회귀 분석을 행하여 해마의 용적을 측정(예측)할 수 있는 회귀식을 구축하고, 독립 검증 검체군을 사용하여 그 회귀 성능을 검증했다.
구축한 회귀식의 R2, RMSE, MAE를 표 15에 나타냈다. 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 설명 변수로서 추가했을 경우, 서열번호 179, 121, 155, 137, 132, 87, 168, 142, 188, 127, 85, 94, 5, 1, 162, 80, 196, 161, 160, 84, 53, 17, 198, 187, 189, 110, 6, 124, 9, 123, 136, 74, 78, 4, 90, 176, 143, 200, 102, 148, 185, 86, 76, 153, 193, 175, 192, 43, 75, 100, 109, 169, 199, 97, 145, 62, 125, 21, 48, 63, 98, 88, 83, 59, 135, 3, 47, 54, 96, 174, 131, 92, 71, 73, 106, 147, 152, 27, 133, 113, 39, 91, 197, 159, 149, 2, 82, 34, 104, 61, 77, 51, 150, 182, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량을 사용한 회귀식은 학습·교차 검증 검체군에 있어서의 회귀 성능으로서 R2가 0.763, RMSE가 0.975, MAE가 0.746이었다. 또한, 그 회귀식의 독립 검증 검체군에 있어서의 회귀 성능은 R2가 0.508, RMSE가 1.307, MAE가 1.021이었다.
[표 15]
도 3에 실시예 7-(2)에서 얻어진 해마의 용적(정량값)과 설명 변수에 의한 회귀 직선을 나타냈다.
본 항에서는 해마 위축의 정량값(해마의 용적)을 miRNA나 연령, 성별, ApoE4 알레르수에 의해 예측할 수 있는 회귀식을 얻었다. 또한, 본 회귀식으로부터 얻어진 판별 득점은 실제로 뇌 MRI 화상으로부터 얻어진 해마 용적의 정량값과 높은 상관성을 갖고 회귀했다.
예를 들면, 학습 검체군에 있어서 서열번호 179, 121, 155, 137, 132, 87, 168, 142, 188, 127, 85, 94, 5, 1, 162, 80, 196, 161, 160, 84, 53, 17, 198, 187, 189, 110, 6, 124, 9, 123, 136, 74, 78, 4, 90, 176, 143, 200, 102, 148, 185, 86, 76, 153, 193, 175, 192, 43, 75, 100, 109, 169, 199, 97, 145, 62, 125, 21, 48, 63, 98, 88, 83, 59, 135, 3, 47, 54, 96, 174, 131, 92, 71, 73, 106, 147, 152, 27, 133, 113, 39, 91, 197, 159, 149, 2, 82, 34, 104, 61, 77, 51, 150, 182, 및 114로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 miRNA의 발현량 및 연령, 성별, ApoE4 알레르수를 조합해서 구축한 판별식으로부터 얻어진 판별 득점과, 해마 용적의 정량값 및 해마 위축도는 상관하고 있었다.
구체적으로는, 예를 들면 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점이 6 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.48% 미만이며, 판별 득점이 6 이상 8 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.48% 이상 0.60% 미만이며, 판별 득점이 8 이상 10 미만인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.60% 이상 0.71% 미만이며, 판별 득점이 10 이상인 경우의 전체 뇌에 대한 해마의 용적 비율은 0.71% 이상이라고 예측할 수 있다.
이상으로부터 miRNA 측정에 의거하여 피험자의 해마 위축도를 예측하고, 해마 위축도가 비교적 작은 해마 위축의 예비군도 검출할 수 있는 가능성이 나타내어졌다.
이상의 실시예 1~7의 결과로부터 해마 위축도의 판정 마커로서 서열번호 1~200으로 나타내어지는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드는 모두 유용하며, 또한 이들을 조합함으로써 해마가 위축되어 있는 피험자와 해마가 위축되어 있지 않은 피험자를 보다 정밀도 좋게 판별할 수 있는 것이 나타내어졌다.
본 발명의 해마 위축 마커에 특이적으로 결합 가능한 핵산을 사용하면 용이하게, 또한 의사나 의료기관의 시설간 차이 없이 객관적 또한 정량적으로 해마 위축의 검출을 할 수 있다. 예를 들면, 저침습적으로 채취할 수 있는 피험자의 혈액, 혈청, 및 또는 혈장 중의 1종 이상으로부터 수종의 miRNA의 발현량의 측정값을 지표로 하고, 용이하게 피험자의 해마 위축도의 판정을 할 수 있다. 또한, 본 발명의 키트, 디바이스, 및 방법에 의하면 기존의 해마 위축 검출법인 뇌 MRI 화상 검사나 뇌 PET 화상 검사보다 저침습하게 또한 간편하게 검출할 수 있기 때문에 그들은 해마 위축의 스크리닝 검사에 유용하다. 본 발명에 의해 해마 위축을 조기에 발견하는 것이 가능해지고, 인지증 등의 조기 진단에 연결된다. 본 발명의 진단 마커를 사용하면 혈액 검체를 사용하여 해마가 위축되어 있는지의 여부를 정확하게 판별할 수 있는 점에서 의료 개입에 의한 해마 위축의 진행 억제를 기대할 수 있다. 본 발명은 1. 검사 결과에 의료 시설이나 기기, 의사에 의한 차이가 없는 객관적인 방법이며, 2. MRI를 수진할 수 없는 환자에게 적응 가능하며, 3. 위축의 정도를 점차적으로 판정 가능하며, 4. 침습성이 낮아 유리한 검사 방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 원용되는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Toray Industries, Inc.
National Center for Geriatrics and Gerontology
<120> Kit, device and method for detecting hippocampus atrophy
<130> PH-8760-PCT
<150> JP 2020-064383
<151> 2020-03-31
<160> 740
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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uagggauggg aggccaggau ga 22
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<213> Homo sapiens
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agcggggagg aagugggcgc ugcuu 25
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uggggcggag cuuccggagg cc 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
uagggggugg caggcuggcc 20
<210> 22
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
cgcgccgggc ccggguu 17
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
cuggcagggg gagaggua 18
<210> 24
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
agacacauuu ggagagggaa cc 22
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
aggagggagg agaugggcca aguu 24
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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gcccaggacu uugugcgggg ug 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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ggcuggagcg agugcagugg ug 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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ugaggauaug gcagggaagg gga 23
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<211> 18
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 23
<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
cggggccgua gcacugucug aga 23
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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aucccaccac ugccaccau 19
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
ugaggggccu cagaccgagc uuuu 24
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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ucaaaaucag gagucggggc uu 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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augccucccc cggccccgca g 21
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
ugcggggcua gggcuaacag ca 22
<210> 135
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
cgcaggggcc gggugcucac cg 22
<210> 136
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
gugaacgggc gccaucccga gg 22
<210> 137
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 137
ugaguggggc ucccgggacg gcg 23
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 145
uagggggcgg cuuguggagu gu 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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gugccagcug caguggggga g 21
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<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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gugaggcggg gccaggaggg ugugu 25
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<210> 151
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 151
cugggcucgg gacgcgcggc u 21
<210> 152
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 152
agugggaggc cagggcacgg ca 22
<210> 153
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 153
ucuguggagu ggggugccug u 21
<210> 154
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 154
gggcuggggc gcggggaggu 20
<210> 155
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 155
ggcggcgggg agguaggcag 20
<210> 156
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 156
gggaccaucc ugccugcugu gg 22
<210> 157
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 157
gagggcagcg uggguguggc gga 23
<210> 158
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 158
guaggugaca gucaggggcg g 21
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 159
cggcgcgacc ggcccgggg 19
<210> 160
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 160
gcugggcgag gcuggca 17
<210> 161
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 161
cucggggcag gcggcuggga gcg 23
<210> 162
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 162
aggcugggcu gggacgga 18
<210> 163
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 163
uggggaaggc gucagugucg gg 22
<210> 164
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 164
cggcccgggc ugcugcuguu ccu 23
<210> 165
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 165
aaaagcuggg uugagagggc aa 22
<210> 166
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 166
accuugccuu gcugcccggg cc 22
<210> 167
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 167
gggggggcag gaggggcuca ggg 23
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 168
ugcggcagag cugggguca 19
<210> 169
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 169
cgggagcugg ggucugcagg u 21
<210> 170
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 170
agcaggugcg gggcggcg 18
<210> 171
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 171
agggaucgcg ggcggguggc ggccu 25
<210> 172
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 172
ggggcugggg ccggggccga gc 22
<210> 173
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 173
gggugcgggc cggcgggg 18
<210> 174
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 174
guggguuggg gcgggcucug 20
<210> 175
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 175
cgggggcggg gccgaagcgc g 21
<210> 176
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
gagccaguug gacaggagc 19
<210> 177
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 177
ggcgggugcg ggggugg 17
<210> 178
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 178
agggggcggg cuccggcg 18
<210> 179
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 179
gggucccggg gagggggg 18
<210> 180
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 180
cgggccggag gucaagggcg u 21
<210> 181
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 181
ccccggggag cccggcg 17
<210> 182
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 182
cugggggacg cgugagcgcg agc 23
<210> 183
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 183
uggggcgggg caggucccug c 21
<210> 184
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 184
gcggggcugg gcgcgcg 17
<210> 185
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 185
gccggggcuu ugggugaggg 20
<210> 186
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 186
gcgguggggc cggaggggcg u 21
<210> 187
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
cgggcugucc ggaggggucg gcu 23
<210> 188
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 188
uggggagcgg cccccgggug gg 22
<210> 189
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 189
guggggccag gcggugg 17
<210> 190
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
gcugcgggcu gcggucaggg cg 22
<210> 191
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 191
ggcggcggcg gaggcggggg 20
<210> 192
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
gggggccgau acacuguacg aga 23
<210> 193
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
aaggggcagg gacggguggc cc 22
<210> 194
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 194
aggcggggcg ccgcgggacc gc 22
<210> 195
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
ugggcgaggg cggcugagcg gc 22
<210> 196
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 196
ccccagggcg acgcggcggg 20
<210> 197
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
cgggcguggu ggugggggug 20
<210> 198
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 198
cggggugggu gaggucgggc 20
<210> 199
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 199
ggggcgcggc cggaucg 17
<210> 200
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
gagacugggg uggggcc 17
<210> 201
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
gagucgagga cugguggaag ggccuuuccc cucagaccaa ggcccuggcc ccagcuucuu 60
cuc 63
<210> 202
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
gggcuuaggg augggaggcc aggaugaaga uuaaucccua auccccaaca cuggccuugc 60
uauccccag 69
<210> 203
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 203
gcuacgggga gcggggagga agugggcgcu gcuucugcgu uaucuggaag gagcagccca 60
cuccuguccu gggcucugug gu 82
<210> 204
<211> 100
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
agcucagggc ggcugcgcag agggcuggac ucagcggcgg agcuggcugc uggccucagu 60
ucugccucug uccagguccu ugugacccgc ccgcucuccu 100
<210> 205
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
cagugcgacg ggcggagcuu ccagacgcuc cgccccacgu cgcaugcgcc ccgggaaagc 60
guggggcgga gcuuccggag gccccgcccu gcug 94
<210> 206
<211> 88
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
gcgacgggcg gagcuuccag acgcuccgcc ccacgucgca ugcgccccgg gaaagcgugg 60
ggcggagcuu ccggaggccc cgcccugc 88
<210> 207
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
cagugcgacg ggcggagcuu ccagacgcuc cgccccacgu cgcaugcgcc ccgggaaagc 60
guggggcgga gcuuccggag gccccgcccu gcug 94
<210> 208
<211> 77
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 208
gaguugggag guucccucuc caaauguguc uugauccccc accccaagac acauuuggag 60
agggacccuc ccaacuc 77
<210> 209
<211> 74
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
ccaagggcac accggggaug gcagaggguc gugggaaagu guugacccuc gucagguccc 60
cggggagccc cugg 74
<210> 210
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
gaggguuggg guggagggcc aaggagcugg guggggugcc aagccucugu ccccacccca 60
g 61
<210> 211
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
agcacugccc ccggugaguc aggguggggc uggcccccug cuucgugccc auccgcgcuc 60
ugacucucug cccaccugca ggagcu 86
<210> 212
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
gucuacuccc agggugccaa gcuguuucgu guucccuccc uaggggaucc cagguagggg 60
cagcagagga ccugggccug gac 83
<210> 213
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
aauggguggg ugcugguggg agccgugccc uggccacuca uucggcucuc ucccucaccc 60
uag 63
<210> 214
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
ugccgucggc cuggggagga ggaagggcaa guccaaaggu auacaguugg ucuguucauu 60
cucucuuuuu ggccuacaag 80
<210> 215
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
aaaucucucu ccauaucuuu ccugcagccc ccaggugggg gggaagaaaa gguggggaau 60
uagauuc 67
<210> 216
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
guggguaggg uuugggggag agcgugggcu gggguucagg gacacccucu caccacugcc 60
cucccacag 69
<210> 217
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 217
gguuccggag ccccggcgcg ggcggguucu gggguguaga cgcugcuggc cagcccgccc 60
cagccgaggu ucucggcacc 80
<210> 218
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 218
ggggccaggc agggaggugg gaccaugggg gccuugcugu gugaccaccg uuccugcag 59
<210> 219
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
aggcuggcgu gggcugaggg caggaggccu guggccgguc ccaggccucc ugcuuccugg 60
gcucaggcuc gguuu 75
<210> 220
<211> 113
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
agcaugacag aggagaggug gagguaggcg agaguaauau aauuucucca ggagaacauc 60
ugagagggga aguugcuuuc cugcccuggc ccuuucaccc uccugaguuu ggg 113
<210> 221
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 221
agagccgggg ccauggagca gccuguguag acggggaccu gcccugcaug ggcacccccu 60
cacuggcugc uucccuuggu cuccag 86
<210> 222
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 222
gucuccuggg gggaggagac ccugcucucc cuggcagcaa gccucuccug cccuuccaga 60
uuagc 65
<210> 223
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 223
aggccuaggg gguggcaggc uggccaucag ugugggcuaa cccuguccuc ucccucccag 60
<210> 224
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 224
ccgcagccgc cgcgccgggc ccggguuggc cgcugacccc cgcggggccc ccggcggccg 60
gggcgggggc gggggcugcc ccgg 84
<210> 225
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
cacggugucc ccugguggaa ccuggcaggg ggagagguaa ggucuuucag ccucuccaaa 60
gcccaugguc agguacucag gugggggagc ccug 94
<210> 226
<211> 97
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 226
aucugaguug ggaggguccc ucuccaaaug ugucuugggg ugggggauca agacacauuu 60
ggagagggaa ccucccaacu cggccucugc caucauu 97
<210> 227
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 227
gggaggaggg aggagauggg ccaaguuccc ucuggcugga acgcccuucc cccccuucuu 60
caccug 66
<210> 228
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
gaauggaaga agaaggcggu cggucugcgg gagccaggcc gcagagccau ccgccuucug 60
uccauguc 68
<210> 229
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 229
gguuucuccu ugaggagaca uggugggggc cggucaggca gcccaugcca uguguccuca 60
uggagaggcc 70
<210> 230
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
ucacccggug agggcgggug gaggaggagg guccccacca ucagccuuca cugggacggg 60
a 61
<210> 231
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 231
ugaccacccc cgggcaaaga ccugcagauc cccuguuaga gacgggccca ggacuuugug 60
cggggugccc a 71
<210> 232
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 232
ugcccaggcu ggagcgagug caguggugca gucaguccua gcucacugca gccucgaacu 60
ccugggcu 68
<210> 233
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 233
cgugugagcc cgcccugugc ccggcccacu ucugcuuccu cuuagcgcag gagggguccc 60
gcacugggag gggcccucac 80
<210> 234
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 234
cugguccauu ucccugccau ucccuuggcu ucaauuuacu cccagggcug gcagugacau 60
gggucaa 67
<210> 235
<211> 102
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
uguguucccu auccuccuua ugucccaccc ccacuccugu uugaauauuu caccagaaac 60
aggagugggg ggugggacgu aaggaggaug ggggaaagaa ca 102
<210> 236
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 236
aguucagggc cgaagggugg aagcugcugg ugcucaucuc agccucugcc cuuggccucc 60
ccag 64
<210> 237
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 237
gucccugggg gcugggaugg gccauggugu gcucugaucc cccugugguc ucuuggcccc 60
caggaacucc 70
<210> 238
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 238
gugagguggg ggccagcagg gagugggcug ggcugggcug ggccaaggua caaggccuca 60
cccugcaucc cgcacccag 79
<210> 239
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 239
gggcaugggg agguguggag ucagcauggg gcuaggaggc cccgcgcuga cccgccuucu 60
ccgcag 66
<210> 240
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
gguuggcuau aacuaucauu uccaagguug ugcuuuuagg aaauguuggc uguccugcgg 60
agagagaaug gggagccagg 80
<210> 241
<211> 97
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 241
cccgggaccu ugguccaggc gcuggucugc guggugcucg gguggauaag ucugaucuga 60
gcaccacaca ggccgggcgc cgggaccaag ggggcuc 97
<210> 242
<211> 74
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 242
ccugcaggag gcagugggcg agcaggcggg gcagcccaau gccaugggcc ugaucucacc 60
gcugccuccu uccc 74
<210> 243
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 243
cugacuuuuu uagggaguag aagggugggg agcaugaaca auguuucuca cucccuaccc 60
cuccacuccc caaaaaaguc ag 82
<210> 244
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 244
cguggugagg auauggcagg gaaggggagu uucccucuau ucccuucccc ccaguaaucu 60
ucaucaug 68
<210> 245
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
uacaggugca ggggaacugu agaugaaaag gcuuggcacu ugagggaaag ccucaguuca 60
uucucauuuu gcucaccugu u 81
<210> 246
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 246
ggggcugggg guguggggag agagagugca cagccagcuc agggauuaaa gcucuuucuc 60
ucucucucuc ucccacuucc cugcag 86
<210> 247
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 247
ccucugugag aaagggugug ggggagaggc ugucuugugu cuguaaguau gccaaacuua 60
uuuuccccaa ggcagaggga 80
<210> 248
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 248
gagcucuggg aggggcuggg uuuggcagga caguuuccaa gcccugucuc cucccaucuu 60
ccag 64
<210> 249
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 249
ggcugugccg gguagagagg gcagugggag guaagagcuc uucacccuuc accaccuucu 60
ccacccagca uggcc 75
<210> 250
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
aacugcgggg ccagagcaga gagcccuugc acaccaccag ccucuccucc cugugcccca 60
g 61
<210> 251
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 251
ggccugggua ggcuugcaug ggggacuggg aagagaccau gaacagguua guccagggag 60
uucucaucaa gccuuuacuc aguag 85
<210> 252
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 252
aguugguggg ggagccauga gauaagagca ccuccuagag aauguugaac uaaaggugcc 60
cucucuggcu ccuccccaaa g 81
<210> 253
<211> 56
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 253
cgaccgcacc cgcccgaagc ugggucaagg agcccagcag gacgggagcg cggcgc 56
<210> 254
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 254
ggugccucgg gagggcaugg gccaggccac auaaugagcc aaaccccugu cuacccgcag 60
<210> 255
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
ucuaagaaac gcaguggucu cugaagccug caggggcagg ccagcccugc acugaacgcc 60
uguucuugcc agguggcaga agguugcugc 90
<210> 256
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 256
ucaucccugg guggggauuu guugcauuac uuguguucua uauaaaguau ugcacuuguc 60
ccggccugug gaaga 75
<210> 257
<211> 93
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 257
guaaggaggg ggaugagggg ucauaucucu ucucagggaa agcaggagcc cuucagcagg 60
gucagggccc cucaucuucc ccuccuuucc cag 93
<210> 258
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 258
ggggagguag ggaaaaggaa gggggaggag aaggugagac caauguccug ggugccacuc 60
cugcccagug ccucccuucc ucguu 85
<210> 259
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 259
accugaggag ccagcccucc ucccgcaccc aaacuuggag cacuugaccu uuggcuguug 60
gagggggcag gcucgcgggu 80
<210> 260
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
gcgcccuccc ucucuccccg gugugcaaau gugugugugc gguguuaugc cggacaagag 60
ggaggug 67
<210> 261
<211> 49
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 261
uucccagcca acgcaccaaa aaugauaugg gucuguuguc uggagaaac 49
<210> 262
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 262
cucccuggga gggcguggau gaugguggga gaggagcccc acuguggaag ucugaccccc 60
acaucgcccc accuucccca g 81
<210> 263
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 263
accuccggga cggcugggcg ccggcggccg ggagauccgc gcuuccugaa ucccggccgg 60
cccgcccggc gcccguccgc ccgcggguc 89
<210> 264
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 264
cggccacaug gcccaggcuc uucuccgagu gaucucggug gacuggagug ggugguaggu 60
ggcag 65
<210> 265
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
cggccacaug gcccaggcuc uucuccgagu gaucucggug gacuggagug ggugguaggu 60
ggcag 65
<210> 266
<211> 115
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 266
ggugccgagg gccguccggc auccuaggcg ggucgcugcg guaccucccu ccugucugug 60
gcggugggau cccguggccg uguuuuccug guggcccggc cgugccugag guuuc 115
<210> 267
<211> 153
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 267
gcuccgcccc acgucgcaug cgccccggga acgcgugggg cggagcuucc ggaggccccg 60
cucugcugcc gacccugugg agcggagggu gaagccuccg gaugccaguc ccucaucgcu 120
ggccuggucg cgcuguggcg aagggggcgg agc 153
<210> 268
<211> 153
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 268
gcuccgcccc acgucgcaug cgccccggga acgcgugggg cggagcuucc ggaggccccg 60
cccugcugcc gacccugugg agcggagggu gaagccuccg gaugccaguc ccucaucgcu 120
ggcccggucg cgcuguggcg aagggggcgg agc 153
<210> 269
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 269
cacguccucc agcuuuuuuc cuuaguggcc aauuccugag aaaagggcca acgugcuucc 60
a 61
<210> 270
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
uguagagaua ggaucucacu uuguugccca ggcuggucuc aaacuccugg ucugggcaac 60
aaagugagac cuuaucucua caag 84
<210> 271
<211> 88
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 271
uuugggaggc cgaggcuggu gcaucacuug agcccagcaa uuugagacca aucugggcaa 60
caaagugaga ccuccgucuc uacaaaga 88
<210> 272
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 272
caaggugggg gagauggggg uugaacuuca uuucucaugc ucauccccau cuccuuucag 60
<210> 273
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 273
ggguuuccuc ugccuuuuuu uccaaugaaa auaacgaaac cuguuauuuc ccauugaggg 60
ggaaaaaggc gggagaagcc cca 83
<210> 274
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 274
aaaagccugu cccuaagucc cucccagccu uccagaguug gugccaggaa ggauuuaggg 60
acaggcuuug 70
<210> 275
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 275
ggcccucggg ccugggguug ggggagcucu guccugucuc acucauugcu ccuccccugc 60
cuggcccag 69
<210> 276
<211> 55
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 276
ccggauccga gucacggcac caaauuucau gcguguccgu gugaagagac cacca 55
<210> 277
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 277
ccgggcaggc agguguaggg uggagcccac uguggcuccu gacucagccc ugcugccuuc 60
accugccag 69
<210> 278
<211> 110
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 278
gucuaccagg ugugggccca gcuuuacaua guucaugcug aggccgggau uucaugcaga 60
aaacugguug caaaaggugc ugaaggggcu gggggagcac aagggagaag 110
<210> 279
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 279
cgguccagac guggcggggg uggcggcggc aucccggacg gccugugagg gaugcgccgc 60
ccacugcccc gcgccgccug accg 84
<210> 280
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 280
gccggcgccc gagcucuggc uccgugucuu cacucccgug cuuguccgag gagggaggga 60
gggacggggg cugugcuggg gcagcugga 89
<210> 281
<211> 59
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 281
cggggucggc ggcgacgugc ucagcuuggc acccaaguuc ugccgcuccg acgcccggc 59
<210> 282
<211> 96
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 282
gcucuggggc gugccgccgc cgucgcugcc accuccccua ccgcuagugg aagaagaugg 60
cggaaggcgg agcggcggau cuggacaccc agcggu 96
<210> 283
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 283
cgcugggucc gcgcgcccug ggccgggcga uguccgcuug ggggagcgag gggcggggcg 60
<210> 284
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 284
ggcgagggga ggcgcaggcu cggaaaggcg cgcgaggcuc caggcuccuu cccgauccac 60
cgcucuccuc gcu 73
<210> 285
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 285
gugcggaacg cuggccgggg cgggagggga agggacgccc ggccggaacg ccgcacucac 60
g 61
<210> 286
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 286
ugguggcggc gguaguuaug ggcuucucuu ucucaccagc agccccuggg ccgccgccuc 60
ccu 63
<210> 287
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 287
ccuggagggg ggcacugcgc aagcaaagcc agggacccug agaggcuuug cuuccugcuc 60
cccuag 66
<210> 288
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 288
cuccucuggg gguggggggc ugggcguggu ggacagcgau gcaucccucg ccuucucacc 60
cucag 65
<210> 289
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 289
ggcagccagg gggaugggcg agcuugggcc cauuccuuuc cuuacccuac cccccauccc 60
ccuguag 67
<210> 290
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 290
cagccugggg aaggcuuggc agggaagaca caugagcagu gccuccacuu cacgccucuc 60
ccuugucucc uuucccuag 79
<210> 291
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 291
ccaggcacac aggaaaagcg gggcccuggg uucggcugcu accccaaagg ccacauucuc 60
cugugcacac ag 72
<210> 292
<211> 119
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 292
ccaugaggag cuggcagugg gauggccugg ggguaggagc guggcuucug gagcuagacc 60
acauggguuc agaucccagc ggugccucua acuggccaca ggaccuuggg cagucagcu 119
<210> 293
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 293
cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60
guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92
<210> 294
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 294
cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60
guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92
<210> 295
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 295
cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60
guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92
<210> 296
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 296
cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60
guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92
<210> 297
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 297
cagagcaggg cagggaaggu gggagagggg cccagcugac ccuccuguca cccgcuccuu 60
gcccag 66
<210> 298
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 298
guguggccgg caggcgggug ggcgggggcg gccgguggga accccgcccc gccccgcgcc 60
cgcacucacc cgcccgucuc cccacag 87
<210> 299
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 299
ucugggcgag gggugggcuc ucagaggggc uggcaguacu gcucugaggc cugccucucc 60
ccag 64
<210> 300
<211> 74
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 300
gggaggaaga agggaggagg agcggagggg cccuugucuu cccagagccu cucccuuccu 60
ccccuccccc uccc 74
<210> 301
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
ccccgggccc ggcguucccu ccccuuccgu gcgccagugg aggccggggu ggggcggggc 60
gggg 64
<210> 302
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 302
ccccgggccc ggcguucccu ccccuuccgu gcgccagugg aggccggggu ggggcggggc 60
gggg 64
<210> 303
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
cgggaaugcc gcggcgggga cggcgauugg uccguaugug uggugccacc ggccgccggc 60
uccgccccgg cccccgcccc 80
<210> 304
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 304
agggagaagg gucggggcag ggagggcagg gcaggcucug gggugggggg ucugugaguc 60
agccacggcu cugcccacgu cucccc 86
<210> 305
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 305
ggcgccucug cagcuccggc ucccccuggc cucucgggaa cuacaagucc cagggggccu 60
ggcggugggc ggcgggcgga agaggcgggg 90
<210> 306
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 306
cugcagcgug cuucuccagg ccccgcgcgc ggacagacac acggacaagu cccgccaggg 60
gcugggcgcg cgccagccgg 80
<210> 307
<211> 76
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 307
ccgaugccuc gggagucuac agcagggcca ugucugugag ggcccaaggg ugcauguguc 60
ucccagguuu cggugc 76
<210> 308
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 308
ccagaccccu ggggcugggc aggcggaaag aggucugaac ugccucugcc uccuuggucu 60
ccggcag 67
<210> 309
<211> 47
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 309
cucggcgcgg ggcgcgggcu ccggguuggg gcgagccaac gccgggg 47
<210> 310
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 310
auggaggggg guguggagcc agggggccca ggucuacagc uucuccccgc ucccugcccc 60
cauacuccca g 71
<210> 311
<211> 76
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 311
cgcaggccuc uggcggagcc cauuccaugc cagaugcuga gcgauggcug gugugugcug 60
cuccacaggc cuggug 76
<210> 312
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 312
agccuguggg aaagagaaga gcagggcagg gugaaggccc ggcggagaca cucugcccac 60
cccacacccu gccuaugggc cacacagcu 89
<210> 313
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 313
gugaguagug gcgcgcggcg gcucggagua ccucugccgc cgcgcgcauc ggcucagcau 60
gc 62
<210> 314
<211> 52
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 314
uagccgggcg uggugguggg ggccuguggu cccagcuacu uuggaggcug ag 52
<210> 315
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 315
gaggagggga ggugugcagg gcugggguca cugacucugc uuccccugcc cugcauggug 60
uccccacag 69
<210> 316
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 316
cgccugagcg ugcagcagga caucuuccug accugguaau aauuagguga gaaggauggu 60
ugggggcggu cggcguaacu caggga 86
<210> 317
<211> 86
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 317
cgccugagcg ugcagcagga caucuuccug accugguaau aauuagguga gaaggauggu 60
ugggggcggu cggcguaacu caggga 86
<210> 318
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 318
gugagcugcu ggggacgcgg gucggggucu gcagggcggu gcggcagccg ccaccugacg 60
ccgcgccuuu gucugugucc cacag 85
<210> 319
<211> 92
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 319
ccugucccuc cugcccugcg ccugcccagc ccuccugcuc uggugacuga ggaccgccag 60
gcaggggcug gugcugggcg gggggcggcg gg 92
<210> 320
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 320
gugggcgggg gcaggugugu gguggguggu ggccugcggu gagcagggcc cucacaccug 60
ccucgccccc cag 73
<210> 321
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 321
ggcgcgucgc cccccucagu ccaccagagc ccggauaccu cagaaauucg gcucuggguc 60
uguggggagc gaaaugcaac 80
<210> 322
<211> 109
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 322
ggucgggcuc accaugacac agugugagac cucgggcuac aacacaggac ccgggcgcug 60
cucugacccc ucgugucuug uguugcagcc ggagggacgc agguccgca 109
<210> 323
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 323
cugggggagg aaggacaggc caucugcuau ucguccacca accugacuug auccucucuu 60
cccuccuccc ag 72
<210> 324
<211> 51
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 324
agagaugaag cgggggggcg gggucuugcu cuauugccua cgcugaucuc a 51
<210> 325
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 325
uggccuaggg ggcggcuugu ggaguguaug ggcugagccu ugcucugcuc ccccgccccc 60
ag 62
<210> 326
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 326
cugugggcug ggccagggag cagcuggugg gugggaagua agaucugacc uggacuccau 60
cccacccacc cccuguuucc uggcccacag 90
<210> 327
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 327
cccucaucuc ugggcagggg cuuauuguag gagucucuga agagagcugu ggacugaccu 60
gcuuuaaccc uuccccaggu ucccauu 87
<210> 328
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 328
gaggguggug gaggaagagg gcagcuccca ugacugccug accgccuucu cuccuccccc 60
ag 62
<210> 329
<211> 76
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 329
acugacuuug agucucuccu cagggugcug caggcaaagc uggggaccca gggagagacg 60
uaagugaggg gagaug 76
<210> 330
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 330
ugagcuguug gauucggggc cguagcacug ucugagaggu uuacauuucu cacagugaac 60
cggucucuuu uucagcugcu uc 82
<210> 331
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 331
gucagagggg ggaugugcau gcugguuggg gugggcugcc uguggaccaa ucagcgugca 60
cuuccccacc cugaa 75
<210> 332
<211> 68
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 332
gcauccugua cugagcugcc ccgaggcccu ucaugcugcc cagcucgggg cagcucagua 60
caggauac 68
<210> 333
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 333
uccuguacug agcugccccg agcugggcag caugaagggc cucggggcag cucaguacag 60
gaug 64
<210> 334
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 334
acccuagggu ggggcuggag guggggcuga ggcugagucu uccuccccuu ccucccugcc 60
cag 63
<210> 335
<211> 89
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 335
ucuccguuua ucccaccacu gccaccauua uugcuacugu ucagcaggug cugcuggugg 60
ugauggugau agucuggugg gggcggugg 89
<210> 336
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 336
aagcaagacu gaggggccuc agaccgagcu uuuggaaaau agaaaagucu cgcucucugc 60
cccucagccu aacuu 75
<210> 337
<211> 95
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 337
gacaccacau gcuccuccag gccugccugc ccuccagguc auguuccagu gucccacaga 60
ugcagcacca cggcccaggc ggcauuggug ucacc 95
<210> 338
<211> 110
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
ggcuacaguc uuucuucaug ugacucgugg acuucccuuu gucauccuau gccugagaau 60
auaugaagga ggcugggaag gcaaagggac guucaauugu caucacuggc 110
<210> 339
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 339
gugggagggg agaggcagca agcacacagg gccugggacu agcaugcuga ccucccuccu 60
gccccag 67
<210> 340
<211> 60
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 340
ugugaaugac ccccuuccag agccaaaauc accagggaug gaggaggggu cuuggguacu 60
<210> 341
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
ggugaguggg agccgguggg gcuggaguaa gggcacgccc ggggcugccc caccugcuga 60
ccacccuccc c 71
<210> 342
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 342
uagaggcagu uucaacagau guguagacuu uugauaugag aaauugguuu caaaaucagg 60
agucggggcu uuacugcuuu u 81
<210> 343
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 343
ggcuccgcag ggcccuggcg caggcaucca gacagcgggc gaaugccucc cccggccccg 60
cag 63
<210> 344
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 344
cgagguaggg gcgucccggg cgcgcgggcg ggucccaggc ugggccccuc ggaggccggg 60
ugcucacugc cccgucccgg cgcccguguc uccuccag 98
<210> 345
<211> 98
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 345
uugggcaagg ugcggggcua gggcuaacag cagucuuacu gaagguuucc uggaaaccac 60
gcacaugcug uugccacuaa ccucaaccuu acucgguc 98
<210> 346
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 346
cauccaggac aauggugagu gccggugccu gcccuggggc cgucccugcg caggggccgg 60
gugcucaccg caucugcccc 80
<210> 347
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 347
gugcagaucc uugggagccc uguuagacuc uggauuuuac acuuggagug aacgggcgcc 60
aucccgaggc uuugcacag 79
<210> 348
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 348
gugagugggg cucccgggac ggcgcccgcc cuggcccugg cccggcgacg ucucacgguc 60
cc 62
<210> 349
<211> 81
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 349
cauccuccuu acgucccacc ccccacuccu guuucuggug aaauauucaa acaggagugg 60
gggugggaca uaaggaggau a 81
<210> 350
<211> 85
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 350
ucugagguac ccggggcaga uugguguagg gugcaaagcc ugcccgcccc cuaagccuuc 60
ugcccccaac uccagccugu cagga 85
<210> 351
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 351
aggacccuuc cagagggccc ccccucaauc cuguugugcc uaauucagag gguugggugg 60
aggcucuccu gaagggcucu 80
<210> 352
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 352
ugugggcagg gcccugggga gcugaggcuc uggggguggc cggggcugac ccugggccuc 60
ugcuccccag ugucugaccg cg 82
<210> 353
<211> 180
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 353
cgcgacugcg gcggcggugg uggggggagc cgcggggauc gccgagggcc ggucggccgc 60
cccgggugcc gcgcggugcc gccggcggcg gugaggcccc gcgcgugugu cccggcugcg 120
gucggccgcg cucgaggggu ccccguggcg uccccuuccc cgccggccgc cuuucucgcg 180
<210> 354
<211> 180
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 354
cgcgacugcg gcggcggugg uggggggagc cgcggggauc gccgagggcc ggucggccgc 60
cccgggugcc gcgcggugcc gccggcggcg gugaggcccc gcgcgugugu cccggcugcg 120
gucggccgcg cucgaggggu ccccguggcg uccccuuccc cgccggccgc cuuucucgcg 180
<210> 355
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 355
gggugggggc ggggcggcag gggccucccc cagugccagg ccccauucug cuucucuccc 60
agcu 64
<210> 356
<211> 78
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 356
ggccucaggc aggcgcaccc gaccacaugc auggcuggug gcggcgugca ggggucgggu 60
gggccaggcu guggggcg 78
<210> 357
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 357
ccugcugcag aggugccagc ugcagugggg gaggcacugc cagggcugcc cacucugcuu 60
agccagcagg ugccaagaac agg 83
<210> 358
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 358
gaaccucggg gcauggggga gggaggcugg acaggagagg gcucacccag gcccuguccu 60
cugccccag 69
<210> 359
<211> 49
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 359
ggugaggcgg gggggcgagc ccugaggggc ucucgcuucu ggcgccaag 49
<210> 360
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 360
gugaggcggg gccaggaggg uguguggcgu gggugcugcg gggccgucag ggugccugcg 60
ggacgcucac cuggcuggcc cgcccag 87
<210> 361
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 361
gagucugagg gacccaggac aggagaaggc cuauggugau uugcauucuu ccugcccugg 60
cuccauccuc ag 72
<210> 362
<211> 87
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 362
cccaggcgcc cgcucccgac ccacgccgcg ccgccggguc ccuccucccc ggagaggcug 60
ggcucgggac gcgcggcuca gcucggg 87
<210> 363
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 363
gugaguggga ggccagggca cggcaggggg agcugcaggg cuaugggagg ggccccagcg 60
ucugagcccu guccucccgc ag 82
<210> 364
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 364
gugaguggga ggccagggca cggcaggggg agcugcaggg cuaugggagg ggccccagcg 60
ucugagcccu guccucccgc ag 82
<210> 365
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 365
uccgcucugu ggaguggggu gccugucccc ugccacuggg ugacccaccc cucuccacca 60
g 61
<210> 366
<211> 55
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
gggggcuggg gcgcggggag gugcuagguc ggccucggcu cccgcgccgc acccc 55
<210> 367
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 367
gcgucaagau ggcggcgggg agguaggcag agcaggacgc cgcugcugcc gccgccaccg 60
ccgccuccgc uccagucgcc 80
<210> 368
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 368
acggcaucuu ugcacucagc aggcaggcug gugcagcccg ugguggggga ccauccugcc 60
ugcugugggg uaaggacggc ugu 83
<210> 369
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 369
gagggcagcg uggguguggc ggaggcaggc gugaccguuu gccgcccucu cgcugcucua 60
g 61
<210> 370
<211> 82
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 370
accuguaggu gacagucagg ggcggggugu gguggggcug gggcuggccc ccuccucaca 60
ccucuccugg caucgccccc ag 82
<210> 371
<211> 54
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 371
ggacaagggc ggcgcgaccg gcccggggcu cuugggcggc cgcguuuccc cucc 54
<210> 372
<211> 63
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 372
gcaugcuggg cgaggcuggc aucuagcaca ggcgguagau gcuugcucuu gccauugcaa 60
uga 63
<210> 373
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 373
gggugcucgg ggcaggcggc ugggagcggc ccucacauug auggcuccug ccaccuccuc 60
cgcag 65
<210> 374
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 374
ggaggcuggg cugggacgga cacccggccu ccacuuucug uggcagguac cuccuccaug 60
ucggcccgcc uug 73
<210> 375
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 375
gugucucucu ggagacccug cagccuuccc acccaccagg gagcuuucca ugggcugugg 60
ggaaggcguc agugucgggu gagggaacac 90
<210> 376
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 376
gggaacagca gcaacauggg ccucgcuucc ugccggcgcg gcccgggcug cugcuguucc 60
u 61
<210> 377
<211> 72
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 377
auaaauuaau cccucucuuu cuaguucuuc cuagagugag gaaaagcugg guugagaggg 60
caaacaaauu aa 72
<210> 378
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 378
gucucuuagg cuuucucuuc ccagauuucc caaaguuggg aaaagcuggg uugagagggc 60
aaaaggaaaa a 71
<210> 379
<211> 80
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 379
ugagaggccg caccuugccu ugcugcccgg gccgugcacc cgugggcccc agggcgacgc 60
ggcgggggcg gcccuagcga 80
<210> 380
<211> 75
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 380
uggagugggg gggcaggagg ggcucaggga gaaagugcau acagccccug gcccucucug 60
cccuuccguc cccug 75
<210> 381
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 381
ccuucugcgg cagagcuggg gucaccagcc cucauguacu ugugacuucu ccccugccac 60
ag 62
<210> 382
<211> 61
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 382
gggggcggga gcuggggucu gcagguucgc acugaugccu gcucgcccug ucucccgcua 60
g 61
<210> 383
<211> 105
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 383
gcgggcggcg gcggcggcag cagcagcagg ugcggggcgg cggccgcgcu ggccgcucga 60
cuccgcagcu gcucguucug cuucuccagc uugcgcacca gcucc 105
<210> 384
<211> 100
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 384
gugagcgggc gcggcaggga ucgcgggcgg guggcggccu agggcgcgga gggcggaccg 60
ggaauggcgc gccgugcgcc gccggcguaa cugcggcgcu 100
<210> 385
<211> 83
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 385
ggcccggcuc cgggucucgg cccguacagu ccggccggcc augcuggcgg ggcuggggcc 60
ggggccgagc ccgcggcggg gcc 83
<210> 386
<211> 54
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 386
acgcgggugc gggccggcgg gguagaagcc acccggcccg gcccggcccg gcga 54
<210> 387
<211> 102
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 387
gcuuaucgag gaaaagaucg agguggguug gggcgggcuc uggggauuug gucucacagc 60
ccggauccca gcccacuuac cuugguuacu cuccuuccuu cu 102
<210> 388
<211> 102
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 388
gugggagggc ccaggcgcgg gcaggggugg ggguggcaga gcgcuguccc gggggcgggg 60
ccgaagcgcg gcgaccguaa cuccuucugc uccguccccc ag 102
<210> 389
<211> 94
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 389
aauucagccc ugccacuggc uuaugucaug accuugggcu acucaggcug ucugcacaau 60
gagccaguug gacaggagca gugccacuca acuc 94
<210> 390
<211> 69
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 390
cuuucggcca gcgggacggc auccgaggug ggcuaggcuc gggcccgugg cgggugcggg 60
ggugggagg 69
<210> 391
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 391
gguagggggc gggcuccggc gcugggaccc cacuagggug gcgccuuggc cccgccccgc 60
cc 62
<210> 392
<211> 62
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 392
gcuggggguc ccccgacagu guggagcugg ggccgggucc cggggagggg gguucugggc 60
ag 62
<210> 393
<211> 64
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 393
aaccccgggc cggaggucaa gggcgucgcu ucucccuaau guugccucuu uuccacggcc 60
ucag 64
<210> 394
<211> 51
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 394
acagaccccg gggagcccgg cggugaagcu ccugguaucc ugggugucug a 51
<210> 395
<211> 79
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 395
cucgaggugc ugggggacgc gugagcgcga gccgcuuccu cacggcucgg ccgcggcgcg 60
uagcccccgc cacaucggg 79
<210> 396
<211> 66
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 396
ccgagugggg cggggcaggu cccugcaggg acugugacac ugaaggaccu gcaccuucgc 60
ccacag 66
<210> 397
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 397
aggacccagc ggggcugggc gcgcggagca gcgcugggug cagcgccugc gccggcagcu 60
gcaagggccg 70
<210> 398
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 398
uacaggccgg ggcuuugggu gagggacccc cggagucugu cacggucuca ccccaacucu 60
gccccag 67
<210> 399
<211> 113
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 399
gccggguggg gcggggcggc cucaggaggg gcccagcucc ccuggaugug cugcgguggg 60
gccggagggg cgucacgugc acccaaguga cgccccuucu gauucugccu cag 113
<210> 400
<211> 90
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 400
cgggcggggc ggguccggcc gccuccgagc ccggccggca gcccccggcc uuaaagcgcg 60
ggcuguccgg aggggucggc uuucccaccg 90
<210> 401
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 401
gcuggcgucg gugcugggga gcggcccccg ggugggccuc ugcucuggcc ccuccugggg 60
cccgcacucu cgcucugggc ccgc 84
<210> 402
<211> 88
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 402
guggggccag gcgguggugg gcacugcugg ggugggcaca gcagccaugc agagcgggca 60
uuugaccccg ugccacccuu uuccccag 88
<210> 403
<211> 70
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 403
cucgggcccg accgcgccgg cccgcaccuc ccggcccgga gcugcgggcu gcggucaggg 60
cgaucccggg 70
<210> 404
<211> 91
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 404
ggcgccccgg cuccccgcgc ccccgaucgg ggccgccgcu aguaguggcg gcggcggagg 60
cgggggcagc ggcggcggcg gcggaggcgc c 91
<210> 405
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 405
ugugcagugg gaaggggggc cgauacacug uacgagagug aguagcaggu cucacaguga 60
accggucucu uucccuacug uguc 84
<210> 406
<211> 71
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 406
ggguaaaggg gcagggacgg guggccccag gaagaagggc cugguggagc cgcucuucuc 60
ccugcccaca g 71
<210> 407
<211> 93
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 407
ccuuccggcg ucccaggcgg ggcgccgcgg gaccgcccuc gugucugugg cggugggauc 60
ccgcggccgu guuuuccugg uggcccggcc aug 93
<210> 408
<211> 65
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 408
gagggugggc gagggcggcu gagcggcucc aucccccggc cugcucaucc cccucgcccu 60
cucag 65
<210> 409
<211> 50
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 409
acccgggcgu gguggugggg gugggugccu guaauuccag cuaguuggga 50
<210> 410
<211> 73
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 410
cggcgacggc ggggugggug aggucgggcc ccaagacucg ggguuugccg ggcgccucag 60
uucaccgcgg ccg 73
<210> 411
<211> 84
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 411
gaggcugggc ggggcgcggc cggaucgguc gagagcgucc uggcugauga cggucucccg 60
ugcccacgcc ccaaacgcag ucuc 84
<210> 412
<211> 67
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 412
aauagauuau uggucaccac cuccaguuuc ugaauuugug agacuggggu ggggccugag 60
aauuugc 67
<210> 413
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 413
ucgaggacug guggaagggc cuuuc 25
<210> 414
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 414
ucgaggacug guggaa 16
<210> 415
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 415
uuagggaugg gaggccagga ug 22
<210> 416
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 416
uagggauggg aggccag 17
<210> 417
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 417
agcggggagg aagugggcgc ugcuu 25
<210> 418
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 418
agcggggagg aagugg 16
<210> 419
<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 419
gagggcugga cucagcggcg gagcugg 27
<210> 420
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 420
gcggcugcgc agaggg 16
<210> 421
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 421
cuuccagacg cuccgcccca cguc 24
<210> 422
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 422
cuuccagacg cuccgc 16
<210> 423
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 423
acacauuugg agagggaccc ucc 23
<210> 424
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 424
agacacauuu ggagag 16
<210> 425
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 425
caccggggau ggcagagggu cgu 23
<210> 426
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 426
caccggggau ggcagagg 18
<210> 427
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
uuggggugga gggccaagga gcu 23
<210> 428
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 428
uuggggugga gggcca 16
<210> 429
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
gugagucagg guggggcugg cc 22
<210> 430
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
gugagucagg gugggg 16
<210> 431
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 431
guaggggcag cagaggaccu ggg 23
<210> 432
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
aggggcagca gaggac 16
<210> 433
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
ggugggugcu ggugggagcc gu 22
<210> 434
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 434
gugcuggugg gagccg 16
<210> 435
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 435
ucggccuggg gaggaggaag gg 22
<210> 436
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 436
cggccugggg aggaggaa 18
<210> 437
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
gguggggggg aagaaaa 17
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 438
ugggggggaa gaaaag 16
<210> 439
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
guggguaggg uuugggggag agcg 24
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 440
guggguaggg uuugggggag ag 22
<210> 441
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
gccccggcgc gggcggguuc ugg 23
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 442
ggagccccgg cgcggg 16
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 443
aggcagggag gugggaccau 20
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<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 444
ggcagggagg ugggacc 17
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
ugggcugagg gcaggaggcc ug 22
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<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
ugggcugagg gcaggag 17
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
ccggggccau ggagcagccu gu 22
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
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<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
cuggggggag gagacccugc 20
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 450
ccugggggga ggagac 16
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<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 451
cuagggggug gcaggcuggc 20
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 452
uagggggugg caggcu 16
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<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 453
cgcgccgggc ccggguu 17
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
ccgccgcgcc gggccc 16
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
agacacauuu ggagagggaa ccuc 24
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 456
gacacauuug gagagg 16
<210> 457
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 457
aggagggagg agaugggcca aguuc 25
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 458
agggaggaga ugggcc 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 459
agaagaaggc ggucggucug cg 22
<210> 460
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 460
gaagaagaag gcgguc 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 461
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 462
uugaggagac auggug 16
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 463
gagggcgggu ggaggagga 19
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 464
gagggcgggu ggagga 16
<210> 465
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 465
cccaggacuu ugugcggggu gc 22
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 466
gcccaggacu uugugc 16
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 467
gagugcagug gugcaguc 18
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 468
agugcagugg ugcagu 16
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 469
cccugugccc ggcccacuuc ugc 23
<210> 470
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 470
cccugugccc ggcccacuu 19
<210> 471
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 471
ucccagggcu ggcagugaca uggguc 26
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 472
cagggcuggc agugac 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 473
acaggagugg ggggugggac gu 22
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 474
caggaguggg ggguggga 18
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 475
cagggccgaa ggguggaagc ugcu 24
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<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 476
ucagggccga agggugg 17
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 477
cugggggcug ggaugggcca uggu 24
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 478
ugggggcugg gauggg 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 479
gugggcuggg cugggcuggg cca 23
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 480
gugggcuggg cugggc 16
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 481
uggggaggug uggagucagc augg 24
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 482
uggggaggug uggagu 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 483
ugagcaccac acaggccggg cgc 23
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 484
ugagcaccac acaggc 16
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<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 485
ugcaggaggc agugggcgag cagg 24
<210> 486
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
aucucaccgc ugccuc 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 487
agggaguaga agggugggga gca 23
<210> 488
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 488
uagggaguag aagggu 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
ugaggauaug gcagggaagg gga 23
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 490
ugaggauaug gcaggg 16
<210> 491
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 491
ggcugggggu guggggagag ag 22
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 492
gggggugugg ggagag 16
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<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 493
guguggggga gaggcugucu 20
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 494
ugugggggag aggcug 16
<210> 495
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 495
ucugggaggg gcuggguuug g 21
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 496
cucugggagg ggcugg 16
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<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 497
cggguagaga gggcaguggg agguaa 26
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 498
ccggguagag agggca 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 499
ugcggggcca gagcagagag cc 22
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 500
cggggccaga gcagag 16
<210> 501
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 501
ugggggagcc augagauaag agc 23
<210> 502
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 502
uugguggggg agccaug 17
<210> 503
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 503
cccagcagga cgggagcgcg gc 22
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 504
gcccagcagg acggga 16
<210> 505
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 505
cucgggaggg caugggccag 20
<210> 506
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 506
cucgggaggg caugggc 17
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<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 507
uauugcacuu gucccggccu gugga 25
<210> 508
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 508
guauugcacu uguccc 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 509
uaaggagggg gaugaggggu ca 22
<210> 510
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 510
guaaggaggg ggaugag 17
<210> 511
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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aaaaggaagg gggaggag 18
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 512
aaggaagggg gaggag 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 513
uggcuguugg agggggcagg cuc 23
<210> 514
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 514
uggcuguugg aggggg 16
<210> 515
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 515
uguuaugccg gacaagaggg aggu 24
<210> 516
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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uguuaugccg gacaag 16
<210> 517
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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ucccagccaa cgcacca 17
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 518
ucccagccaa cgcacc 16
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 519
ccugggaggg cguggaugau ggugg 25
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 520
cugggagggc guggauga 18
<210> 521
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 521
cuccgggacg gcugggcg 18
<210> 522
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 522
ccuccgggac ggcugg 16
<210> 523
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 523
acauggccca ggcucuucuc 20
<210> 524
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 524
uggcccaggc ucuucuc 17
<210> 525
<211> 28
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 525
cugguggccc ggccgugccu gagguuuc 28
<210> 526
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 526
gccgagggcc guccgg 16
<210> 527
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 527
uggggcggag cuuccggagg ccc 23
<210> 528
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 528
uggggcggag cuuccg 16
<210> 529
<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 529
guugcccagg cuggucucaa acuccug 27
<210> 530
<211> 15
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 530
ccaggcuggu cucaa 15
<210> 531
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 531
gaaaaaggcg ggagaagccc ca 22
<210> 532
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 532
gaaaaaggcg ggagaa 16
<210> 533
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 533
caggaaggau uuagggacag gcuu 24
<210> 534
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 534
caggaaggau uuaggg 16
<210> 535
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 535
auccgaguca cggcaccaaa uuuc 24
<210> 536
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 536
cggauccgag ucacgg 16
<210> 537
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 537
aggcaggugu aggguggagc cc 22
<210> 538
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 538
caggcaggug uagggugg 18
<210> 539
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 539
gcgggggugg cggcggcauc 20
<210> 540
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 540
gggguggcgg cggcauc 17
<210> 541
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 541
ggagggaggg acgggggcug ugcugg 26
<210> 542
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 542
gaggagggag ggaggg 16
<210> 543
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 543
cggggucggc ggcgacgugc 20
<210> 544
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 544
cggggucggc ggcgac 16
<210> 545
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 545
cuaguggaag aagauggcgg aag 23
<210> 546
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 546
cgcuagugga agaaga 16
<210> 547
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 547
ggaggcgcag gcucggaaag gcgc 24
<210> 548
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 548
aggcgcaggc ucggaaag 18
<210> 549
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 549
gugcggaacg cuggccgggg cg 22
<210> 550
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 550
gugcggaacg cuggccg 17
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<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 551
uggcggcggu aguuaugggc uucucu 26
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 552
uggcggcggu aguuau 16
<210> 553
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 553
gaggggggca cugcgcaagc aaagcc 26
<210> 554
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 554
gaggggggca cugcgca 17
<210> 555
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 555
cugggggugg ggggcugggc g 21
<210> 556
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 556
ggcugggcgu ggugga 16
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 557
gccaggggga ugggcgagcu ug 22
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<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 558
cagggggaug ggcgagcu 18
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 559
ccuggggaag gcuuggcagg gaa 23
<210> 560
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 560
ccuggggaag gcuuggcag 19
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<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 561
acacaggaaa agcggggccc ug 22
<210> 562
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 562
cacacaggaa aagcggggcc 20
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<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 563
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 564
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 566
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 570
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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ccaggcaggg gcuggugcug ggcgg 25
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 594
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 598
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 620
uccuguacug agcugc 16
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 624
aucccaccac ugccac 16
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
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ugcggggcua gggcua 16
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<213> Homo sapiens
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acaggagugg ggguggg 17
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 652
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 658
uagggggcgg cuugug 16
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<211> 28
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 659
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<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 660
gacccaggac aggaga 16
<210> 661
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 661
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<400> 662
cugggcucgg gacgcgc 17
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<213> Homo sapiens
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ugagugggag gccagg 16
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<213> Homo sapiens
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ucuguggagu ggggugccug uccc 24
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<211> 16
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<213> Homo sapiens
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uguggagugg ggugcc 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 24
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<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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cucggggcag gcggcuggga gcgg 24
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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gaaaagcugg guugag 16
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<213> Homo sapiens
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<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 688
caccuugccu ugcugcc 17
<210> 689
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 689
gggggcagga ggggcucagg ga 22
<210> 690
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 690
gugggggggc aggagg 16
<210> 691
<211> 25
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 691
uucugcggca gagcuggggu cacca 25
<210> 692
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 692
ugcggcagag cugggg 16
<210> 693
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 693
cgggagcugg ggucugcagg u 21
<210> 694
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 694
ggcgggagcu gggguc 16
<210> 695
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 695
gcggcggcgg cggcagca 18
<210> 696
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 696
gcgggcggcg gcggcg 16
<210> 697
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 697
cgcgggugcg ggccggcggg gu 22
<210> 698
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 698
cgcgggugcg ggccgg 16
<210> 699
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 699
guggguuggg gcgggcucug gg 22
<210> 700
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 700
guggguuggg gcgggc 16
<210> 701
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 701
ucccgggggc ggggccgaag c 21
<210> 702
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 702
cccgggggcg gggccgaa 18
<210> 703
<211> 27
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 703
caaugagcca guuggacagg agcagug 27
<210> 704
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 704
augagccagu uggacaggag cagu 24
<210> 705
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 705
guagggggcg ggcuccggcg 20
<210> 706
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 706
uagggggcgg gcuccg 16
<210> 707
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 707
cgggccggag gucaagggcg ucg 23
<210> 708
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 708
cgggccggag gucaagg 17
<210> 709
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 709
cugggggacg cgugagcgcg agc 23
<210> 710
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 710
cugggggacg cgugagc 17
<210> 711
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 711
uggggcgggg caggucccug c 21
<210> 712
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 712
uggggcgggg cagguccc 18
<210> 713
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 713
cagcggggcu gggcgcgc 18
<210> 714
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 714
cagcggggcu gggcgc 16
<210> 715
<211> 26
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 715
gcgggcuguc cggagggguc ggcuuu 26
<210> 716
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 716
agcccggccg gcagcc 16
<210> 717
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 717
uggggagcgg cccccgggug gg 22
<210> 718
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 718
uggggagcgg cccccgg 17
<210> 719
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 719
gcugcgggcu gcggucaggg cga 23
<210> 720
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 720
cggcccggag cugcgg 16
<210> 721
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 721
ccgaucgggg ccgccgcuag uagu 24
<210> 722
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 722
gcuccccgcg cccccg 16
<210> 723
<211> 28
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 723
gggggccgau acacuguacg agagugag 28
<210> 724
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 724
gggggccgau acacugua 18
<210> 725
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 725
aaggggcagg gacggguggc ccc 23
<210> 726
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 726
ggggcaggga cgggug 16
<210> 727
<211> 28
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 727
gucccaggcg gggcgccgcg ggaccgcc 28
<210> 728
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 728
ggcgucccag gcgggg 16
<210> 729
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 729
ugggcgaggg cggcugagcg gc 22
<210> 730
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 730
ugggcgaggg cggcug 16
<210> 731
<211> 24
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 731
ccccagggcg acgcggcggg ggcg 24
<210> 732
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 732
ccccagggcg acgcggc 17
<210> 733
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 733
cgggcguggu ggugggggug gg 22
<210> 734
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 734
ccgggcgugg uggugg 16
<210> 735
<211> 20
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 735
gcgggguggg ugaggucggg 20
<210> 736
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 736
cggggugggu gagguc 16
<210> 737
<211> 17
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 737
cggggcgcgg ccggauc 17
<210> 738
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 738
gcggggcgcg gccgga 16
<210> 739
<211> 18
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 739
gagacugggg uggggccu 18
<210> 740
<211> 16
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 740
agacuggggu ggggcc 16
Claims (18)
- 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축의 검출용 키트.
- 제 1 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 키트가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 키트. - 제 3 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 포함하는 해마 위축의 검출용 디바이스.
- 제 5 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 디바이스가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 디바이스. - 제 7 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 디바이스가 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 디바이스. - 제 9 항에 있어서,
상기 하이브리다이제이션 기술이 핵산어레이 기술인 디바이스. - 피험체의 검체에 있어서 해마 위축 마커인 miR-3131, miR-6757-5p, miR-4706, miR-5001-5p, miR-3180-3p, miR-642b-3p, miR-4655-5p, miR-6819-5p, miR-937-5p, miR-4688, miR-6741-5p, miR-7107-5p, miR-4271, miR-1229-5p, miR-4707-5p, miR-6808-5p, miR-4656, miR-6076, miR-6762-5p, miR-7109-5p, miR-6732-5p, miR-3195, miR-7150, miR-642a-3p, miR-1249-5p, miR-3185, miR-4689, miR-3141, miR-6840-3p, miR-3135b, miR-1914-3p, miR-4446-3p, miR-4433b-3p, miR-6877-5p, miR-6848-5p, miR-3620-5p, miR-6825-5p, miR-5739, miR-3663-3p, miR-4695-5p, miR-3162-5p, miR-3679-5p, miR-8059, miR-7110-5p, miR-1275, miR-6779-5p, miR-197-5p, miR-6845-5p, miR-4327, miR-4723-5p, miR-4530, miR-6771-5p, miR-614, miR-92a-2-5p, miR-6891-5p, miR-6124, miR-4687-3p, miR-4442, miR-7977, miR-6785-5p, miR-4497, miR-8071, miR-663b, miR-3180, miR-4251, miR-1285-3p, miR-6870-5p, miR-4484, miR-4476, miR-6749-5p, miR-4454, miR-6893-5p, miR-6085, miR-4787-5p, miR-149-3p, miR-7704, miR-6125, miR-6090, miR-3197, miR-6850-5p, miR-4467, miR-6885-5p, miR-6803-5p, miR-6798-5p, miR-6780b-5p, miR-6768-5p, miR-5100, miR-6724-5p, miR-6879-5p, miR-7108-5p, miR-4649-5p, miR-4739, miR-6089, miR-1908-5p, miR-4516, miR-2861, miR-4492, miR-4294, miR-6791-5p, miR-1469, miR-6752-5p, miR-4730, miR-6126, miR-6869-5p, miR-1268a, miR-6799-5p, miR-8069, miR-3621, 및 miR-4763-3p로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량을 사용하여 피험체의 해마가 위축되어 있는지의 여부를 평가하는 것을 포함하는 해마 위축의 검출 방법.
- 제 11 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 디바이스를 사용하여 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량을 측정한 방법. - 제 12 항에 있어서,
측정된 상기 폴리뉴클레오티드의 상기 발현량을 해마가 위축되어 있는 것이 기지인 피험체 유래의 검체에 있어서의 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량과 해마가 위축되어 있지 않은 것이 기지인 피험체 유래의 검체에 있어서의 상기 폴리뉴클레오티드의 발현량을 교사 샘플로서 작성된 해마의 위축 또는 비위축을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식에 대입하고, 그것에 의해 해마의 위축 또는 비위축을 평가하는 것을 포함하는 방법. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (a)~(e)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 방법.
(a) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(c) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1~109 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(e) 상기 (a)~(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 키트 또는 디바이스가 별도의 해마 위축 마커인 miR-1228-5p, miR-760, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-6088, miR-6805-3p, miR-4640-5p, miR-6721-5p, miR-6880-5p, miR-711, miR-128-1-5p, miR-4525, miR-486-3p, miR-6756-5p, miR-1260b, miR-3184-5p, miR-6075, miR-204-3p, miR-4728-5p, miR-4534, miR-4758-5p, miR-8063, miR-6836-3p, miR-6789-5p, miR-744-5p, miR-1909-3p, miR-887-3p, miR-4745-5p, miR-4433a-3p, miR-5090, miR-296-5p, miR-939-5p, miR-3648, miR-3196, miR-6722-3p, miR-6805-5p, miR-1202, miR-6775-5p, miR-6087, miR-6765-5p, miR-6875-5p, miR-4674, miR-1233-5p, miR-7114-5p, miR-5787, miR-8072, miR-3619-3p, miR-4632-5p, miR-6800-5p, miR-4634, miR-4486, miR-6727-5p, miR-4505, miR-4725-3p, miR-1538, miR-320b, miR-1915-5p, miR-328-5p, miR-6820-5p, miR-6726-5p, miR-3665, miR-638, miR-762, miR-4466, miR-3940-5p, miR-1237-5p, miR-575, miR-3656, miR-4488, miR-4281, miR-6781-5p, miR-4532, miR-4665-5p, miR-6816-5p, miR-4508, miR-6784-5p, miR-6786-5p, miR-4741, miR-1343-5p, miR-1227-5p, miR-4734, miR-3960, miR-128-2-5p, miR-6743-5p, miR-663a, miR-6729-5p, miR-1915-3p, miR-1268b, miR-4651, miR-3178, 및 miR-4463으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드 또는 상기 폴리뉴클레오티드의 상보쇄와 특이적으로 결합 가능한 핵산을 더 포함하는 방법. - 제 15 항에 있어서,
상기 핵산이 하기 (f)~(j)의 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드인 방법.
(f) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(h) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 110~200 중 어느 하나로 나타내어지는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체 또는 15 이상의 연속된 염기를 포함하는 그 단편, 및
(j) 상기 (f)~(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드 - 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체가 인간인 방법. - 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법.
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