HUT62590A - Process for producing rapamycin amide esters - Google Patents
Process for producing rapamycin amide esters Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62590A HUT62590A HU9201622A HU9201622A HUT62590A HU T62590 A HUT62590 A HU T62590A HU 9201622 A HU9201622 A HU 9201622A HU 9201622 A HU9201622 A HU 9201622A HU T62590 A HUT62590 A HU T62590A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rapamycin
- alkyl
- formula
- amino
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány rapamicin amid-észtereire vonatkozik, amelyek transzplantátum kilökődésének gazda/transzplantátum betegségek, autoimmun betegségek, gyulladásos betegségek, tömör tumorok és gombás fertőzések kezelésére alkalmasak.
A rapamicin egy makrociklikus trién antibiotikum, amit a Streptomyces hygroscopicus termel, és amely gombaellenes hatással, elsősorban Candida albicans elleni hatással rendelkezik, mind in vitro, mind in vivő körülmények között (C. Vezina és munkatársai: J. Antibiot. 28., 721 (1975) ; S.N. Sehgal és munkatársai: J. Antibiot. 28, 727 (1975) ; H.A. Baker és munkatársai: J. Antibiot. 31, 539 (1978); valamint 3 929 992 és 3 993 749 számú USA-beli szabadalmi leírás).
Kimutatták, hogy a rapamicin önmagában (4 885 171 számú USA-beli szabadalmi leírás) vagy picibanillal kombinálva (4 401 653 számú USA-beli szabadalmi leírás) antitumorális hatással rendelkezik. R. Martel és munkatársai szerint (Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)) a rapamicin kísérleti allergiás enkefalomielitisz modellben, a multiple sclerosis modelljében; valamint az adjuváns artritisz modellben, a reumás artritisz modelljében hatékony, továbbá gátolja az IgE tipusu antitestek képződését.
A rapamicin immunoszupressziv hatékonyságát a FASEB 3, 3411 (1989) ismerteti. Ismert továbbá, hogy a ciklosporin A és az FK-506, és más további makrociklikus molekulák hatékony immunszupressziv anyagok, ezért felhasználhatók a transzplantátum kilökődésének megakadályozására (FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne és munkatársai: Láncét 1, 83 (1978)).
A rapamicin mono- és diacilezett származékai (amelyek a és 43 helyzetben vannak észterezve) hatékony gombaellenes szerek (4 316 885 számú USA-beli szabadalmi leírás), és a rapamicin vízben oldódó intermedierjeit (prodrug) képezik (4 650 803 számú USA-beli szabadalmi leírás). A legutóbbi időben megváltoztatták a rapamicin számozásának sorrendjét, ezért a Chemical Abstract nomenklatúrája szerint a fent említett észterek a 31 és 42 helyzetben találhatók.
A találmány (I) általános képletű rapamicin-származékokra vonatkozik, amelyek immunszupresszivaként, gyulladásgátlóként, gombaellenes szerként és antitumorális szerként alkalmazhatók, a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy -CO-X-CO-NR3R4 általános képletű csoport,
X jelentése -(CH2)m- vagy -Ar- képletű csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-12 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-Ar, “(CH2)p-NR5R6 vagy -(CH2)p-N+R5R6R7Y“- általános képletű csoport,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-12 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-Ar képletű csoport,
Ar jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-6 • · · ·
- 4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, halogénatom, nitrocsoport, 2-7 szénatomos karbalkoxicsoport vagy
1-6 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése halogénatom, szulfátcsoport, foszfátcsoport, vagy p-toluol-szulfonát anion, m értéke1-6, n értéke1-6, p értéke1-6, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira is.
Farmakológiailag alkalmazható sók képezhetők akkor, ha R3 vagy R4 jelentése -(CH2)p-NR5R6 általános képletű csoport, vagy Ar jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált piridilcsoport vagy kinolilcsoport. A farmakológiailag alkalmazható sók előállításához különböző szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók, igy ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, szukcinsav, maleinsav, malonsav, glükonsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav és metán-szulfonsav.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -(CH2)m“ képletű csoport, ezen belül, amelyek képletében X jelentése -(CH2)m- képletű csoport, és R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve amelyek képletében X jelentése -(CH2)m- képletű »♦· »
- 5 csoport, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése _(CH2)n“ -Ar képletű csoport. A 42 helyzetben acilezett találmány szerinti vegyületek előállithatók, ha a rapamicint (II) általános képletű amido-sav acilezőszerrel acilezzük valamely kondenzálószer, igy megfelelően szubsztituált karbodiimid jelenlétében.
A 31 és 42 helyzetben acilezett találmány szerinti vegyületek előállithatók a fent leirt módon akkor, ha a különböző paramétereket, igy a reakcióidő, a hőmérsékletet és az acilezőszer mennyiségét megnöveljük.
A 31 helyzetben acilezett találmány szerinti vegyületek előállithatók, ha a rapamicin 42 helyzetű alkoholcsoportját megfelelő védőcsoporttal, igy terc-butil-dimetil-szilil csoporttal blokkoljuk valamely bázis, igy imidazol jelenlétében, majd a 31 helyzetben az acilezést a fent megadott acilezőszer segítségével elvégezzük. A védőcsoport eltávolításával 31 helyzetben acilezett vegyületet kapunk. Terc-butil-dimetil-szilil-csoport alkalmazása esetén a védőcsoport enyhén savas körülmények között, igy vizes ecetsav és tetrahidrofurán elegyével eltávolítható.
A 31 helyzet acilezése és a 42 helyzetű védőcsoport eltávolítása után a 42 helyzet is acilezhető. Ha ennek során a 31 helyzetű alkoholcsoport acilezéséhez alkalmazott acilezőszertől eltérő szerkezetű acilezőszert alkalmazunk, akkor olyan vegyületet kapunk, amely a 31 és 42 helyzetben különböző acilcsoportokat hordoz. Eljárhatunk úgy is, hogy a fent leirt módon 42 helyzetben acilezett vegyületet állítunk •» * • ··· t • · · • · · · ·
- 6 elő, és ezt egy eltérő szerkezetű acilezőszerrel reagáltatjuk. Ebben az esetben is olyan vegyületet kapunk, amely a 31 és 42 helyzetben különböző acilcsoportokat hordoz.
A fenti eljáráshoz alkalmazott acilezőszer előállítható, ha egy (III) általános képOletü anhidridet R3R4NH általános képletű aminnal reagáltatunk az A reakcióvázlatban ábrázolt módon. Az alkalmazott kiindulási anyag a kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállítható.
Az új hatóanyagok immun reakciót elnyomó hatását in vitro körülmények között limfociták szaporodását (LAF) mérő standard farmakológiai teszttel és két in vivő standard farmakológiái teszttel vizsgáltuk. Az első in vivő vizsgálat egy térdhajlati nyirokcsomó (PLN) teszt, amely az új hatóanyagok hatékonyságát vegyes limfocita reakcióban méri, mig a második in vivő vizsgálat egy kisméretű bőrátültetés kilökődési idejét teszteli.
A hatóanyagok immun reakciót elnyomó hatásának in vitro vizsgálatához a komitogénnel indukált timocita szaporodási folyamatot (LAF) alkalmaztuk. Röviden, normál BALB/c egerek timusz sejtjeit 72 órán keresztül PHA és IL-1 jelenlétében tenyésztettük, és az utolsó 6 órán keresztül triciumozott trimidinnel egészítettük ki. A sejteket különböző koncentrációjú rapamicin, ciklosporin A és vizsgálat hatóanyag jelenlétében vagy ezek nélkül tenyésztettük. A sejteket begyűjtöttük, és mértük a radioaktivitás mértékét. A limfoszaporodás gátlását a hatóanyag nélküli kontrollra vonat···»
- 7 koztatva százalékban fejezzük ki. A mérési eredményeket az alábbi egyenlettel számoljuk.
3H kontrol timusz sejt - H3-rapamicinnel kezelt timusz sejt 3H kontrol timusz sejt - H3 vizsgált hatóanyaggal kezelt sejt
Vegyes limfocita reakció (MLR) akkor jelentkezik, ha genetikailag eltérő állatok limfoid sejtjeit egyesitjük egy szövettenyésztben. Az idegen sejtek kölcsönösen magvas vörös vérsejt transzformációt váltanak ki, amelynek eredményeként fokozódik a DNS szintézis. Ez utóbbi triciumozott timidin beépülésével kvantitative mérhető. Mivel az MLR stimulációja a fő hisztokompatibilitás antigének különbségének következménye, egy in vivő térdhaj lati nyirokcsomó (PLN) teszt jó megközelítéssel modellezi a gazda/transzplantátum beteséget. Röviden, BALB/c donorok besugárzással kezelt lépsejtjeit C3H egerek jobb hátsó lábfejébe injektáltuk. A hatóanyagot a 0-4. napon naponta orálisan adagoltuk. A 3. és 4. napon
i.p., b.i.d. módon triciumozott timidint adagoltunk. Az 5. napon a hátsó térdhaj lati nyirokcsomót eltávolitottuk, feloldottuk, és a radioaktivitását mértük. A megfelelő bal térdhaj lati nyirokcsomó kontrollként szolgált, és a százalékos gátlást az allogén kontrollként alkalmazott hatóanyaggal nem kezelt állatokhoz viszonyítva adjuk meg. A rapamicin 6 mg/kg p.o. dózisban 86 %-os gátlást, mig a ciklosporin A azonos dózisban 43 %-os gátlást eredményez. A mérési eredményeket az alábbi egyenlettel fejezzük ki.
- 8 3H-PLN sejtkontrol C3H egér - 3H-PLN sejt rapamicinnel kezelt C3H egér 3H-PLN sejtkontrol C3H egér - 3H-PLN sejt vizsgált hatóanyaggal kezelt C3H egér
A második in vivő vizsgálatban him DBA/2 donorokból him BALB/c recipiensekbe átültetett kisméretű bőrdarabka kilökődési idejét vizsgáltuk. A módszert Billingham R.E. és Medawar P.B.: J. Exp. Bioi. 28., 385-402 (1951) ismerteti. Röviden, a donorból származó bőrdarabkát a recipiens hátára ültetjük homológ transzplantátum formájában. Kontrolként az azonos területen végrehajtott autotranszplantációt alkalmaztuk. A recipienst kontrollként különböző koncentrációjú ciklosporin A hatóanyaggal, valamint vizsgálat hatóanyaggal kezeltük intraperitoneálisan. Kilökődési kontrollként kezeletlen recipienst alkalmaztunk. A transzplantátumot naponta ellenőriztük, és a megfigyeléseket feljegyeztük, mig a transzplantátum kiszárad, és elfeketedett varrasodást mutat. Ezt tekintjük a kilökődés napjának. Az átlagos kilökődési időt (napok száma + standard deviáció) a hatóanyaggal kezelt csoportnál a kontrol csoporthoz viszonyítjuk.
A fenti három vizsgálat mérési eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Hatóanyag
LAF1 PLN2
Bőrátültetés3
1. példa | 1,94 | 0,62 | + |
2. példa | 0,14 | + | + |
3. példa | 0,19 | 0,76 | 7,5±1,5 |
4. példa | 0,91 | 0,59 | 9,5±0,8 |
Rapamicin | 1,00 | 1,00 | 12,0±l,7 |
= IC50 (mmól/1) = rapamicinhez viszonyított aktivitás = átlagos kilökődési idő (nap)
A fenti eredmények egyértelműen igazolják az új hatóanyagok in vitro és in vivő immun elnyomó hatékonyságát. Az LAF és PLN tesztben kapott pozitív arányok a T sejt szaporodás gátlását mutatják. Mivel a bőrátültetés immunelnyomó anyaggal történő kezelés nélkül 6-7 napon belül általában kilökődik, a transzplantátum túlélési idejének növekedése az új hatóanyagok immunelnyomó hatását igazolja.
Mivel a találmány szerinti vegyületek szerkezeti rokonságban állnak a repamicinnel, és hasonló hatékonyságot mutatnak, feltehető, hogy tumor és gomba elleni hatással is rendelkeznek.
Farmakológia hatékonyságuk alapján az új hatóanyagok felhasználhatók transzplantátum, igy szív, vese, máj, csontvelő és bőr transzplantátum kilökődésének megakadályozására, autoimmun betegségek, igy lupus, reumás arthritis, diabetes, izomgyengeség és multiple sclerosis kezelésére, gyulladásos betegségek, igy psoriasis, dermatitis, ekcéma, seborrhea és gyulladásos bélbetegség, uvea gyulladás tömör tumor, továbbá gombás fertőzések kezelésére.
Az új hatóanyagokat gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amelyek a hatóanyag mellett gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyagot, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyag.
Segédanyagként alkalmazhatók ízesítőszerek, kenőanyagok, oldásközvetitők, szuszpendálószerek, töltőanyagok, csusztatószerek, tablettázószerek, kötőanyagok és szétesést elősegitőszerek, továbbá kapszulázóanyagok. Poralaku készítmény esetén hordozóanyagként finoman eloszlatott szilárd anyagot alkalmazunk, és ezt a finoman eloszlatott hatóanyaggal keverjük. Tabletta készítményben a hatóanyagot a megfelelő préselési tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyaggal keverjük a megfelelő arányban, és a kívánt alakú és méretű tablettává préseljük. A por és tabletta készítmény előnyösen legfeljebb 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. Szilárd hordozóanyagként alkalmazható például kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil»« • *’· * · · · * · · · · · ··♦· ·· «· *·· «
- 11 -cellulóz, polivinil-pirrolidon és alacsony olvadáspontú viasz vagy ioncserélő gyanta.
Folyékony hordozóanyagot oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, elixir és nyomás alatt lévő készítmény előállításához alkalmazunk. A hatóanyag oldható vagy szuszpendálható a gyógyszerészeti célra alkalmas folyékony hordozóanyagban, amely lehet például viz, szerves oldószer vagy ezek egymással vagy gyógyszerészeti célra alkalmas olajjal vagy zsírral képzett elegyei. A folyékony hordozóanyag további segédanyagként tartalmazhat oldásközvetitőszert, emulgeálószert, puffért, tartósítószert, édesítőszert, ízesítőszert, szuszpendálóanyagot, vastagitószert, színezéket, viszkozitást beállító anyagot, stabilizátort vagy ozmótikus nyomást beállító anyagot. Az orális és parenterális adagolásra alkalmas folyékony hordozószerekre példaként említhető a viz (amely adott esetben adalékanyagokat, igy cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulőzt tartalmaz) , alkoholok (például monohidroxi- és polihidroxi-alkoholok, igy glikolok) és ezek származékai, valamint olajok (például frakcionált kókuszdióolaj vagy arachidonolaj). Parenterális alkalmazáshoz hordozóanyagként alkalmazható továbbá olaj-észter, igy etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. Steril folyékony hordozóanyagot általában parenterális adagolásra alkalmas steril folyékony készítmény előállításához alkalmazunk. A nyomás alatt lévő készítményhez folyékony hordozóanyagként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén vagy más gyógyszerészeti célra alkalmas ·♦»· * 4 4«·· ···· ·· · 4 »4« ·
- 12 hajtóanyag.
A folyékony gyógyszerkészítmény lehet például steril oldat vagy szuszpenzió, amely alkalmazható intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután. A steril oldat alkalmazható továbbá intravénásán is. A hatóanyag orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában alkalmazható.
A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység, igy tabletta vagy kapszula formájában szereljük ki. Ezekben a formákban a készítményt megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységekre osztjuk, ahol a dózisegység megfelelően csomagolható, például por, fiola, ampulla, előre töltött fecskendő vagy más hasonló formájában. A dózisegység készítmény lehet továbbá maga a kapszula vagy tabletta, vagy több kapszulát vagy tablettát tartalmazó kiszerelt forma. Az adott kezeléshez szükséges dózis meghatározása az orvos feladata .
Az új hatóanyagok alkalmazhatók továbbá oldat, krém vagy testápolószer formájában, amely gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyag mellett 0,1-5 tömeg%, előnyösen 2 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, és amely a gombásán fertőzött felületen alkalmazható.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
*··
1. példa
Rapamicin-42-f 4-dimetil-amino-4-oxo-butánsav)-észter
1,00 g (1,09 mmól) rapamicin 20 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához 316 mg (2,18 mmól) N,N-dimetilszukcinsav-amidot, 15 mg 4-N,N-dimetil-amino-piridint, majd 476 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd In sósavre öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A halványsárga habos szilárd maradékot flash kromatográfiásan 40 mm x 150 mm-es szilikagéles oszlopon 40-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisz titjuk. így 105 mg (10
%) tiszta rapamicin 42 (4-dimetil-amino-4-oxo-butánsav) észtert kapunk monohidrát formájában.
1H
NMR (CDC13, 400
MHz): 6 = 4,81 (s,
2H, anomer OH),
4,66 (m,
1H, -CHO2CCH2), 4,19 (m,
1H, 31-CHOH),
3,39 (s,
3H, -OCH3), 3,33 (s,
3H,
-OCH3), 3,14 (S, 3H),
-OCH3), 3,03 (s,
3H,
-CONCH3), 2,95 (s,
3H, CONCH3), 2,67 (m, 4H,
-O2CCH2CH2CONMe2),
1,75
IR (KBr):
3450 (OH), 2940, 2890, 1735 (C=O), 1650 (C=0),
MS
MS
1455,
1380, 1295, 1105, 995 cm-1 (negatív ion FAB): 1040 (M-);
csúcs értékelése (negatív ion FAB): számolt:
1040.61842, talált: 1040.6196.
• * ··» ·< · ·« • · · · · 4 * ··· · ♦ J » * * · · ••·· ·« ·· «·« 4
- 14 Elenalaizis a C57H88N2°15 összegképlet alapján:
számolt: C 65,74 % H 8,52 % N 2,69 % talált: C 65,81 % H 8,73 % N 2,42 %.
Rapamicinből és a megfelelő amido-észterből a fent leirt módon állíthatók elő a következő vegyületek: rapamicin-42-(4-[[1-(4-klór-fenil)-metil]-amino]-4-oxo-butánsav)-észter rapamicin-42-(5-[[3-(2-naftil)-propil]-amino]-4-oxo-pentánsav)-észter rapamicin-42- (6- (N-metil-N-hexil-amino) -6-oxo-hexánav) -észter rapamicin-42-(4-[[3-(dimetil-amino)-propil]-amino]-4-oxo-butánsav)-észter rapamicin-42-(5-[[4-(oktil-amino)-butil]-amino]-5-oxo-pentánsav)-észter rapamicin-42-(4-[[2-(3-(6-hidroxi-kinolil)-etil]-amino]-4-oxo-butánsav)-észter rapamicin-42 - (4-[ [2- (fenil-metil-amino) -etil] -amino] -4-oxo-butánsav)-észter rapamicin-42-(5-(N-hexil-N-decil-amino) -5-oxo-pentánsav) -észter rapamicin-42-(2- (dimetil-karbamil) -benzoésav) -észter rapamicin-42- (2- [ [ 3- (dietil-amino) -propil] -karbamil] -benzoésav) -észter rapamicin-42 - (2-[ (fenil-metil) -karbamil]-nikotinsav) -észter rapamicin-42-(3-[ (fenil-metil) -karbamil]-pikolinsav) -észter.
····
2. példa
Rapamicin-31,42-(4-oxo-4-Γ Γ 2-(2-piridil) -etil1-amino]-butánsav)-diészter
5,0 g (50 mmól) szukcinsav-anhidrid 50 ml diklór-metánban felvett oldatához 550 mg DMAP-t és 6,1 g (50 mmól)
2-(2’-amino-etil)-piridint adunk. Az exoterm reakció beindulása után a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és 48 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd anyagot pH = 4 értékű pufferben oldjuk, a vizes oldatot ammónium-szulfáttal telitjük, és etil-acetát/tetrahidrofurán 4:1 eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/metanol elegyből átkristályositva 5,5 g (50 %) 4-oxo-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsavat kapunk.
3,8 g (4,19 mmól) rapamicin 125 ml diklór-metánban felvett oldatához szobahőmérsékleten 200 mg DMAP-t, 4,3 g (20,9 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és 4,6 g (20,7 mmól) 4-oxo-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparativ HPLC segítségével tisztítva (Waters Prep 500, 5 % metanol/etil-acetát) 4,30 g (79 %) tiszta rapamicin 31,42-
- 16 -(4-οχο-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav)-diésztert kapunk.
Í-H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 8,53 (s, 2H, arom.), 7,67 (m, 1H, arom), 7,22 (m, 2H, arom), 6,74 (m, 1H, arom), 4,63 (m, 1H, CHO2CCH2), 4,18 (m, 1H, 31-CHOH), 3,68 (m, 2H, -CONHCH2), 3,36 (s, 3H, OCH3), 3,35 (s, 3H, -OCH3), 3,14 (s, 3H, -OCH3), 3,02 (m, 2H, CH2Pyr), 2,67 (S, 3H, -O2CCH2CONHR), 1,75 (s, 3H, CH3C=C-), 1,66 (s, 3H, CH3C=C-).
IR (KBr): 3390 (OH), 2930, 2850, 1735 (C=O), 1640 (C=O), 1535, 1455, 1380, 1295, 1100, 995 cm-1.
MS (neg. FAB): 1321 (M-).
Rapamicinből és a megfelelő amido-észterből kiindulva a fent leirt módon állíthatók elő a kövektező vegyületek:
rapamicin-31,42-(4-[[1-(4-klór-fenil)-metil]-amino]-4-oxo-butánsav)-diészter rapamicin-31,42-(6-(N-metil-N-hexil-amino)-6-oxo-hexánav)-diészter rapamicin-31,42-(4-[[3-(dimetil-amino)-propil]-amino]-4-oxo-butánsav)-diészter rapamicin-31,42-(5-[[4-(oktil-amino)-bútil]-amino]-5-oxo-pentánsav)-diészter rapamicin-31,42-(4-[[2-(3-(6-hidroxi-kinolil)-etil]-amino]-4-oxo-butánsav)-diészter rapamicin-31,42-(4-[[2-(fenil-metil-amino)-etil]-amino]-4-oxo17
-butánsav)-diészter rapamicin-31,42-(4-[[2-(2-indolil)-etil]-amino]-4-oxo-butánsav)-diészter rapamicin-31,42-(5-(N-hexil-N-decil-amino)-5-oxo-pentánsav)-diészter rapamicin-31,42-(2-(dimetil-karbamil)-benzoésav)-diészter rapamicin-31,42-(2-[[3-(dietil-amino)-propil]-karbamil]-benzoésav) -diészter.
3. példa
Rapamicin-31,42-(4-ΟΧΟ-4-Γ r2-(2-piridinil)-etil1-amino]-butánsav)-diészter-dihidroklorid
500 mg (378 Mmól) rapamicin-31,42-(4-oxo-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav)-diészter 2 ml metanolban felvett oldatához 56 Ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva 530 mg (100 %) tiszta rapamicin-31,42-(4-oxo—4 —[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav)-diészter-dihidrokloridot kapunk.
Í-H-NRM (dg-DMSO, 400 MHz): 8 = 8,53 (s, 2H, arom) ,
8,32 (m, 1H, arom), 7,76 (m, 2H, arom), 8,06 (m, 1H, arom), 3,45 (m, 5H, 0CH3 és -CONHCH2), 3,44 (s, 3H, -OCH3), 3,23 (s, 3H, -0CH3), 3,07 (m, 2H, CH2Pyr), 2,49 (S, 3H, -O2CCH2CH2CONHR), 1,79 (s, 3H, CH3C=C-), 1,66 (s, 3H, CH3C=C-).
IR (KBr): 3400 (OH), 2920, 2850, 1735 (C=0), 1635 (C=0), 1545, 1440, 1370, 1150, 985 cm-1.
• ·
- 18 MS (neg. FAB): számolt a C73H113N5O17 összegképlet alapján: 1321, 8950; talált: 1321, 7350;
MS (neg. FAB) 1321 (szabad bázis, M-), 590, 446 (100), 297.
Elemanalizis a C73H115N5O17C12.5H2O összegképlet alapján:
számolt: C 56,04 % H 6,71 % N 4,47 % talált: C 55,65 % H 6,36 % N 4,29 %.
4. példa
Rapamicin-31,42-(2-Γ2-Γ(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino1-etill-l-metil-piridinium-iodid)-diészter
500 mg (378 Mmól) rapamicin-31,42-(4-oxo-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav)-diészter 2 ml acetonban felvett oldatához 50 μΐ metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejezéséhez további 25 μΐ metil-jodidot adunk hozzá, és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk, így 580 mg (98 %) rapamicin-31,42-(2-[2-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-etil]-1-metil-piridinium-jodid)-diésztert kapunk tetrahidrát formájában.
ÍH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 9,05 (m, IH, arom),
8,40 (m, IH, arom), 8,04 (m, IH, arom), 7,89 (m, 2H, arom), 4,53 (S, 3H, NCH3+), 3,64 (m, 2H, -CONHCH2), 3,38 (S, 3H, -OCH3), 3,33 (s, 3H,
- 19 -OCH3), 3,12 (S, 3H, -OCH3), 3,09 (m, 2H,
CH2Pyr), 2,56 (s, 3H, -O2CCH2CH2CONHR),
1,82 (s, 3H, CH3C=C), 1,64 (s, 3H, CH3C=C).
IR (KBr): 3410 (OH), 2920, 2840, 1720 (C=O), 1625 (C=O), 1535, 1430, 1360, 1225, 1100, 985 cm-1.
MS (neg. FAB) 1605 (M-).
Elemanalizis a 075^09^01712.4H2O összegképlet alapján: számolt: C 53,67 % H 6,97 % N 4,17 % talált: C 53,96 % H 6,83 % N 3,72 %.
A megfelelően szubsztituált rapamicin-észterből és a megfelelő alkilezőszerrel a fent leirt módon állíthatók elő a következő vegyületek: rapamicin-31,42—(3—[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-propil-trimetil-amónium-jodid)-diészter rapamicin-31,42-(3-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-propil-trimetil-amónium-szulfát)-diészter rapamicin-31,42-(3-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-propil-trimetil-amónium-foszfát)-diészter rapamicin-31,42-(3-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-propil-trimetil-amónium-p-toluol-szulfonát)-diészter rapamicin-31,42-(3-[2-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-etil]-1-metil-kinolinium-jodid)-diészter.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű rapamicin-származékok és farmakolégiailag alkalmazható sói, a képletbenRÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy -CO-X-CO-NR3R4 általános képletű csoport,X jelentése -(CH2)m“ vagy -Ar- képletű csoport,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-12 szénatomos alkilcsoport, ~(CH2)nAr' -(CH2)p-NR5R6 vagy -(CH2)p-N+R5R6R7Y“- általános képletű csoport,R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-12 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-Ar képletű csoport,Ar jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, halogénatom, nitrocsoport, 2-7 szénatomos karbalkoxicsoport vagy1-6 szénatomos perfluor-alkilcsoport,R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Y jelentése halogénatom, szulfátcsoport, foszfátcsoport, vagy p-toluol-szulfonát anion, m értéke1-6, n értéke1-6, p értéke1-6,- 21 azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletbenX jelentése -(CH2)m- képletü csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletbenX jelentése -(01^)^- képletü csoport,R3 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletbenX jelentése -(CH2)m- képletü csoport,R3 jelentés hidrogénatom ésR4 jelentése -(CH2)n-Ar képletü csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező rapamicin 42 (4-dimetil-amino-4-oxo-butánsav) észter.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező rapamicin 31,42 (4-oxo-4-[(2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav) diészter és farmakológiailag alkalmazható sói.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező rapamicin 31,42 (4-oxo-4-[[2-(2-piridinil)-etil]-amino]-butánsav) diészter-dihidroklorid.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező rapamicin 31,42 (2-[2-[(3-karboxi-l-oxo-propil)-amino]-etil]-1-metil-piridinium-jodid) diészter.
- 9. Eljárás transzplantátum kilökődésének gazda/transzplantátum betegségek, autoimmun betegségek és emlősök gyulladásos betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletü rapa22 micin-származékot vagy farmakológiailag alkalmazható sóját adagoljuk, a képletbenR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy -CO-X-CO-NR3R4 általános képletű csoport,X jelentése -(CH2)m- vagy -Ar- képletű csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-12 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-Ar, -(CH2)p-NR5R6 vagy -(CH2)p-N+R5R6R7Y“- általános képletű csoport, r5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-12 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-Ar képletű csoport,Ar jelentése adott esetben mono- vagy diszubsztituált (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, halogénatom, nitrocsoport, 2-7 szénatomos karbalkoxicsoport vagy1-6 szénatomos perfluor-alkilcsoport,R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Y jelentése halogénatom, szulfátcsoport, foszfátcsoport, vagy p-toluol-szulfonát anion, m értéke1-6, n értéke1-6, p értéke1-6, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy immunoszupressziv mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/703,240 US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Amide esters of rapamycin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9201622D0 HU9201622D0 (en) | 1992-08-28 |
HUT62590A true HUT62590A (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=24824606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9201622A HUT62590A (en) | 1991-05-20 | 1992-05-15 | Process for producing rapamycin amide esters |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5118677A (hu) |
EP (1) | EP0515140A1 (hu) |
JP (1) | JPH05148271A (hu) |
KR (1) | KR920021554A (hu) |
AU (1) | AU641319B2 (hu) |
CA (1) | CA2068567A1 (hu) |
CZ (1) | CZ145792A3 (hu) |
FI (1) | FI922201A (hu) |
HU (1) | HUT62590A (hu) |
MX (1) | MX9202285A (hu) |
NO (1) | NO921976L (hu) |
NZ (1) | NZ242778A (hu) |
SK (1) | SK145792A3 (hu) |
ZA (1) | ZA923601B (hu) |
Families Citing this family (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
NO921449L (no) * | 1991-04-17 | 1992-10-19 | American Home Prod | Karbamater av rapamycin |
US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
US5252732A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
ZA935112B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
DK0593227T3 (da) * | 1992-10-13 | 2006-05-01 | Wyeth Corp | Carbamater af rapamycin |
US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5260300A (en) | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5310901A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
WO1994025022A1 (en) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Abbott Laboratories | Rapamycin conjugates and antibodies |
US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
BR9408323A (pt) * | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
KR100400620B1 (ko) * | 1995-06-09 | 2004-02-18 | 노파르티스 아게 | 라파마이신유도체 |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
US6790228B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
DK1318837T3 (da) | 2000-08-11 | 2005-01-10 | Wyeth Corp | Fremgangsmåde til behandling af östrogenreceptorpositivt carcinom |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2472341C (en) | 2002-02-01 | 2011-06-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
CN100402031C (zh) | 2002-07-30 | 2008-07-16 | 惠氏公司 | 含有瑞帕霉素羟基酯的胃肠外制剂 |
EP2529758A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
JP4860474B2 (ja) | 2003-05-20 | 2012-01-25 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Pdgfrによって仲介される病気のためのジアリール尿素 |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
DK1663978T3 (da) * | 2003-07-23 | 2008-04-07 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser |
WO2005105811A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
JP2007534337A (ja) * | 2004-04-27 | 2007-11-29 | ワイス | ラパマイシン特異的メチラーゼを用いるラパマイシンの標識 |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
EP1809276A4 (en) * | 2004-09-30 | 2009-06-17 | Ariad Pharma Inc | PROCESSING PROCESS |
KR20070083941A (ko) * | 2004-10-04 | 2007-08-24 | 큐엘티 유에스에이, 인코포레이티드 | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 |
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
CA2585840A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
EP1886138A4 (en) * | 2005-05-11 | 2009-04-15 | Genetic Technologies Ltd | PROCESS FOR ENRICHING FETTAL CELLS |
BRPI0613692A2 (pt) | 2005-07-20 | 2011-01-25 | Novartis Ag | combinação farmacêutica e uso da mesma |
PT2298815E (pt) | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
CN103893779A (zh) * | 2005-08-19 | 2014-07-02 | 恩多塞特公司 | 多药物配体缀合物 |
CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
AU2006331874A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Wyeth | Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
US20070196850A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-23 | University Of Washington | Identification of aging genes through large-scale analysis |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
CA2680535C (en) | 2007-03-14 | 2016-09-20 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
WO2009002993A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
BRPI0814060A2 (pt) * | 2007-07-06 | 2015-01-06 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Peptídeos ligantes tendo um domínio de ligação específico disposto em c-terminal |
US20100048913A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US20120064143A1 (en) | 2008-11-11 | 2012-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
EP2393827B1 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
AU2010313152A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-04-19 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
EA201290876A1 (ru) | 2010-03-05 | 2013-03-29 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Композиции индуцированных дендритных клеток и их использование |
ES2689177T3 (es) | 2010-04-13 | 2018-11-08 | Novartis Ag | Combinación que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclina (CDK4/6) y un inhibidor de mTOR para tratar cáncer |
EP2558082A1 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Combination of organic compounds |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
HUE044591T2 (hu) | 2011-03-11 | 2019-11-28 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
UA110961C2 (uk) | 2011-04-25 | 2016-03-10 | Новартіс Аг | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРУ ФОСФАТИДИЛІНОЗИТ-3-КІНАЗИ (PI3K) І ІНГІБІТОРУ mTOR |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
SG11201405777YA (en) | 2012-06-08 | 2014-10-30 | Biotronik Ag | Rapamycin 40-o-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
EP2919759A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-07-20 | Ohio State Innovation Foundation | MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES |
WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
US9884067B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-06 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
KR20160110963A (ko) | 2014-02-11 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 암 치료를 위한 pi3k 억제제를 포함하는 제약 조합물 |
EP3122376A4 (en) | 2014-03-27 | 2017-12-20 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
WO2015171723A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy |
WO2015187541A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
CN105461738B (zh) | 2014-06-03 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 |
CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
EP3466424A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprizing rapamycin or derivative thereof |
JOP20190154B1 (ar) | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
EP3652306A1 (en) | 2017-07-13 | 2020-05-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs |
EP4141005B1 (en) | 2017-09-08 | 2024-04-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
FI3788049T3 (fi) | 2018-05-01 | 2023-05-30 | Revolution Medicines Inc | C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä |
IL312291A (en) | 2018-05-01 | 2024-06-01 | Revolution Medicines Inc | C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
MA51848A (fr) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
CA3107349A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
AU2019310040A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
US20220047567A1 (en) | 2018-09-10 | 2022-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
EP3880266A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-09-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
CA3117221A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN113226473A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US20220176084A1 (en) | 2019-04-08 | 2022-06-09 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2022526671A (ja) | 2019-04-11 | 2022-05-25 | エンクリアー セラピーズ, インク. | 脳脊髄液の改善の方法ならびにそのためのデバイスおよびシステム |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114144414A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-04 | 美国安进公司 | 固态形式 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
WO2021085653A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
MX2022005708A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-08 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
IL301062A (en) | 2020-09-03 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
AU2021345111A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
MX2023013084A (es) | 2021-05-05 | 2023-11-17 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer. |
JP2024521979A (ja) | 2021-05-28 | 2024-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | Kras変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照 |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
CN118027062A (zh) * | 2023-11-03 | 2024-05-14 | 沈阳药科大学 | 一种雷帕霉素前药及其纳米制剂的制备和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
JPH04230389A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
NO921449L (no) * | 1991-04-17 | 1992-10-19 | American Home Prod | Karbamater av rapamycin |
JP3108192B2 (ja) * | 1991-05-07 | 2000-11-13 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物 |
-
1991
- 1991-05-20 US US07/703,240 patent/US5118677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-13 JP JP4120365A patent/JPH05148271A/ja active Pending
- 1992-05-13 CA CA002068567A patent/CA2068567A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-14 CZ CS921457A patent/CZ145792A3/cs unknown
- 1992-05-14 SK SK1457-92A patent/SK145792A3/sk unknown
- 1992-05-14 FI FI922201A patent/FI922201A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 MX MX9202285A patent/MX9202285A/es unknown
- 1992-05-15 HU HU9201622A patent/HUT62590A/hu unknown
- 1992-05-15 KR KR1019920008231A patent/KR920021554A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-05-18 ZA ZA923601A patent/ZA923601B/xx unknown
- 1992-05-18 NZ NZ24277892A patent/NZ242778A/en unknown
- 1992-05-19 NO NO92921976A patent/NO921976L/no unknown
- 1992-05-19 AU AU16378/92A patent/AU641319B2/en not_active Ceased
- 1992-05-19 EP EP19920304522 patent/EP0515140A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05148271A (ja) | 1993-06-15 |
EP0515140A1 (en) | 1992-11-25 |
CZ145792A3 (en) | 1993-01-13 |
NZ242778A (en) | 1994-07-26 |
MX9202285A (es) | 1992-11-01 |
SK145792A3 (en) | 1995-04-12 |
HU9201622D0 (en) | 1992-08-28 |
FI922201A0 (fi) | 1992-05-14 |
NO921976D0 (no) | 1992-05-19 |
FI922201A (fi) | 1992-11-21 |
AU1637892A (en) | 1992-11-26 |
ZA923601B (en) | 1993-11-18 |
CA2068567A1 (en) | 1992-11-21 |
US5118677A (en) | 1992-06-02 |
NO921976L (no) | 1992-11-23 |
KR920021554A (ko) | 1992-12-18 |
AU641319B2 (en) | 1993-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT62590A (en) | Process for producing rapamycin amide esters | |
JP3745772B2 (ja) | 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体 | |
JP3108557B2 (ja) | 免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキセパン異性体 | |
JP3710140B2 (ja) | ラパマイシンのヒンダードエステルおよびそれらの医薬品としての使用 | |
JPH04230389A (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
PL175347B1 (pl) | Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie | |
JPH06501012A (ja) | ラパマイシンのカルボン酸エステル | |
KR20140138911A (ko) | Mek 억제제로서 헤테로사이클릴 화합물 | |
HU210822A9 (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
SK117392A3 (en) | Rapamycin derivatives and pharmaceutical agents containing them | |
AU2019383103A1 (en) | Aromatic ring-linked dioxane-quinazoline or -quinoline compounds, compositions and use thereof | |
CZ312397A3 (cs) | Nové deriváty askomycinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
HU222575B1 (hu) | Rapamicin-karbamát-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EP2383272A1 (en) | Active blood coagulation factor inhibitor | |
PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
JP2002509555A (ja) | 新規用途 | |
FI79313B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat. | |
CN113372364B (zh) | 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用 | |
JP7329509B2 (ja) | 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 | |
CA2524125A1 (en) | Antibiotic tetrahydro-.beta.-carboline derivatives | |
US6440968B1 (en) | Use of maduraohtalazine derivatives as inhibitors of proinflammatory cytokines | |
KR20200039838A (ko) | 페닐아미노피리미딘 화합물 또는 이의 염의 다형체 | |
US4935425A (en) | 4H-quinolizin-4-ones for treatment of diseases associated with immunoglobulin e-antibody formation | |
JPWO2019140188A5 (hu) | ||
KR20170031799A (ko) | 듀테로화 ω-디페닐우레아 또는 이의 염의 다형체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |