ES2573945T3 - Cuantificación reproducible de expresión de biomarcadores - Google Patents

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Abstract

Método para cuantificar reproductivamente la expresión de biomarcadores en una muestra de tejido montada en una diapositiva que comprende: (a) obtención de una muestra de tejido montada en una diapositiva, que se ha manchado para permitir la localización de al menos un compartimento celular y al menos un biomarcador; (b) obtención de una o más imágenes formadas por píxeles de la muestra de tejido manchada utilizando un sistema óptico estandarizado, y análisis de una o más imágenes formadas por píxeles para obtener uno o más conjuntos de datos; (c) análisis automático de uno o más conjuntos de datos derivados a partir de los píxeles de la imagen para diferenciar la señal de datos del ruido; (d) análisis automático de uno o más conjuntos de datos derivados a partir de los píxeles de la imagen para diferenciar la señal de datos atribuible a cada uno de dicho al menos un compartimento celular; (e) análisis automático de uno o más conjuntos de datos derivados a partir de los píxeles de la imagen para diferenciar la señal de datos atribuible a dicho al menos un biomarcador para cada uno de dicho al menos un compartimento celular; (f) cuantificación de la cantidad de biomarcador expresado en cada uno de dicho al menos un compartimento celular para llegar a una puntuación estandarizada, que es un producto de una puntuación bruta, un factor de fuente luminosa, un factor de trayectoria óptica, y opcionalmente un factor de cubo de calibración, por lo cual el sistema óptico estandarizado está dispuesto para ajuste automático de tiempo de exposición para proporcionar un rango dinámico optimizado de datos capturados en los píxeles de la imagen, y donde un tiempo de exposición nuevo se calcula como:**Fórmula** donde**Fórmula** donde E es el nuevo tiempo de exposición, E' es el tiempo de exposición actualmente establecido. A es un nivel de agresión, SL es el límite de saturación, CCDx y CCDy representan las dimensiones de píxel de la imagen capturada, y P es el recuento de píxeles a intensidad máxima.

Description

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Un umbral de calidad de coloración mínimo aceptable se puede fijar o ajustar por un usuario. Tales muestras identificadas como que no llegan al umbral de coloración mínimo se pueden excluir de los datos ajustados y de posterior análisis por el programa de validación.
[0084] La suficiencia de tejido se puede analizar por recuento de los píxeles de una imagen con intensidades de señal por encima de una intensidad de umbral luego determinando si el número total de píxeles positivos cumple un criterio mínimo para tejido suficiente. Asimismo, el porcentaje de píxeles positivos del total se pueden utilizar como el criterio.
[0085] Cuando se analizan los microarrays tisulares, la posición de la muestra de tejido se puede evaluar por cálculo de la intensidad de píxel media en cada una de las diferentes secciones identificadas en el campo de visión. Muestras o histopuntos individuales se deben identificar para determinar la posición, que se puede usar para comparar la posición del borde de la muestra con el centro de la muestra. El borde de la muestra se determina basado en la intensidad de píxel de áreas rectangulares para valorar si el centrado debidamente, y la intensidad de píxel central se mide para determinar si los bordes no se deben más de una muestra. La detección del borde de muestra se puede realizar utilizando un operador de diferenciación discreta, tal como un detector de borde Sobel, o cualquier otro número de detectores de borde bien conocidos en la técnica. Muestras incorrectamente posicionadas o puntos de división que contienen más de un objetivo se pueden identificar luego y excluir de posterior análisis.
[0086] El enfoque de la muestra puede ser evaluado, tal como por determinación de un valor de curtosis para las intensidades de píxel de la imagen. Los valores de intensidad de coloración de píxeles en una imagen digitalizada se pueden fijar en un histograma. La distribución se puede analizar como una indicación de foco. Una imagen enfocada típicamente tendrá una distribución de intensidad de píxel con un valor máximo definido relativamente alto, (curtosis más alta) en comparación con una imagen desenfocada que tendrá una distribución de intensidad de píxel con un valor máximo aplanado (curtosis más baja). La altura o la planicie de tal distribución se puede representar en un valor único, tal como un valor de curtosis. Un valor de curtosis más alto es indicativo de un valor máximo definido con relativamente alto; mientras que, un valor de curtosis más baja es indicativo de un valor máximo aplanado.
[0087] La curtosis es una medida de si los datos son maximizados o planos con respecto a una distribución normal. Esto es, conjuntos de datos con alta curtosis tienden a tener un valor máximo diferente cerca de la media, descienden bastante rápidamente, y tienen colas pesadas. Conjuntos de datos con baja curtosis tienden a tener un máximo plano más bien que un máximo elevado. Para datos univariantes Y1, Y2, ..., YN, la fórmula para curtosis es:
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donde Y es la media, s es la desviación típica, y N es el número de puntos de datos. La curtosis de exceso se puede definir como
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de modo que la distribución normal estándar tiene una curtosis de cero. La curtosis positiva indica una distribución "en pico" y la curtosis negativa indica una distribución "plana". Imágenes con curtosis negativa se pueden entonces excluir de posterior análisis.
[0088] La intensidad de señal se puede evaluar por selección de los datos de intensidad de señal medidos a partir de imágenes adquiridas en cada canal pertinente para cada histopunto e identificando el número de muestras con bajas intensidades de coloración. Tales muestras se pueden excluir de posterior análisis.
Puntuación AQUA®
[0089] Una vez que la imagen se optimiza y convalida, con cualquier histopuntos inválidos o imágenes retiradas, la imagen se enmascara virtualmente, aproximaciones tridimensionales de células en la muestra pueden ser generadas, y marcadores biológicos se asocian con compartimentos subcelulares de células individuales. Tal algoritmo para automáticamente realizar estas tareas es la plataforma de análisis cuantitativo automatizado (plataforma AQUA®). Esta técnica se describe también en la patente de EE.UU. nº 7.219.016 y Camp et al., 2002 Nature Medicine 8(11)1323-1327
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compartimento (por ejemplo, imagen DAPI, representando el compartimento nuclear) y las asignaciones de píxeles se basan en cuatro criterios:
1.) Intensidad baja tanto en la primera como en la segunda imagen (por ejemplo, DAPI y Cy3):FONDO: ELIMINAR 2.) Intensidad alta de la segunda mancha (por ejemplo; DAPI) con respecto a la intensidad de la primera mancha (Cy3): SEGUNDO COMPARTIMENTO (por ejemplo, NUCLEAR) 3.) Intensidad alta de la primera mancha (por ejemplo; Cy3) con respecto a la intensidad de la segunda mancha(por ejemplo, DAPI): PRIMER COMPARTIMENTO (por ejemplo, CITOPLÁSMICO) 4.) Intensidad alta de la segunda mancha y la primera mancha (por ejemplo, DAPI y Cy3):INDETERMINANTE: ELIMINAR
[0095] El agrupamiento es una función algorítmica matemática por la cual centroides dentro de conjuntos de datos se definen por distancias relativas de cada punto de datos entre sí, como se determina, por ejemplo, por distancia de logaritmo de verosimilitud o eucleidiana. Si bien no se desea estar limitado por la teoría, se cree que el agrupamiento de intensidades de píxel de al menos dos imágenes (por ejemplo, DAPI y Cy3), podrían dar como resultado centroides que definen píxeles como se describe, al menos, por los criterios anteriores. Debido a que el agrupamiento es objetivo y se puede realizar individualmente en cada imagen, el agrupamiento es un método fiable para asignación de píxeles a compartimentos, independiente de la intervención de operador.
[0096] En otra forma de realización, píxeles que contienen señales indicativas de tanto la primera como la segunda mancha se asignan a compartimentos por el siguiente método. Cada píxel de las imágenes adquiridas tiene tres atributos aportación de intensidad a partir de marcador de compartimento A, aportación de intensidad a partir del marcador de compartimento B y una aportación de intensidad a partir del objetivo o biomarcador de interés. Estas intensidades se miden en sus canales de fluorescencia respectivos por la configuración experimental. Para evitar el sesgo experimental, la intensidad objetivo no se manipula en este método actual. Así, los datos para los dos atributos de compartimento se pueden ilustrar en un gráfico bidimensional esquemáticamente.
[0097] Píxeles con una fuerte tendencia hacia cualquiera del ejes se pueden asignar a ese compartimento (por ejemplo, píxeles en las regiones de A y B se podrían asignar absolutamente a los compartimentos A y B respectivamente). Píxeles cerca del origen representan bajas intensidades para ambos canales y se pueden descartar como fondo junto con píxeles atípicos que tienen alta intensidad pero valores similares. Píxeles que permanecen en la región A/B pueden después ser asignados a cada compartimento basado en la probabilidad. Esta asignación permite señal objetivo en los píxeles que se van a distribuir a través de ambos compartimentos basados en la caracterización de probabilidad.
[0098] Para definir las regiones anteriormente descritas, por ejemplo, para cada imagen, se usa el agrupamiento para determinar tres centroides en los datos. Este método es completamente automatizado y no requiere ninguna decisión de operador para proceder. El análisis se realiza mediante la realización de agrupamiento con medios K en tres centroides utilizando distancias euclidianas.
[0099] Los datos son luego analizados de la siguiente manera: (i) píxeles de fondo y atípicos son descartados de posterior cálculo. Un píxel se define como de fondo si su distancia al origen es inferior a dos veces la distancia del centroide de fondo al origen. Un píxel se define como atípico si su intensidad excede el valor definido por la línea o plano definido por los centroides más exteriores; (ii) píxeles de las regiones A y B se asignan exclusivamente a esos dos compartimentos; (iii) píxeles en la región triangular A/B se les asigna luego un valor de probabilidad que les permite esencialmente ser distribuidos en compartimentos múltiples. Este valor de probabilidad se puede calcular basado en la distancia a partir de las dos regiones A y B, o, utilizando una función de forma que también asignará una probabilidad de cada píxel que tiene una aportación a partir de la región de fondo examinando cada distancia el píxel desde los tres vértices dados por los centroides; (iv) con todos los píxeles asignados, las puntuaciones objetivo asociadas se pueden sumar para cada compartimento y una puntuación se puede calcular utilizando métodos estándar:
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donde Int es la intensidad del píxel, P es la probabilidad del píxel asignado a un compartimento particular (que varía de 0 a 1).
[0100] Los puntos de corte se establecen usando algoritmos para separar muestras en grupos con características específicas, tales como muestras que contienen tejidos con niveles de expresión de biomarcadores diferentes para uno
o más biomarcador, como se describe con más detalle en McCabe et al., J. Natl. Cane. Inst. (2005) 97(24):1808-1815, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Al reducir los resultados de cuantificación de
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[0117] Un parámetro crítico para análisis HER2 en el laboratorio clínico es la capacidad para clasificar reproductivamente pacientes como positivos o negativos. Utilizando la supervivencia como una etiqueta sustituta para classification22 positiva/negativa, un punto de corte de puntuación de AQUA® óptimo fue establecido utilizando X-tile19 para puntuaciones de AQUA® HER2 normalizadas producidas para instrumento 1, operador 1 y ronda de coloración 1. La figura 5A muestra análisis de supervivencia Kaplan-Meier de clasificación HER2 positiva/negativa para instrumento 1. Como se describe en materiales y métodos, el punto de corte fue convalidado con importancia por la simulación Monte Carlo (P < 0,001) y subconjuntos de formación/validación (P = 0,002). Este punto de corte validado se aplicó a puntuaciones de AQUA® generadas en instrumentos 2 y 3 con importancia, P < 0,001 y P = 0,004 respectivamente (figuras 5B y 5C). Se observó reproducibilidad similar a través de operador independiente y adquisiciones de ronda de coloración con valores P todos ≤ 0,01 (datos no mostrados).
[0118] Las actuales pautas ASCO-CAP están sugiriendo que los laboratorios consigan 95% de concordancia positiva/negativa para metodologías de ensayo HER2 actuales (Wolff AC et al, Arch Pathol Lab Med. (2007) 131:18). Un estudio reciente muestra que para puntuación basada en IHC HER2, la concordancia entre observadores varía de 5485%, por debajo de estas pautas (Hameed et al.; en prensa; comunicación directa). Concordancia positiva/negativa para puntuación de AQUA® normalizada a través de instrumentos, operadores y días de coloración fue examinada utilizando los puntos de corte establecidos por encima. Como se muestra en la figura 6, la concordancia total oscilaba de 94,5% (instrumento 1 a instrumento 3; figura 6B) a 99,3% (operador 1 a operador 2, figura 6C). Estos análisis incluyen todos los casos que incluyen los que serían considerados ambiguos.
[0119] Para valorar donde se produjo la clasificación diferencial en la distribución de puntuaciones de AQUA® normalizadas, histogramas de frecuencia panelados fueron generados para examinar donde casos diferencialmente clasificados estaban ocurriendo. Como se muestra en la figura 7, para instrumento a instrumento, operador a operador y ronda a ronda, casos diferencialmente clasificados ocurren en el punto de corte y no sobre toda la distribución. Estos datos sugieren que el error de clasificación concierne a la no generación de selección de punto de corte y reproducibilidad de la puntuación de AQUA® HER2 normalizada. Tomados en conjunto, estos datos muestran clasificación de pacientes para evaluación interinstrumento, interoperador e interronda de expresión HER2 usando puntuación de AQUA® es altamente reproducible con índices de concordancia que se acercan, si no superan, los sugeridos por ASCO/CAP.
Ejemplo 2: análisis AQUA® de EGFR: datos de rendimiento analítico
[0120] Los métodos de la presente invención fueron aplicados a la evaluación del biomarcador EGFR en las secciones de tejido de cáncer de mama. Como se muestra en figura 8A, una cohorte TMA de 748 especímenes fue analizada para expresión HER2 por análisis de AQUA® normalizado a través de tres instrumentos, 3 operadores y 3 rondas de coloración separadas con un %CV medio de 4,3%. La evaluación de rendimiento analítico preliminar fue realizada con EGFR PharDx (Dako). Como muestran las figuras 8B-D, el análisis AQUA®) de expresión EGFR a través de 3 diapositivas y 3 días de coloración en un TMA compuesto por tumor de mama y líneas celulares (n=152) muestra un grado alto de precisión diapositiva a diapositiva y día a día con una pendiente media de 1,00047, un R de Pearson medio de 0,95, un %CV medio para tejido tumoral de 3,3%, y un %CV medio para líneas celulares de 4,7%. Tomados en conjunto, estos datos demuestran que el análisis de AQUA® permite un ensayo EGFR con un grado alto de precisión, y combinado con controles de instrumento y software, el desarrollo de un ensayo de biomarcador clínico robusto es posible.
Ejemplo 3: análisis AQUA® de expresión ER: reproducibilidad
[0121] Para demostrar la reproducibilidad del AQUAnalysis™ con otro biomarcador, cuatro bloques de tejido de mama fueron obtenidos que representaban un rango de expresión de receptor de estrógenos (ER) (según puntuación de Allred). Secciones de estos bloques de tejido se tomaron para generar diapositivas H&E sobre las que un patólogos certificado por la junta rodeó el área de tumor para todos los análisis posteriores. Un conjunto en serie de secciones fue manchado con DAB con el receptor α de estrógenos de ratón anti-humano monoclonal, anticuerpo de clon 1D5 y evaluado para puntuación Allred por el mismo patólogo. Véase, por ejemplo, Harvey JM, et al., (1999) J. Clin. Oncol. 12:1474, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
[0122] Secciones en serie fueron luego manchadas utilizando el protocolo de coloración de inmunofluorescencia anteriormente descrito. Las imágenes fueron recogidas en la plataforma de microscopía HistoRx PM-2000™ y luego pasadas a AQUAnalysis™ para puntuación. Todas las puntuaciones fueron transformadas en una log2.
[0123] Ficheros de imagen para las cuatro diapositivas fueron adquiridos y luego pasados a través del paquete de software AQUAnalysis™ n=10 veces por el mismo operador para demostrar reproducibilidad de software total. Para todos los ficheros, el %CV fue esencialmente 0 (menos luego 1E-7).
[0124] Los mismos cuatro ficheros de imagen fueron luego proporcionados a tres operadores diferentes junto con las instrucciones de funcionamiento del software. Aquí, los operadores censuraron imágenes en el método descrito para revisión técnica de calidad de imagen, que refleja uso típico. Los resultados, mostrados en la tabla 1, demuestran que
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