JP2005507713A - 微細針経皮的輸送装置 - Google Patents

Abstract

経皮的輸送装置は、特定成分を含む物質を収容するリザーバ、およびボアを有する針（１４）を含み、このボアが針の第１端部から針の第２端部まで、針の全長にわたって延びている。この装置が生体の体表面に置かれたとき、第２端部は体表面と平行な面にほぼ整列する。装置はまた、針のボアを通して物質を生体の目標部位とリザーバの間でポンプ作用により輸送するアクチュエータを有している。
【選択図】図１

Description

【背景技術】
【０００１】
患者への薬物の投与は、さまざまな方法で行われる。例えば、血管に直接注射する静脈内投与、腹膜への注射による腹腔内投与、皮膚の下への皮下投与、筋肉内への筋肉投与、および口からの経口投与がある。薬物投与および体液の採取のための最も容易な方法は、皮膚を通す方法である。
【０００２】
皮膚は、人体の最も外側の保護層である。皮膚は、角質層、顆粒層、有棘層および基底層を含む表皮と、毛細管層などを含む真皮とからなる。角質層は、死滅した細胞組織からなる丈夫な鱗状の層である。角質層は、皮膚表面から約１０〜２０ミクロンの厚さ範囲にあり、血液は供給されていない。この層の細胞密度が高いため、皮膚を通しての化合物の移動は、体内方向および体外方向のいずれの方向についても、きわめて困難になる。
【０００３】
皮膚を通しての薬剤の局所送達に関する現状の技術には、針やその他の皮膚貫通装置を使用する方法、および、このような装置を使用しない方法の両方がある。針類を使用しない方法には、通常、（ａ）局所適用、（ｂ）イオン導入、（ｃ）エレクトロポレーション、（ｄ）レーザによる穿孔または改質、（ｅ）担体や媒体物といった、角質層および薬剤の少なくともいずれかの化学的性質を変化させる化合物、（ｆ）角質層を削る（例えば、粘着テープの貼り付けと引き剥がしを繰り返す）などの皮膚の物理的前処理、および、（ｇ）超音波によって角質層の障壁機能に変化を生じさせるソノフォレシスがある。
【０００４】
例えば貼り付け薬や薬剤の皮膚への直接塗布など、局所適用は皮膚を通しての拡散または吸収に依存している。これらの経皮的送達方法は、角質層の透過性が限られているためあまり有効ではない。局所適用の効果を高めるために上に列挙したような方法が開発されているが、それでも局所適用では最適な経皮的送達を実現できない。
【０００５】
一方、針やランセット（lance）を用いるなどの侵襲的手法は、角質層の障壁機能に効果的に打ち勝つことができる。しかし、これらの方法は、注射部位における痛み、皮膚の局所的損傷、出血、および注射部位における感染の可能性、ならびに廃棄が必要な汚染針または汚染ランセットの発生といったいくつかの大きな欠点を有している。さらにこれらの方法は、通常、熟練した接種作業者を必要とし、繰り返し使用、長時間の使用、あるいは制御下での使用に適していない。
【０００６】
さらに、皮膚を通しての薬の投与は、投与位置および投薬量の両方があまり正確ではない。投薬の際に患者が動いてしまう、投与が不完全になり全量が投与されない、同時に２つ以上の薬剤を投与することが難しい、薬剤を皮膚の適切な部位に投与することが困難であるといった問題がある。薬は、適切な投与量にするために、従来から希釈して用いられてきた。この希釈工程は、投与の問題に加え、保管に関する問題を引き起こしかねない。したがって、皮膚を通しての長期間の投与のみならず、迅速性の点から少量かつ正確な量の薬剤を使用できると有利である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、苦痛のない正確な微細針の挿入およびプログラマブルに制御された輸送を商業的に実施可能なコストで提供する、効果的かつ多用途の微細針輸送システムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の微細針輸送装置は、最も基本的な構成では、少なくとも１つのリザーバに接続された１本以上の微細針を含む。微細針は、１つまたは複数の列あるいはアレイ状に設けることができる。アレイは、直交パターンまたは円形パターンに配置することができる。患者に物質を投与するため、あるいは患者から体液のような物質を取り出すためのシステムは、さらに１つ以上のアクチュエータ、ポンプ、および／またはセンサを含む。これらの構成要素を組み合わせて特性の異なる種々のシステムを形成することができ、例えば皮膚を通しての物質の投与および／または物質の採取や皮膚の情報収集を実現できる。
【０００９】
本明細書に開示の微細針輸送装置は、薬の投与、サンプル採取、および生物学的状態の監視を含むいくつかの用途に用いることができるが、これら用途に限定されるわけではない。薬の投与装置としての用途においては、各リザーバは投与される１つまたは複数の薬で満たされる。サンプル採取の用途においては、各リザーバは当初は空であり、その後、間質液などの生物学的物質で満たされる。状態監視の用途においては、本装置に、取り出した体液中の例えばグルコースなどの化合物の濃度を監視するためのセンサが取り付けられ、あるいは皮膚に貫入する針に何らかの受容器が設けられる（すなわち、必ずしも体液を取り出す必要はない）。
【００１０】
一実施形態において、本発明の装置は、特定成分を含む物質を収容するリザーバ、およびボアを有する針を含み、このボアが針の第１端部から針の第２端部までの針の長さに沿って延びており、装置を生体の体表面に置いたとき、該第２端部が生体の体表面と平行な面にほぼ整列する。さらに本発明の装置は、生体の目標部位とリザーバとの間で針のボアを通して物質をポンプ作用で輸送するアクチュエータを含む。本発明の装置は、前記針と同様の追加の針を１本以上含むことができ、針のアレイを形成する。特定のいくつかの実施形態では、アクチュエータが前記第１端部をリザーバ内に移動させて、ボアがリザーバに流体連通するようにする。
【００１１】
特定のいくつかの実施形態では、針の前記第２端部が前記面内を移動して、体表面を貫通する。アクチュエータは、物質を生体内に注入でき、および／または物質をヴァイアル（vial）内に吸入できる。アクチュエータの電源が切断されている時、針は格納状態にある。ロータリ・アクチュエータを用いて、針の前記第２端部を前記面内で移動させることができる。
【００１２】
アクチュエータは蒸気発生器を含むことができるか、あるいはアクチュエータは電気化学的反応によって動作する。またはアクチュエータを導電性ポリマーから形成することもできる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明の装置は針の前記第２端部を針の長手方向に沿って振動させるための振動子を備えることにより、生体内に針を貫入するのに必要な力を減少させることができる。振動子は、針の振動を発生させる圧電結晶とすることができる。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明の装置は、例えば患者のグルコース濃度など、患者の状態を監視するセンサを含む。このような実施形態では、物質を患者に注入するインシュリンとし、このインシュリンの量をグルコース濃度に基づいて注入できる。
【００１５】
別の実施形態においては、針の前記第２の端部は傾斜した先端を有し、この先端に開口が形成されている。この開口から物質を投与して体内への物質の拡散方向を制御する。先端は約１０°〜６０°の斜面となっている。
【００１６】
針の前記第２端部に、全長にわたって複数の開口を設けることができ、物質がこの複数の開口から供給され、あるいはこの複数の開口を通って吸入される。約１００μｍ〜２ｍｍの間の間隔で離間した１〜２０個の開口を設けることができる。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本発明の装置は、アクチュエータに所望の量の物質をポンプ作用で輸送するよう指令するコントローラを含む。所望の量は、生体の入力特性によって決まる。所望の量を、例えば１秒〜１０日間の特定の期間にわたって供給できる。所望の量の物質を、時間の経過とともに増加するように供給することもできる。生体が人間の患者であれば、所望の量の物質が、特定の期間にわたって患者から採取されてリザーバに吸入されたサンプルであってもよい。本装置は、針を有するベース部またはベースユニット、およびコントローラを有する制御ユニットを含む。ベース部と制御ユニットは、接続可能な別個のユニットであってもよい。
【００１８】
別のいくつかの実施形態は、経皮的輸送装置の使用方法に関する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態は、下記の利点のうちの１つあるいは複数の利点を有する。本明細書に開示の微細針輸送装置は、低製造コストおよび高効率という利点をもたらす。とくに使用の容易性に関しては、微細針装置の自動化／機械化システムにより、手動操作に通常つきまとう誤りや不確実さを少なくすることができる。微細針によって生じる苦痛、局所的な傷、出血、および感染の恐れはきわめて少ない。さらに、本微細針輸送装置を使用するにあたり、特別な訓練や専門的知識は必要とされない。さらに本発明の装置は、使い捨ての１回限りの使用、部分的または完全な再使用、短期間または長期間の使用、あるいは連続的または間欠的な輸送、さらにはこれらのいくつかの組み合わせに適合させることができる。本発明の装置は、さまざまな種類の薬剤および粘性物質を、多様な方法で投与することができる。例えば、初めに多量の薬を投与し、続いて状態維持のための投与を続けることができる。投与は、例えば１時間毎など周期的に行うことができ、あるいは要求に応じて投与するようにできる。本発明の装置により、患者の皮膚の外表面下で制御可能かつ正確な量の薬の投与が実現される。すなわち、所望の部位への投与のために、例えば連続的あるいは間欠的など、所望の方法での投与を設定することができる。本発明の装置によれば、患者がある種の苦痛の緩和を求めるとき、例えばボタンを押すことによって、要求に応えて投与を行うことができる。
【００２０】
正確な量の薬を投与できるため、無駄になる薬の量が少なくなる。正確な量の薬をさまざまな方法で投与できることに加え、本発明の装置により、さまざまな薬を投与することができる。例えば、物質は液体でよく、あるいは投与の際に還元される非液体でもよく、さらにはこれらの組み合わせでもよい。
【００２１】
本発明の装置によれば、皮膚下に注入される空気の量を減少させることができ、従来からの皮下注射に比べて苦痛を少なくすることができる。本発明の装置のユーザは、薬、投与量、有効期限などを、例えばインターネットを介してコンピュータ・サーバで確認することができる。インピーダンスを検出することにより、針の貫入深さを測定する有利な方法が実現する。本発明の装置は小型で持ち運びが容易であり、その装置の形状は患者が快適に装着できる形状となっている。本発明の装置は、安価かつ使用が容易であるため、患者への適合性が増す。さらに、微細針はベース部内で保護されているため、汚染の危険性および／または患者や臨床医への偶発的な接触をなくするか、あるいは最小にすることができる。
【００２２】
本発明の前述およびその他の目的、特徴、および利点は、添付図面に示す本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。図面では、同一参照符号は異なる図面においても同一部品を指す。図面は必ずしも縮尺通りでなく、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の好ましい実施形態を以下に説明する。
【００２４】
図１を参照すると、経皮的輸送装置１０は投薬器１２の接続具１１に取り付けられている。投薬器１２は、輸送装置１０を患者など生体の皮膚に取り付けるために用いられる。さらに投薬器１２は、装置１０から切り離される前に、装置１０を起動して輸送プロセスを開始させる。
【００２５】
装置１０は、患者の皮膚の外側層を貫通し、特定成分である薬剤などの有効成分のような物質を皮膚を通して投与するため、微細針１４のアレイを有しており、患者への薬剤の正確な投与を可能にする。さらに、針の形状および寸法とにより、また針の貫入深さが最小限であるために、針と皮膚の外側層の直下の神経末端との間の接触が最小限になるため、患者の苦痛を軽減し、あるいは無くすことができる。薬剤は液状の物質であってもよく、あるいは投与の直前に水で還元される１つ以上の非液体薬剤であってもよい。
【００２６】
投薬器１２は、一組の電池１６によって駆動され、ハウジング２０に収納された内蔵プロセッサ１８によって制御される。ハウジング２０内には、投薬器の他の種々の内部構成部品も収納されている。ハウジング２０の上部に取り付けられたＬＣＤなどの表示器２２が、輸送装置１０および投薬器１２の動作パラメータをユーザに知らせる。投薬器１２は、ＰＣなどの主ユニットと、および／または通信カード２４によってインターネットを介して通信できる。いくつかの実施形態においては、通信カードはイーサネット（登録商標）・カードである。イーサネット・カードに加えて、あるいはイーサネット・カードの代わりに、通信カードは無線通信機能を提供するブルートゥース・カードとすることもできる。
【００２７】
輸送装置１０は、電磁石２６によって投薬器１２に取り付けられる。投薬器から輸送装置１０を切り離すには、単に電磁石に加えている電圧を遮断して、輸送装置１０の上部と電磁石２６との間の磁気的結合を切り離せばよい。さらに、投薬器１２は真空ポンプ２８を備えており、この真空ポンプ２８により、吸込口４１（図２Ａ）を通して真空吸引し、輸送装置１０の吸込口６０（図２Ａ）と患者の皮膚との間に吸引力を生み出し、装置１０を皮膚に付着させる。微細針１４は、各微細針の先端６２から、該先端６２と他端６４（図２Ａ）との間の距離の約３分の１にあたる箇所で約９０°の角度で曲げられて、曲げ部を有している。したがって、例えばステッピング・モータ、形状記憶合金、収縮性ポリマー、ロータリ・ソレノイド、あるいは他の任意のロータリ・アクチュエータなど、ロータリ・アクチュエータ３０が輸送装置１０を回転させ、すなわち微細針１４を動かしたとき、真空ポンプ２８による吸引力が皮膚を吸込口６０内に、微細針１４の先端部分６２によって画定される面よりも上方に引き込んでいるため、微細針１４が皮膚に横方向に貫入する。微細針が皮膚に充分に貫入した時を知らせるため、インピーダンス・センサ３２が用いられる。ユーザに音、あるいは場合によっては音声で知らせるため、圧電素子またはスピーカ３４も使用される。輸送装置１０および投薬器１２の動作について、以下にさらに詳細に説明する。
【００２８】
図２Ａおよび２Ｂを参照すると、輸送装置１０は、微細針１４を保持するベース部３６に加え、制御ユニット３８およびヴァイアル（vial）４０を備えている。制御ユニット３８には、装置１０と投薬器１２との間の通信を容易にする電気接続部４２（図２Ｂ）、制御用電子回路４３、および、例えばインピーダンス、圧力、温度、注入流量を測定する種々のセンサ４４、ならびにその他のセンサが設けられている。例えば圧力センサ３７など、これらのセンサはいずれも投薬器１２内に配置することもできる。さらに制御ユニット３８は、大容量コンデンサや電池など、装置１０に電力を供給する電源４５も備えている。
【００２９】
ヴァイアル４０は、フレキシブル膜４８と剛体の上部セクション５０とによって形成される薬剤チャンバまたはリザーバ４６を備えている。ヴァイアル４０の上方の制御ユニット３８内には、アクチュエータ５２が配置されている。アクチュエータ５２は剛体の基部５４を備えており、基部５４は、フレキシブル・ベローズ５８あるいはその他の適当な伸張材料によってキャップ５６に接合されて、チャンバ５９を形成する。図２Ｃおよび２Ｄに示されているとおり、複数の吸込口６０はベース部３６の下面に位置しており、吸込口６０を介して微細針１４の先端６２が皮膚に接触できるようになっている。
【００３０】
使用時、臨床医などのユーザが投薬器１２をＯＮにし、電磁石２６を作動させて装置１０を投薬器１２に結合させる。次に、ユーザは装置１０を皮膚に接触させる。このとき、真空ポンプ２８が、吸込口６０を通して皮膚との真空シールを作り出して、装置１０を所定の位置に保持し、前述のように皮膚を微細針１４にさらに近付ける。
【００３１】
図３を参照すると、図中の矢印Ａに示すように、真空ポンプ２８が吸込口６０内を真空吸引して、皮膚を吸込口内で必要な高さまで持ち上げる。続いて、ロータリ・アクチュエータ３０が回転すると、皮膚が吸込口６０に吸引されるときの移動方向または吸引方向に対して直角あるいはほぼ直角方向に、微細針１４を皮膚に向かって動かす。皮膚に接触した後、微細針１４は同一の方向に皮膚内を約５０μｍ〜数ｍｍ動き続けるため、図３に示すとおり、持ち上げられた皮膚の側面を貫通することになる。一実施形態において、貫入深さは約２００μｍである。この方向における針の貫入深さの範囲は、微細針１４が皮膚に貫入する部位における角質層の厚さに左右される。角質層の厚さはさまざまであるため、投薬器１２はインピーダンス・センサ３２を使用して、針１４が角質層を貫通し終えた時を検知する。インピーダンス・センサ３２は、２本の微細針１４の間の電流の流れからインピーダンスを測定する。インピーダンスは角質層において高く、角質層直下の真皮の部分において急激に低下する（例えば図９Ｂを参照すると、約３桁低下する）。センサ３２は、微細針１４が皮膚に貫入していくときのインピーダンスの変化を読み取り、インピーダンスが１桁低下したとき針１４を停止させる。これに加えて、あるいはこれに代えて、例えば吸込口６０の上部に、微細針が深く貫入しすぎないようにするための堅固な機械的ストッパを設けることができる。
【００３２】
この時点で、真空ポンプ２８および電磁石２６の動作を停止して、装置１０を投薬器１２から切り離す。このとき、装置１０は微細針１４によって皮膚に付着しているため、装置１０を皮膚に固定しておくための装置１０と皮膚との間の真空シールは必要でなくなる。
【００３３】
次に、装置１０の制御ユニット３８が、アクチュエータ５２を動作させる。図示の実施形態では、アクチュエータ５２は、電解作用によってチャンバ５９内の体積を増加させるように動作するため、キャップ５６がヴァイアル４０の剛体の上部セクション５０に対して押し付けられて、ヴァイアル４０が下方に押し下げられる。この結果、フレキシブル膜４８がベースプレート３９の弓形状のセクション６８に向かって押され、一方で微細針１４の端部６４が、膜４８を貫通してリザーバ４６に入る。膜４８がリザーバ４６内に押し込まれることにより、薬品が、微細針の中空経路すなわちボアを通って皮膚内に押し出される。このようにして、図３に符号Ｂで示すように、本発明の装置１０によって薬品を皮膚の角質層直下の正確な位置に投与することができる。
【００３４】
正確な量の薬剤が投与されると、装置１０は投薬器１２に再び取り付けられ、ロータリ・アクチュエータ３０が作動して微細針を皮膚から引き抜き、装置１０を患者から取り外す。通常、ベース部３６およびヴァイアル４０は廃棄され、制御ユニット３８は再使用される。装置１０は、患者が必要とする正確な量の薬剤を投与するために使用される。患者に関する情報は、通信カード２４を用いれば、結合しているコンピュータを介して装置１０および投薬器１２に伝えることができる。
【００３５】
同じ装置１０を用いて、間質液などの特定成分を含む物質の一種である体液を採取することができる。採取を行うためには、まずリザーバ４６が圧縮されていなければならない。これは、アクチュエータ５２でヴァイアル４０を下方に動かすことにより、リザーバ４６の膜４８が押されて、リザーバ４６内の空気を押し出すことで達成される。微細針を皮膚内に貫入させた後、アクチュエータ５２の膨張チャンバ５９を収縮させてヴァイアル４０を上方に移動させる。これによりリザーバ４６内に真空が形成されて、微細針を通してリザーバ４６内に体液を吸入する。
【００３６】
このように、アクチュエータ５２はポンプの作用を果たし、この作用により、微細針を通して薬剤を皮膚内に注入し、あるいは患者からのサンプルの採取を容易にする。アクチュエータ５２を使用してリザーバ４６内を真空にし、その後、装置１０を皮膚に取り付けることができる。要約すると、アクチュエータ５２により、目標とする部位へのまたは部位からの、制御された、プログラマバルな輸送が可能になる。
【００３７】
輸送装置１０および投薬器１２の種々な形態を、以下に詳細に説明する。
【００３８】
本出願において、用語「微細針」は、特に微細針の数を別の用語で指定しない限り、単数または複数として解釈されるものとする。ここで開示する微細針は、多孔性であっても多孔性でなくてもよく、径または断面形状が均一であっても変化していてもよく、あるいはこれらを組み合わせたものでもよい。径が均一である中空の微細針は、微細筒と呼ばれることもある。本明細書で用いられる際、用語「微細針」は、微細筒および前述の他の種類の微細針の両者を意味する。さらに、微細針は、一端または両端に、さらには長さに沿った側面のさまざまな位置および／または複数の位置に、あるいはこれらの任意の組合せに開口を有していてもよい。さらに、微細針の一端または両端は、平坦でもよく、先端に向かって先細りでもよく、丸められていてもよく、あるいは後述するように、一方向または複数の方向から斜めに面取りされていてもよい。
【００３９】
図４に示すように、微細針１４の先端６２は開口７１を有し、約１０°〜６０°の角度αで切断され、傾斜面６６ａを有する。この傾斜面６６ａおよび／または外表面６６ｂを面取りしてもよい。図示した実施形態は４本の微細針１４を備えているが、１０本以上の微細針を備えることもできる。微細針１４は、ベース部３６の例えばステンレス鋼製のベースプレート３９に金属溶接あるいははんだ付けされている。ベローズ５８はポリマーで形成され、アクチュエータ５２の基部５４およびキャップ５６に超音波溶着されているが、ベローズを、制御ユニット３８またはヴァイアル４０のいずれかに恒久的に取り付けることもできる。あるいは、これらの構成部品を、熱シール、あるいは液密シールを構成するのに適した他の方法によって一体に接合することもできる。装置１０が使用中であるか否かにかかわらず、微細針１４は常にベース部３６内に収納されており、ベース部３６の底面を越えて吸込口６０の外に突出しない点に留意すべきである。これにより、微細針の汚染、および針と患者または臨床医との間の偶発的な接触を極力減らし、あるいは無くすることができる。
【００４０】
先端６２の面取りされた傾斜面６６ａおよび／または外表面６６ｂは、多くの利点を有する。皮膚の損傷を少なくし、患者の感じる苦痛をさらに減らし、細胞組織を微細針内に芯抜きすることを防止し、皮膚に貫入するのに必要な力を小さくすることができる。特に芯抜きに関しては、先端の尖った小内径の微細針は、中空の開口７１内に細胞組織が蓄積されにくいため、輸送が妨害されない。前記実施形態においては、各微細針１４の両端が尖らせてあり、一端は皮膚に挿入するためであり、他端は膜４８を貫通してリザーバ４６に挿入するためである。
【００４１】
図５に示すように、特定の実施形態においては、開口７１（図４）または開口のない端部７５を有する微細針１４の長手方向に沿った側壁の複数の位置に、液体を輸送できる複数の孔７３を一定間隔で整然と並ぶようにまたはランダムに並ぶように設けることができる。１〜２０個、あるいはさらに多くの孔７３を形成することが可能である。孔７３と孔７３の間隔は約１００μｍ〜２ｍｍの範囲である。
【００４２】
微細針１４は、さまざまな材料から、さまざまな方法で製造することができる。代表的な材料としては、金属、セラミックス、半導体、有機物、生物分解性および非生物分解性のポリマー、ガラス、石英、ならびに種々の複合材料がある。代表的な方法としては、微細加工技術がある。図示の実施形態では、微細針１４は３０４ステンレス鋼など、医療用品質のステンレス鋼で作られている。ステンレス鋼の微細針は、耐久性が高く、ある程度の柔軟性があり、角質層への挿入に耐え得る機械的強度を有するため、好都合である。これらは、容易に入手でき、比較的安価である市販品から、化学のこぎりやその他の適当な方法で所望の寸法に切り出し、所望の先端形状に研削できる。
【００４３】
微細針１４は、約１０μｍ〜１００μｍの内径、３０μｍ〜２５０μｍの外径、および約５ｍｍ〜１０ｍｍの長さを有している。図示の実施形態では、各微細針は約５４μｍの内径、および約１０８μｍの外径を有している。別の実施形態では、内径が約１００μｍ、外径が約１７５μｍの微細針が使用される。
【００４４】
微細針１４の外表面もしくは内表面または両方に、コーティングを施すこともできる。コーティングは、外表面もしくは内表面またはそれら両表面の一部もしくは全体に施してもよい。コーティングは、潤滑剤、化学的または生物学的反応要素、および保存剤からなるグループから選択できるが、これらに限られるわけではない。
【００４５】
微細針１４を、一列または複数列に配置してもよい。微細針は、寸法および形状が同一でも異なっていてもよく、互いの間隔が均一でも異なっていてもよく、ベースユニット１６からの突出角度、または貫入角度が同一でも異なっていてもよく、さらにはこれらの構成を任意に組み合わせてもよい。上述の実施形態では、微細針１４のアレイは、４本の微細針からなる円形のアレイとなっている。このアレイの半径は約５ｍｍ〜２０ｍｍであり、図示の実施形態においては、半径は約１２ｍｍである。他の実施形態においては、微細針の円形アレイを２つ以上備えることもできる。さらに別の実施形態においては、微細針を「Ｘ行×Ｙ列」のアレイに配置することができ、ＸとＹの数は等しくてもよく、等しくなくてもよい。
【００４６】
さらに、微細針は、前述のとおり約９０°の角度で曲げられている。図３に示すとおり、微細針１４の曲げ位置から先端６２までの部分、つまり前記曲げ部が、角質層を貫通するのに充分な長さとなるように微細針１４を約９０°で曲げる。ただし、微細針の曲げの角度、曲率、および位置、ならびに装置１０に対する微細針の向きは、さまざまに変えることができる。例えば、曲げ角度は９０°以上でもよく、９０°以下でもよいが、通常は１８０°よりも小さい。
【００４７】
微細針に曲げ部が設けられている実施形態では、微細針を皮膚に挿入する前、傾斜面６６ａは曲げ位置に対して面していないが皮膚表面に対して面しており、挿入後も、装置の他の部分に対して面してはいない。貫入は、微細針の「鋭角挿入」によって行われる。挿入角度β（図３）は、皮膚表面と微細針１４とによって形成される角度であり、角度の頂点を微細針１４と皮膚表面との接触点としている。鋭角挿入により、９０°での挿入に比べ挿入時の苦痛を少なくすることができる。曲げ角度を変えることにより、微細針を０〜９０°の挿入角度にあわせた向きにできる。挿入位置において微細針が皮膚に対して直角またはそれに近いと、微細針を引き抜いたときに、薬物が妨げられることなく皮膚から出る通路が形成されてしまい、薬物の漏出につながる。挿入角度が小さい鋭角挿入、特に下方を向いた、面取りされた先端との組み合わせにより、薬物の全量を角質層の下に投与できるようになる。薬物が、より容易に真皮を通って下方に移動するようになる。さらに、低鋭角挿入によれば、針の挿入深さを正確に制御し易くなる。
【００４８】
図６Ａを参照すると、針の貫入深さに対する針の貫入力のグラフが示されており、種々の表示が付されているとおり、皮膚および針の挙動が表されている。針は、皮膚に触れた後、皮膚を変形させて貫入し、第１の貫入点を形成する。この第１の貫入点を形成する際の最大貫入力は１６４ｍＮである。その後、針は皮膚下を滑動する。続いて、針は皮膚の第２層を変形させて貫入し、第２の貫入点を形成する。その後、針は再び第２層下を滑動する。次いで、皮膚が針の軸部に沿って滑り上がる。針が引き抜かれるにつれ、グラフの下部分に示されているように、皮膚も変形する。
【００４９】
次に図６Ｂ〜６Ｉを参照すると、一連のグラフには、皮膚表面に対する角度が１５°〜９０°である外径１００μｍ（図６Ｂ〜６Ｅ）および外径５７０μｍ（図６Ｆ〜６Ｉ）の針について、貫入深さ〔ｍｍ〕に対する貫入力〔Ｎ〕の特性図を、針貫入速度が０．１および１．０ｍｍ／ｓである場合について示してある。これらの図から明らかなように、より小さい針では大きな貫入力が要求されない。また、針貫入の速度が貫入力にあまり影響しないこともわかる。最後にこれらの図から、皮膚表面に対して小さい角度（例えば１５°）で針を挿入すると、必要な貫入力が小さくなることがわかる。角度９０°、速度１ｍｍ／ｓで皮膚に挿入される外径１００μｍの針の貫入力の最大値が、約２５０ｍＮ（図６Ｅ）であるのに対し、角度１５°、速度１ｍｍ／ｓで皮膚に挿入される外径１００μｍの針の貫入力の最大値は、約１７５ｍＮ（図６Ｃ）である。
【００５０】
このように、微細針１４は皮膚に対して平行にしなくてもよい。微細針は、例えば皮膚への貫入を容易にするため、下方に向かって角度を付けることができる。ベース部３６を皮膚に押し付けて、吸込口６０に類似するアクセス口内で皮膚の一部が盛り上がるようにすることもできる。
【００５１】
リザーバ４６の剛体上部セクション５０は、ステンレス鋼、タイプ１またはタイプ２の高純度ガラスなどのガラス、あるいはポリマーで作られ、フレキシブル膜４８は、厚さがおよそ２０μｍ〜３００μｍ、好ましくは１００μｍであり、シリコーン・ゴムやその他の適切なフレキシブル材料など、変形可能な弾性ポリマーで作られる。リザーバ４６は通常、患者に投与するための１つ以上の薬剤で満たされ、次いで密封される。
【００５２】
図２Ａおよび２Ｂに示した実施形態では、リザーバ４６は、１つの剛体上部セクション５０および１つの変形可能な膜４８を有する、単一のチャンバからなる中空の容器である。リザーバ４６の満たされた状態での最大厚さは、約１ｍｍ〜５ｍｍ、好ましくは約２ｍｍであり、容積は、約１００μｌ〜５ｍｌの範囲である。
【００５３】
装置１０においては、微細針の端部６４がリザーバ内に挿入されたときに、微細針１４がリザーバ４６内の薬剤と接触する。リザーバ４６と微細針端部６４の開口との間に、半透過性の膜、フィルタ、または弁を配置することができる。膜またはフィルタは、物質を清浄にする、すなわちリザーバに出入りする物質から特定の要素を取り除くように機能できる。膜またはフィルタは、特定要素に結合する結合体を含んでいてもよく、それにより輸送の際にその特定要素を捕獲または捕捉することができる。この結合体は特異的であってもよく特異的でなくてもよい。弁は、物質の漏れを防ぎ、所定量の物質を正確に放出するのに有用である。弁は、採取した液体が微細針を通って逆流することがないようにするのにも有効である。いくつかの実施形態では、投与時または採取時に液体が移動できるよう、各微細針１４において微小バルブが開かれる。例えば、微小バルブを微細針１４に内蔵することができ、あるいはリザーバ４６の一部分とすることができる。代案として、例えばリザーバ内に開口する微細針の端部を非透過性の膜で覆ってもよく、その場合、体液はこの膜を破って移動する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、リザーバ４６を単一の中空チャンバとせずに、多孔質の単一チャンバまたは複数チャンバとすることができ、あるいは両者を任意に組み合わせてもよい。リザーバ４６は、１つ以上のチャンバを有することができる。各チャンバは、すべて同じでもよく、または一部のチャンバと異なっていてもよく、互いに異なっていてもよい。例えば、リザーバ４６に試薬を収容した第１のチャンバを設け、このチャンバに微細針１４を通して液体を吸入してもよい。この第１のチャンバで反応が生じ、この反応の結果が、手動または自動で物質を第２のチャンバから微細針を通して皮膚内に放出してもよい。
【００５５】
リザーバ４６には、投与しようとする薬物を容易に充填することができる。充填は、リザーバ４６を微細針１４と結合する前、または後に行うことができる。すでに述べたように、物質は、リザーバ４６内に前もって充填され、投与の前に還元される１つ以上の非液体の薬剤（例えば、脱水させた薬剤）でもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ４６の組み立てに先立ち、リザーバ４６の内側が特定の材料でコーティングされている。コーティングには１つあるいは複数の目的があり、これら目的には（これらに限られるわけではないが）、リザーバ４６に出入りする物質が滑らかに移動する、かつ／または物質の液滴が残らないように物質の流れを促進すること、液体中の特定の物質の存在または非存在を検出するための反応体として機能すること、および／または保存剤として機能することが含まれる。
【００５６】
輸送装置１０が薬の投与に使用されるとき、リザーバ４６は、目標とする部位に投与される１つまたは複数の薬を１つまたは複数のチャンバにそれぞれ貯蔵する。リザーバ４６は、微細針１４の位置と反対側に位置するリザーバ４６の開口を通して、所望の薬で満たすことができる。代案として、所望の薬を、微細針１４を通してリザーバ４６内に吸入することもでき、あるいは所望の薬を、リザーバ４６を密封するときにリザーバ４６内に入れることもできる。
【００５７】
輸送装置１０が、患者からサンプルを得るために使用されるとき、リザーバ４６は、その１つまたは複数のチャンバに患者から採取した１つまたは複数の生体サンプルをそれぞれ貯蔵する。装置１０は、該装置を皮膚から取り外す際にリザーバ４６内のサンプルを確実に保持するために１つ以上の部材を備えることができる。これらの部材には、弁やフラップ等がある。
【００５８】
図１および２に示した実施形態では、装置１０を皮膚に固定するために最初に真空シールによる密着を利用したが、他の構成も可能であり、例えば、これらに限られるわけではないが、１つ以上の紐、テープ、接着剤、および／または包帯などが利用可能である。制御ユニット３８、ヴァイアル４０およびベース部３６の外側ハウジングは、これらに限られるわけではないが、ステンレス鋼およびその他の丈夫な金属、プラスチック、織ったあるいは編んだ強化繊維、ボール紙、および木材など、任意の堅固な材料で作ることができる。
【００５９】
ここで開示するアクチュエータ５２は、微細針を通しての皮膚内への薬の注入、あるいは患者からのサンプルの採取を容易にする。アクチュエータ５２を使用し、装置１０を皮膚に当てる前にリザーバ４６内に真空を生成することができる。アクチュエータ５２により、目標部位へのおよび目標部位からの、プログラマブルに制御された輸送を実現する。
【００６０】
図示の実施形態では、アクチュエータ５２は電気化学的反応、特に水（Ｈ_２Ｏ）を水素ガス（Ｈ_２）および酸素ガス（Ｏ_２）に変換する水の電気分解によって動作する。この電気分解では、２つの電気化学的反応が生じる。一方は以下に示す陽極で生じる酸化反応であり、
２Ｈ_２Ｏ（ｌ）→Ｏ_２（ｇ）＋４Ｈ^＋（ａｑ）＋４ｅ⁻
他方は以下に示す陰極で生じる還元反応である。
２Ｈ_２Ｏ（ｌ）＋２ｅ⁻→Ｈ_２（ｇ）＋ＯＨ⁻
電子数の釣り合いを保つため、陰極での還元反応は陽極での酸化反応の２倍生じなければならない。したがって、陰極での還元反応を２倍して２つの酸化および還元反応を足し合わせると、全体としての反応は、
６Ｈ_２Ｏ（ｌ）＋４ｅ⁻
→２Ｈ_２（ｇ）＋Ｏ_２（ｇ）＋４Ｈ^＋（ａｑ）＋４ＯＨ⁻（ａｑ）＋４ｅ⁻
となる。Ｈ^＋とＯＨ⁻がＨ_２Ｏを形成し、さらに等式の両辺に現れるイオン種を相殺すると、全体として正味の反応は、
６Ｈ_２Ｏ（ｌ）→２Ｈ_２（ｇ）＋Ｏ_２（ｇ）
となる。
【００６１】
したがって、４個の電子当たり３個の分子（Ｏ_２が１個、Ｈ_２が２個）が生成される。すなわち、水の電気化学的分解によって生成される気体のモル数は、以下の等式になる。
ｎ_ｇｃ＝ｎ_ｇｅ／（ｅＮ_Ａ）＝７．７８４×１０^−６ｍｏｌ／Ｃ
ここで、ｎ_ｇｅは、上記反応系に投入された電子１個当たりに生成される気体のモル数、すなわち４分の３（３／４）であり、ｅは１個の電子の電荷であり、Ｎ_Ａはアボガドロ定数である。この変換は、例えば３桁を超える大きな体積変化を引き起こし、この体積変化が、リザーバ４６から薬を吐出するために利用される。水の水素および酸素への変換が生じると、体積膨張によってフレキシブル膜４８が押されて、リザーバ４６から薬および任意の担体あるいはその他の化合物や溶媒が、微細針１４を通して放出される。
【００６２】
図７Ａには、アクチュエータ５２が示されている。チャンバ５９は、Ｎａ_２ＳＯ_４またはＮａＯＨを濃度１Ｍで含んだ水を１μｌ〜１０ｍｌ、好ましくは１μｌ〜１ｍｌ収容している。電気分解を開始させるため、アクチュエータ５２のチャンバ５９内に位置する２つの電極７２に電流が流される。各電極７２は、中実でもよく網状でもよい。網状の構成とすれば、分解プロセスを開始させるためのより大きな表面積が得られる。電極は、ステンレス鋼、白金、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社の＃４０９３４などの白金／イリジウム製ガーゼ、あるいはその他の適切な材料で作ることができる。
【００６３】
図７Ｂに示されたグラフを参照すると、３ｍｍ×１２ｍｍ×５μｍ厚さのステンレス鋼電極２枚を備えるアクチュエータすなわちポンプ５２について、電圧と電流の代表的な関係が示されている。図７Ｃには、長さ４０ｍｍのニクロム電極２本を備えるアクチュエータ５２について、電圧と電流の関係が示されている。図７Ｂおよび７Ｃの両者から、電圧が約１．７Ｖに達するまでは電流が流れず、したがって気体の生成がないことがわかる。電圧が約１．７Ｖに達した時点で、ポンプ５２に流れる電流が増加し始め、約１１５ｍＡに達するまでほぼ線形に増加して、定常状態に達する。線形領域における電圧に対する電流の傾きは、電極の材料および形状によって異なる。ステンレス鋼電極を備えるポンプ５２（図７Ｂ）については、約３．８Ｖで一定の電流消費に達し、ニクロム電極を備えるポンプ（図７Ｃ）については、約２．５Ｖで一定の電流消費に達する。さらに、動作電流が約１０ｍＡであるときの動作電圧は、ステンレス鋼電極およびニクロム電極について、それぞれ約２．５Ｖおよび１．７９Ｖである。電気分解プロセスは容易に停止でき、かつ必要に応じて容易に再開でき、このプロセスを繰り返すことによって、チャンバ５９の膨張速度、すなわち装置１０による薬の投与速度を正確に制御できる。
【００６４】
アクチュエータ５２は、例えばローレンツ力や静電力よるモータなど超小型電気モータとすることができ、あるいは化学的または電気化学的反応、収縮性ポリマー、形状記憶合金、あるいは薬品の輸送を促進するための別の適当な機構によって動作することもできる。代案として、あるいはこれに加えて、アクチュエータに、マイクロバルブのような機械的部材や透過性膜のような有機的部材を設けて、輸送速度を制御することができる。さらに、アクチュエータ５２を、モータ、レバー、ピストン、ソレノイド、磁気アクチュエータ等の他の適当な微小機構とし、ヴァイアル４０のフレキシブル膜４８の動きを制御して正確かつ制御された化合物の投与および／または体液の採取を実現できる。
【００６５】
特定のいくつかの実施形態では、アクチュエータ５２は蒸気発生器として動作する。例えば、アクチュエータ５２のチャンバ５９に収容された液体の水が、搭載されたヒータによって加熱され、体液が蒸気に変化してチャンバ５９の体積が大幅に増加する。このような実施形態において、液体の水の量は、約５００ｎｌ〜５μｌである。水の気化温度は１００℃であり、この温度における気化熱は２．２５ｋＪ／ｋｇである。したがって、この場合、１μｌの液体水に対して、蒸気の体積は約１．７０６ｍｌになる。
【００６６】
代案として、リザーバ４６の上部セクション５０を、低電圧電流を加えることによって（通常は一方向に）収縮するポリピロールなどの導電性ポリマーから形成することができる。この種の導電性ポリマーは人間の筋肉のように動作する、すなわち長さ方向に収縮する。これらポリマーが生み出す単位面積当たりの力は、約１〜１０ＭＰａであり、人間の筋肉のそれよりも１０倍程度大きい。これらのポリマーの長さの変化は、２％程度である。この導電性ポリマーの収縮により、薬剤および任意の担体あるいはその他の化合物や溶媒が、リザーバ４６から押し出される。
【００６７】
装置１０を使用してサンプルを採取する場合、アクチュエータ５２は可逆性アクチュエータとして作用して、目標とする部位からリザーバ４６への輸送を可能にする。例えば、導電性ポリマーによるポンプ・システムにおいては、最初の低電圧電流の印加によって上部セクション５０が押され、リザーバ４６が空になる。リザーバを収縮した状態にして、装置１０を目標とする部位に当てる。次いで、電圧を遮断し、ポリマーが本来の状態に膨張できるようにする。リザーバ４６の膨張によってリザーバ４６内に真空が形成されて、液体がリザーバ４６内に吸引される。
【００６８】
別の実施形態では、アクチュエータ５２の円状に巻かれた形状記憶合金または収縮性ポリマーから形成される。アクチュエータは、ねじ状にねじり形成されて、復元力による直線（垂直）の運動を生じさせ、ヴァイアル４０を押圧することにより、リザーバ４６から薬が放出される。アクチュエータは、これらに限られるわけではないが、形状記憶合金、ばね、および超弾性金属など、多くの利用可能な手段のうちの１つによって、元の収縮した状態に戻される。
【００６９】
既に述べたが、投薬器１２の真空ポンプ２８が吸引力を発生させて、皮膚を輸送装置１０の吸込口６０内に一方向に引き込み、ロータリ・アクチュエータ３０が、前記一方向と直交する方向に微細針１４を動かして、曲げ部を有する微細針１４を皮膚に鋭角挿入させる。
【００７０】
別のいくつかの実施形態では、これらの直交運動を１つ以上のアクチュエータを使用して達成できる。例えば、１個のアクチュエータを使用して、微細針を皮膚表面に対して垂直方向に動かすことで、微細針の曲げ部が、微細針先端の開口７１が皮膚に面した状態で、皮膚と平行に接触するようにできる。このアクチュエータが、さらに微細針を垂直方向に動かすと、微細針が皮膚を下方に押し込み、凹部を一時的に形成する。その結果、押し込まれた皮膚近傍の皮膚が微細針先端よりも上方に位置する。次いで、ロータリ・アクチュエータ３０は微細針１４を皮膚の表面と平行に微細針先端６２の方向に前進させる。微細針１４の先端６２が、微細針１４の最初の垂直方向の動きによって形成された皮膚の凹部の側面に位置する皮膚の表面に接触する。ロータリ・アクチュエータ３０は、さらに微細針を平行方向に動かし続けるので、微細針１４が角質層を貫通する。微細針１４の先端６２が目標とする部位に達したとき、ロータリ・アクチュエータは動作を停止する。前述したロータリ・アクチュエータ３０の各動作に１つ以上のアクチュエータを使用してもよい。すでに述べたとおり、インピーダンス・センサ・システム３２を使用して停止信号を発生させることができるが、これについては以下で詳述する。代案として、堅固な機械的ストッパを設けることができ、あるいは所定の貫入距離が得られた後、もしくは所定の挿入期間が過ぎた後に、挿入動作を停止させることもできる。微細針１４の抜き取りは、基本的に逆のプロセスで実行できる。
【００７１】
前記したいずれの実施形態も、状況に応じて利用できる別の構成も、以下に詳細を説明するインピーダンス・センサ３２と連動させることにより、角質層を貫通する際のインピーダンスの低下を検知して、装置１０に用いられている、電気分解、化学反応、ポリマー収縮アクチュエータ、または電動モータ等からなるアクチュエータ５２のポンプ作用による輸送を開始させることができる。
【００７２】
特定の実施形態では、装置１０に、微細針１４を皮膚に案内するため、ある形状に沿って穴あけされたトンネルまたは案内筒が設けられている。
【００７３】
安全上およびその他の理由で、すでに述べたとおり微細針１４に先端６２を覆うキャップまたは鞘（holster）を設け、輸送プロセスを始める時に、微細針１４からそのキャップを外すための追加の動作を装置１０に行わせる。キャップは、装置１０の可動部材に固定することができ、この部材を微細針の先端から離れるようアクチュエータで動かして、静止している微細針１４からキャップを外すことができる。別の実施形態では、キャップを、装置１０の使用に先立って手動で取り外し可能な独立したものとしてもよく、あるいは、微細針が、輸送プロセスに先立って保護キャップを貫通するようにもできる。
【００７４】
いくつかの実施形態においては、輸送装置１０および／または投薬器１２を、例えば圧電性結晶から作られた振動システムと組み合わせることにより、微細針１４の挿入を支援できる。振動システムは、独立したシステムとでき、あるいはアクチュエータと一体にでき、さらにはこれらの組み合わせとすることもできる。好ましくは、微細針を挿入動作の方向に１０ｋＨｚで振動させる。このような振動システムを使用すると、皮膚を貫通するのに必要な力が低減するという効果が見込まれる。
【００７５】
前述のとおり、装置１０は、角質層の貫通を検知するインピーダンス・センサ３２など、いくつかの電気センサを備えている。すなわち、センサ３２が、微細針１２の所望の挿入が達成されたことを知らせる。角質層内における微細針先端の位置、または角質層を通過した微細針先端の位置を検出することにより、患者に対し所定の薬剤量を完全に、患者の体による吸収が良好である位置に投与することができる。
【００７６】
これは、微細針が組織を通過して前進する際に組織のインピーダンスを測定することによって実現される。角質層は高いインピーダンスを生み、角質層より下の組織は比較的低いインピーダンスを有するため、インピーダンスを監視して微細針が角質層を通過した時を検知する。角質層を通過した時点で挿入を停止して、神経および毛細管を含む皮膚層への貫入を避けることができる。
【００７７】
詳細には、図８Ａに示されているように、電極として機能する２本の微細針によって低電圧回路が形成される。表皮９０の乾燥角質層は容量性の障壁として作用するのに対し、表皮下層９２は高導電性であるため、微細針が角質層９０を貫通するときに回路のインピーダンスが低下する。インピーダンスの変化は１桁またはそれ以上の大きさであり、微細針が角質層９０を貫通したことを確実に通知する。加えて、１Ｖよりも低い電圧では、被験者が電圧による刺激を感じない。なお、微細針１４はベース部３６と電気的に絶縁されている。ここで使用した回路の回路図の例示用の一実施形態が図８Ｂに示されており、Ｚ_ｌｏａｄは未知のインピーダンスを表している。
【００７８】
一例として、豚の皮膚のインピーダンス測定結果が図９Ａに示されている。グラフの上部分９４は、微細針が角質層を貫通する前の一定の周波数範囲における豚の皮膚のインピーダンスの測定結果を示しており、グラフの下部分９６は、微細針が角質層を貫通した後のインピーダンスの測定結果を表している。図から明らかなように、グラフの２つの部分９４および９６は、角質層貫通前と貫通後におけるインピーダンスの差が３桁を超えることを示している。図９Ｂを参照すると、皮膚への垂直深さに対するインピーダンスの線図が示されており、皮膚への貫入によってインピーダンスがより小さくなることが明瞭に表れている。
【００７９】
一定の周波数範囲を走査する代わりに、インピーダンス・センサ３２の入力信号を１つの周波数に固定することもできる。入力信号は、テキサス州ダラスのＴｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社が製造するＴＩ−ＭＳＰ４３０Ｆ１４９ＩＰＭなどの内蔵型プロセッサによって生成される方形波とすることができる。この集積回路の特性は、動作時の電流が３５μＡで、低電力モードにおける電流が１μＡよりも小さく、６４ピンのＰＱＦＰパッケージ、１．８〜３．６Ｖの供給電圧、８個のＡＤコンバータ、６０キロバイトのフラッシュメモリ、２キロバイトのＲＡＭ、２個の１６ビットのタイマー、および内蔵の比較器を有していることである。代わりに、ＴＩ−ＭＳＰ４３０Ｆ１１０ＩＰＷのようなプロセッサを使用することもできる。この集積回路は、動作時の電流が３５μＡで、低電力モードにおける電流が１μＡよりも小さく、２０ピンのＴＳＳＯＰパッケージ、１．８〜３．６Ｖの供給電圧、１キロバイトのフラッシュメモリ、１２８バイトのＲＡＭ、および１６ビットのタイマーを備えている。どのプロセッサを用いるにしても、これらプロセッサの、電圧のような出力信号をパルス幅変調でき、インピーダンス・センサ３２に、出力信号をプロセッサのＡＤコンバータの範囲内まで圧縮するための対数変換器を設けることができる。
【００８０】
すでに述べたように、特定のいくつかの実施形態では、輸送装置１０にグルコース・センサを組み合わせることができる。そのような実施形態では、患者から体液が、微細針１４を通してリザーバの複数チャンバの内の１つに吸引される。グルコース・センサは、少なくともその一部分がリザーバの複数チャンバの内の１つに設けられており、そこで体液中のグルコース濃度を検出することができる。グルコース・センサからの情報は、例えば投薬器１２の表示器２２を利用して装置１０の操作者により読み取りおよび解釈され、この操作者が、リザーバの別のチャンバを起動させて適切な量のインシュリンを投与し、患者のグルコース濃度を適正な値にすることができる。あるいは、この手順を自動化し、グルコース・センサが体液中のグルコース濃度を読み取り、読み取ったグルコース濃度に基づいて電気信号などの信号を別のチャンバに送り、そのチャンバに対して、微細針アレイを通してインシュリンを投与するか否か、またどの程度の量のインシュリンを投与するのかを「指令」することができる。
【００８１】
前述の実施形態のいずれにおいても、輸送装置１０および／または投薬器１２内にプログラミング可能なマイクロプロセッサなど、１つ以上のコントローラを配置し、アクチュエータ、ポンプ、センサ、および振動子を制御して連携動作させることができる。例えば、コントローラがアクチュエータ５２に指令を与えて、所定量の薬を患者に、所定時間の時に送達することができる。所定量とは、リザーバ４６内に含まれる量の全てであってもよく、一部であってもよい。このように、本装置１０により、薬の全量または一部を、特定の時間帯にわたって徐々に注入することができる。単一のコントローラが投薬器１２の動作を制御し、別のコントローラが装置１０の動作を制御してもよい。あるいは、１つのコントローラが、投薬器１２および装置１０の動作を制御してもよい。いずれの場合でも、投薬器１２および／または装置１０は、相互に通信し、あるいは、例えば投薬器１２および装置１０の両方またはいずれか一方に備えられた無線通信機能を利用して、中央プロセッサと通信できる。
【００８２】
経皮的輸送装置１０は、前述した実施形態に限定されない。例えば、経皮的輸送装置１０の別の実施形態が図１０および１１に示されており、同一参照符号は同一部品を指す。
【００８３】
図１０の装置１０においても、微細針１４は約９０°の角度で曲げられている。微細針１４は、皮膚Ｓの表面と平行な部分、および装置１０のベース部３６に垂直な部分を有するように方向付けられている。微細針１４は、回転は可能であるが移動は不可能である針板１００にはんだ付けされ、あるいは適切な方法で取り付けられている。この実施形態においては、微細針４１は投与の直前までヴァイアル４０内に挿入されることはない。ポンプ機構またはアクチュエータ５２は、３つのピンによって所定の位置に留められており、この３つのピンが、装置１０の内側部分が回転するとき、傾斜を付けた溝１０１内を摺動する。アクチュエータ５２を案内し安定させるため、アクチュエータ５２に溝が刻まれ、この溝内に位置するピン１０２にアクチュエータ５２が支持される。
【００８４】
最初に、装置１０が投薬器１２（図１）によって皮膚Ｓまで運ばれる。投薬器１２の電磁石２６が装置１０の内側部分を回転させて、アクチュエータ３０を微細針１４の端部６４に向けて下方に移動させつつ、針を皮膚Ｓに貫入させ、同時に吸込口４１を介して真空を形成して皮膚Ｓを吸込口６０内に引き込む。このようにして、微細針の後端６４がヴァイアル４０内に挿入され、同時に微細針の先端が皮膚を貫通する。あるいは、微細針の後端６４をあらかじめヴァイアル４０内に位置させ、前端には針が貫通できるキャップ、または針を皮膚に挿入する前に取り外し可能なキャップを設けることができる。次いで、アクチュエータ５２が作動すると、リザーバ４６内の薬品が微細針１４を通して注入される。
【００８５】
微細針１４の挿入の深さは、ベース板３６に設けた堅固なストッパ１０４によって制御される。皮膚Ｓは、真空によって吸込口６０内でこれらストッパ１０４に達するまで吸い上げられる。微細針１４は針板１００の所定の位置に所定の長さだけ吸込口６０内に突出するようにはんだ付けされ、ストッパ１０４と微細針１４の先端６２との間の距離を自由に設定できるため、挿入深さを制御できる。
【００８６】
アクチュエータ５２はヴァイアル４０の上部に取り付けられ、フレキシブル膜４８がそれらの間に位置している。電極７２はアクチュエータ５２内に取り付けられ、配線が、アクチュエータ５２の直上に取り付けられた回路板１０６まで直接引き出されている。回路板１０６の下面には電子部品４３が取り付けられ、上面には電池または電源４５が取り付けられている。投薬器１２は、装置１０を保持し回転させるために電池４５に磁気的に吸着し、投薬器１２と装置１０との間の電気的接続は、銅製のリング４２を介してなされる。
【００８７】
図１０の装置１０の高さが約１５ｍｍであるのに対し、図１１の装置１０は高さが約７ｍｍであり、高さの低い形状となっている。図１１において、微細針１４は、常に回転面内と同一の面内に位置するように取り付けられている。これにより、微細針１４の後端６４とヴァイアル４０との間の空き空間が不要になるため、装置１０の全高を減らすことが容易になる。微細針１４を、ヴァイアル４０の一部として恒久的に固定することができ、あるいは別体のリングとすることもできる。微細針１４が別体のリングに取り付けられる場合、投与の前にアクチュエータ５２は微細針１４の後端６４の上で回転する。次いで、アクチュエータ／微細針のアセンブリ全体は、微細針１４が皮膚Ｓ内に貫入するよう回転する。
【００８８】
挿入深さは、ベース部３６と、微細針１４をヴァイアル４０に接続する接続部材２０２との間の空間２００によって制御される。この部材２０２は、特定種類の流体回路であってもよく、単に微細針１４をヴァイアル４０に挿入するために微細針１４を所定の位置に保持するリングであってもよく、あるいは微細針がヴァイアル４０の一部であってもよい。これらの構成の場合でも、真空による吸引力を利用して、微細針１４の挿入前に皮膚を吸込口６０内に引き込むことができる。
【００８９】
アクチュエータ５２はヴァイアル４０の周りにリング状部材として取り付けることができる。アクチュエータ５２の上部２０４はヴァイアル４０の上方にあり、フレキシブル膜４８は、上部２０４とヴァイアル４０との間に位置している。ただし、アクチュエータ５２の大部分は、ヴァイアル４０の周りに位置している。これにより、装置１０の全高を減らすことが容易になる。電極は、アクチュエータ５２の上部としても機能する回路板１０６に直接、リング状電極として取り付けることができる。電池４５および電子部品４３は全て、回路板１０６の上面に取り付けられている。
【００９０】
本発明を好ましい実施形態により図示し、説明してきたが、当業者には、添付の特許請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形状および細部に各種の変更が実行可能であることは理解されるであろう。例えば、電気分解方式アクチュエータなどのアクチュエータまたはポンプは、ＡｎｇｅｌおよびＨｕｎｔｅｒによって２００２年９月９日に出願された米国特許出願第１０／２３８，８４４号に記載の装置のような他のタイプの経皮的輸送装置においても使用できる。前記米国特許出願の内容全体は、参照により本明細書中に引用したものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明による経皮的輸送装置を備えた投薬器の側面概略図である。
【図２Ａ】図１に示した経皮的輸送装置の断面図である。
【図２Ｂ】図１に示した経皮的輸送装置の上面図である。
【図２Ｃ】図１に示した経皮的輸送装置の底面図である。
【図２Ｄ】図２Ｃに示した吸込口の拡大図であり、微細針が格納された状態および突出した状態を示す。
【図３】図１に示した経皮的輸送装置の微細針先端の拡大図であり、患者の皮膚を貫通して患者に薬剤を投与している状態が示されている。
【図４】図１に示した経皮的輸送装置の微細針先端の拡大図である。
【図５】本発明による微細針の別の実施形態の側面図である。
【図６Ａ】微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示したグラフである。
【図６Ｂ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｃ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｄ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｅ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｆ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｇ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｈ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図６Ｉ】径の異なる針について、微細針の貫入深さに対する微細針の貫入力を示した一連のグラフである。
【図７Ａ】図２Ａに示した経皮的輸送装置のアクチュエータを示した図である。
【図７Ｂ】ステンレス鋼電極を備える図７Ａのアクチュエータの必要電圧を示したグラフである。
【図７Ｃ】ニクロム電極を備える図７Ａのアクチュエータの必要電圧を示したグラフである。
【図８Ａ】図１に示した経皮的輸送装置のインピーダンス・センサの電極と患者の皮膚とによって構成される回路図である。
【図８Ｂ】本発明によるインピーダンス・センサに対して使用する回路図である。
【図９Ａ】図８Ａのインピーダンス・センサによって測定したインピーダンスの大きさと周波数との関係を示したグラフである。
【図９Ｂ】貫入深さに対するインピーダンスのグラフである。
【図１０】経皮的輸送装置の別の実施形態の断面図である。
【図１１】経皮的輸送装置のさらに別の実施形態の断面図である。
【符号の説明】
【００９２】
１０ 経皮的輸送装置
１１ 接続具
１２ 投薬器
１４ 微細針
１６ 電池
１８ プロセッサ
２０ ハウジング
２２ 表示器
２４ 通信カード
２６ 電磁石
２８ 真空ポンプ
３０ アクチュエータ
３２ インピーダンス・センサ
３４ スピーカ
３７ 圧力センサ
６２ 先端

Claims (68)

1. 特定成分の物質を収容するリザーバと
   ボアを有する針と、
   この針の前記ボアを通して生体の目標部位とリザーバとの間で物質をポンプ作用で輸送するアクチュエータと、を備えた経皮的輸送装置であって、
   前記ボアが針の第１端部から針の第２端部までの針の長さに沿って延びており、前記装置が前記生体の体表面に置かれたとき、前記第２端部が前記体表面と平行な面にほぼ整列する経皮的輸送装置。
2. 請求項１において、前記第２端部が前記面内を移動して前記体表面に貫入する経皮的輸送装置。
3. 請求項１において、前記アクチュエータが前記物質を前記生体内に注入する経皮的輸送装置。
4. 請求項１において、前記アクチュエータは可逆性アクチュエータであり、前記物質をヴァイアル内に吸引する経皮的輸送装置。
5. 請求項１において、前記アクチュエータの電源が遮断されているとき、前記針が格納状態にある経皮的輸送装置。
6. 請求項１において、前記アクチュエータが蒸気発生器を備えている経皮的輸送装置。
7. 請求項１において、前記アクチュエータが電気化学的反応によって動作する経皮的輸送装置。
8. 請求項１において、前記アクチュエータが導電性ポリマーである経皮的輸送装置。
9. 請求項１において、さらに、前記針の前記第２端部を該端部の長手方向に振動させる振動子を備え、この振動作用により前記針を体内に貫入するのに必要な力を減少させる経皮的輸送装置。
10. 請求項９において、前記振動子が前記針の振動を発生させる圧電結晶である経皮的輸送装置。
11. 請求項１において、さらに、患者の状態を監視するセンサを備えた経皮的輸送装置。
12. 請求項１１において、前記患者の状態が患者のグルコース濃度の状態である経皮的輸送装置。
13. 請求項１２において、前記物質が患者に注入されるインシュリンであり、この注入されるインシュリンの量が前記グルコース濃度に基づく経皮的輸送装置。
14. 請求項１において、さらに、ベース部および制御ユニットを備え、前記針がこのベース部内に位置する経皮的輸送装置。
15. 請求項１４において、前記ベース部および制御ユニットが、接続可能な別個のユニットである経皮的輸送装置。
16. 請求項１において、前記第２端部が傾斜面を有している経皮的輸送装置。
17. 請求項１６において、前記傾斜面が面取りされた経皮的輸送装置。
18. 請求項１において、さらに、前記輸送装置に動作指令を与えるコントローラを備えた経皮的輸送装置。
19. 請求項１において、前記針が、中実の先端と、前記ボアの周りに該先端に沿って位置する開口とを有する経皮的輸送装置。
20. 請求項１において、前記アクチュエータが前記第１端部をリザーバ内に移動させることにより、前記ボアがリザーバと流体連通している経皮的輸送装置。
21. 請求項１において、さらに、前記針の前記第２端部を前記面内で動かすロータリ・アクチュエータを備えた経皮的輸送装置。
22. 請求項１において、さらに、１本以上の追加の針を備え、各針が、針の全長にわたって該針の第１端部から針の第２端部まで延びるボアを有しており、前記装置が前記生体の体表面に置かれたとき、前記第２端部が前記体表面と平行な面にほぼ整列する経皮的輸送装置。
23. 特定成分の物質を収容するリザーバと、
    前記リザーバと生体との間で前記物質の輸送を行う針と、を備えた経皮的輸送装置であって、
    前記針が、針の全長にわたって針の第１端部から針の第２端部まで延びるボアを有しており、前記装置が生体の体表面に置かれたとき、前記第２端部が前記体表面と平行な面にほぼ整列し、さらに前記第２端部が傾斜した先端を有しており、この先端に前記物質を放出する開口を設けて、前記生体内への前記物質の拡散方向を制御している経皮的輸送装置。
24. 請求項２３において、さらに、１本以上の追加の針を備えた経皮的輸送装置。
25. 請求項２３において、前記針が約３０μｍ〜２５０μｍの外径を有する経皮的輸送装置。
26. 請求項２３において、前記針が約１０μｍ〜１００μｍの内径を有する経皮的輸送装置。
27. 請求項２３において、前記先端が約１０°〜６０°で傾斜している経皮的輸送装置。
28. 請求項２３において、前記針が３０４ステンレス鋼で製作されている経皮的輸送装置。
29. 特定成分の物質を収容するリザーバと、
    中空経路を有する針と、を備えた経皮的輸送装置であって、
    前記中空経路を通して前記物質が前記針の端部と前記リザーバとの間で輸送され、
    前記端部が、長手方向に沿って複数の開口を有し、前記物質がこの複数の開口を介して輸送される経皮的輸送装置。
30. 請求項２９において、さらに、１本以上の追加の針を備えた経皮的輸送装置。
31. 請求項２９において、前記針が約３０μｍ〜２５０μｍの外径を有する経皮的輸送装置。
32. 請求項２９において、前記針が約１０μｍ〜１００μｍの内径を有する経皮的輸送装置。
33. 請求項２９において、前記針が１個〜２０個の開口を有している経皮的輸送装置。
34. 請求項３３において、前記開口が互いに約１００μｍ〜２ｍｍの間隔で離れている経皮的輸送装置。
35. 請求項３３において、前記針が皮膚を貫通したとき、前記開口が、皮膚表面とは反対の方向に向いている該針の側面に沿って位置している経皮的輸送装置。
36. 請求項３５において、前記針が３０４ステンレス鋼で製作されている経皮的輸送装置。
37. 請求項３５において、前記針が中実の先端を有している経皮的輸送装置。
38. 特定成分の物質を収容するリザーバと、
    ボアを有し、このボアを通して前記リザーバと生体との間で前記物質が輸送される針と、
    前記物質を前記リザーバと生体との間でポンプ作用により輸送するアクチュエータと、
    前記アクチュエータに所望の量の物質をポンプ作用で輸送するよう指令するコントローラと、を備え、
    前記所望の量が生体の入力特性に依存している経皮的輸送装置。
39. 請求項３８において、前記所望の量の物質が前記リザーバから特定の期間にわたって投与される経皮的輸送装置。
40. 請求項３９において、前記期間が１秒〜１０日間である経皮的輸送装置。
41. 請求項３９において、前記所望の量の物質が、時間の経過とともに増加するように投与される経皮的輸送装置。
42. 請求項３８において、前記生体が人間の患者である経皮的輸送装置。
43. 請求項３８において、前記所望の量の物質が、特定の期間にわたって患者から前記リザーバに吸入して採取されるサンプルである経皮的輸送装置。
44. 特定成分の前記物質を収容するリザーバを有する輸送装置を、生体の体表面に置き、
    前記装置を体表面に置いたとき、該体表面と平行な面にほぼ整列する終端部を有する針を前記生体内に挿入し、
    前記針のボアを通して、前記生体の目標部位と前記リザーバとの間で前記物質をポンプ作用で輸送する、各ステップを含む、特定成分の物質を輸送する方法。
45. 請求項４４において、前記挿入ステップが、前記終端部を前記面内で移動させることを含む方法。
46. 請求項４４において、前記ポンプ作用による輸送ステップが、前記物質を前記生体内に注入することを含む方法。
47. 請求項４４において、前記ポンプ作用による輸送ステップが、前記物質を前記リザーバに吸入することを含む方法。
48. 請求項４４において、さらに、前記針を前記生体内に貫入するのに必要な力を減らすため、前記終端部の長手方向に沿って振動を発生させるステップを含む方法。
49. 請求項４４において、さらに、前記生体の状態を監視するステップを含み、この生体が患者である方法。
50. 請求項４９において、前記状態が、患者のグルコース濃度の状態である方法。
51. 請求項５０において、前記物質が、患者に注入されるインシュリンであり、このインシュリンの量が、前記グルコース濃度に基づいている方法。
52. 請求項４４において、さらに、コントローラを用いて前記輸送装置に動作指令を与えるステップを含む方法。
53. 請求項４４において、さらに、前記針を前記リザーバに対して移動させることにより、該針の始端部がリザーバ内に移動することを含む方法。
54. 請求項５３において、前記挿入ステップが１本以上の追加の針を挿入することを含み、各針が、前記輸送装置が体表面に置かれたときに、該体表面と平行な面にほぼ整列する終端部を有し、さらに前記物質が通って輸送されるボアを有する方法。
55. 特定成分の物質を収容するリザーバを有する輸送装置を生体の体表面に置くステップと、
    前記リザーバと生体との間で前記物質を輸送する針を前記生体に挿入するステップと、
    前記針が、前記輸送装置を前記体表面に置いたときに該体表面と平行な面にほぼ整列する終端部を有し、この終端部が傾斜した先端を有しており、この先端に開口を設けて、前記物質を該開口を介して輸送することにより、前記生体内への前記物質の拡散方向を制御するステップとを含む、特定成分の物質を輸送する方法。
56. 請求項５５において、前記挿入ステップが、１本以上の追加の針を挿入することを含む方法。
57. 請求項５５において、前記先端が約１０°〜６０°で傾斜している方法。
58. 特定成分の物質を収容するリザーバを有する輸送装置を生体の体表面に置くステップと、
    中空経路を有する針を生体内に挿入するステップであって、
    前記中空経路を通して前記物質が前記針の端部と前記リザーバとの間で輸送され、前記端部が長手方向に沿って複数の開口を有し、前記物質がこの複数の開口を介して輸送されるステップとを含む、特定成分の物質を輸送する方法。
59. 請求項５８において、前記挿入ステップが、１本以上の追加の針を挿入することを含む方法。
60. 請求項５８において、前記針が１個〜２０個の開口を有している方法。
61. 請求項５８において、前記開口が約１００μｍ〜２ｍｍの間隔で離れている方法。
62. 特定成分の物質を収容するリザーバを有する輸送装置を生体の体表面に置き、
    針を前記生体に挿入し、
    前記針のボアを通して、前記生体の目標部位と前記リザーバとの間で前記物質をポンプ作用で輸送し、
    前記ポンプ作用による輸送を制御して、前記生体の入力特性に依存する所望の量の前記物質を輸送することを含む、特定成分の物質を輸送する方法。
63. 請求項６２において、前記ポンプ作用による輸送ステップが、前記リザーバから前記所望の量の物質を特定の期間にわたって注入することを含む方法。
64. 請求項６３において、前記期間が約１秒〜１０日である方法。
65. 請求項６３において、前記ポンプ作用による輸送ステップが、前記所望の量の物質を時間の経過とともに増加するように輸送することを含む方法。
66. 請求項６２において、前記生体が人間の患者である方法。
67. 請求項６６において、前記物質が、特定の期間にわたって患者から前記リザーバに吸引されて採取されるサンプルである方法。
68. 特定成分の物質を収容する手段と、
    前記物質を前記収容手段と生体の目標部位との間で輸送する手段であって、第１端部および第２端部を有し、経皮的輸送装置が前記生体の体表面に置かれたとき、前記第２端部が前記体表面と平行な面にほぼ整列する手段と、
    前記物質を前記生体の前記目標部位と前記輸送手段の前記第１端部との間でポンプ作用により輸送する手段と、を含む経皮的輸送装置。

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