CN110499367B - 生物标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种生物标志物及其应用，该生物标志物能够应用于诊断具有LLNM的甲状腺乳头状癌的试剂盒，所述生物标志物选自hsa‑miR‑219b‑5p、hsa‑miR‑376a‑3p、hsa‑miR‑4433a‑5p、hsa‑miR‑7705中的一种或多种。通过该生物标志物，能够实现对具有LLNM的甲状腺乳头状癌的无创筛选和鉴定，实现对甲状腺乳头状癌的无创诊断。

Description

生物标志物及其应用
技术领域
本发明涉及检验医学、临床医学、生物技术、生物化学及分子生物学领域，尤其是关于一种筛选和鉴定具有LLNM(侧颈部淋巴结转移)的甲状腺乳头状癌(PTC)的生物标志物及其应用。
背景技术
建立无创的PTC诊断方法，一直是人们不断追求的理想目标。通过在患者血清和血浆中筛选出早期诊断的生物标志物，对于建立早期无创诊断方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种新的生物标志物及其在制备诊断PTC的产品中的应用。
本发明提供一种检测样品中生物标志物的试剂在制备用于诊断具有LLNM的甲状腺乳头状癌的产品中的应用，所述生物标志物选自hsa-miR-219b-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-7705中的一种或多种。
所述生物标志物选自hsa-miR-219b-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-7705中的一种。
所述生物标志物为hsa-miR-4433a-5p。
与参照相比，所述生物标志物的表达水平上调。
一种用于诊断具有LLNM的甲状腺乳头状癌的试剂盒，包括生物标志物，所述生物标志物选自hsa-miR-219b-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-7705中的一种或多种。
本发明的有益效果是：通过该生物标志物，能够实现对具有LLNM的甲状腺乳头状癌的无创筛选和鉴定，实现对甲状腺乳头状癌的无创诊断。
附图说明
图1是通过小RNA测序分析甲状腺乳头状癌(肿瘤大小≥1cm)和乳头状甲状腺微小癌(PTMC)患者中差异表达的外泌体miRNA的火山图和韦恩图；
图2是RT-qPCR验证候选外泌体miRNA的结果图；
图3是7个候选miRNA的ROC分析结果图；
图4是通过小RNA测序分析甲状腺乳头状癌(WLNM)和甲状腺乳头状癌(LLNM)患者中差异表达的外泌体miRNA的火山图和韦恩图；
图5是在验证队列患者血浆中用RT-qPCR验证外泌体miR-4433a-5p的表达和用ROC分析miR-4433a-5p诊断甲状腺乳头状癌(LLNM)价值的结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
实验方法
病人
本发明纳入了182名2017年1月至2019年3月在深圳市第二人民医院接受甲状腺切除术的甲状腺疾病患者，包括PTC患者和良性甲状腺结节患者。这些患者分为筛选队列(n＝27)和验证队列(n＝155)。患者详细分组情况见下表。
Figure BDA0002162075070000021
以上表格中的人数是扣除了良性甲状腺结节患者的PTC患者人数，其中，筛选队列包括良性甲状腺结节10人，验证队列包括良性甲状腺结节59人。在筛选队列和验证队列中，A组指良性甲状腺结节患者，B指PTMC患者，C组指肿瘤直径≥1cm的PTC患者，D组指无淋巴结转移的PTC患者，E组指侧颈部淋巴结转移的PTC患者。每个组中的P指血浆样本，S指血清样本。
血浆和血清外泌体提取
每个样本分别收集5ml血浆和血清用于外泌体提取。结合使用离心和超速离心分离外泌体。首先将血浆或血清样品以17,000×g在4℃下离心30分钟以除去细胞碎片。收集上清液，用Optima XPN-100超速离心机(Beckman Coulter，USA)将外泌体在4℃下以120,000×g离心2小时。用11ml磷酸盐缓冲液洗涤沉淀。再次重复超速离心步骤。最后将外泌体沉淀溶于去离子水中。
外泌体RNA提取
向提取的外泌体中加入1ml TRIzol(Invitrogen,USA)，室温放置3分钟。加入200μl氯仿，手动剧烈振荡15秒，室温放置3分钟，4℃下以13,000×g离心15分钟。重复一次氯仿处理步骤，将蛋白尽可能去除掉。将上清液转移到新离心管，加入500μl异丙醇和5μl糖元，4℃静置30分钟，让RNA尽可能析出。在4℃下以13,000×g离心15分钟。倒掉上清液，加入1ml75％乙醇清洗RNA沉淀。静置10分钟，然后在4℃下以13,000×g离心5分钟。倒掉乙醇，打开管盖在室温下干燥10分钟左右，加入30μl无核酸酶水溶解RNA。用Nanodrop 2000(ThermoFisher Scientific,USA)测量RNA浓度。
小RNA测序
使用0.2-1μg的RNA样品构建小RNA测序文库。通过PAGE凝胶分离不同大小的RNA片段，并选择18-30nt条带。将3'adaptor，逆转录反应引物和5'adaptor依次加入到所选RNA中。使用Superscript II逆转录酶(Invitrogen，USA)合成单链cDNA。进行PCR扩增以富集cDNA片段。用PAGE凝胶纯化100-120bp的PCR产物，然后进行热变性和环化。单链环状DNA用作最终文库。文库的质量在Agilent Technologies 2100Bioanalyzer上得到验证。测序在BGISEQ-500上进行。
RT-qPCR
因为血浆中进行RT-qPCR缺少合适的miRNA内参，以合成的cel-miR-39(锐博)为血浆外泌体miRNART-qPCR的内参，在cDNA合成之前向RNA中加入终浓度为10nM的cel-miR-39。
加Poly(A)尾和cDNA合成：
1)加入以下溶液
试剂 体积(μl)
mRQBuffer(2x) 5
RNA 3.75
mRQEnzyme 1.25
2)37℃反应1小时，然后85℃反应5分钟使酶失活以终止反应。
3)向上述溶液中加入90μl的ddH2O使总体积达到100μl。该cDNA溶液可以直接用于下游qPCR反应。
qPCR
以cel-miR-39为内参，因此要分别配置目的miRNA和cel-miR-39的反应体系。目的miRNA反应体系如下表：
试剂 体积(μl)
ddH2O 9
SYBRAdvantagePremix(2X) 12.5
ROXDye(50X) 0.5
目的miRNA特异性引物(10μM) 0.5
mRQ3’Primer 0.5
cDNA 2.0
cel-miR-39反应体系如下表：
试剂 体积(μl)
ddH2O 9
SYBRAdvantagePremix(2X) 12.5
ROXDye(50X) 0.5
cel-miR-39引物(10μM) 0.5
mRQ3’Primer 0.5
cDNA 2.0
反应条件如下：
Denaturation
95℃10sec
qPCR x 40Cycles
95℃5sec
60℃20sec
Dissociation Curve
95℃60sec
55℃30sec
95℃30sec
利用公式2-ΔCt来对外泌体miRNA的表达进行相对定量。ΔCt＝Ct(目的miRNA)-Ct(cel-miR-39)。
统计分析
利用GraphPad Prism 5.0进行统计分析。学生t检验被用于分析对照组和实验组的统计上的显著性差异。P值＜0.05被视作有显著性差异。利用RT-qPCR数据的miRNA表达量进行ROC分析(receiver operating characteristic curve analysis)。
结果
筛选和鉴定甲状腺乳头状微小癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)外泌体miRNA标志物
筛选队列包括10个患有良性甲状腺结节的患者和7个患有PTMC的患者，来自这些患者的血浆和血清外泌体样本分别被用于小RNA测序以筛选出PTMC的外泌体miRNA标志物。将患有良性甲状腺结节的患者记为A组，将患有PTMC的患者记为B组。比较来自A组和B组患者的血浆外泌体的小RNA测序数据，发现132个上调的miRNA和500个下调的miRNA(如图1A所示)。火山图显示A组和B组患者血清外泌体miRNA的表达有显著不同，其中包括230个上调的miRNA和302个下调的miRNA(如图1B所示)。在上调的miRNA中，仅有23个同时存在于血浆和血清外泌体中(如图1C所示)。这23个miRNA见下表。然而，许多外泌体miRNA的表达很低，由于可能的不可检测性而不适合作为生物标记物。仅选择4个miRNA(血浆和B组血清样品中的表达值>3)用于进一步验证(见下表)。
Figure BDA0002162075070000051
Figure BDA0002162075070000061
Figure BDA0002162075070000071
注：AP和BP分别代表A组和B组患者的血浆样本；AS和BS分别代表来自A组和B组患者的血清样品。A组和B组分别代表筛查组(即筛选队列)中包含的良性甲状腺结节(n＝10)和PTMC(n＝7)的患者。B组中可能的生物标志物为hsa-miR-7-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4306和hsa-miR-183-5p。
验证队列包括59个患有良性甲状腺结节的患者(A组)和40个患有PTMC的患者(B组)。利用RT-qPCR在验证队列的患者中对上述4个选定的miRNA进行验证。与A组患者相比，B组患者血浆外泌体miR-7-5p(P＝0.0011)、miR-376a-3p(P＝0.0262)和miR-4306(P<0.0001)的表达水平显着增加(如图2A、C和D所示)。增加最高的miRNA是miR-183-5p，其增加1.89倍(如图2B所示)。进行ROC分析(receiver operating characteristic curveanalysis)以研究miR-7-5p，miR-376a-3p，miR-4306和miR-183-5p对PTMC的诊断价值。四个miRNA的AUC(area underthe curve)范围为0.6345至0.825(如图3A-D所示)。其中，miR-183-5p呈现最大的AUC(0.825；95％CI，0.7344-0.9156)(如图3B所示)，其次是miR-4306(0.753；95％CI，0.6536-0.8523)(如图3D所示)。miR-183-5p的敏感性和特异性分别为82.5％和74.58％。对于miR-4306，灵敏度和特异性分别为70％和64.41％。这些结果表明血浆外泌体miR-183-5p对PTMC具有相对较高的诊断准确性。
图1中，火山图A、B、D、E分别表示AP vs BP、AS vs BS、AP vs CP和AS vs CS的差异表达外泌体miRNA的分布。AP、BP和CP分别代表A、B和C组患者的血浆样本；AS、BS和CS分别代表来自A组，B组和C组患者的血清样品。A、B和C组分别是筛查组中良性甲状腺结节(n＝10)，PTMC(n＝7)和甲状腺乳头状癌(肿瘤大小≥1cm，n＝10)的患者。韦恩图C展示了AP vs BP和AS vs BS时显著升高的外泌体miRNA。韦恩图F展示了AP vs CP和AS vs CS时显著升高的外泌体miRNA。
筛选和鉴定甲状腺乳头状癌(肿瘤直径≥1cm)外泌体miRNA标志物
筛选队列包括10个患有良性甲状腺结节的患者和10个患有甲状腺乳头状癌(肿瘤直径≥1cm)的患者，来自这些患者的血浆和血清外泌体样本分别被用于小RNA测序以筛选出PTMC的外泌体miRNA标志物。将患有良性甲状腺结节的患者记为A组，将患有甲状腺乳头状癌(肿瘤直径≥1cm)的患者记C组。比较来自A组和C组患者的血浆外泌体的小RNA测序数据，发现165个上调的miRNA和396个下调的miRNA(如图1D所示)。火山图显示A组和B组患者血清外泌体miRNA的表达有显著不同，其中包括207个上调的miRNA和416个下调的miRNA(如图1E所示)。在上调的miRNA中，仅有28个同时存在于血浆和血清外泌体中(如图1F所示)。这28个miRNA见下表。然而，许多外泌体miRNA的表达很低，因此仅选择3个miRNA(血浆和B组血清样品中的表达值>3)用于进一步验证(见下表)。
Figure BDA0002162075070000091
Figure BDA0002162075070000101
注：AP和CP分别代表A组和C组患者的血浆样本；AS和CS分别代表来自A组和C组患者的血清样品。A组和C组分别代表筛查组中包含的良性甲状腺结节(n＝10)和甲状腺乳状癌头(肿瘤直径≥1cm,n＝7)的患者。C组中可能的生物标志物是hsa-miR-204-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-654-5p。
验证队列包括59个患有良性甲状腺结节的患者(A组)和56个患有甲状腺乳状癌头(肿瘤直径≥1cm)的患者(C组)。利用RT-qPCR在验证队列的患者中对上述3个选定的miRNA进行验证。与A组患者相比，C组患者血浆外泌体miR-204-3p(P<0.0001)，miR-323b-3p(P＝0.0141)和miR-654-5p(P＝0.0014)水平显着升高(如图2E-G所示)。miR-204-3p的表达增加了1.66倍，是三种miRNA中增加最多的miRNA。ROC曲线分析显示miR-204-3p，miR-323b-3p和miR-654-5p的AUC为0.7415(95％CI，0.6499-0.8331)(如图3E所示)，0.6161(95％CI，0.5111-0.721)(如图3F所示)和0.6524(95％CI，0.5495-0.7553)(如图3G所示)。miR-204-3p的敏感性和特异性分别为66.07％和76.27％。对于miR-654-5p，灵敏度和特异性分别为58.93％和72.88％。这些结果表明外泌体miR-204-3p对PTC具有相对较高的诊断价值(肿瘤大小≥1cm)。
图2中，验证使用的是验证队列的患者血浆包括59个良性甲状腺结节患者(A组)、40个PTMC患者(B组)和56个甲状腺乳头状癌(肿瘤大小≥1cm)患者。图3中，利用验证队列的RT-qPCR数据进行ROC分析。
筛查和验证侧颈部淋巴结转移甲状腺乳头状癌患者的外泌体miRNA标志物
筛选队列患者包括10名具有良性甲状腺结节患者(A组)、8名无淋巴结转移患者(without lymph node metastasis,WLNM，D组)和3名侧淋巴结转移患者(lateral lymphnode metastasis，LLNM，E组)。为了鉴定出具有LLNM的甲状腺乳头状癌患者的外泌体miRNA标志物，分别将D组和E组的小RNA测序数据与A组的进行了比较。比较来自A组和D组患者的血浆外泌体的小RNA测序数据，发现78个上调的miRNA和619个下调的miRNA(如图4A所示)。火山图显示A组和D组患者血清外泌体miRNA的表达有显著不同，其中包括156个上调的miRNA和432个下调的miRNA(如图4B所示)。在上调的miRNA中，仅有14个同时存在于血浆和血清外泌体中(如图4C所示)。这14个miRNA表达情况具体见下表。
Figure BDA0002162075070000121
Figure BDA0002162075070000131
注：AP和DP分别代表A组和D组患者的血浆样本；AS和DS分别代表来自A组和D组患者的血清样品。A组和D组分别代表筛查组中包含的良性甲状腺结节(n＝10)和甲状腺乳状癌头(WLNM,n＝8)的患者。同时在D、E组中存在的生物标志物是hsa-miR-219b-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-7705。
比较来自A组和E组患者的血浆外泌体的小RNA测序数据，发现200个上调的miRNA和361个下调的miRNA(如图4D所示)。火山图显示A组和E组患者血清外泌体miRNA的表达有显著不同，其中包括265个上调的miRNA和350个下调的miRNA(如图4E所示)。在上调的miRNA中，仅有66个同时存在于血浆和血清外泌体中(如图4F所示)。这66个miRNA表达情况见下表。
Figure BDA0002162075070000132
Figure BDA0002162075070000141
Figure BDA0002162075070000151
Figure BDA0002162075070000161
Figure BDA0002162075070000171
Figure BDA0002162075070000181
注：AP和EP分别代表A组和E组患者的血浆样本；AS和ES分别代表来自A组和E组患者的血清样品。A组和E组分别代表筛查组中包含的良性甲状腺结节(n＝10)和甲状腺乳状癌头(LLNM,n＝3)的患者。同时在D、E组中存在的生物标志物是hsa-miR-219b-5p、hsa-miR-376a-3p、hsa-miR-4433a-5p、hsa-miR-7705。
这些结果表明确定了66种可能的针对LLNM的甲状腺乳头状癌的外泌体miRNA标志物和14种可能的针对WLNM的甲状腺乳头状癌的外泌体miRNA标志物。为了获得可以区分LLNM和WLNM的甲状腺乳头状癌的外泌体miRNA标记物，在两组中分析了这些可能的生物标记物，发现只有4种外泌体miRNA(miR-219b-5p，miR-376a-3p，miR-4433a-5p，和miR-7705)同时存在于两组的生物标志物列表中。此外，与D组相比，E组血浆和血清外泌体中miR-4433a-5p和miR-7705均上调；miR-4433a-5p上调的倍数更高。这些结果表明外泌体miR-4433a-5p可能作为区分LLNM和WLNM的甲状腺乳头状癌的生物标志物。
验证队列包括59个患有良性甲状腺结节的患者(A组)、44个患有WLNM甲状腺乳状癌(D组)和52个患有LLNM甲状腺乳状癌的患者(E组)。与A组患者相比，血浆外泌体miR-4433a-5p的表达水平在D组患者中增加1.43倍(P＝0.0014)；在E组中上调1.91倍(P<0.0001)(如图5A所示)。与D组相比，miR-4433a-5p在E组中增加1.33倍(P<0.0001)(如图5A所示)。
区分A组和D组的ROC曲线显示miR-4433a-5p的AUC为0.7454(95％CI，0.6491-0.8417)，灵敏度和特异性分别为81.82％和64.41％(如图5B所示)。区分A组和E组的ROC曲线显示miR-4433a-5p的AUC为0.8688(95％CI，0.7988-0.9388)，敏感性和特异性分别为82.69％和81.36％(如图5C所示)。区分D组和E组的ROC曲线显示miR-4433a-5p的AUC为0.7177(95％CI，0.6130-0.8223)，灵敏度和特异性分别为73.08％和63.64％(如图5D所示)。这些结果表明，血浆外泌体miR-4433a-5p具有很高的诊断价值，可用于鉴别具有LLNM的甲状腺乳头状癌。
图4中，火山图A、B、D、E分别表示AP vs DP，AS vs DS，AP vs EP和AS vs ES的差异表达外泌体miRNA的分布。AP，DP和EP分别代表A，D和E组患者的血浆样本；AS，DS和ES分别代表来自A组，D组和E组患者的血清样品。A，D和E组分别是筛查组中良性甲状腺结节(n＝10)，甲状腺乳头状癌(WLNM,n＝8)和甲状腺乳头状癌(LLNM,n＝3)的患者。韦恩图C展示了APvs.DP和AS vs.DS时显著升高的外泌体miRNA。韦恩图F展示了AP vs.EP和AS vs.ES时显著升高的外泌体miRNA。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。

Claims (1)

1.一种检测样品中生物标志物的试剂在制备用于诊断具有LLNM的甲状腺乳头状癌的产品中的应用，其特征在于，所述生物标志物选自hsa-miR-4433a-5p，与参照相比，所述生物标志物的表达水平上调。
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