JP2008516189A - 金属錯体の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
―高価な試薬の使用を避ける;
―多数の化学段階の使用を避ける;
―標的分子の予備改変または後処理、たとえば酸化が不要であり;
―代替法で使用される標的分子上の別々の官能基との相互作用、たとえば機能活性の損失を招くアミドカップリングに頼らない。
―使用条件に応じて結合強度を本質的に不可逆性の相互作用から所定のしきい値結合親和力まで調整可能であり;ならびに
―広範囲の条件下での効率または所定範囲の条件下での効果的な結合(有効結合の範囲)。
概して、本発明は、基質と標的分子との間で所望の結合相互作用を達成することができる金属錯体を特定することにある。意図するところは、金属、基質および標的分子の間で、これらの種が互いに対して暴露される条件下で、安定な(すなわち不可逆性)結合相互作用を達成することである。金属、基質および標的分子の間の結合相互作用はまた、本発明の実用化の条件下で、アッセイ法であれ他の固相用途であれ安定でなければならない。この結合相互作用は、アッセイ法または他の固相用途に関連して依拠することができる。
標準塩化クロムライゲーション溶液を溶液ライゲーションにおけるその効率に関して試験した。ここで、コートされていないLuminexビーズにTSH抗体をカップリングすることにより、ライゲーションに重要であると見なした変数を試験した(J. W. Goding, J. Immunol. Methods, 10 1976, 61-66, The chromic chloride method of coupling antigens to erythrocytes: Definition of some important parametersを参照されたい)。
塩化クロム(5.0g)を0.15M生理食塩水500mLに溶解し、終夜放置する。pHが4.9で安定するまで4週間にわたり週3回、1M NaOHでpHを5.0に調節した。使用前に、原液を0.15M生理食塩水で1:10に希釈する。
抗体を脱塩するため、Amersham PD-10カラムに少なくとも25mLの0.15M生理食塩水を通すことによってこのカラムを予備平衡させる。この予備平衡したPD-10カラムに、≧1mg/mLである抗体溶液250uLを加える。2×200uLの0.15M生理食塩水で洗浄する。カラムを0.15M生理食塩水で稼動させ、10×0.5mL画分を収集する。アリコートをUV分光法によって試験することにより、タンパク質を含有する画分を決定する。濃度(mg/mL)=280nm/1.4でのAbs。最高タンパク質含有画分(一般にアリコート3〜6)を貯留し、0.15M生理食塩水を使用して100ug/mLに希釈する。
抗TSHモノクロナール抗体(OEM Concepts抗体、クローン#057-11003)を、Luminexウェブサイト(http://www.luminexcorp.com/01 xMAPTechnology/06 Publications/03 Tech Bull/LMNX TSH%20 TBl.pdf)に記載されているLuminex推奨法を使用して、Luminex xMAP微小球にカップリングした。
Luminex法にしたがって、多重化ビーズに対してTSHアッセイ法を実施した。簡潔にいうと、材料および方法は記載のとおりである。
抗体カップリングしたビーズ:濃縮物10uLをアッセイ緩衝液590uLに加える。
検出抗体:EZ-Link-Sulfo-NHS-LC-Biotin (Pierce)を使用して検出抗TSHモノクロナール抗体(Medix Biochemica抗体、クローン#5403)をビオチン化した。使用溶液は、1% BSAを含有する10mM PBS中20ug/mLであった。
TSH標準は、1% BSAを含有する10mM PBS中で調製した。
ストレプトアビジン-R-フィコエリトリン:1% BSAを含有する10mM PBS中20ug/mL
洗浄緩衝液:1% BSAを含有する10mM PBS
アッセイ緩衝液:4% BSAを含有する10mM PBS
洗浄緩衝液100uLを各ウェルに入れ、ウェルをゆっくりと空にするのに十分な真空を加えることによってフィルタプレートを予備湿潤する。TSH標準20uLを適切なマイクロタイタウェルに加える。アッセイ緩衝液をゼロ(0uIU/mL)ウェルに加える。希釈ビーズ混合物10uLを適切なマイクロタイタウェルに加える。フィルタプレートを室温の暗所で500rpmで1時間振とうしたのち、次に抗TSH検出抗体溶液20uLを適切なマイクロタイタウェルに加える。フィルタプレートを室温の暗所で500rpmで30分間振とうしたのち、次に希釈ストレプトアビジン-R-フィコエリトリン溶液20uLを適切なマイクロタイタウェルに加える。フィルタプレートを室温の暗所で500rpmで15分間振とうする。ウェルをゆっくりと空にするのに十分な真空を加えることによって溶液をウェルから取り出す。洗浄緩衝液100uLを各ウェルに加え、ウェルをゆっくりと空にするのに十分な真空を加える。洗浄手順を繰り返したのち、洗浄緩衝液100uLを各ウェルに加え、60秒間振とうする。プレートをLuminex XYP(商標)プラットフォームに装填し、読み取りを実施する。
従来技術で記載されているように、良好なライゲーションを達成するためには塩化クロム溶液を「熟成」させることが不可欠であると考えられる。しかし、反復試験により、同じ原液が熟成にかかわらず異なる結果を出し、アッセイ結果はライゲーション条件に対して非常に敏感であり、再現性の問題を招いた。表1は、非熟成塩化クロムをpH調節した場合とpH調節しなかった場合と比較する、Luminexビーズに対して実施されたTSHアッセイ法の代表的なデータを示す。pH調節された非熟成溶液は、熟成溶液の結果と類似した結果を出したが、非熟成溶液は、毎日の反復試験で絶えず変化し、アッセイシグナルにおいて、熟成溶液から得られたばらつきよりもはるかに大きなばらつきを示した。対照的に、標準アミド対照は、時間を経ても一貫して同じ結果を出した。熟成溶液はより良好な再現性を有したが、カップリングののち数日のうちに20%のシグナル減衰が認められた。同じく、37℃および4℃で貯蔵した両ビーズに関してもアッセイシグナルの減衰が進行していた。また、貯蔵とともに、アッセイシグナルの減衰におけるばらつきがあり、時間とともに再現性を達成するのに困難が生じることを確認させた。実験データは、非常に狭い最適範囲を有するライゲーションシステムと合致している。最適条件からのわずかな逸脱でさえ、アッセイシグナルおよび貯蔵性能における有意なばらつきを生じさせる。
PVDF膜の表面に対して無水マレイン酸およびスチレンを同時グラフト重合したのち、ポリマーをアミンおよびクロム構成単位で化学改変することにより、PVDF膜にグラフトされたクロム含有ポリマーをアセンブルすることができる。一次スクリーンとして、PVDF膜をビオチン化抗体で直接処理したのち、HRP接合ストレプトアビジンで処理することができる。酵素を基質で活性化したのち、化学発光イメージングを実施すると、抗体結合を検出し、定量化することができる。または、捕捉抗体、続いてサンドイッチELISAで抗原および検出抗体による膜の処理を使用して、抗体の配向を問うこともできる。蛍光、UV、化学発光および近赤外を含むが、これらに限定されない多数の異なるレポータシステムおよび検出法を使用することができる。
番号
アミン
1
ジメチルアミン
21
N-メチルホモベラトリ-アミン
2
N-エチルメチルアミン
22
ジプロピルアミン
3
N-メチルプロパルギルアミン
23
ジエチルアミン
4
N-メチルアリルアミン
24
ジブチルアミン
5
ピロリジン
25
3,5-ジメチルピペリジン
6
ピペリジン
26
2-メトキシエチルアミン
7
モルホリン
27
N-メチル-2-アミノ-(2-メトキシエトキシ)エタンHCl
8
N-メチルブチルアミン
28
N-メチル-3-(アミノエチル)インドール-HCl
9
1-メチルピペラジン
29
4-ピペリドン一水和物塩化水素
10
N,N,N′-トリメチルエチレンジアミン
30
ジエタノールアミン
11
チオモルホリン
31
4-ピペリジンエタノール
12
N-メチルフルフリルアミン
32
N-メチル-B-アラニンニトリル
13
ベンジルメチルアミン
33
N-メチルフェネチルアミン
14
3,3′-イミノジプロピオニトリル
34
2-(メチルアミノ)エタノール
15
1-アセチルピペラジン
35
1-ピペロニルピペラジン
16
N-ペクトアミド
36
N-ω-メチルトリプタミン
17
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
37
チアゾリジン
18
ビス(2-メチルオキシエチル)アミン
38
2-(2-メチルアミノエチル)ピリジン
19
N-メチルオクチルアミン
39
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン
20
1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルピペリジン
40
ピペラジン
番号
クロム錯体
濃度(mM)
添加剤
濃度(mM)
1
塩化クロム(III)
100
なし
100
2
塩化クロム(III)
100
HCl
100
3
塩化クロム(III)
100
エチレンジアミン
100
4
塩化クロム(III)
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
5
酢酸クロム(III)
100
なし
100
6
酢酸クロム(III)
100
HCl
100
7
酢酸クロム(III)
100
エチレンジアミン
100
8
酢酸クロム(III)
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
9
臭化クロム(III)
100
なし
100
10
臭化クロム(III)
100
HCl
100
11
臭化クロム(III)
100
エチレンジアミン
100
12
臭化クロム(III)
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
13
硝酸クロム(III)
100
なし
100
14
硝酸クロム(III)
100
HCl
100
15
硝酸クロム(III)
100
エチレンジアミン
100
16
硝酸クロム(III)
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
17
過塩素酸クロム(III)
100
なし
100
18
過塩素酸クロム(III)
100
HCl
100
19
過塩素酸クロム(III)
100
エチレンジアミン
100
20
過塩素酸クロム(III)
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
21
クロムミョウバン
100
なし
100
22
クロムミョウバン
100
HCl
100
23
クロムミョウバン
100
エチレンジアミン
100
24
クロムミョウバン
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
25
硫酸クロム
100
なし
100
26
硫酸クロム
100
HCl
100
27
硫酸クロム
100
エチレンジアミン
100
28
硫酸クロム
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
29
Cr(III)AAICP1
100
なし
100
1Cr(III)AAICPは、塩化クロム(III)の原子吸収標準である。
30
Cr(III)AAICP
100
HCl
100
31
Cr(III)AAICP
100
エチレンジアミン
100
32
Cr(III)AAICP
100
テトラメチルエチレンジアミン
100
33
酸性化塩化クロム(III)2
4
なし
4
2(a)Goding, J.W. J. Immun. Methods, 10 (1976), 61;(b)Kofler, R.; Wick, G. J. Immun. Methods, 16 (1977), 201;(c)Gold, E. R.; Fudenberg, H.H. J. Immun., 99 (1967), 859に詳述されている方法によって製造。
34
酸性化塩化クロム(III)2
4
HCl
4
35
酸性化塩化クロム(III)2
4
エチレンジアミン
4
36
酸性化塩化クロム(III)2
4
テトラメチルエチレンジアミン
4
37
酸性化塩化クロム(III)2
0.4
なし
0.4
38
酸性化塩化クロム(III)2
0.4
HCl
0.4
39
酸性化塩化クロム(III)2
0.4
エチレンジアミン
0.4
40
酸性化塩化クロム(III)2
0.4
テトラメチルエチレンジアミン
0.4
番号
アミン
クロム錯体
添加剤
1
ピペリジン
硫酸クロム(III)
エチレンジアミン
2
ピペリジン
過塩素酸クロム(III)
エチレンジアミン
3
ピペリジン
過塩素酸クロム(III)
HCl
4
3,5 ジメチルピペリジン
硫酸クロム(III)
エチレンジアミン
5
2-(2-メチルアミノエチル)ピリジン
臭化クロム(III)
エチレンジアミン
6
ピペラジン
臭化クロム(III)
エチレンジアミン
7
2-(メチルアミノ)エタノール
過塩素酸クロム(III)
テトラメチルエチレンジアミン
8
2-(メチルアミノ)エタノール
臭化クロム(III)
テトラメチルエチレンジアミン
9
2-(メチルアミノ)エタノール
硫酸クロム(III)
テトラメチルエチレンジアミン
10
n-メチルブチルアミン
臭化クロム(III)
テトラメチルエチレンジアミン
11
n-メチルブチルアミン
硫酸クロム(III)
なし
また、実施例2に記載した手法と同様な手法にしたがって、種々の金属含有面のライブラリーを生成した。前記のようにPVDFスライドの表面に無水マレイン酸およびスチレンを同時グラフト重合ののち、グラフトポリマーを2-メチルアミノエタノール(一例として)で化学的に改変し、次いで一定範囲の金属構成単位で改変する。PVDFスライドは、ビオチン化抗体で直接処理したのち、前記のようにHRP接合ストレプトアビジンで処理することができる。
過塩素酸クロム(III)六水和物
過塩素酸コバルト(III)六水和物
臭化チタン(IV)
ヨウ化チタン(IV)
過塩素酸ニッケル(II)六水和物
臭化ニッケル(II)水和物
過塩素酸銅(II)六水和物
過塩素酸マンガン(II)水和物
臭化ルテニウム(III)
塩化ルテニウム(III)
ヨウ化白金(II)
臭化モリブデン(III)
臭化鉄(III)
塩化鉄(III)
過塩素酸亜鉛(II)六水和物
水
イミノ二酢酸
ニトリロ三酢酸
シュウ酸
エチレンジアミン
N,N,N',N;-テトラメチル-エチレンジアミン
1,10-フェナントロリン
トリフェニルホスフィン
8-ヒドロキシキノリン
番号
アミン
金属錯体
リガンド
1
2メチルアミノエタノール
過塩素酸クロム(III)六水和物
イミノ二酢酸
2
2メチルアミノエタノール
過塩素酸クロム(III)六水和物
シュウ酸
3
2メチルアミノエタノール
過塩素酸亜鉛(II)六水和物
イミノ二酢酸
4
2メチルアミノエタノール
過塩素酸亜鉛(II)六水和物
シュウ酸
5
2メチルアミノエタノール
過塩素酸亜鉛(II)六水和物
エチレンジアミン
6
2メチルアミノエタノール
過塩素酸亜鉛(II)六水和物
テトラメチル-エチレンジアミン
7
2メチルアミノエタノール
過塩素酸コバルト(III)六水和物
シュウ酸
8
2メチルアミノエタノール
過塩素酸コバルト(III)六水和物
テトラメチル-エチレンジアミン
9
2メチルアミノエタノール
塩化鉄(III)
シュウ酸
10
2メチルアミノエタノール
塩化鉄(III)
エチレンジアミン
11
2メチルアミノエタノール
臭化ルテニウム(III)
イミノ二酢酸
12
2メチルアミノエタノール
ヨウ化チタン(IV)
水
13
2メチルアミノエタノール
ヨウ化チタン(IV)
1,10-フェナントロリン
14
2メチルアミノエタノール
ヨウ化チタン(IV)
8-ヒドロキシキノリン
15
2メチルアミノエタノール
過塩素酸ニッケル(II)六水和物
シュウ酸
16
2メチルアミノエタノール
過塩素酸ニッケル(II)六水和物
テトラメチル-エチレンジアミン
17
2メチルアミノエタノール
過塩素酸銅(II)六水和物
水
18
2メチルアミノエタノール
過塩素酸銅(II)六水和物
シュウ酸
19
2メチルアミノエタノール
過塩素酸銅(II)六水和物
テトラメチル-エチレンジアミン
20
2メチルアミノエタノール
塩化ルテニウム(III)
水
21
2メチルアミノエタノール
塩化ルテニウム(III)
サリチル酸
PVDFスライド上で同定されたリードが、ポリスチレンマイクロビーズのような代替基質にコートされた場合にもリードであることを実証するため、過塩素酸クロム錯体を使用してTSH抗体をLuminexマイクロビーズに固定化した。
ビーズ(1.25×107個/mL)を室温に到達させ、20秒間ボルテックスしたのち、さらに20秒間音波処理する。ビーズ凝集塊が認められるならば、ボルテックスおよび音波処理を繰り返す。ビーズ濃縮物500〜1000uLを別々の1.7mLマイクロチューブ(Axygen MCT-175-L-C)に等分する。ビーズを14,000rpmで3分間遠心処理したのち、チューブを取り出し、軽く叩いてチューブ側面からビーズを剥離させ、次いで、再び5分間遠心処理した。各管中のビーズペレットから上澄み液を注意深く取り除き、捨てる。
二つの異なる手法を試みた:
(i)溶液中で第二級アミン/無水マレイン酸コポリマーを合成したのちコーティング、および
(ii)加水分解無水マレイン酸コポリマーをビーズにコートしたのち第二級アミンをカップリング。
(iii)同様に、コートされていないビーズ上のカルボキシル基に第二級アミンを直接カップリングした。
効果的なクロムリガンドを調製するため、過塩素酸クロムの脱イオン水中0.2Mの原液を調製し、平行して、効果的なアミンリガンド(エチレンジアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン)の脱イオン水中0.2Mの溶液を調製する。二つの溶液の当量を混合し、終夜激しく撹拌した。まずアミンリガンドを添加すると沈殿物が形成し、終夜反応させたのち、沈殿物は再び溶解し、二座リガンドでライゲーションされたクロム化合物を含有する溶液が形成される。
150mM生理食塩水中TSH捕捉抗体の50ug/mLの濃度を使用した。上澄み液なしの、プラグにまで遠心処理されたクロムコートされたビーズ500uLに抗体溶液250uLを加えた。溶液をボルテックスし、音波処理し、ときおりボルテックスしながら1時間放置した。溶液を100mM PBS緩衝液で一度洗浄した。アッセイ法を実施するまで、抗体カップリングしたビーズを、1% BSAおよび0.05%アジ化物を含有するPBS緩衝液中4℃で貯蔵した。完全なコーティング法を示す図が図6に示されている。
種々のコーティングの性能を研究するため、実施例1に記載した多重化TSHビーズアッセイ法を実施した。
金属、第二級アミンおよび支持リガンド(添加剤)に依存して、異なるアッセイ結果が得られる。図7は、第二級アミンとしてピペリジンを用いて過塩素酸クロムおよびエチレンジアミンと反応したビーズに実施されたTSHアッセイ法の結果を示す。
・ライゲーション系中の金属以外の他の変数にしたがって、全アッセイシグナル、貯蔵寿命および緩衝液汚染物質のような小さな実験ばらつきに対するより大きな公差を調整することができた。
・第二級アミンは、ピペラジン、ピペリジンおよび2-メチルアミノエタノールでの結果に強く影響して、この特定の系において良好な結果を提供する。
・この系でもっとも効果的なクロム溶液は、エチレンジアミンとの、臭化クロムおよび過塩素酸クロムであった。
・ビーズポリマーコーティングが結果に強く影響する。アセンブリ法、たとえば第二級アミンを、ビーズコーティングの前に無水マレイン酸コポリマーにカップリングするのか、加水分解された無水マレイン酸コポリマーでコートされたビーズにカップリングするのかで、異なる結果が出た。同様に、スチレン/無水マレイン酸コポリマーは、試用した他のX/無水マレイン酸コポリマーよりも良好な結果を出した。PEIコートされた表面も作用したが、最適ではなかった。これは、表面の他の成分が抗体の全体的結合に影響することを示す。実施例8および9を参照されたい。
この実施例は、PVDFスライド上で同定されたもう一つのリードを例示するため、塩化ルテニウムがTSH抗体をPEIコートされたLuminexマイクロビーズ上に固定化する有効性を実証する。
ビーズは、実施例4aに記載の手順によってコートした。
効果的な溶液を調製するため、塩化ルテニウム(RuCl3) 519mgを脱イオン水25mLに溶解して0.1M溶液を得た。溶液をボルテックスしたのち、プラットフォームミキサに載せて30分間徹底的に混合した。
150mM生理食塩水中20.0ug/mLのTSH捕捉抗体溶液を使用した。ルテニウムライゲーションされたビーズプラグ250〜500uLに当量の抗体溶液を加えた。ボルテックスし、音波処理し、ときおりボルテックスしながら2時間放置する。100mM PBS緩衝液で一度洗浄する。アッセイ法を実施するまで、抗体カップリングしたビーズプラグを貯蔵緩衝液中4℃で貯蔵する。
このルテニウムコートした表面の性能を研究するため、実施例1に記載した多重化TSHビーズアッセイ法を実施した。
表10は、塩化ルテニウムコートされたビーズに対して実施されたTSHアッセイ法の結果を、アミドカップリングした対照と比較して示す。ルテニウムライゲーションのデータは、過塩素酸クロム/エチレンジアミンコートされた表面で得られたデータに匹敵しうるものであった。表11は、4および37℃のそれぞれで放置された塩化ルテニウムコートされたビーズ溶液に対するTSHアッセイ性能の結果を示す。これらの温度で1週間貯蔵したのち、TSH抗体をビーズに固定化し、アッセイ法を実施する。4℃で1週間貯蔵したのち、塩化ルテニウムコートされたビーズのライゲーション効率は、製造後すぐに使用されたものと比較して差はなかった。しかし、37℃で貯蔵したビーズは、アッセイ性能における小さな低下を示した。従来技術で使用されるライゲーション法はそのような安定性を有しない。
この実施例は、過塩素酸クロム錯体の性能を例示するため、PEIコートされたLuminexマイクロビーズにTNF抗体を固定化するその有効性を実証する。
ビーズは、実施例4aに記載の手順によってコートした。
効果的なクロムリガンドを調製するため、過塩素酸クロムの脱イオン水中0.2Mの原液を調製し、平行して、効果的なアミンリガンド(エチレンジアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン)の脱イオン水中0.2Mの溶液を調製する。二つの溶液の当量を混合し、終夜激しく撹拌した。まずアミンリガンドを添加すると沈殿物が形成するが、終夜反応させたのち、沈殿物は再び溶解し、二座リガンドでライゲーションされたクロム化合物を含有する溶液が形成する。
150mM生理食塩水中20.0ug/mLのTNF捕捉抗体(Becton Dickinson、Cat No. 551225)溶液を使用した。ルテニウムライゲーションされたビーズプラグ250〜500uLに当量の抗体溶液を加えた。ボルテックスし、音波処理し、ときおりボルテックスしながら2時間放置する。100mM PBS緩衝液で一度洗浄した。アッセイ法を実施するまで、抗体カップリングしたビーズプラグを貯蔵緩衝液中4℃で貯蔵する。
このルテニウムコートした表面の性能を研究するため、実施例1に記載したTSHアッセイ法と同様な方法で多重化TNFビーズアッセイ法を実施した。マウスTNF-α組換え抗原標準(Pierce RM TNFA10)を使用し、抗体の検出のために、ラット抗マウスTNF-αBIOT(Southern Biotech 10230-08)を使用した。
図9は、過塩素酸クロムコートされたビーズに対して実施されたTNFアッセイ法のアッセイ感度における、アミドカップリングした対照と比較したときの劇的な増大(約70倍)を示す。中間のPEIコーティングなしで過塩素酸クロムコートされたビーズに対しても同様なアッセイ結果が得られた。
実施例3、4、5および6で実施したような実験から同定された過塩素酸クロムリードを、実施例1に示すような溶液ライゲーションにおけるその効率に関して試験した。ここでは、0.2M過塩素酸クロム-エチレンジアミン溶液の効率をコートされていないLuminexビーズ上で試験する。
過塩素酸クロム六水和物(4.58g)を精製水25mLに溶解し、固形分がすべて溶解するまで徹底的に振とうする。別のバイアルで、エチレンジアミン608uLを精製水25mLに溶解し、バイアルを振とうして混合させる。エチレンジアミン溶液をクロム溶液に加える。添加すると、沈殿物が形成する。得られた溶液をプラットフォームミキサに載せて48時間振とうする。沈殿物は見られなくなる。残留沈殿物があるならば、溶液を遠心処理し、上澄み液を保持することによって除去する。
抗体を脱塩するため、Amersham PD-10カラムに少なくとも25mLの0.15M生理食塩水を通すことによってこのカラムを予備平衡させる。この予備平衡したPD-10カラムに、≧1mg/mLである抗体溶液250uLを加える。2×200uLの0.15M生理食塩水で洗浄する。0.15M生理食塩水でカラムを作動させ、10×0.5mL画分を収集する。アリコートをUV分光法によって試験することにより、タンパク質を含有する画分を決定する。濃度(mg/mL)=280nm/1.4におけるAbs。最高量のタンパク質を含有する画分(一般にアリコート3〜6)を貯留し、0.15M生理食塩水を使用して100ug/mLまで希釈する。
実施例1に記載のようにしてTSHアッセイ法を実施した。過塩素酸クロムライゲーション法の結果を、実施例1に記載したような標準アミドカップリング法と比較する。図10に示すように、この手法は、TSHアッセイシグナルにおける80%の改善をもたらした。他の実験では、種々のコートされたビーズが、記載されたものに匹敵する、またはそれよりも良好な結果を出した。
ここでは、別のアッセイ法(TNF)の場合で0.2M過塩素酸クロム-エチレンジアミン溶液の効率をコートされていないLuminexビーズ上で試験する。
過塩素酸クロム六水和物(4.58g)を精製水25mLに溶解し、固形分がすべて溶解するまで徹底的に振とうする。別のバイアルで、エチレンジアミン608uLを精製水25mLに溶解し、バイアルを振とうして混合させる。エチレンジアミン溶液をクロム溶液に加える。添加すると、沈殿物が形成する。得られた溶液をプラットフォームミキサに載せて48時間振とうする。沈殿物は見られなくなる。残留沈殿物があるならば、溶液を遠心処理し、上澄み液を保持することによって除去する。
抗体(Becton Dickinson、Cat No. 551225)を脱塩するため、Amersham PD-10カラムに少なくとも25mLの0.15M生理食塩水を通すことによってこのカラムを予備平衡させる。この予備平衡したPD-10カラムに、≧1mg/mLである抗体溶液250uLを加える。2×200uLの0.15M生理食塩水で洗浄する。0.15M生理食塩水でカラムを作動させ、10×0.5mL画分を収集する。アリコートをUV分光法によって試験することにより、タンパク質を含有する画分を決定する。濃度(mg/mL)=280nm/1.4におけるAbs。最高量のタンパク質を含有する画分(一般にアリコート3〜6)を貯留し、0.15M生理食塩水を使用して100ug/mLまで希釈した。
実施例6に記載のようにしてTNFアッセイ法を実施した。過塩素酸クロムライゲーション法の結果を、実施例1に記載したような標準アミドカップリング法と比較する。図9に示すように、この手法は、アミド対照と比較して、TNFアッセイシグナルにおける70倍の改善をもたらした。溶液ライゲーション結果は、実施例6に記載した固定化金属法に匹敵しうるものであった。
ここでは、実施例7に記載した過塩素酸クロム/エチレンジアミン溶液ライゲーションを塩化クロムライゲーションと比較した。すべての実験条件は実施例7に記載したとおりであった。
実施例7で得られたアッセイシグナルでは、過塩素酸クロム溶液ライゲーション試薬は、塩化クロムライゲーション試薬よりも良好またはそれと同様なアッセイシグナルを与えた(表12)。しかし、より有意な違いが数多くある。
・過酸化クロム溶液は、熟成させる必要がなく、すぐに使用することができ、日々のアッセイデータにおけるばらつきがない(表13を参照されたい)。
・過塩素酸クロム溶液ライゲーション法は汚染性緩衝液の存在に対してより敏感であるが(金属固定化表面コーティングに比較して)、従来技術(塩化クロム)に比較すると、そのような汚染物質に対してより大きな許容度を有する。表14は、抗体(貯蔵緩衝液中1mg/mL)を脱塩せず、0.15M生理食塩水で使用抗体濃度まで希釈した場合のアッセイシグナルに対する影響を示す。
・金属/抗体濃度比および他の変数に対する溶液ライゲーション法の性能の依存性はほとんどなく、この場合、抗体のタイプによって影響されにくいロバストなカップリング技術を提供した(表15)。これは従来技術(塩化クロムライゲーション)には当てはまらなかった。
・4℃で1週間貯蔵したビーズの場合、アッセイ性能における減衰はなかった。促進老化実験(37℃で7日間)では、ライゲーションは、アミド対照と同様な安定性を示した(表16)。別の場合では、これらの手法によって固定化され抗体で、溶液中の抗体の場合に予想されるものを大きく超える温度安定性の増大が見られた(図11を参照されたい)。これは従来技術には当てはまらなかった。
一般的な二つのタイプの基質表面を金属錯体と使用することができる。第一のタイプは、金属の結合寄与だけが重要である「防汚」面として知られる表面である。第二のタイプは、金属錯体との全体的な結合に寄与することができる何らかの非特異的結合相互作用を有する表面である。非特異的と記されてはいるが、国際公開公報第WO03/095494号で論じられている種類の手法にしたがって作成されたコーティングのライブラリーから種々の結合特性を有するコーティングを選択することができることが公知である。本発明のこの局面にしたがって、金属錯体を非特異的コーティング成分(支援的結合相互作用)と組み合わせて標的分子の結合を改善することができる。モデル系として、3-ヨード-4-メチル安息香酸を塩化クロム溶液ライゲーション法と組み合わせて使用して、PEIコートされたビーズに結合させた。使用条件下、いずれのリガンドも十分な結合強度で抗体と結合することはできない。
実施例4aに記載のようにしてポリエチレンイミンをLuminexビーズにコートした。これらのPEIコートされたビーズに3-ヨード-4-メチル安息香酸をカップリングした。簡潔にいうと、遠心処理してペレットにしておいたPEIコートされたビーズ500uLに対し、S-NHS (50mg/mL)およびEDC (50mg/mL)の250uLアリコートの溶液ならびにリガンド(1mg/ml) 50uLを順に加え、上澄みを除去した。この混合物を音波処理し、ボルテックスして懸濁液を形成し、ときおりボルテックスしながら2時間放置した。前記のように、コートされたビーズを水で2回洗浄した。
実施例1aに記載の手法にしたがってライゲーション剤を調製した。
実施例1bに記載の手法にしたがって抗体をコートされたビーズに接合した。
実施例1に記載のようにしてTSHアッセイ法を実施した。支援的結合リガンドと組み合わせた過塩素酸クロムライゲーション法の結果を、実施例1に記載した標準アミドカップリング法と比較する(表17を参照されたい)。
モデル系として、Fcフラグメントで抗体と結合することが知られている二つの異なるファルマコフォアリガンドを過塩素酸クロム溶液ライゲーション法と組み合わせて使用して、PEIコートされたビーズに結合させた。一方のファルマコフォアは、抗体のタンパク質G結合領域に結合することが知られているペプチドAc-Cys-Ala-Ala-Thr-Ala-Glu-Lys-Val-Phe-Lys-Gln-Tyr-Ala-Asn-Asp-OHであった。Cys残基は、表面改変ビーズへのカップリングのためにペプチドに組み込まれた。他方のリガンドは、抗体のタンパク質A結合領域に結合することが知られている小分子2-(2-カルボキシエチルアミノ)-4-アニリノ-6-チラミノ-トリアジン(Apa-COOH)であった。(R. Li, V. Dowd, D.J. Stewart, S.J. Burton and C. R. Lowe, Nature Biotechnology, 16, 1998, 190-195 Design, synthesis and application of a Protein A mimetic)。使用条件下、いずれのリガンドも十分な結合強度で抗体と結合することはできない。
a. ビーズの誘導体化
実施例4aに記載のようにしてポリエチレンイミンをLuminexビーズにコートした。これらのPEIコートされたビーズに対し、ペプチドとチオールエーテル結合を形成する公知の架橋剤としてのN-(γ-マレイミドブチリルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(S-GMBS)をカップリングした。簡潔にいうと、S-GMBS (10mM) 500uLの溶液をpH6.5の10mM PBS緩衝液中で製造し、遠心処理してペレットにしておいたPEIコートされたビーズ500uLに加えた。この混合物を音波処理し、ボルテックスして懸濁液を形成し、ときおり混合しながら60分間放置した。前記のように、S-GMBS-PEIコートされたビーズをPBS緩衝液で2回洗浄した。
実施例4aに記載のようにしてポリエチレンイミンをLuminexビーズにコートした。これらのPEIコートされたビーズにApa-COOHをカップリングした。簡潔にいうと、Apa-COOH、EDCおよびS-NHSの10mM溶液1mLを水中10% DMSO中で製造した。この懸濁液を音波処理し、10分間ボルテックスし、遠心処理して、不溶性物質がペレットを形成するようにした。上澄み(500uL)を、遠心処理してペレットにしておいたPEIコートされたビーズ500uLに加えた。この混合物を音波処理し、ボルテックスして懸濁液を形成し、ときおり混合しながら4時間放置した。前記のように、Apa-PEIコートされたビーズを10% DMSO/水で1回洗浄し、PBS緩衝液で2回洗浄した。
実施例7aに記載の手法にしたがってライゲーション剤を調製した。
実施例7bに記載の手法にしたがって抗体をコートされたビーズに接合した。
実施例1に記載のようにしてTSHアッセイ法を実施した。支援的結合リガンドと組み合わせた過塩素酸クロムライゲーション法の結果を、実施例1に記載した標準アミドカップリング法と比較した(図11を参照されたい)。
同様に、好ましい配向で標的分子と結合する能力を有する結合面を設計するための、国際特許第出願PCT/AU2004/001747号に記載されている手法によって同定された二つの「リガンド」も含めた。5-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)バレリアン酸(PPh1)およびグリココール酸水和物(PPh2)を塩化クロム溶液ライゲーション法と組み合わせて使用して、PEIコートされたビーズに結合した。使用条件下、いずれのリガンドも十分な結合強度で抗体と結合することはできない。
実施例4aに記載のようにしてポリエチレンイミンをLuminexビーズにコートした。これらのPEIコートされたビーズに対し、PEIコートされたビーズの別個のバイアル中、5-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)バレリアン酸(PPh1)およびグリココール酸水和物(PPh2)をカップリングした。簡潔にいうと、遠心処理してペレットにしておいたPEIコートされたビーズ500uLに対し、S-NHS (50mg/mL)およびEDC (50mg/mL)の250uLアリコートならびにリガンド(1mg/mL) 50uLの溶液を順に加え、上澄みを除去した。この混合物を音波処理し、ボルテックスして懸濁液を形成し、ときおり混合しながら2時間放置した。前記のように、PPh-PEIコートされたビーズを水で2回洗浄した。
実施例7aに記載の手法にしたがってライゲーション剤を調製した。
実施例7bに記載の手法にしたがって抗体をコートされたビーズに接合した。
実施例1に記載のようにしてTSHアッセイ法を実施した。支援的結合リガンドと組み合わせた過塩素酸クロムライゲーション法の結果を、実施例1に記載した標準アミドカップリング法と比較する(図12を参照されたい)。
金属錯体および結合相互作用を支援するための他の分子のための結合点を付与するための、ポリマーコーティング上の官能性は別として、コーティングのもう一つの機能は、標的分子が金属錯体を介して基質に結合するとき標的分子に対する基質の影響を変化させるために基質を遮蔽することであるかもしれない。この概念は、PVDF膜に関して実施例2および3で説明されている。この例では、ガラスビーズまたはガラス顕微鏡スライドを模倣するラテックスビーズ上のコーティングを具体的に参照しながら、本発明のこの局面を説明する。シリカを用いるコーティングの手法が、安定化層をコートするための数多くの方法の中でもっとも簡単な方法の一つである。
ビーズを下処理するために、ビーズを室温に到達させ、20秒間ボルテックスしたのち、さらに20秒間音波処理する。ビーズ濃縮物1mLを1.7mLマイクロチューブに小分けする。ビーズ溶液を14,000rpmで3分間遠心処理したのち、チューブを取り出し、軽く叩いてチューブ側面からビーズを剥離させ、次いでさらに5分間遠心処理する。ビーズペレットから上澄み液を注意深く取り除き、捨てる。上記手法を使用して、3×1mL脱イオン水でビーズを3回洗浄する。最後の洗浄段階ののち、ビーズをミリポア水1ml中に再懸濁させた。
Claims (29)
- 金属錯体の存在下において該標的分子を該基質に暴露する段階を含み、該標的分子が非改変標的分子であり、該金属錯体が、該標的分子と該基質との間に安定な結合相互作用を提供するように選択される、標的分子を基質に固定化する方法。
- 標的分子が、相補的結合分子の効率的な結合を促進するような方法で基質に固定化される、請求項1記載の方法。
- 標的分子が、相補的結合分子との結合に対するその機能的立体配座が維持された状態で、該相補的結合分子の結合を促進するための配向で基質に固定化される、請求項2記載の方法。
- 金属錯体が、金属がクロム、ルテニウム、ロジウムおよび白金より選択される金属塩から誘導される、請求項1記載の方法。
- 金属がクロムおよびルテニウムより選択される、請求項4記載の方法。
- 必要に応じて標的分子の結合を制御するため、金属錯体と会合した一つまたは複数の配位子が選択される、請求項1記載の方法。
- 金属錯体が、金属の塩化物、酢酸塩、臭化物、硝酸塩、過塩素酸塩、ミョウバンおよび硫酸塩より選択される金属塩から誘導される、請求項1記載の方法。
- 一つまたは複数の配位子が、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、イミノ二酢酸、シュウ酸、1,10-フェナントロリン、8-ヒドロキシキノリンまたはサリチル酸から誘導される、請求項6記載の方法。
- 金属錯体が、過塩素酸クロム(III)、臭化クロム(III)、塩化ルテニウム(III)または臭化ルテニウム(III)から誘導され、基質が、カルボン酸官能化、アミド官能化、アミン官能化またはエステル官能化された基質である、請求項1記載の方法。
- 基質および標的分子が互いに対して暴露される条件下で総結合親和力および有効結合の範囲を制御するため、金属錯体の金属および該金属と会合した一つまたは複数の配位子が選択される、請求項1記載の方法。
- 金属錯体を伴う結合相互作用および基質と標的分子との間の支援的結合作用の結果として基質への標的分子の固定化が起こる、請求項1記載の方法。
- 基質および標的分子が互いに対して暴露される条件下で総結合親和力および有効結合の範囲を制御するため、金属錯体および該金属と会合した一つまたは複数の配位子が選択される、請求項11記載の方法。
- 金属錯体を伴う結合相互作用および支援的結合作用の少なくとも一方が標的分子の特定領域に対して特異性を有する、請求項11記載の方法。
- 支援的結合相互作用が、標的分子と結合相互作用可能な、基質表面に存在する官能基または成分に起因することができる、請求項11記載の方法。
- 基質がポリマーコーティングを含み、該ポリマーが、金属錯体と相互作用し、結合するのに適した官能性を含む反復単位と、標的分子と支援的結合相互作用可能な反復単位とを含む、請求項11記載の方法。
- 支援的結合相互作用が、標的分子との支援的結合相互作用を提供するように選択された、基質表面に設けられた分子に起因することができる、請求項11記載の方法。
- 金属錯体および/または該金属錯体を介して基質に結合される標的分子に対して該基質が呈示する環境を改変する効果を有するコーティングを該基質が含む、請求項1記載の方法。
- コーティングが、金属錯体を介した標的分子の固定化を可能にし、該標的分子が該金属錯体を介して基質に結合しているとき該標的分子に対する該基質の影響を改変するために該基質を遮蔽する、請求項17記載の方法。
- コーティングが基質を遮蔽して、該基質が、コートされると、該基質に結合した金属錯体を介する標的分子との該基質の相互作用に関して異なる基質を模倣する、請求項17記載の方法。
- 金属が、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、ルテニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、モリブデンおよび亜鉛より選択される、請求項10記載の方法。
- 標的分子および金属錯体の存在下において該相補的結合分子を該基質に暴露する段階を含み、該標的分子が非改変標的分子であり、該標的分子が、該相補的結合分子と該標的分子との間に適当な結合相互作用を提供するように選択され、該金属錯体が、該標的分子と該基質との間に安定な結合相互作用を提供するように選択される、相補的結合分子を基質に固定化する方法。
- 基質にコーティングを設ける段階を含み、該コーティングが、金属錯体が該コーティングを介して該基質に結合しているとき、該金属錯体の結合を促進し、非改変標的分子への該金属錯体の結合を制御するために選択される、結合面を製造する方法。
- コーティングが、金属錯体に対する該コーティングの結合性能および該金属錯体が該コーティングに結合しているときの標的分子に対する該金属錯体の結合性能に基づいて作成されたコーティングのライブラリーより選択される、請求項22記載の方法。
- コーティングが、金属錯体に対する該コーティングの結合性能および該金属錯体が該コーティングに結合しているときの標的分子に対する該金属錯体の結合性能ならびに該標的分子に対する該コーティングの結合性能に基づいて作成されたコーティングのライブラリーより選択される、請求項22記載の方法。
- 基質および金属錯体を含み、該金属錯体の存在下における該基質への標的分子の暴露が該標的分子の該基質への固定化をもたらす、非改変標的分子を固定化するための固相アッセイ法。
- 基質、金属錯体および非改変標的分子を含み、該非改変標的分子が相補的結合分子と結合相互作用可能であり、該金属錯体が該標的分子の該基質への固定化をもたらす、相補的結合分子を固定化するための固相アッセイ法。
- 金属錯体が、標的分子と基質との間に安定な結合相互作用を提供するように選択され、該金属錯体の金属がクロムまたはルテニウムである、基質および該基質の表面に固定化された金属錯体を含む、非改変標的分子のための結合面。
- 基質が、カルボン酸官能化、アミド官能化、アミン官能化またはエステル官能化された基質である、請求項27記載の結合面。
- 基質がマイクロビーズである、請求項27または28記載の結合面。
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