JP2007515466A - コア2GlcNAc−T阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
単糖類には、限定されないが、アラビノース、キシロース、リキソース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース(gulose)、イドース、タロース、リブロース、キシルロース、フルクトース、ソルボース、タガトース、プシコース、セドヘプツロース、デオキシリボース、フコース、ラムノース、2−デオキシ−グルコース、キノボース、アベクオース、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、ノイラミン酸、ムラミン酸、N−アセチル−グルコサミン、N−アセチル−マンノサミン、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルムラミン酸、O−アセチルノイラミン酸、N−グリコリルノイラミン酸、フルクツロン酸、タガツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、シアル酸、およびグルロン酸が含まれる。
好ましくは、R1は、−OH、−NR8R9、または式IIaの単糖であり;より好ましくは、R1は、−NR8R9、または式IIaの単糖であり;最も好ましくは、R1は、式IIaの単糖である;
R2は、−OH、C1−6アルコキシ、または式IIb:
好ましくは、R2は、−OH、または式IIIの単糖であり;より好ましくは、R2は、−OH、または式IIIの単糖であり;最も好ましくは、R2は、−OHである;
R3は、−OH、C1−6アルコキシ、または式IIc:
好ましくは、R3は、−OH、または式IIcの単糖であり;より好ましくは、R3は、式IIcの単糖であり;最も好ましくは、R3は、グルコースである;
R4は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R4は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R4は、−CH2OHまたは−CH3であり;最も好ましくは、R4は、−CH2OHである;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R5は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R5は、−CH3、−C2H5、−CH2OH、または−C2H4OHであり;最も好ましくは、R5は、−CH3である;
R6は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R6は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R6は、−CH2OHまたは−CH3であり;最も好ましくは、R6は、−CH2OHである;
R7は、C2−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R7は、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;より好ましくは、R7は、−CH2OHまたはC1−6アルコキシメチルであり;最も好ましくは、R7は、−CH2OHである;
R8は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;好ましくは、R8は、HまたはC1−6アルキルであり;より好ましくは、R8は、HまたはCH3であり;最も好ましくは、R8は、Hである;
R9は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;好ましくは、R9は、HまたはC1−6アシルであり;より好ましくは、R9は、Hまたは−COCH3であり;最も好ましくは、R9は、−COCH3である;そして
Zは、ステロイド基である]の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、または互変異性型、またはそれらの誘導体である。
R4は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキル;より好ましくは、−CH2OHまたは−CH3;最も好ましくは、−CH2OHである;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R5は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R5は、−CH3、−C2H5、−CH2OH、または−C2H4OHであり;最も好ましくは、R5は、−CH3である;そして
R7は、C2−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R7は、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;より好ましくは、R7は、−CH2OHまたはC1−6アルコキシメチルであり;最も好ましくは、R7は、−CH2OHである]の化合物である。
R4は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキルであり;そして
R7は、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである]の化合物である。
R4が、−CH2OHまたは−CH3であり;
R5が−CH3であり;そして
R7が−CH2OHである、化合物である。
R1は、ラムノースであり;
R2は、−OHであり;
R3は、グルコースであり;そして
R4は、−CH2OHである]の化合物である。
また提供するのは、式Iの化合物が式V:
R1は、−OH、C1−6アルコキシまたは−NR8R9、または式IIa:
好ましくは、R1は、−OHまたは−NR8R9であり;より好ましくは、R1は、−NR8R9である;
R4は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R4は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R4は、C1−6アルキルであり;最も好ましくは、−CH3である;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R5は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R5は、−CH3または−CH2OHであり;最も好ましくは、R5は、−CH3である;そして
R6は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;好ましくは、R6は、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;より好ましくは、R6は、−CH2OHまたは−CH3であり;最も好ましくは、R6は、−CH2OHである;
R8は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;好ましくは、R8は、HまたはC1−6アルキルであり;より好ましくは、R8は、HまたはCH3であり;最も好ましくは、R8は、Hである;
R9は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;好ましくは、R9は、HまたはC1−6アシルであり;より好ましくは、R9は、Hまたは−COCH3であり;最も好ましくは、R9は、−COCH3である;そして
Zは、ステロイド基である]の化合物である、化合物である。
R1が、−OH、C1−6アルコキシ、または−NR8R9であり;
R4が、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;
R6が、C1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルであり;
R8が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;そして
R9が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルである化合物である。
R1が−NH−C1−6アシルであり;
R4が、C1−6アルキルまたは−CH2OHであり;そして
R6がC1−6ヒドロキシアルキルであるものである。
式Iの化合物は、ステロイド基を含む。用語「ステロイド基」は、式VI:
好ましくは、ステロイド基は、ステロイド基の3位を介して分子の残りへ付く。例えば、上記の式Iの化合物は、好ましくは、式:
ステロイド基は、コレスタン、5α−プレグナン、アンドロスタン、エストラン、コレステロール、コラン、プロゲスチン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、デヒドロエピアンドロステロンまたはその7−ケト類似体のようなアンドロゲン、胆汁酸、または他のステロイドであり得る。1つの好ましい態様において、ステロイドコアは、それ自身で有益であるかまたは中性であるステロイドである。「中性」は、ステロイドそのものがヒトまたは動物における使用に適すると承認されたことを意味する。「有益」とは、ステロイドが、別に投与されるならば、ヒトまたは動物に対して有益な効果を有することを意味する。
R12は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R12は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R12は、Hである;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R13は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R13は、Hである;
R14は、H、−OH、またはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;好ましくは、R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;最も好ましくは、R15は、Hである;
R16は、H、OH、または=Oであり;好ましくは、R16は、Hまたは=Oであり;より好ましくは、R16は、Hである;
R17は、H、OH、または=Oであり;好ましくは、R17は、Hまたは−OHであり;より好ましくは、R17は、Hである;
R18は、H、OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R18は、H、OH、C1−6アルコキシであり;より好ましくは、R18は、HまたはOHであり;最も好ましくは、R18は、Hである;
R19は、H、OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R19は、H、OH、C1−6アルキルであり;より好ましくは、R19は、H、OH、またはC1−6アルキルであり;最も好ましくは、R19は、C1−6アルキルであり;そして特に、R19は、−CH3である;
R20は、H、OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R20は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;より好ましくは、R20は、−OHまたはC1−6アルコキシであり;最も好ましくは、R20は、−OHである;
R21は、H、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシであるか、または式VIIIの基であり;好ましくは、R21は、式VIIIの基である:
R22は、H、OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R22は、H、OH、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R22は、HまたはOH、−OCH3または−O−C2H5であり;最も好ましくは、R22は、Hである;
R23は、H、OH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;好ましくは、R23は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;より好ましくは、R23は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または=CH2であり;最も好ましくは、R23は、−C2H4OH、−CH2OH、C1−6アルキル、または=CH2であり;なおより好ましくは、R23は、−C2H4OH、−CH2OH、−C2H5、−CH3、または=CH2であり;そして特に、R23は、−CH3または=CH2である;そして
R24は、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、または単糖MSであり;好ましくは、R24は、C1−6アルキル、C1−6アシル、または単糖MSであり;より好ましくは、R24は、C1−6アシルまたは単糖MSであり;最も好ましくは、R24は、単糖MSである};
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;好ましくは、R28はHで、R29は−OHであり;より好ましくは、R28とR29は、ともにHである;
R32は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R32は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R32は、Hである;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R33は、Hであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
MSは、アラビノース、キシロース、リキソース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、リブロース、キシルロース、フルクトース、ソルボース、タガトース、プシコース、セドヘプツロース、デオキシリボース、フコース、ラムノース、2−デオキシ−グルコース、キノボース、アベクオース、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、ノイラミン酸、ムラミン酸、N−アセチル−グルコサミン、N−アセチル−マンノサミン、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルムラミン酸、O−アセチルノイラミン酸、N−グリコリルノイラミン酸、フルクツロン酸、タガツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、シアル酸、およびグルロン酸からなる群より選択され;好ましくは、MSは、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、N−アセチル−グルコサミン、N−アセチル−ガラクトサミン、およびシアル酸からなる群より選択され;最も好ましくは、MSは、グルコースである;そして
Yは、NまたはOであり、好ましくは、YはOである]のステロイド性サポゲニンである。
式VIIのより好ましいステロイド性サポゲニンは:
R12が、H、−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R18は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R19は、C1−6アルキルであり;
R20は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R28は、Hであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表すものである。
R12、R13、R15、およびR28は、それぞれHを表し;
R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R16は、H、または=Oであり;
R17は、Hまたは−OHであり;
R18は、Hまたは−OHであり;
R19は、H、またはC1−6アルキルであり;
R21は、式VIIIのものであり;
R22は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R24は、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、またはグルコースであり;
R29は、Hまたは−OHであり;そして
R32は、Hまたは−OHである]のステロイド性サポゲニンである。
R12、R13、R15、R16、R17、R22、R28がそれぞれHを表し;
R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R20は、−OHまたはC1−6アルコキシであり;
R21は、式VIIIであり;
R23は、−CH3または=CH2であり;
R24は、C1−6アシルまたはグルコースであり;
R29は、Hまたは−OHであり;そして
R32は、Hであるものである。
R18は、Hまたは−OHであり;
R20は、OHまたはC1−6アルコキシであり;
R24は、グルコースまたはC1−6アシルであり;そして
R29は、HまたはOHである]からなる群より選択される。
あるいは、ステロイド基は、式IX:
R12は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R12は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R12は、Hである;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R13は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R13は、Hである;
R14は、H、−OH、またはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;好ましくは、R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;より好ましくは、R15は、Hである;
R16は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R16は、Hまたは=Oであり;より好ましくは、R16は、Hである;
R17は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R17は、Hまたは−OHであり;より好ましくは、R17は、Hである;
R18は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R18は、H、−OH、C1−6アルコキシであり;より好ましくは、R18は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R18は、Hである;
R19は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R19は、H、OH、またはC1−6アルキルであり;より好ましくは、R19は、C1−6アルキルであり;そして特に、R19は、−CH3である;
R20は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R20は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;より好ましくは、R20は、−OHまたはC1−6アルコキシであり;最も好ましくは、R20は、−OHである;
R27は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6ヒドロキシアルキルであり;好ましくは、R27は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;より好ましくは、R27は、HまたはC1−6アルキルであり;最も好ましくは、R27は、メチル、エチル、またはプロピルである;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;好ましくは、R28とR29は、ともにHである;
R32は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R32は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R32は、Hである;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す]のステロイド性サポゲニンであり得る。
R12が、Hまたは−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hまたは−OHであり;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、Hまたは−OHであり;
R27は、C1−6アルキルであり;そして
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、それぞれHまたは−OHを表し;
R32は、H、−OH、または=Oであるものである。
R12が、Hまたは−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hまたは−OHであり;
R16は、Hまたは=Oであり;
R17は、H、−OHであり;
R18は、Hまたは−OHであり;
R27は、C1−6アルキルであり;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、それぞれHまたは−OHを表し;そして
R32は、Hまたは−OHであるものである。
ステロイド基が式IXである、式Iの最も好ましい化合物は:
ステロイド性サポゲニンのさらに好ましい群は、ステロイド性サポゲニンが、式XI:
R12は、H、OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R12は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R12は、Hである;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R13は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R13は、Hである;
R14は、H、−OH、またはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;好ましくは、R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;より好ましくは、R15は、Hである;
R16は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R16は、Hまたは=Oであり;より好ましくは、R16は、Hである;
R17は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R17は、Hまたは−OHであり;より好ましくは、R17は、Hである;
R18は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;好ましくは、R18は、H、OH、C1−6アルコキシであり;より好ましくは、R18は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R18は、Hである;
R19は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R19は、H、−OH、C1−6アルキルであり;より好ましくは、R19は、H、−OH、またはC1−6アルキルであり;最も好ましくは、R19は、C1−6アルキルであり;そして特に、R19は、−CH3である;
R25は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;好ましくは、R25は、Hまたは−OHであり;より好ましくは、R25は、Hである;
R26は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;好ましくは、R26は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;より好ましくは、R26は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または=CH2であり;最も好ましくは、R26は、−C2H4OH、−CH2OH、C1−6アルキル、または=CH2であり;なおより好ましくは、R26は、−C2H4OH、−CH2OH、−C2H5、−CH3、または=CH2であり;そして特に、R26は、−CH3または=CH2である;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;好ましくは、R28とR29は、ともにHである;
R31は、Hまたは−OHであり;好ましくは、R31は、Hである;
R32は、H、−OH、または=Oであり;好ましくは、R32は、Hまたは−OHであり;最も好ましくは、R32は、Hである;
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;好ましくは、R33は、Hであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す;
R34は、Hまたは−OHであり;好ましくは、R34は、Hである;そして
Xは、O、S、またはNHであり;好ましくは、Xは、OまたはNHであり;より好ましくは、Xは、Oである]であるものである。
R12が、Hまたは−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15、R18、R28、およびR29は、同じであるかまたは異なり、それぞれHまたは−OHを表し;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R19は、HまたはC1−6アルキルであり;
R26は、H、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;
R29は、Hまたは−OHであり;
R31は、Hまたは−OHであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;そして
R34は、Hまたは−OHであるものである。
R12、R13、R15、およびR28がそれぞれHを表し;
R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R16は、Hまたは=Oであり;
R17は、Hまたは−OHであり;
R18は、Hまたは−OHであり;
R19は、HまたはC1−6アルキルであり;
R26は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または=CH2であり;
R28は、Hであり;
R29は、Hまたは−OHであり;
R32は、Hまたは−OHであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表すものである。
R12、R13、R15、R16、R17、R25、R28、R31、R32、およびR34がそれぞれHを表し;
R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R18は、Hまたは−OHであり;
R19は、C1−6アルキルであり;
R26は、C1−6アルキルまたは=CH2であり;
R29は、Hまたは−OHであり;
R32は、Hであり;
R33は、Hであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表すものである。
式XIの特に好ましいステロイド性サポゲニンは、ジオスゲニン、ヤモゲニン、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、サルササポゲニン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ソラソジン、またはトマチジンである。
シャタバリンIV、(25R)シャタバリンIV、デルトニン、バラニチンVI、MimakiおよびSahida(58)の化合物12である。
デルトニンは、(3β,25R)−スピロスト−5−エン−3−イル−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−β−D−グルコピラノシドである。
本発明の第二の側面において、式Iの化合物の、酵素:コア2GlcNAc−Tの上昇活性と関連した状態の治療用医薬品の製造における使用を提供する。そのような状態の例は、本発明の第一の側面において本明細書に記載されている。
本明細書に使用するように、用語:コア2GlcNAc−T阻害剤は、酵素、コア2GlcNAc−T、好ましくは、本明細書に記載するアッセイにおいて測定されるように、本明細書に記載のコア2GlcNAc−T酵素活性を含んでなる調製物の、UDP−6[3H]−N−アセチルグルコサミンを産物へ取り込む能力の阻害剤を意味する。
本明細書の構造において使用する簡略表記:
本明細書において使用するように、簡略表記:Glcはグルコースであり、Rhaはラムノースである。疑念の回避のために言えば、用語C1−6アシルは、−CO−C1−5アルキルである。
実験法
式Iの化合物は、多様な植物種より抽出可能である。この点で参考になるのは、例のみを挙げると、Yoshikawaら(55)、Shashedaら(59)、Akhovら(60)、JoshiおよびDev(61)、Ravikumarら(56)、Vasil’evaおよびPaseshnichenko(62)、Shimomuraら(57)、SharmaおよびSharma(63)、Petitら(64)、MikamiおよびSashida(58)、およびHostettman(65)と、これらの中の参考文献である。これらの文献は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
ウシ網膜毛細管内皮細胞(BREC)および周皮細胞(BRP)は、既報(48)のように、屠殺したばかりのウシの目より切除したウシ網膜より確立した。簡潔に言えば、単離した網膜を無血清最少必須培地(MEM,ギブコ、ペーズリー、イギリス)においてホモジェナイズして、85μmナイロンメッシュに通して濾過した。捕捉した微小血管を37℃で30分(BRP)および90分(BREC)の間コラゲナーゼ−ジスパーゼ(1mg/ml)で消化して、53μmナイロンメッシュに通して濾過した。内皮細胞(BREC)の増殖については、消化した微小血管をゼラチンコートした組織培養フラスコにおいてプレート培養して、10%プール化ヒト血清、2mMグルタミン、100IU/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを補充したMEMにおいて維持した。周皮細胞(BRP)の増殖については、上記微小血管を組織培養フラスコにおいて、10%胎仔ウシ血清を補充した増殖培地においてプレート培養した。この細胞を2〜3継代で使用した。形態学的な判定基準を使用して、第VIII因子関連抗原に対する抗体と3G5−周皮細胞マーカーでの免疫染色によって、この細胞を特性決定した。
コア2GlcNAc−Tを薬理学的に阻害するコロハのポテンシャルを検討するために、標準グルコース(5.8mM)および高グルコース(15mM)へ37℃で24時間曝露した白血球において酵素活性を測定した。インキュベーション後、細胞を溶解して、コア2GlcNAc−Tの測定に使用するまで−20℃で凍結させた。培養したウシ網膜毛細管周皮細胞(BRP)および内皮細胞(BREC)におけるコア2GlcNAc−Tの活性も測定した。
このアッセイには、セファロースビーズに固定したコア2GlcNAc−Tを使用した。コア2GlcNAc−T免疫沈降、並びにウェスタンブロットには、コア2GlcNAc−Tに対するポリクローナル抗体を使用した。細胞を氷上で以下の溶解緩衝液において溶解した:20mM Tris−HCl(pH7.4)/1% Triton X−100,150mM NaCl,1mM EDTA,1mM EGTA,0.2mM バナジン酸ナトリウム,1mM PMSF,1μg/ml アプロチニン,10μg/ml ロイペプチン。この溶解液を一定の撹拌とともに4℃で20分間インキュベートして、不溶性の材料を遠心分離(14,000g,4℃で5分間)により除去した。澄明にした溶解液をぶどう球菌タンパク質A−セファロースCL−4B共役一次抗体とともに、一定に撹拌しながら4℃で2時間インキュベートした。0.5% Triton X−100を含有するTris緩衝化生理食塩水(10mM Tris−HCl(pH7.4),150mM NaCl)で免疫沈降物を洗浄して、潜在的な阻害剤の存在および非存在下でのコア2GlcNAc−Tの測定に使用した。
コア2GlcNAc−T活性を測定するために、白血球をPESに洗浄して、凍結させて、0.9% Triton X−100において0℃で溶解させた。コア2GlcNAc−Tの活性は、既報(41)のように測定した。簡潔に言えば、50mM 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES,シグマ、ドーセット、イギリス)(pH7.0)、1mM UDP−6[3H]−N−アセチルグルコサミン(16,000dpm/ナノモル、NEN Life Science Products,ハウンスロー、イギリス)、0.1M GlcNAc(シグマ、オクラホマ州ドーセット)、基質としての1mM Galβ1−3GalNAcα−p−ニトロフェノール(シグマ、ドーセット、イギリス)、および16μlの細胞溶解液(100〜200μgタンパク質)を含有する、最終量32μlの反応混合物において反応を実施した。この混合物を37℃で1時間インキュベートした後で、1mlの氷冷蒸留水で反応を止めて、C18 Sep−Pakカラム(ウォーターズ−ミリポア、ワトフォード、イギリス)で処理した。このカラムを20mlの蒸留水で洗浄後、産物を5mlのメタノールで溶出させた。試料の放射活性を液体シンチレーションβ−カウンター(LKB−Wallac,ロンドン、イギリス)で計数した。内因性のコア2GlcNAc−Tの活性は、添加するアクセプタの非存在下に測定した。比活性は、ピコモル/h/細胞タンパク質のmgとして表した。どの場合も、タンパク濃度は、BioRadタンパク質アッセイ(BioRad,ハートフォードシア、イギリス)で定量した。
白血球の内皮細胞への接着は、カルボキシフルオレセイン(モレキュラー・プローブ、イギリス)で標識することによって試験した。このアッセイは、十分確立されている(41)。簡潔に言えば、内皮細胞を周密状態にまで増殖させて、カルボキシフルオレセイン標識化白血球(U937)の接着のために内皮細胞表面を提供した。処理後、この白血球を遠心分離(14,000g,1分間)させて、無血清RPMLで2回洗浄した。次いで、この細胞を、50μg/mlカルボキシフルオレセインを含有する1mlの無血清RPMIに再懸濁した。この細胞を血球計で計数して、既知数を内皮細胞へ加えた。37℃で30分のインキュベーション後、無血清RPMIで洗浄することによって非付着性の白血球を除去して、ディッシュをPBS中3.7%ホルマリンに固定した。10のランダム高出力場(x100)において蛍光顕微鏡によって付着白血球を計数した。この結果を付着白血球/場の百分率として表した。
BRPとBRECを3cmの組織培養ディッシュにおいてプレート培養して、増殖培地において37℃で24時間インキュベートした。次いで、この細胞を、標準グルコース(5.8mM)または上昇グルコース(25mM)を含有する新鮮な増殖培地において、コロハサブ分画の非存在または存在下にインキュベートした。4日のインキュベーション後、血球計とトリパンブルーを使用して生存細胞の数を計数して、この結果を対照(5.8mMグルコース)の百分率として表した。処理後、この細胞のいくらかをコア2GlcNAc−T活性の測定用に保存した。
図2aに示すように、上昇D−グルコースへの24時間曝露は、ヒト白血球(U937)におけるコア2GlcNAc−Tの活性を有意に高める。コロハ種子より調製した粗抽出物に、ヒト白血球におけるグルコース誘導コア2GlcNAc−T活性(図2b)と白血球−内皮細胞接着(図2c)を阻害するポテンシャルがあることを今回見出した。白血球−内皮細胞接着は、カルボキシフルオレセインで染色した既知数の白血球を網膜毛細管内皮細胞の単層へ加えることによって測定した。次いで、10のランダム場を使用して、蛍光顕微鏡下に、付着した白血球の数を計数した。
コロハ種子抽出物は以下のように入手した(図4を参照のこと)。コロハ種子(FUDCO,184 Ealing Road,ウェンブリー、ミドルセックス、イギリスよりMethi種子として入手したインドのコロハ種子)をハンマーミルで粉砕して、ナイロンメッシュに通して濾過した。入手した820gの濃黄色の粉末をソックスレー抽出器においてヘキサンで8時間連続洗浄することによって脱脂した。次いで、この植物材料を乾燥させて、エタノールで8時間連続的に抽出した。固形残渣を除去する濾過とエタノールの真空での濃縮により、半固体で茶褐色の粗抽出物(65g)を得て、F1とラベルした。これが残留オイルを含有するように見えたので、50gの粗抽出物F1を冷ヘキサン(500ml)とともに振り混ぜた。ヘキサン可溶性の材料を濾過して取り、不溶性の残渣を濾紙に採取し、乾燥させてF2(27g)を得る一方、溶媒は除去してF3(15.4g)を得た。
コア2GlcNAc−Tの白血球におけるグルコース誘導活性を阻害する、上記の精製サブ分画のポテンシャルについて試験した。初めに、サブ分画F2が白血球におけるグルコース誘導コア2GlcNAc−T活性を阻害可能であることを実証した(図5)。さらなる実験は、コア2GlcNAc−Tの阻害剤がサブ分画F13およびF14に存在することを示した(図6aおよび6b)。
サブ分画F20.55中のコア2GlcNAc−T阻害剤を、CD3ODに溶かした試料のNMR解析により同定した。以下のNMR実験を実施した:1D プロトン、2D DQF−COSY(1H−1H相関性)[8時間]、2D編集HSQC(1H−13C多重度編集での1結合相関性)[2D TOCSY](1H−1H中継相関性)[2x8時間]。
破砕した種子(360g,Deep Foods社、ニュージャージー州ユニオン、07083、アメリカの製品)をヘプタン(2x700ml)、アセトン(4x600ml)、およびMeOH(4x600ml)で、それぞれ還流で2時間沸騰させることによって連続的に抽出した。この抽出物を濾過し、真空で蒸発乾固させて、この植物よりかつて報告されたフロスタノールサポニン類の存在をLC/MSによって分析した(54,74,75)。メタノール抽出物(82g,種子の22.7%(w/w))に標的化合物が含まれることを見出した。
カラム:Phenomenex Luna C18(2),5ミクロン、150x21.2mm
移動相:アセトニトリル−水(28:72)
試料サイズ:注入ごとに各分画の15mg
検出:UV 205nm
5つのピーク、P1〜P5(図**1〜5)を採取して、トリゴネオシドIVa、その25(S)異性体−グリコシドFについて文献で報告された1H、13C NMR、および質量スペクトルのデータとの比較によって同定した。さらに類似の化合物、化合物3を検出した。この化合物についてはこれまで記載されていない。
ピーク1、トリゴネオシドIVa:白い固形物(90mg,種子の0.025(w/w)%)。
Asparagus racemosus(56)より単離したシャタバリンIV(shatavarin I)(図15)とTribulus terrestris由来のプロトジオシン(コロハより(55)の化合物Cとしても単離可能)は、いずれもChromadex社(2952 S.Daimler St.カリフォルニア州サンタアナ)より供給された。プロトジオシンはまた、コロハの上記調製物より、プロトジオシンの公表NMRデータに一致するピーク2として単離した。
無細胞アッセイ
BBラット由来の心臓溶解液を20ng/mlの各化合物の存在および非存在下にインキュベートした。37℃で1時間のインキュベーション後、コア2GlcNAc−Tの活性を測定して、ピコモル/h/mgタンパク質として表した。結果は、3〜5回の別々の実験の平均である。この結果を図15aに示す。
20ng/mlの試験化合物の存在および非存在下に、ヒト白血球(U937細胞)を8pg/mlのヒト組換えTNF−αへ曝露した。24時間のインキュベーション後、コア2GlcNAc−Tの活性を測定して、ピコモル/h/mgタンパク質として表した。この結果を図15bに示す。
上昇グルコースレベルが培養ウシ網膜血管細胞、即ち毛細管周皮細胞(BRP)および毛細管内皮細胞(BREC)においてコア2GlcNAc−Tの活性を高めることを見出した(図13)。ほぼ集密の培養物を標準グルコース(N,5.8mM)と高グルコース(G,15mM)へ37℃で24時間曝露した。この細胞を溶解して、コア2GlcNAc−Tの活性を細胞溶解液において測定した。
本明細書に記載の式Iの化合物を含んでなる医薬品は、経口または非経口の経路により投与可能であり、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道(エアゾール)、直腸、膣、および局所(頬内および舌下が含まれる)投与が含まれる。経口投与では、本発明の化合物は、一般に、錠剤またはカプセル剤の形態で、散剤または顆粒剤として、または水溶液剤若しくは懸濁液剤として提供される。
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野において適切であると知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーの製剤として提示可能である。
一般に、好適な用量は、1日につきレシピエントの体重キログラムあたり0.01〜10mgのコア2GlcNAc−T阻害剤の範囲、好ましくは、1日につき体重キログラムあたり0.2〜1.0mgの範囲にある。所望される用量は、好ましくは、1日1回で提示されるが、2、3、4、5、6またはより多いサブ用量を1日全体で適切な間隔で投薬可能である。これらのサブ用量は、例えば、単位剤形につき10〜1500mg、好ましくは20〜1000mg、そして最も好ましくは50〜700mgの有効成分を含有する単位剤形で投与可能である。
1.Colley K.J.,「グリコシルトランスフェラーゼのゴルジ局在化:解答より多くの疑問(Golgi localization of glycosyltransferases:more question than answers)」,Glycobiology 7,1−13(1997)
2.Varki A.,「オリゴ糖の生物学的役割:理論のすべてが正しい(Biological roles of oligosaccharides:all of the theories are correct)」,Glycobiology 3,97−130(1993)
3.Williams D.ら,「ムチン合成。ムチン基質に作用するN−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼのイヌ顎下腺における検出(Mucin synthesis.Detection in canine submaxillary glands of an N−acetylglucosaminyltransferase which acts on mucin substrates)」,J.Biol.Chem.255,11247−11252(1980)
4.Allen H.J.およびKisailus E.C.監修、「複合糖質(Glycoconjugates)」,Marcel Dekker,ニューヨーク(1992)中263−332頁、Schachter H.ら,「組成、構造、および機能(Composition,Structure and Function)」
5.Leferte S.ら,「MDAY−D2腫瘍細胞中の2種の膜糖タンパク質のグリコシル化依存型コラーゲン結合活性(Glycosylation−dependent collagen−binding activities of two membrane glycoproteins in MDAY−D2 tumor cells)」,Cancer Res.48,4743−4748(1988)
6.Ellies L.G.ら,「コア2オリゴ糖生合成は、白血球ホーミングおよび炎症に必須のセレクチンリガンドを区別する(Core 2 oligosaccharide biosynthesis distinguishes between selectin ligands essential for leukocyte homing and inflammation)」,Immunity 9,881−890(1998)
7.Brockhausen I.ら,「正常ドナーおよび白血病患者からの白血球におけるO−グリカンの生合成:白血病細胞におけるO−グリカンコア2UDP−GlcNAc:Gal[β]3GalNAc[α]−R(GlcNAc→GalNAc)[β](1,6)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの増加(Biosynthesis of O−glycans in leukocytes from normal donors and from patients with leukemia:increase in O−glycan core 2 2UDP−GlcNAc:Gal[β]3GalNAc[α]−R(GlcNAc to GalNAc)[β](1,6)−N−acetylglucosaminyltransferase in leukemic cells)」,Cancer Res.51,1257−1263(1991)
8.Renkonen J.ら,「コア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼとα1,3−フコシルトランスフェラーゼは、口腔癌細胞上のセレクチンリガンドでのO−グリカンの合成を調節する(Core 2 beta1,6−N−acetylglucosaminyltransferases and alpha1,3−fucosyltransferases regulate the synthesis of O−glycans on selectin ligands on oral cavity carcinoma cells)」,APMIS 109,500−506(2001)
9.Machida E.ら,「肺腺癌において発現されてin situハイブリダイゼーションにより定量されるコア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼメッセンジャーRNAの臨床病理学上の意義(Clinicopathological significance of core 2 beta1,6−N−acetylglucosaminyltransferase messenger RNA expressed in the pulmonary adenocarcinoma determined by in situ hybridization)」,Cancer Res.61,2226−2231(2001)
10.Dalziel M.ら,「C2GnT1およびST3Gal−Iグリコシルトランスフェラーゼの相対活性は、MUC1上の腫瘍関連エピトープのO−グリカン構造および発現を決定する(The relative activities of the C2GnT1 and STSGal−I glycotransferases determine O−glycan structure and expressin of a tumor−associated epitope on MUC1)」,J.Biol.Chem.276,11007−11105(2001)
11.Perandio M.ら,「コア2グルコサミニルトランスフェラーゼ欠損マウスの細静脈における白血球ローリングの重篤な障害(Severe impairment of leukocyte rolling in venules of core 2 glucosaminyltransferase−deficient mice)」,Blood 97,3812−3819(2001)
12.Yousefi S.ら,「転移性マウス腫瘍細胞系において増加したUDP−GlcNAc:Gal[β]1−3GalNAc−R(GlcNAc→GalNAc)[β]−1,6−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ活性(Increased UDP−GlcNAc:Gal[beta]1−3GalNAc−R(GlcNAc to GalNAc)[beta]−1,6−acetylglucosaminyltransferase activity in matastic murine tumour cell lines)」,J.Biol.Chem.266,1772−1782(1991)
13.Higgins E.A.ら,「ウィスコット−アルドリッチ症候群患者由来の異常なO−連結オリゴ糖生合成と血小板(Abberant O−linked oligosaccharide biosynthesis and platelets with Wiskott−Aldrich syndrome)」,J.Biol.Chem.266,6280−6290(1991)
14.Piller F.ら,「ヒトT−リンパ球の活性化は、O−グリカン生合成における変化と関連する(Human T−lymphocyte activation is associated with changes in O−glycans biosynthesis)」,J.Biol.Chem.263,15146−15150(1988)
15.Koya D.ら,「コア2N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの過剰発現は、トランスジェニックマウスにおいて、サイトカイン作用を高めて、心筋肥大を誘導する(Overexpression of core 2 N−acetylglycosaminyl−transferase enhances cytokine actions and induces hypertrophic myocardium in transgenic mice)」,FASEB J.13,2329−2337(1999)
16.Nishio Y.ら,「特にラット心組織において糖尿病および高血糖症により誘導される酵素的グリコシル化を調節する遺伝子の同定および特性決定(Identification and characterization of a gene regulating enzymatic glycosylation which is induced by diabetes and hyperglycemia specifically in rat cardiac tissue)」,J.Clin.Invest.96,1759−1767(1995)
17.Tsuboi S.ら,「O−連結オリゴ糖の免疫応答における役割(Roles of O−linked oligosaccharides in immune responses)」,Bioassays 23,46−53(2001)
18.Tsuboi S.ら,「トランスジェニックマウスにおいて異所的に発現される分岐O−連結オリゴ糖は、一次T細胞免疫応答を抑制する(Branched o−linked oligosaccharides ectopically expressed in transgenic mice reduce primary T−cell immune responses)」,EMBO J.16,6364−6373(1997)
19.Tsuboi S.ら,「O−連結オリゴ糖の免疫応答における役割(Roles of O−linked oligosaccharides in immune responses)」,Bioassays 23,46−53(2001)
20.Piller F.ら,「ヒトT−リンパ球の活性化は、O−グリカン生合成における変化と関連する(Human T−lymphocyte activation is associated with changes in O−glycans biosynthesis)」,J.Biol.Chem.263,15146−15150(1988)
21.Tsuboi S.ら,「T細胞表面糖タンパク質上の分岐O−連結オリゴ糖の過剰発現は、トランスジェニックマウスにおける体液性免疫応答を妨げる(Overexpression of branched O−linked oligosaccharides on T cell surface glycoproteins impairs humoral immune responses in transgenic mice)」,J.Biol.Chem.273(46),30680−30687(1998)
22.Maemura K.ら,「ロイコシアリンへ付着したポリ−N−アセチルラクトサミニルO−グリカン。O−グリカンにおけるシアリルLe(x)構造の存在(Poly−N−acetyllactosaminyl O−glycans attached to Leukosialin.The presence of sialyl Le(x)structures in O−glycans)」,J.Biol.Chem.267(34),24379−24386(1992)
23.Nakamura M.ら,「ヒト扁桃Bリンパ球の活性化の間の同時的なコア2β1→6N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼアップレギュレーションおよびシアリル−Le(X)発現(Simultaneous core 2 beta1→6N−acetylglucosaminyltransferase up−regulation and sialyl−Le(X)expression during activation of human tonsillar B lymphocytes)」,FEBS Lett.463(1−2),125−128(1999)
24.Wilkins P.P.ら,「HL−60細胞由来P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1上のO−グリカンの構造(Structures of the O−glycans on P−selectin glycoprotein ligand−1 from HL−60 cells)」,J.Biol.Chem.271(31),18732−18742(1996)
25.Ohmori K.ら,「新規のモノクローナル抗体により特定されるシアリルLewis X抗原の独自種は、ヘルパー記憶T細胞上で選択的に発現される(A distinct type of sialyl Lewis X antigen defined by a novel monoclonal antibody is selectively expressed on helper memory T cells)」,Blood 82(9),2797−805(1993)
26.Kumamoto K.ら,「ムチンGlcNAcβ1→6GalNAcαコア構造上に腫瘍関連抗原として存在するシアリルLewisX決定基の特異検出(Specific detection of sialyl Lewis X determinant carried on the mucin GlcNAcbeta1→6GalNAcalpha core structure as a tumor−associated antigen)」,Biochem.Biophys.Res.Commun.247(2),514−517(1998)
27.Varki A.,「オリゴ糖の生物学的役割:理論のすべてが正しい(Biological roles of oligosaccharides:all of the theories are correct)」,Glycobiology 3,97−130(1993)
28.Walz G.ら,「骨髄様細胞および腫瘍細胞上のシアリル−Lex決定基のELAM−1による認識(Recognition by ELAM−1 of the sialyl−Lex determinant on myeloid and tumor cells)」,Science 250(4984),1132−1135(1990)
29.Majuri M.L.ら,「組換えE−セレクチン−タンパク質は、シアリル−Le(a)およびシアリル−Le(x)を介した腫瘍細胞接着に仲介する(Recombinant E−selectin−protein mediates tumor cell adhesion via sialyl−Le(a) and sialyl Le(x))」,Biochem.Biophys.Res.Commun.182(3),1376−82(1992)
30.Takada A.ら,「ヒト癌細胞の血管内皮への接着に対する炭水化物抗原、シアリルLewis AおよびシアリルLewis Xの貢献(Contribution of carbohydrate antigens sialyl Lewis A and sialyl Lewis X to adhesion of human cancer cells to vascular endothelium)」,Cancer Res.53(2),354−361(1991)
31.Yousefi S.ら,「転移性マウス腫瘍細胞系におけるアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ活性(Acetylglucosaminyltransferase activity in metastic murine tumour cell lines)」,J.Biol.Chem.266,1772−1782(1991)
32.Beaum P.V.ら,「ヒト膵臓癌細胞系におけるコア2β−1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの発現は、MUC1腫瘍関連エピトープの改変された発現をもたらす(Expression of core 2 beta−1,6−N−acetylglucosaminyltransferase in a human pancreatic cancer cell line results in altered expression of MUC1 tumour−associated epitopes)」,J.Biol.Chem.274,24641−24648(1999)
33.Saitoh O.ら,「分化欠損HL−60細胞における、ロイコシアリンへ付着する異常なO−グリカンの発現(Expression of aberrant O−glycans attached to leukosialin in differentiation−deficient HL−60 cells)」,Cancer Res.51(11),2854−2862(1991)
34.Brockhausen I.ら,「正常ドナーおよび白血病患者からの白血球におけるO−グリカンの生合成:白血病細胞におけるO−グリカンコア2UDP−GlcNAc:Gal[β]3GalNAc[α]−R(GlcNAc→GalNAc)[β](1,6)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼの増加(Biosynthesis of O−glycans in leukocytes from mormal donors and from patients with leukemia:increase in O−glycan core 2 2UDP−GlcNAc:Gal[β]3GalNAc[α]−R(GlcNAc to GalNAc)[β](1,6)−N−acetylglucosaminyltransferase in leukemic cells)」,Cancer Res.51,1257−1263(1991)
35.Renkonen J.ら,「コア2β1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼとα1,3−フコシルトランスフェラーゼは、口腔癌細胞上のセレクチンリガンドでのO−グリカンの合成を調節する(Core 2 beta1,6−N−acetylglucosaminyltransferases and alpha1,3−fucosyltransferases regulate the synthesis of O−glycans on selectin ligands on oral cavity carcinoma cells)」,APMIS 109,500−506(2001)
36.Shimodaira K.ら,「ヒト結直腸癌におけるコア2β−1,6−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ遺伝子の癌腫関連発現:腫瘍進行におけるO−グリカンの役割(Carcinoma−associated expression of core 2 beta−1,6−N−acetylglucosaminyltransferase gene in human colorectal cancer:role of O−glycans in tumor progression)」,Cancer Res.1;57(23),5201−5216(1997)
37.Numahata K.ら,「新規のモノクローナル抗体により特定されるシアリルLewis X抗原の独自種は、ヘルパー記憶T細胞上で選択的に発現される(A distinct type of sialyl Lewis X antigen defined by a novel monoclonal antibody is selectively expressed on helper memory T cells)」Blood 82(9),2797−805(2002)
38.Klein R.ら,「糖尿病性網膜症のウィスコンシン疫学研究 X.診断時の年齢が30歳以上であるときの糖尿病性網膜症の4年発症率および進行(The Wisconsin epidemiology study of diabetic retinopathy X.Four−year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years)」,Arch.Ophthalmol.107,244−250(1989)
39.Davis M.D.,「糖尿病性網膜症−臨床概説(Diabetic retinopathy−a clinical review)」,Diabetes Care 15,1844−1873(1993)
40.Tooke J.E.監修、「糖尿病性血管症(Diabetic Angiopathy)」,オックスフォード大学出版局(1999)中233−247頁、Kohner E.M.ら,「糖尿病性網膜症(Diabetic retinopathy)」
41.Chibber R.ら,「コア2GlcNAc−(β1,6)トランスフェラーゼの活性は、年齢適合対照被検者に比較して、糖尿病患者由来の多形核白血球においてより高い(Activity of core 2 GlcNAc−(beta1,6)transferase,is higher in polymorphonuclear leukocytes from diabetic patients compared to age−matched control subjects)」,Diabetes 49,1724−1730(2000)
42.Koya D.ら,「プロテインキナーゼC活性化と糖尿病性合併症の進展(Protein kinase C activation and the development of diabetic complications)」,Diabetes 47,859−866(1998)
43.Meier M.ら,「血管系疾患におけるプロテインキナーゼC活性化とその薬理学的阻害(Protein kinase C activation and its pharmacological inhibition in vascular disease)」,Vasc.Med.5,173−185(2000)
44.Sharma R.D.ら,「I型糖尿病における血糖および血清脂質に対するコロハ種子の効果(Effect of fenugreek seeds on blood glucose and serum lipids in type I diabetes)」,Eur.J.Clin.Nutr.44,301−306(1990)
45.Broca C.ら,「4−ヒドロキシイソロイシン:合成および天然類似体のインスリン分泌に対する効果(4−Hydroxyisoleucine:effects of synthetic and natural analogues on insulin secretion)」,Eur.J.Pharmacol.390(3),339−345(2000)
46.Sauvaire Y.ら,「4−ヒドロキシイソロイシン:インスリン分泌の新規アミノ酸増強剤(4−Hydroxyisoleucine:a novel amino acid potentiator of insulin secretion)」,Diabetes 47(2),206−210(1998)
47.Kuhns W.ら,(1993)「O−グリカンコア1,Galβ1−3GalNAcα−Rのプロセシング。コア2UDP−GlcNAc:Galβ1−3GalNAc−R(GlcNAc→GlcNAc)β6−N−アセチルアミノトランスフェラーゼおよびCMPシアル酸:Galβ1−3GalNAc−Rα3シアリルトランスフェラーゼの特異性(Processing O−glycan core 1,Galβ1−3GalNAcα−R.Specificities of core 2 UDP−GlcNAc:Galβ1−3GalNAc−R(GlcNAc to GlcNAc)β6−N−acetylaminotransferase and CMP sialic acid:Galβ1−3GalNAc−Rα3sialyltransferase)」,Glycoconjugate Journal 10 381−394
48.Paulsen H.ら,Leibigs Ann.Chem.747−758(1992)
49.Mulvihill N.T.ら,「急性冠症候群における炎症(Inflammation in acute coronary syndromes)」,Heart.87(3)201−4(2002)
50.Guray U.ら,「不良な冠副行循環は、単血管疾患患者中のより高濃度の可溶性接着分子と関連する(Poor coronary collateral circulation is associated with higher concentrations of soluble adhesion molecules in patients with single−vessel disease)」,Coron Artery Dis.15(7):413−7(2004)
51.Guray U.ら,「冠アテローム硬化症の様々な臨床症状における可溶性接着分子のレベル(Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis)」,Int J Cardiol.2004 96(2):235−40
52.O’Brien KD ら,「ヒトアテローム硬化症におけるE−セレクチン、細胞間接着分子−1、および血管細胞接着分子−1の新血管性の発現と、血管内膜白血球含量に対するそれらの関係(Neovascular expression of E−selectin,intercellular adhesion molecule−1,and vascular cell adhesion molecule−1 in human atherosclerosis and their relation to intimal leukocyte content)」,Circulation.15;93(4)672−82.(1996)
53.Davies MJ ら,「ヒトアテローム硬化症における接着分子、ICAM−1、VCAM−1、PECAM、およびE−セレクチンの発現(The expression of the adhesion molecules ICAM−1,VCAM−1,PECAM,and E−selectin in human atherosclerosis)」,J Pathol.171(3):223−9(1993).
54.Chibber R.ら,「グリコシル化酵素、コア2GlcNAc(β1,6)トランスフェラーゼの活性は、年齢適合対照被検者に比較して、糖尿病患者由来の多形核白血球においてより高い:糖尿病性網膜症における毛細管閉塞との関連性(Activity of the glycosylating enzyme,core 2 GlcNAc(β1,6)transferase,is higher in polymorphonuclear leukocytes from diabetic patients compared with age−matched control subjects:relevance to capillary occulsion in diabetic retinopathy)」,Diabetes 49(10):1724−30(2000)
55.Yoshikawa M.ら,「薬用食物。VIII.コロハ種子(2):インドのTrigonella foenum−graecum L.の種子に由来する、6種の新規フロスタノールサポニン、トリゴネオシドIva、Va、Vb、VI、VIIb、およびVIIIbの構造(Medicinal Foodstuffs.VIII.Fenugreek seed.(2):Structures of six new furostanol saponins,trigoneosides Iva,Va,Vb,VI,VIIb,and VIIIb from the seeds of indian Trigonella foenum−graecum L.)」,Heterocycles 47,397−405(1998)
56.Ravikumar P.R.ら,「アーユルヴェーダ生薬の化学:第VI部−(Shatavari−1):シャタバリン−IVの構造(Chemistry of Ayurvedic crude drugs part VI−(Shatavari−1):Structure of shatavarin−IV)」,Indian J.Chem.26B,1012−1017(1987)
57.Shimomura H.ら,「Lilium pardariumの球根由来のステロイド性サポニン、パルダリノシドA〜G(Steroidal saponins,Pardarinoside A−G from the bulbs of Lilium pardarinum)」,Phytochemistry 28,3163−3170(1989)
58.Mimaki Y.ら,「Lilium brownii var.colchesteriの球根由来のステロイド性サポニンおよびアルカロイド(Steroidal saponins and alkaloids from the bulbs of Lilium brownii var.colchesteri)」,Chemical & Pharmaceutical Bulletin 38(11),3055−9(1990)
59.Sashida Y.ら,「Lilium mackliniaeの球根の化学成分に関する研究(Studies on the chemical constituents of the bulbs of Lilium mackliniae)」,Chemical & Pharmaceutical Bulletin 39(9),2362−8(1991)
60.Akhov L.S.ら,「Allium nutants L.の地下部分由来のステロイド性サポニンの構造(Structure of steroidal saponins from underground parts of Allium nutants L.)」,Journal of Agricultural and Food Chemistry 47(8),3193−3196(1999)
61.Joshi J.ら,「アーユルヴェーダ生薬の化学:第VIII部−(Shatavari−2):生物活性のあるシャタバリンIと他のグリコシドの構造解明(Chemistry of Ayurvedic crude drugs part VIII−(Shatavari−2):Structure elucidation of bioactive shatavarin I and other glycosides)」,Indian J.Chem.27B,12−16(1988)
62.Vasil’eva I.S.ら,「dioscorea deltoidea壁の細胞懸濁液由来のステロイドグリコシドの組成および生物活性(Composition and biological activity of steroid glycosides from cell suspensions of dioscorea deltoidea wall)」,Appl.Biochem.Microbiol.31,206−209(1995)
63.Sharma ら,「Asparagus curillus葉由来のオリゴフロスタノシド(Oligofurostanosides from Asparagus curillus leaves)」,Phytochemistry.33(3):683−6(1993)
64.Petit G.ら,「アフリカの薬用植物、Balanites aegyptica由来の細胞増殖抑制性ステロイドサポニンの単離および構造(Isolation and structure of cytostatic steroidal saponins from the African medicinal plant Balanites aegyptica)」,Journal of natural products 54,1491−1502
65.Hostettman K.「サポニン(Saponins)」,ケンブリッジ大学出版局、イギリス(1995)
66.Li C.ら,「ジオスゲニルα−L−ラムノピラノシル−(1→2)−[β−D−グルコピラノシル−(1→3)]−β−D−グルコピラノシド(グラシリン)と関連サポニンの合成(Synthesis of diosgenyl alpha−L−rhamnopyranosyl−(1→2)−[beta−D−glucopyranosyl−(1→3)]−beta−D−glucopyranoside(gracillin) and related saponins)」,Carbohydr Res.;306(1−2):189−95(1998)
67.Deng S.ら,「3種のジオスゲニルサポニン:ジオシン、ポリフィリンD、およびバラニチン7の合成(Synthesis of three diosgenyl saponins:dioscin,polyphyllin D,and balanitin 7)」,Carbohydr Res.;30;317(1−4):53−62(1999)
68.Li B.ら,「サポニン、ポリフィリンDの改良合成(An improved synthesis of the saponin,polyphyllin D)」,Carbohydr Res.;9;331(1):1−7(2001)
69.Yu B.ら,「サポニンライブラリーの製造の「ダブルランダム」戦略(A “double random”strategy for the preparation of saponin libraries)」,J Comb Chem.;3(5):404−6(2001)
70.Yu B.ら,「フロスタンサポニンへの最初の合成経路(The first synthetic route to furostan saponins)」,Tetrahedron letters,42,77−79(2001)
71.Yu B.ら,「グリコシルトリフルオロアセトイミデート。2.ジオシンおよびxiebaiサポニンIの合成(Glycosyl trifluoroacetimidates.2.Synthesis of dioscin and xiebai saponin I)」,J Org Chem.;13;67(25):9099−102(2002)
72.Cheng MS.ら,「メチルプロトジオシン:抗腫瘍活性のある強力な薬剤の全合成(Total synthesis of methyl protodioscin:a potent agent with antitumor activity)」,J Org Chem.;2;68(9):3658−62(2003)
73.Du Y ら,「一部保護化グリコシルドナーを使用するサポニンの合成(Synthesis of saponins using partially protected glycosyl donors)」,Org Lett.;2;5(20):3627−30.(2003)
74.Yoshikawa ら,「薬用食物。IV.コロハ種子(1):インドのTrigonella foenum−graecum L.の種子に由来する、新規フロスタノールサポニン、トリゴネオシドIa、Ib、IIa、IIb、IIIa、およびIIIbの構造(Medicinal foodstuffs.IV.Fenugreek seed.(1):structures of trigoneosides Ia,Ib,IIa,IIb,IIIa,and IIIb,new furostanol saponins from the seeds of Indian Trigonella foenum−graecum L.)」,Chem Pharm Bull(Tokyo);45(1):81−7(1997)
75.Murakami T.ら,「薬用食物。XVII.コロハ種子(3):エジプトのTrigonella foenum−graecum L.の種子に由来する、新規フロスタノール型ステロイドサポニン、トリゴネオシドXa、Xb、XIb、XIIa、XIIb、およびXIIIaの構造(Medicinal foodstuffs.XVII.Fenugreek seed.(3):structures of new furostanol−type steroid saponins,trigoneosides Xa,Xb,XIb,XIIa,XIIb,and XIIIa,from the seeds of Egyptian Trigonella foenum−graecum L.)」,Chem Pharm Bull(Tokyo);48(7):994−1000(2000)
Claims (77)
- 酵素コア2GlcNAc−Tの上昇活性と関連した状態の治療の方法であって、式I:
R2は、−OH、C1−6アルコキシ、または式IIb:
R3は、−OH、C1−6アルコキシ、または式IIc:
R4は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R6は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R7は、C2−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R8は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;
R9は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;そして
Zは、ステロイド基である]の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、または互変異性型、または誘導体の有効量の、その必要な患者への投与を含んでなる、前記方法。 - R1が式IIaの単糖である、請求項1に記載の治療の方法。
- R5がC1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルである、請求項2に記載の治療の方法。
- R5が、−CH3、−C2H5、−CH2OH、または−C2H4OHである、請求項2に記載の治療の方法。
- R3が式IIcの単糖である、請求項1に記載の治療の方法。
- R7がC1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである、請求項5に記載の治療の方法。
- R7が−CH2OHまたはC1−6アルコキシメチルである、請求項5に記載の治療の方法。
- R7が−CH2OHである、請求項5に記載の治療の方法。
- R4がC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキルである、請求項9に記載の治療の方法。
- R4が−CH2OHまたは−CH3である、請求項9に記載の治療の方法。
- R5がC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキルである、請求項9に記載の治療の方法。
- R5が、−CH3、−C2H5、−CH2OH、または−C2H4OHである、請求項9に記載の治療の方法。
- R7がC1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである、請求項9に記載の治療の方法。
- R7が−CH2OHまたはC1−6アルコキシメチルである、請求項9に記載の治療の方法。
- R7が−CH2OHである、請求項9に記載の治療の方法。
- 式IIIの化合物が式I:[式中:
R1は、ラムノースであり;
R2は、−OHであり;
R3は、グルコースであり;そして
R4は、−CH2OHである]の化合物である、請求項9に記載の方法。 - 式Iの化合物が式V:
R1は、OH、C1−6アルコキシまたはNR8R9、または式IIaの単糖であり;
R4は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R6は、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R8は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;
R9は、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;そして
Zは、ステロイド基である]の化合物である、請求項1に記載の方法。 - R1がOHまたはNR8R9である、請求項19に記載の方法。
- R1がNR8R9であり;
R8が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルであり;そして
R9が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルである、請求項19に記載の方法。 - R1がNR8R9であり;
R8がHであり;そして
R9が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アシルである、請求項19に記載の方法。 - R1がNR8R9であり;
R8がHであり;そして
R9がC1−6アシルである、請求項19に記載の方法。 - R1がNR8R9であり;
R8がHであり;そして
R9が−COCH3である、請求項19に記載の方法。 - 式IVの化合物がGalβ1→3(6−デオキシ)GalNAcα−Zである、請求項19に記載の方法。
- ステロイド基が、式VII:
R12は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;
R14は、H、−OHまたはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;
R19は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R20は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;
R21は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシであるか、または式VIII:
R23は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;
R24は、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、または単糖MSである}の基であり;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;MSは、アラビノース、キシロース、リキソース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース(gulose)、イドース、タロース、リブロース、キシルロース、フルクトース、ソルボース、タガトース、プシコース(psicose)、セドヘプツロース、デオキシリボース、フコース、ラムノース、2−デオキシ−グルコース、キノボース、アベクオース、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、ノイラミン酸、ムラミン酸、N−アセチル−グルコサミン、N−アセチル−マンノサミン、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルムラミン酸、O−アセチルノイラミン酸、N−グリコリルノイラミン酸、フルクツロン酸、タガツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、シアル酸、およびグルロン酸からなる群より選択され;そして
Yは、NまたはOである]の基である、請求項1に記載の方法。 - YがOである、請求項25に記載の方法。
- R21が式VIIIの基である、請求項25に記載の方法。
- R24が、C1−6アルキル、C1−6アシル、または単糖MSである、請求項27に記載の方法。
- R24がC1−6アシルまたは単糖MSである、請求項27に記載の方法。
- R24が単糖MSである、請求項27に記載の方法。
- MSが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、N−アセチル−グルコサミン、N−アセチル−ガラクトサミン、およびシアル酸からなる群より選択される、請求項28、29、または30に記載の方法。
- MSがグルコースである、請求項28、29、または30に記載の方法。
- R23が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルである、請求項27に記載の方法。
- R23が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または=CH2である、請求項27に記載の方法。
- R23が、−C2H4OH、−CH2OH、C1−6アルキル、または=CH2である、請求項27に記載の方法。
- R23が、−C2H4OH、−CH2OH、−C2H5、−CH3、または=CH2である、請求項27に記載の方法。
- R23が−CH3である、請求項27に記載の方法。
- R23が=CH2である、請求項27に記載の方法。
- R22が、H、−OH、またはC1−6アルコキシである、請求項27の方法。
- R22がHである、請求項27の方法。
- R19が、H、−OH、またはC1−6アルキルである、請求項25の方法。
- R12が、H、−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R18は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R19は、C1−6アルキルであり;
R20は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す、請求項25の方法。 - R16がHまたは−OHであり;
R17は、Hまたは−OHであり;
R18は、Hまたは−OHであり;そして
R20は、−OHまたはC1−6アルコキシである、請求項25の方法。 - 式Iの化合物が:
(3β,25S)−26−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−22−ヒドロキシフロスト−5−エン−3−イル−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドであるトリゴネオシドIVa、(3β)−26−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−22−ヒドロキシフロスト−5−エン−3−イル−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドであるグリコシドF、シャタバリンI、化合物3、パルダリノシドCからなる群より選択される、請求項1の方法。 - ステロイド基が、式VIII:
R12は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;
R14は、H、−OHまたはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;
R19は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R20は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;
R27は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6ヒドロキシアルキルであり;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す]の基である、請求項1に記載の方法。 - R27が、H、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシである、請求項46の方法。
- R27がHまたはC1−6アルキルである、請求項46の方法。
- R19が、H、−OH、またはC1−6アルキルである、請求項46の方法。
- R20が−OHまたはC1−6アルコキシである、請求項46の方法。
- R12がHまたは−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hまたは−OHであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、H、−OH、またはC1−6アルコキシであり;
R19は、C1−6アルキルであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す、請求項46の方法。 - ステロイド基が、式XI:
R12は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R13は、H、−OH、=O、またはC1−6アルキルであり;
R14は、H、−OH、またはC1−6アルキルであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hまたは−OHであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R16は、H、−OH、または=Oであり;
R17は、H、−OH、または=Oであり;
R18は、H、−OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり;
R19は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R25は、H、−OH、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
R26は、H、−OH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルであり;
R28とR29は、同じであるかまたは異なり、Hまたは−OHであり;
R31は、Hまたは−OHであり;
R32は、H、−OH、または=Oであり;
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R34は、Hまたは−OHであり;そして
Xは、O、S、またはNHである]の基である、請求項1の方法。 - XがOまたはNHである、請求項54の方法。
- XがOである、請求項54の方法。
- R26が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、=CH2、または=CH−C1−6アルキルである、請求項54の方法。
- R26が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または=CH2である、請求項54の方法。
- R26が、−C2H4OH、−CH2OH、C1−6アルキル、または=CH2である、請求項54の方法。
- R26が、−C2H4OH、−CH2OH、−C2H5、−CH3、または=CH2である、請求項54の方法。
- R26が−CH3または=CH2である、請求項54の方法。
- R19が、H、−OH、C1−6アルキルである、請求項54の方法。
- R19がC1−6アルキルである、請求項54の方法。
- R12がHまたは−OHであり;
R13は、Hまたは−OHであり;
R14は、Hであるか、またはR14とR33は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;
R15は、Hであるか、またはR15とR33は、一緒になって、=Oであり;
R18は、Hまたは−OHであり;
R25は、Hまたは−OHであり;
R28とR29は、Hであり;
R31は、Hまたは−OHであり;
R33は、Hであるか、またはR33とR15は、一緒になって、=Oであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表し;そして
R34は、Hまたは−OHである、請求項54の方法。 - R15がHであり;
R16は、Hまたは−OHであり;
R17は、Hまたは−OHであり;
R32は、Hまたは−OHであり;そして
R33は、Hであるか、またはR33とR14は、一緒になって、隣接炭素原子を連結する二重結合の第二の結合を表す、請求項54の方法。 - 式XIのステロイド基が、ジオスゲニン、ヤモゲニン、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、サルササポゲニン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ソラソジン、またはトマチジンからなる群より選択される、請求項54の方法。
- 式Iの化合物が:
サルササポゲニン 3−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドであるシャタバリンIV、 ソラソジン 3−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドである化合物12、
(3β,25R)−スピロスト−5−エン−3−イル−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドであるデルトニン、および
(3β,25S)−スピロスト−5−エン−3−イル−O−α−L−ラムノピラノシル−(1→2)−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→4)]−β−D−グルコピラノシドであるバラニチンVIからなる群より選択される、請求項1の方法。 - 状態が、炎症性疾患、喘息、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病性心筋症、心筋機能不全、癌、癌転移、または糖尿病性網膜症である、請求項1の方法。
- 状態が、白血病、口腔癌(oral cavity carcinoma)、肺の腺癌のような肺癌、結直腸癌、膀胱癌、肝臓腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、前立腺癌、精巣腫瘍、乳癌、肺腫瘍、口腔癌、およびコア2GlcNAc−T発現がその組織型の正常レベルより高く上昇しているあらゆる癌である、請求項1の方法。
- 請求項1〜69の方法に開示される化合物の、酵素:コア2GlcNAc−Tの上昇活性と関連した状態の治療用医薬品の製造における使用。
- 状態が、炎症性疾患、喘息、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病性心筋症、心筋機能不全、癌、癌転移、または糖尿病性網膜症である、請求項71に記載の使用。
- 状態が、白血病、口腔癌、肺の腺癌のような肺癌、結直腸癌、膀胱癌、肝臓腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、前立腺癌、精巣腫瘍、乳癌、肺腫瘍、口腔癌、およびコア2GlcNAc−T発現がその組織型の正常レベルより高く上昇しているあらゆる癌である、請求項68に記載の使用。
- 請求項1〜69の方法に開示される化合物を含んでなる医薬組成物。
- 請求項75に記載の式XIIの化合物の、療法における使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009500385A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | コア2glcnac−t阻害剤 |
JP2009500386A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | コア2glcnac−t阻害剤iii |
JP2011519909A (ja) * | 2008-05-08 | 2011-07-14 | インダス バイオテック プライベート リミティド | ガラクトマンナンを含む組成物及びそのプロセス |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
PL1919290T3 (pl) * | 2005-07-12 | 2014-06-30 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Sposoby i produkty do leczenia chorób |
CN101511369B (zh) * | 2006-08-03 | 2012-06-06 | 肿瘤学研究国际有限公司 | 用于抑制血管发生的方法及组合物 |
MX2009001163A (es) | 2006-08-03 | 2009-03-31 | Oncology Res Int Ltd | Metodos y composiciones para promover la actividad de terapias anticancer. |
US20090012014A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Indus Biotech Pvt. Ltd | Compound, Composition and a Process Thereof |
WO2009086952A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Projech Science To Technology, S.L. | Compositions for the treatment of degenerative articular diseases |
JP2011518846A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-06-30 | インスティテュート オブ ラジエーション メディシン,アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ,ピーエルエー | チモサポニンbiiの合成 |
US8217165B2 (en) | 2008-06-17 | 2012-07-10 | Pawan Kumar Goel | Process for the extraction of furostanolic saponins from fenugreek seeds |
US20110204222A1 (en) * | 2008-10-28 | 2011-08-25 | Avesthagen Limited | Method of characterizing phytochemicals from trigonella foenum graceum |
CA2765883A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Dmi Acquisition Corp. | Methods and products for treatment of diseases |
DE202010017530U1 (de) * | 2009-06-22 | 2012-03-28 | Dmi Acquisition Corp. | Danazolverbindung zur Behandlung von Krankheiten |
CN102532248B (zh) * | 2011-12-19 | 2013-09-04 | 四川省中医药科学院 | 制备胡芦巴皂苷b的方法 |
CN102875635B (zh) * | 2012-09-04 | 2015-07-01 | 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 | 一种从穿地龙中综合提取原薯蓣皂苷和薯蓣皂苷的方法 |
KR20150105355A (ko) | 2012-12-19 | 2015-09-16 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 질병을 치료하기 위한 방법 |
WO2016098120A2 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Goel, Pawan Kumar | Single herb extract for the treatment of pcos (poly cystic ovarian syndrome) |
CN105601685B (zh) * | 2016-01-08 | 2017-12-26 | 鲁东大学 | 含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性 |
US20190388548A1 (en) * | 2018-06-26 | 2019-12-26 | Tzu Chi University | Method for providing ocular neuroprotection or for preventing, treating or alleviating the effects of, an ocular disease associated with retinal ganglion cell death |
CN112300242B (zh) * | 2020-10-26 | 2021-10-26 | 吉林大学 | 一种呋甾皂苷类化合物单体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60224697A (ja) * | 1984-04-20 | 1985-11-09 | メデイカル・リサ−チ・フアウンデイシヨン・オブ・オレゴン | チゴゲニンセロビオシドおよび医薬 |
CA2186987A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-02 | George L. King | Inhibitors of core 2 glcnac-t and use of the inhibitors to prevent or treat cardiomyopathy associated with diabetes |
CN1237583A (zh) * | 1998-06-01 | 1999-12-08 | 沈阳药科大学 | 一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法 |
JP2001072597A (ja) * | 1999-09-03 | 2001-03-21 | Mercian Corp | 抗ヘルペスウイルス剤 |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU833254A1 (ru) | 1979-03-15 | 1981-05-30 | Ордена Ленина Институт Биохимииим. A.H.Баха Ah Cccp | Способ получени дельтонина |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
IT1195849B (it) | 1986-07-01 | 1988-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Saponine triterpeniche ad attivita' antiinfiammatoria,mucolitica ed antiedemigena,procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
RU2027434C1 (ru) | 1988-08-16 | 1995-01-27 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Иммуномодулирующее средство |
US5464778A (en) | 1989-03-08 | 1995-11-07 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Glycoprotein ligand for P-selectin and methods of use thereof |
DE69131861T2 (de) | 1990-01-18 | 2000-05-18 | Cura Nominees Pty Ltd | Glykoalkaloide |
JP3123745B2 (ja) | 1990-03-16 | 2001-01-15 | 三和生薬株式会社 | 制癌剤 |
US5104856A (en) | 1990-11-09 | 1992-04-14 | Uab Research Foundation | Heparan sulfate biosynthesis primers |
US5461143A (en) | 1991-03-18 | 1995-10-24 | The Scripps Research Institute | Oligosaccharide enzyme substrates and inhibitors: methods and compositions |
ATE142883T1 (de) | 1991-03-28 | 1996-10-15 | Rooperol Na Nv | Zusammensetzungen von phytosterolen mit phytosterolinen als immunmodulatoren |
FR2695317B1 (fr) | 1992-09-07 | 1995-03-10 | Monal Lab | Composition apte à stimuler la sécrétion d'insuline destinée au traitement du diabète non insulino-dépendant. |
US5360733A (en) | 1992-10-01 | 1994-11-01 | La Jolla Cancer Research Foundation | Human β1-6 n-acetylglucosaminyl transferase |
US5843707A (en) | 1992-10-23 | 1998-12-01 | Genetics Institute, Inc. | Nucleic acid encoding a novel P-selectin ligand protein |
DE4303214A1 (de) | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
US5589182A (en) | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
US5723456A (en) | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
AU1339895A (en) | 1993-12-23 | 1995-07-10 | Eli Lilly And Company | Protein kinase c inhibitors |
IL108583A (en) | 1994-02-07 | 1997-06-10 | Yissum Res Dev Co | Galactomannan emulsions and comestible products containing the same |
US5491242A (en) | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
CN1138984A (zh) | 1995-06-26 | 1997-01-01 | 军事医学科学院放射医学研究所 | 新型甙类抗血栓药物 |
DK0850243T3 (da) | 1995-08-03 | 2004-02-02 | Univ Oklahoma | O-Glycaninhibitorer af selectinmedieret inflammation |
US5827884A (en) | 1995-09-15 | 1998-10-27 | Omp Acquisition Corporation | Skin peel maintenance composition and method |
US5965449A (en) | 1996-07-03 | 1999-10-12 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Method of assessing risk for cardiovascular disease and other disorders and phytosterol-based compositions useful in preventing and treating cardiovascular disease and other disorders |
FI107015B (fi) | 1996-08-09 | 2001-05-31 | Raisio Benecol Oy | Kasvistanolirasvahappoestereiden seos ja sen käyttö sekä elintarvike |
AU4459297A (en) | 1996-09-30 | 1998-04-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Glycoconjugates from modified camptothecin derivates (20-o-linkage) |
US6131578A (en) | 1996-10-02 | 2000-10-17 | King; George L. | Inhibitors of UDP-G1cNAc:Ga1β1-3Ga1NAcαR β1-6 N-acetylglucosaminyltransferase (core 2 G1cNAc-T) and use of the inhibitors to prevent or treat cardiomyopathy associated with diabetes |
CA2273341A1 (en) | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Use of mixtures of active substances, containing phytostenols and/or phytostenol esters and potentiators, for the production of hypocholesterolemic preparations |
DE19701264A1 (de) | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Kief Lizenz Verwertungsgesells | Heilmittel, enthaltend Betasitosterin und/oder Phytosterol/Betasitosteringemische |
US6042834A (en) | 1997-01-29 | 2000-03-28 | Baraka; Mohamed Wasif | Herbal composition for diabetes and method of treatment |
WO1998033494A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Kosbab John V | Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases |
CA2206157C (en) | 1997-05-26 | 2000-06-13 | Cheng, Peter | Method of extraction of commercially valuable fractions of fenugreek |
US5886029A (en) | 1997-09-05 | 1999-03-23 | Dhaliwal; Kirpal S. | Method and composition for treatment of diabetes |
CN1131237C (zh) | 1997-09-26 | 2003-12-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 |
WO1999025197A1 (en) | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Nutricept, Inc. | Fenugreek compositions having reduced taste and odor and methods of use |
US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1999-11-16 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
AU2660099A (en) | 1998-02-06 | 1999-08-23 | Medical Isotopes Inc. | Readily absorbable phytosterols to treat hypercholesterrolemia |
US5952393A (en) | 1998-02-12 | 1999-09-14 | Sorkin, Jr.; Harlan Lee | Composition for reducing serum cholesterol levels |
KR20090009997A (ko) | 1998-03-26 | 2009-01-23 | 파이토팜 피엘씨 | 알츠하이머병을 치료하기 위한 스밀라게닌 및 안주로게닌-d |
GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
WO1999053925A1 (en) | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Medical Isotopes Inc. | Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption |
US6087353A (en) | 1998-05-15 | 2000-07-11 | Forbes Medi-Tech Inc. | Phytosterol compositions and use thereof in foods, beverages, pharmaceuticals, nutraceuticals and the like |
CN1092203C (zh) | 1998-07-22 | 2002-10-09 | 北京鑫利恒医药科技发展有限公司 | 人参皂甙Re的提取工艺及其新的药物用途 |
JP2002530425A (ja) * | 1998-11-21 | 2002-09-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 炎症を処置する際のコア2GlcNAcトランスフェラーゼインヒビターの使用 |
US20020098563A1 (en) | 1999-02-03 | 2002-07-25 | Bozena Korczak | Novel core 2 beta-1,6-N-acetylglycosaminyltransferase gene |
WO2000052029A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Eugene Science Inc. | Water-soluble sterol derivative for inhibiting cholesterol absorption and process for preparing the same |
AUPP968699A0 (en) | 1999-04-09 | 1999-05-06 | Cura Nominees Pty Ltd | Therapeutic compositions and method for their preparation |
US20040220115A1 (en) | 1999-04-09 | 2004-11-04 | Cham Bill E | Medicinal compositions and their method of preparation |
PT1189923E (pt) | 1999-06-21 | 2005-05-31 | Forbes Medi Tech Inc | Derivados aromaticos e heterociclicos de fitosterois e/ ou fitostanois para utilizacao no tratamento ou prevencao de doenca cardiovascular |
CA2377492A1 (en) | 1999-06-23 | 2001-01-04 | Honming Chen | Conjugates of phytosterol or phytostanol with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease |
CN1243129A (zh) | 1999-07-20 | 2000-02-02 | 沈阳药科大学 | 一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法 |
US6635461B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-10-21 | Glycozym Aps | UDP-N-acetylglucosamine: galactose-β1, 3-N-acetylgalactosamine-α-R/(GlcNAc to GalNAc) β1,6-N-acetylglucosaminyltransferase, C2GnT3 |
US6998501B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-02-14 | Ocean Nutrition Canada Limited | Nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels |
US6197832B1 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-06 | Harlan Lee Sorkin, Jr. | Composition for reducing serum cholesterol levels |
GB9923077D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
FR2799759B1 (fr) | 1999-10-14 | 2001-11-30 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, comprenant une sapogenine |
AU1122301A (en) | 1999-11-01 | 2001-05-14 | Forbes Medi-Tech Inc. | Novel glycosides comprising pentose mono-, di-, tri-, or oligosaccharides and phytosterols and/or phytostanols |
CN1302811A (zh) | 2000-01-03 | 2001-07-11 | 广东泰禾生物药业有限公司 | 化合物(i)、提取方法及在制备治疗急性缺血性脑血管病药中的应用 |
DK1121928T3 (da) | 2000-01-31 | 2008-03-17 | Haerting S A | Sammensætninger indeholdende phytosterol- og policosanolestere af fedtsyrer til reduktion af niveauet af blodcholesterol og -triglycerider |
DE10005275A1 (de) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Bayer Ag | Neuartige Glycokonjugate |
US6593119B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Glycodesign, Inc. | Core 2 β-1,6-N-acetylglycosaminyltransferase gene |
AU2001256030A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Glycodesign Inc. | Designing modulators for alpha-1, 3 galactosyltransferases based on a structural model |
WO2001085748A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Glycodesign Inc. | Designing modulators for glycosyltransferases |
BR0001794A (pt) | 2000-05-15 | 2001-12-26 | Laboratorios Biosintetica Ltda | Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares) |
JP3634238B2 (ja) | 2000-05-19 | 2005-03-30 | 本田技研工業株式会社 | 脚式移動ロボットの床形状推定装置 |
ES2262658T3 (es) | 2000-05-30 | 2006-12-01 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composicion primaria que contiene un compuesto bioactivo lipofilo. |
US7598055B2 (en) | 2000-06-28 | 2009-10-06 | Glycofi, Inc. | N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes |
US6346267B1 (en) | 2000-07-07 | 2002-02-12 | Wakunaga Of America Co., Ltd. | Composition and method for treatment of symptoms associated with insufficient estrogen production |
WO2002003996A1 (en) | 2000-07-12 | 2002-01-17 | RAJKUMAR, Sujatha | Use of dammarane-type tritepenoid saporins |
US6451355B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-09-17 | Howard M. Reisner | Composition to treat diabetes |
GB0105613D0 (en) | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Univ Cambridge Tech | Pharmaceutically effective compounds and their use |
AU8441801A (en) | 2000-09-01 | 2002-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Novel polypeptide |
WO2002024212A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Ultimate Life Technology Co., Ltd. | Cholesterol in blood-lowering composition and its complex, and method for preparing them |
AU2001296705A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | The Regents Of The University Of California | Blocking inflammation by inhibiting sialylation |
CN1351907A (zh) | 2000-11-05 | 2002-06-05 | 李爱萍 | 城市垃圾无害化处理利用固化工艺 |
US6933291B2 (en) | 2000-12-01 | 2005-08-23 | N.V. Nutricia | Cholesterol lowering supplement |
CN1184229C (zh) | 2000-12-27 | 2005-01-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 呋甾皂甙的类似物、分离方法和用途 |
JP2004530679A (ja) | 2001-04-26 | 2004-10-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 高api含量を有する医薬錠剤 |
US6787151B2 (en) | 2001-08-10 | 2004-09-07 | Lipton, Division Of Conopco, Inc. | Composition for lowering blood cholesterol |
ATE312118T1 (de) | 2001-09-28 | 2005-12-15 | Glycomed Sciences Ltd | Lösungsmittelextraktionsverfahren |
US6638547B2 (en) | 2001-11-16 | 2003-10-28 | Brandeis University | Prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols |
US20030096316A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-05-22 | Ingmar Wester | Use of apolipoprotein B as a single marker for evaluation of the risk or cardiovascular disease |
BG106434A (en) | 2002-02-25 | 2003-09-30 | Благой АЛЕКСИЕВ | Pharmacological subtance |
WO2003075931A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Forbes Medi-Tech Inc. | A method of treating diabetes mellitus including conditions associated with diabetes mellitus and complications of diabetes mellitus |
CN1187055C (zh) | 2002-06-21 | 2005-02-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 薯蓣皂甙元在制备治疗心肌缺血、心绞痛和心肌梗死的药物中的用途 |
AUPS329002A0 (en) | 2002-07-01 | 2002-07-18 | Solbec Pharmaceuticals Limited | Glycoalkaloid compositions and various uses thereof |
EP1556062B1 (en) | 2002-08-28 | 2009-12-23 | Lupin Limited | Herbal extract comprising a mixture of saponins obtained from sapindus trifoliatus for anticonvulsant activity |
BR0314700A (pt) | 2002-09-25 | 2005-07-26 | Forbes Medi Tech Inc | Derivados que compreendem esteróis e/ou estanóis e classes especìficas de agentes antiinflamatórios e seu uso no tratamento ou prevenção de doença cardiovascular |
CN1228344C (zh) | 2002-10-21 | 2005-11-23 | 吉林天药科技股份有限公司 | 薯蓣皂苷的制备方法、药物制剂及其医药新用途 |
JP4222810B2 (ja) | 2002-10-28 | 2009-02-12 | 株式会社 タカマ | 胃粘膜保護剤 |
AU2003298786A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
AU2003900194A0 (en) | 2003-01-15 | 2003-01-30 | Solbec Pharmaceuticals Limited | Methods of modulating il-6 |
BG65737B1 (bg) | 2003-01-24 | 2009-09-30 | "Софарма" Ад | Стандартизирана смес от стероидни сапонини, метод за нейното получаване и приложението й |
IL155136A0 (en) | 2003-02-10 | 2003-10-31 | Enzymotec Ltd | A composition for reducing blood cholesterol and triglycerides |
WO2004093662A2 (en) | 2003-03-19 | 2004-11-04 | Seikagaku Corporation | Method for detecting prognosis of cancer |
EP1639084A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-29 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Mutants of core 2 b-1,6-n-acetylglycosaminyltransferase |
CN1615896A (zh) | 2003-11-12 | 2005-05-18 | 云南省药物研究所 | 调血脂及治疗心脑血管疾病药物及制备方法 |
GB0329667D0 (en) | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
US20050233013A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-10-20 | Lee Steve S | Methods for enhancing the transport of glucose for balancing blood sugar levels |
KR100740609B1 (ko) | 2004-06-11 | 2007-07-18 | 주식회사 유니젠 | 진세노사이드를 포함하는 혈관 협착 및 재협착 예방 또는치료용 조성물 |
CN1247202C (zh) | 2004-07-05 | 2006-03-29 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 薯蓣皂苷口腔崩解片及其制备方法 |
CN1754541A (zh) | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 成都地奥制药集团有限公司 | 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途 |
-
2003
- 2003-12-22 GB GBGB0329667.0A patent/GB0329667D0/en not_active Ceased
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-
2011
- 2011-02-24 US US12/929,913 patent/US20110152209A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60224697A (ja) * | 1984-04-20 | 1985-11-09 | メデイカル・リサ−チ・フアウンデイシヨン・オブ・オレゴン | チゴゲニンセロビオシドおよび医薬 |
CA2186987A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-02 | George L. King | Inhibitors of core 2 glcnac-t and use of the inhibitors to prevent or treat cardiomyopathy associated with diabetes |
CN1237583A (zh) * | 1998-06-01 | 1999-12-08 | 沈阳药科大学 | 一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法 |
JP2001072597A (ja) * | 1999-09-03 | 2001-03-21 | Mercian Corp | 抗ヘルペスウイルス剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009500385A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | コア2glcnac−t阻害剤 |
JP2009500386A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | コア2glcnac−t阻害剤iii |
JP2011519909A (ja) * | 2008-05-08 | 2011-07-14 | インダス バイオテック プライベート リミティド | ガラクトマンナンを含む組成物及びそのプロセス |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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GB0329667D0 (en) | 2004-01-28 |
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