JP2005531576A - 人参の葉および茎からの、抗癌および抗転移活性を有する画分 - Google Patents
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Abstract
Description
以下、本発明をより詳細に記述する。
分離および濾過が完了した後、溶液をpH約8.0、0.4M NaCl/10mM Tris−HClに調整し、次いでアニオン交換樹脂のカラム(流速30ml/分)にかける。アニオン交換樹脂は、事前に0.4M NaCl/10mM Tris−HClで平衡化し、着色物質や不純物のみが吸着され、多糖は吸着されないようにしておかなければならない。アニオン交換樹脂のカラムを緩衝溶液で十分洗浄する。前記カラムを通過した溶液をpH約6〜7に調整し、次いで吸着剤樹脂のカラム(流速30〜50ml/分)にかける。前記カラムを蒸留水(DW)で十分洗浄する。3倍エタノール沈殿法(three−time ethanol precipitation method)を実施し、全ての多糖がカラムから出たか否かチェックする。流出溶液に3倍容の95%エタノールを添加して、多糖のみを効率よく沈殿させ、多糖を濃縮する。多糖を回収するため、遠心分離(5000rpm、15分)および透析を行う。そのようにして得られた溶液をpH8に調整する。その溶液に10mM Tris−HCl緩衝溶液(pH8)を添加した後、前記溶液をアニオン交換樹脂のカラム(流速15〜20ml/分)にかける。前記カラムを緩衝溶液で十分洗浄した後、0.5M NaClで溶出させる。溶出液に3倍容のエタノールを添加して多糖を沈殿させ、次いで遠心分離を行いそれらを回収する。回収したペレットを95%エタノールで2回洗浄した後、透析(分子量カットオフが6000の透析膜に対して)を行って残存エタノールおよび低分子量の不純物を除去し、次いで凍結乾燥する。
Panax ginseng C.A.Mayerの葉および/または茎100gを1リットルの水に添加し、それらから活性成分を抽出すべく100℃で5時間加熱した。濾過により液相を葉および/または茎から分離し、7,000rpmで30分間遠心分離して、それから不溶性の不純物を除去した。上清(多糖を含む)を70℃、760mmHgで20brixとなるまで濃縮して、100mlの濃縮溶液を得た。最終濃度1Mとなるよう塩化ナトリウムを添加し、次いで300mlのエタノールを添加した。得られた混合物を1時間放置して沈殿を起こさせた。沈殿物を100mlの95%エタノールで洗浄して(2回)不純物を除去し、次いで透析し、更に凍結乾燥して多糖粗抽出物を得た。
Panax ginseng C.A.Mayer500gを5リットルの蒸留水に添加し、3時間加熱して抽出溶液を調製した。抽出溶液からスラリーをガーゼで分離した。抽出溶液を7,000rpmで20分間遠心分離して、上清を分離した。上清をpH約8.0、0.4M NaCl/10mM Tris−HClに調整し、次いでアニオン交換樹脂(PA312系強塩基型アニオン交換樹脂、Samyang社製)のカラム(流速30ml/分)にかけた。アニオン交換樹脂は、事前に0.4M NaCl/10mM Tris−HClで平衡化し、不純物のみが吸着され、多糖は吸着されないようにした。アニオン交換樹脂のカラムを緩衝溶液で十分洗浄し、前記カラムを通過した溶液をpH約6〜7に調整した。得られた溶液を吸着剤樹脂(HP−20、三菱製)のカラム(流速30〜50ml/分)にかけた。前記カラムを蒸留水(DW)で十分洗浄し、次いで3倍エタノール沈殿法を行い、溶液が全てカラムを通過したことを確認した。流出溶液に3倍容の95%エタノールを添加して、多糖のみを効率よく沈殿させ、多糖を濃縮した。多糖を回収するため、溶液を5000rpmで15分間遠心分離し、次いで透析を行った。得られた溶液をpH8、10mM Tris−HClに調整し、アニオン交換樹脂(Q−セファロース、ファルマシアバイオテック社製)のカラム(流速15〜20ml/分)にかけて吸着させた。カラムを10mM Tris−HCl緩衝溶液で洗浄し、0.5M NaClで溶出させた。溶液に3倍容のエタノールを添加して多糖を沈殿させた。溶液を5000rpmで15分間遠心分離して沈殿を得た。沈殿を95%エタノールで2回洗浄して不純物を除去し、透析(分子量カットオフ6000以下)を行って残存エタノールを除去し、次いで凍結乾燥して多糖を得た。
調製実施例2においてアニオン交換樹脂(Q−セファロース)のカラム(流速15〜20ml/分)にかけた、Panax ginseng C.A.Mayer由来の溶液をシリカゲル充填カラムにかけて、それから発熱性物質を除去した。3倍容のエタノールを添加して多糖を沈殿させ、遠心分離により多糖を回収し、95%エタノールで2回洗浄して不純物を除去した。得られた沈殿物(segment)を3回蒸留した水に溶解し、透析(分子量カットオフ6000以下)を行って残存エタノールを除去した。滅菌のため、得られた画分を0.2μm濾過システムに付し、発熱性物質を含まない溶液を調製した。この無菌溶液を3mlバイアル中で凍結乾燥して、多糖画分を得た。乾燥多糖画分を生理食塩水に溶解して注射用溶液を調製し、後述の実施例において用いた。Panax ginseng C.A.Mayerの葉または茎から抽出したこの多糖を「MB40100」と命名した。
前記調製実施例において調製した抽出物について成分分析を行った。
糖の総含有量は、標準物質としてガラクトースを用いたフェノール−硫酸法(非特許文献8)により測定した。ウロン酸の含有量は、標準物質としてβ−D−ガラクツロン酸を用いたm−ヒドロキシビフェニル法(非特許文献9)により測定した。タンパク質の含有量は、標準物質としてウシアルブミンを用いたローリー法(非特許文献10)により測定した。KDO(3−デオキシ−D−マンノ−2−オクツロソン酸)の含有量は、チオバルビツール酸法により測定した。
各調製実施例で得られた各抽出物の肺癌転移抑制能を測定したところ、Panax ginseng C.A.Mayerでの抑制率は88.3%、Panax quinquefoliumでの抑制率は83.1%であることが判明した(図1を参照)。以下の実施例においては、Panax ginseng C.A.Mayerから抽出された多糖であるMB40100を用いた。これは、このものが癌転移に対しより高い抑制率を示すことによる。
Sarcoma 180細胞(非上皮性癌細胞株)1×106個を、BALB/cマウス(1群あたり20匹)の鼠径部に注射した。注射より3日後、10日間にわたり、MB40100を1日1回経口投与(投与量:10および20mg/kg)し、経口投与の後、癌の大きさを対照群のそれと比較した。UV2237P細胞(上皮性癌細胞株)に対しても上記の方法を繰り返した。図2に示す通り、非上皮性癌細胞株に関しては、MB40100処理により、癌の大きさが投与量10mg/kgでは60%、投与量20mg/kgでは70%減少した。上皮性癌細胞株に対しては、対応する投与量において、癌の大きさが各々65%および78%減少した。
7.5%FBS、ビタミン溶液、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸およびL−グルタミンを含むイーグルスMEM培地中で、Colon 26−M3.1細胞(高度転移性結腸癌細胞)を培養した。この癌細胞をBALB/cマウスに注射し、癌転移度を測定することにより、Colon 26−M3.1細胞の肺癌転移実験を行った(非特許文献12)。MB40100をPBSに溶解して0.2μmの滅菌濾紙で濾過し、種々の投与量(500μg、100μg、20μgおよび4μg)で各マウスに静脈注射した。注射から2日後、前記Colon 26−M3.1細胞を注射(マウス1匹あたり細胞2.5×104個)し、癌転移に対する予防作用を評価した。注射から14日後、マウスを屠殺してその肺をブアン液中に保存した。肺に転移した癌細胞数を計数した。図3に示す通り、静脈注射したMB40100は、Colon 26−M3.1の肺への転移を有意に阻害した。
7.5%FBS、ビタミン溶液、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸およびL−グルタミンを含むイーグルスMEM培地中で、Colon 26−M3.1細胞(高度転移性結腸癌細胞)を培養した。この癌細胞をC57BL/6マウスおよびBALB/cマウスにそれぞれ注射し、癌転移度を測定することにより、Colon 26−M3.1細胞の肺癌転移実験を行った(非特許文献12)。MB40100をPBSに溶解して0.2μmの滅菌濾紙で濾過し、種々の投与量で各マウスに静脈注射した。前記Colon 26−M3.1細胞をマウスに注射(マウス1匹あたり細胞2.5×104個)し、転移癌の増殖を誘引した。注射から1日後および4日後、各々、500μg、100μgおよび20μgのMB40100をマウスに静脈注射し、癌転移に対する治療作用を測定した。癌細胞の注射から14日後、マウスを屠殺してその肺を取り出し、ブアン液中に保存した。肺に転移した癌細胞数を顕微鏡を通じて計数した。図4に示す通り、静脈注射したMB40100は、投与量に応じて、肺に転移したColon 26−M3.1細胞の増殖を有意に阻害した。
MB40100により活性化された、癌細胞に対するNK細胞介在細胞毒性の測定を、放射性同位元素51Crの活性を測定することにより評価した(非特許文献13)。500μg、100μg、20μgおよび4μgのMB40100を1群あたり2匹のBALB/cマウスにそれぞれ静脈注射した。注射から2日後、マウスの脾細胞を採取した。丸底96穴プレート中の脾細胞を含む各溶液に、51Cr−標識Yac−1細胞を、各々エフェクター(脾細胞):標的(Yac−1)細胞比(E/T比)100:1、50:1、25:1および12.5:1で添加した。それらを5%CO2、37℃の条件下で6時間培養した。培養後、プレートを10分間遠心し、次いで各ウェルの上清を綿棒で吸収した。ガンマカウンターを用いて放射性同位元素の量を測定した。NK細胞により生じた細胞毒性を、下記式:
細胞毒性(%)=(実験的放出−自然放出)/(最大放出−自然放出)×100
により放射活性(カウント/分)として算出した。
35mmペトリ皿(2mmグリッド付き、Nalgen Nunc製)に、1mlあたり細胞1×105個の骨髄細胞を入れ、MethoCult(カナダ国Stem Cell社製)アガー1mlを用いて、種々の濃度のMB40100で処理し、インキュベーター中37℃、5%CO2の条件下で7日間培養した。対照群にはMB40100なしのアガーを用いた。7日間培養後、培養した35mmペトリ皿を2mmグリッド付き60mmペトリ皿に乗せ、コロニー数を顕微鏡を通じて計数した。10μg処理群ではコロニー数が168であり、対照群と差がなかったが、50μgおよび100μg処理群では、対照群に比べ各々コロニー数が36.6%および32.5%増加した(図6を参照)。
抗癌薬(シクロホスファミドなど)は一般に、生体内で免疫抑制薬として機能し、免疫系の細胞数を減少させる。これは抗癌薬の代表的な副作用である。本実施例においては、MB40100の同時投与(シクロホスファミド投与により起こる免疫抑制を低減させることを期待したもの)において免疫細胞数を測定した。
自動血球分析装置で測定したところ、正常マウスの遠位眼球静脈から収集した血液中の白血球数は平均7800であったが、シクロホスファミド投与マウスでは、白血球数は5300(正常マウスに比べ約30%減少)であった。一方、シクロホスファミド投与の2日後にMB40100を10mg/kgおよび20mg/kg投与したマウス群では、白血球数は各々6600および6400(シクロホスファミドのみを投与したマウスに比べ約15%多い)であった。
シクロホスファミドのみを投与したマウスでは、血小板数は正常マウスに比べ約56%少なかった。MB40100を投与すると、シクロホスファミドのみを投与したときに比べ血小板数は約6.6%増加し、回復効果を示した。また、MB40100投与がシクロホスファミド投与の前か後かによらず、増加は6〜7%であった(図8を参照)。
シクロホスファミドのみを投与したマウスでは、脾細胞数は正常マウスに比べ約72.8%少なかった。一方、シクロホスファミド投与前にMB40100を20mg/kg投与すると、シクロホスファミドのみを投与したときに比べ脾細胞数は約26.8%増加した。また、シクロホスファミド投与後にMB40100を10mg/kgおよび20mg/kg投与したマウス群では、各々、脾細胞数は約33%および43%増加した。以上の結果は、抗癌薬による免疫細胞の抑制を、MB40100が低減しうることをしめすものである(図9を参照)。
シクロホスファミド投与の7日後、屠殺したマウスの骨髄細胞数を計数した。正常マウスの骨髄細胞密度は1mlあたり41.1×106個であったが、シクロホスファミドを投与したマウスの骨髄細胞密度は1mlあたり29.6×106個であった(抗癌薬により29.2%減少)。しかし、シクロホスファミド投与の2日前にMB40100を10mg/kgおよび20mg/kg投与したマウス群では、シクロホスファミド投与マウス群に比べ、細胞数が各々17.1%および18.1%多かった。また、シクロホスファミド投与後にMB40100を20mg/kg投与したマウス群では、細胞数が10.78%多かった(図10を参照)。
癌治療においては、しばしば放射線照射療法を抗癌剤投与と併用するが、これは骨髄細胞を破壊し、正常免疫細胞の形成・複製に負の作用を有するので、造血および免疫の機能を低下させる。この実験では、MB40100の同時投与が、放射線照射処理に伴う造血および免疫の機能の低下を低減しうるか否かを試験した。
正常マウスに4.5Gy(半数致死照射量)のコバルト(60Co)γ線を照射し、その5日後には、脾細胞数は1mlあたり15.8×104個であり、これは正常マウスの脾細胞数のわずか3%であったが、9日後には14.8%まで回復した。しかし、照射2日前に10mg/kgのMB40100を投与したマウス群では、照射5日後の脾細胞数が7.6%であり、9日後には18.2%まで回復した。
照射5日後、マウスの左大腿部から骨髄細胞を回収したところ、細胞数は正常マウスの5.3%であった。照射9日後には、正常マウスの11.8%まで増加した。しかし、照射の前や後にMB40100を10mg/kgおよび20mg/kg投与したマウス群では、未処理マウスに比べ、照射5日後に屠殺したマウスで6〜7%、照射9日後に屠殺したマウスで約15.7%細胞数が多かった。よって、MB40100は、放射線照射マウスの骨髄細胞の保護を補佐し、造血機能を維持することが確認された(図12を参照)。
C57/BL6マウスにMB40100を10mg/kg腹腔内投与し、1時間ごとに脾細胞を採取した。免疫細胞に対し蛍光標識受容体を用いるFACS分析を行った。その結果、免疫性に関連する全ての細胞(NKT細胞、NK細胞、樹状細胞、マクロファージ、CD4細胞、CD8細胞、B細胞など)が活性化され、MB40100投与後約16時間後に活性化が最大となることが示された。
C57BL/6マウスに、癌細胞株B16−BL16を皮内注射した(マウス1匹あたり細胞1×105個)。癌細胞注射の1日後から、0.2μmのフィルターで濾過したMB40100を、3日おきに4回静脈注射した(マウス1匹あたり1mgおよび200μg)。抗癌薬シスプラチンを静脈注射した(各々マウス1匹あたり100μg、50μgおよび20μg)。マウスを、抗癌薬のみ投与したものと、MB40100を抗癌薬と同時に投与したものの2群に分け、癌の大きさおよび重さを測定した。その結果、同時投与群のマウスでは、癌細胞の増殖が約43%抑制されることが示された。即ち、MB40100をシスプラチンと同時に投与したマウス群では、マウスは活発に動き、正常マウスの体重に回復した。これに対し、50μgのシスプラチンのみ投与したマウス群では、重篤な副作用(体重低下、運動減少など)が観測された。この結果、MB40100は、造血系の刺激および免疫反応の活性化に関与すると考えられる(図15および16を参照)。
実験対象として胸腺欠損ヌードマウスを用いた。抗癌薬(タキソール)を投与したマウス群、MB40100を投与したマウス群並びにタキソールおよびMB40100を同時投与したマウス群において、癌の大きさを測定した。マウスの状態と毒性を考慮し、タキソールは、癌注射の6日後から、3日おきに7回投与した(12.5mg/kg)。MB40100は、癌注射の2日前に1回、癌注射の後は3日おきに(タキソール投与の日とは重複しない)腹腔内投与した(10mg/kg)。使用した細胞株はPC−3であり、マウス1匹あたり細胞2×106個を皮下注射した。
Claims (35)
- パナックス属に属する植物の葉および/または茎から得られる抽出物を活性成分として含む抗癌薬またはその補助薬用の組成物。
- 前記パナックス属に属する植物は、Panax ginseng、Panax quinquefolium、Panax notoginseng、Panax pseudoginseng、Panax japonicumおよびPanax vietnamensisよりなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記抽出物は、多糖を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記抽出物は、前記葉および/または茎を水中で加熱すること(水熱処理)により得られることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記多糖は、中性糖、ウロン酸および/またはタンパク質を含む糖タンパクからなることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記多糖は、KDOを含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 前記多糖の糖組成は、ラムノース、フコース、アラビノース、キシロース、マンノース、グルコース、ガラクトース、ガラクツロン酸、グルクロン酸、KDOおよびDHAを含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 癌細胞の増殖および転移を抑制する作用を有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 上皮由来または非上皮由来の固形癌に対して治療および/または予防作用を有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 癌に対して治療および/または予防作用を有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 造血促進、骨髄保護、免疫促進、放射線照射治療補助、抗ウィルスおよび抗菌活性のうち少なくとも1つを有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 造血促進活性を有することを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- 白血球および血小板の減少を含む、一般的な抗癌薬の副作用を低減する活性を有することを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- 骨髄および脾臓を放射線照射から保護する活性を有することを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- NKT細胞、NK細胞、マクロファージ、T細胞およびB細胞を含む免疫系の活性を促進する活性を有することを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- NKT細胞、NK細胞、マクロファージ、T細胞およびB細胞を活性化し、抗癌物質である腫瘍壊死因子、γ−インターフェロンおよびインターロイキン1を分泌させて抗癌、抗菌および/または抗ウィルス活性を示すことを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- 抗癌薬および/またはその補助薬を更に含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗癌薬は、タキソール、シスプラチンまたはシクロホスファミド、或いはそれらのうち2種以上であることを特徴とする請求項17に記載の組成物。
- 担体または賦形剤を更に含むことを特徴とする請求項1〜7および17のいずれかに記載の組成物。
- 前記担体または賦形剤は、薬学的に許容される、飲料または食物の形態のものであることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれかの組成物を、抗癌薬と同時に投与するか、放射線照射療法を行いながら投与して、癌治療を行う方法。
- 前記抗癌薬は、タキソール、シスプラチンまたはシクロホスファミド、或いはそれらのうち2種以上であることを特徴とする請求項21に記載の癌治療を行う方法。
- 活性成分としての請求項1〜7のいずれかの組成物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、造血促進、骨髄保護、免疫促進、抗癌薬補助薬、放射線照射治療補助、ウィルスおよび微生物病原体に対する保護、癌予防および癌治療を目的とする医薬組成物。
- 制酸薬を更に含むことを特徴とする請求項23に記載の医薬組成物。
- 単回または複数回投与用の、錠剤、散剤、硬または軟カプセル剤、分散液、注射液、乳液および非経口投与形態よりなる群から選ばれる形態であることを特徴とする請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分の投与量は、成人の平均体重を基準として1日あたり0.1〜6,000mgであることを特徴とする請求項23〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
- パナックス属に属する植物(以降「人参」と称する)の葉および/または茎から抽出物を調製する方法であって、
a)人参の葉および/または茎を水中で加熱(水熱処理)して、粗抽出溶液を得る工程;
b)任意に、前記粗抽出溶液を濃縮する工程;
c)前記粗抽出溶液に含まれる多糖を有機溶媒を用いて沈殿させ、前記多糖を分離する工程;および
d)前記有機溶媒を除去して多糖画分を得る工程
を含む抽出物を調製する方法。 - 前記工程c)およびd)の前に、先行する工程で得られた生成物をアニオン交換クロマトグラフィーにより精製し、透析する工程を更に含むことを特徴とする請求項27に記載の抽出物を調製する方法。
- 前記水熱処理を、50〜180℃で0.5〜20時間行うことを特徴とする請求項27に記載の抽出物を調製する方法。
- 前記有機溶媒は、アルコールまたはアセトンであることを特徴とする請求項27に記載の抽出物を調製する方法。
- 前記アルコールは、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールまたはプロパノールであることを特徴とする請求項30に記載の抽出物を調製する方法。
- 請求項27〜30のいずれかの抽出物を調製する方法により得られる抽出物を含む組成物であって、中性糖の含有量は30〜80%、ウロン酸の含有量は10〜60%、タンパク質の含有量は0.01〜10%であることを特徴とする組成物。
- 前記抽出物は、タンパク質を含まないことを特徴とする請求項32に記載の組成物。
- 前記抽出物は、パナックス属に属する植物の葉および/または茎の多糖を含み、前記多糖の分子量は、6,000〜340,000Daであることを特徴とする請求項32に記載の組成物。
- 前記多糖の糖組成は、ラムノース、フコース、アラビノース、キシロース、マンノース、グルコース、ガラクトース、ガラクツロン酸、グルクロン酸、KDOおよびDHAを含むことを特徴とする請求項32〜34のいずれかに記載の組成物。
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