CN103907023B - 检测生物学样品中的异常的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及检测包含细胞的生物学样品中的异常的方法或系统。所述方法或细胞分别包括至少以下步骤，或能够执行至少以下步骤，和/或包括能够执行至少以下步骤的器件：a)通过数字图像采集获取所述样品的图像；b)任选地进行数字图像处理；c)选择观察区域；d)通过数字图像处理，确定在所述观察区域内是否存在细胞聚集体；并且e1)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为阴性，则选择新的区域并且执行步骤c)；或者e2)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为肯定，则执行进一步的处理步骤。

Description

检测生物学样品中的异常的系统和方法
技术领域
本发明涉及对包含细胞的生物学样品中的异常进行显微检测的领域。
背景技术
产生于宫颈的癌症对于许多工业化国家和新兴国家的女性来说是第一位的癌症。例如在印度，大约30％的女性癌症为宫颈癌，每年诊断出超过100,000的新病例。宫颈癌病例的估计复合年增长率(CAGR)是2.56％，并且在这种增长率下于2012年将诊断出大约175,000个宫颈癌的新病例。
一种推荐的检查宫颈癌的工具是在帕帕尼科拉乌(Papanicolaou)测试(也称为巴氏涂片、巴氏测试、宫颈涂片或涂片测试)中检测癌症的细胞学前体，其为用于妇科学的筛选测试以检测颈管中的癌变和恶性过程，特别是在转变区内。
在取巴氏涂片时，阴道镜用于从子宫宫颈的外部开口和宫颈内膜收集细胞。将细胞在显微镜下检查以发现异常。测试的目的在于检测潜在的癌症前变化，其为通过性传播的人乳头瘤病毒。该测试仍然是有效、广泛使用的用于癌前期和宫颈癌的早期检测的方法。该测试还可以检测宫颈内膜和子宫内膜的感染和异常。
此过程已经有效的减低了发达国家的宫颈癌的发生率。然而，巴氏涂片具有10-29％的假阴性率。造成假阴性结果的原因是多样的，并且包括样品收集错误(载片上没有在表现传染区的细胞中获得充分多的细胞)、筛选错误(没有在载片上找到异常细胞)、解读错误(没有正确的解读异常细胞)和混杂的实验室误差，其与着色问题、误贴标签等有关。
挑战病理学家的一个主要因素为仔细检查载片上的每一个细胞。每个巴氏涂片上有超过10,000个细胞，其具有不同的形态学特征。根据癌症的阶段，样品中可能只有小部分细胞(例如＜＜1％)是异常的。该异常通过细胞的形态学特征的变化来检测，例如细胞核特征、核膜、核质比率等。因而，对每个细胞特征的仔细观察是防止假阴性缺陷所必须的。这是一项具有挑战性的任务，考虑到本领域合格的病例学家的有限数量，他们工作的巨大经济压力，对于每个病人的有限的时间预算和他们面临的巨大工作量。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种检测包含细胞的生物学样品中的异常的方法。所述方法或系统分别地包括至少以下步骤、或者能够执行至少以下步骤和/或包括能够执行至少以下步骤的器件：
a)通过数字图像采集获得所述样品的图像
b)任选地进行数字图像处理
c)选择观察区域
d)通过数字图像处理，确定在所述观察区域内是否存在细胞聚集体，并且
e1)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为阴性，则选择新的观察区域并执行步骤c)，或者
e2)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为肯定，则执行进一步的处理步骤。
本文所用的术语“细胞聚集体”指至少两个细胞的组，其彼此处于物理接触状态并形成二维或三维的簇。
本文所用的术语“细胞聚集体的确定为阴性”指在当前的观察区域中没有找到细胞聚集体。本文所用的术语“细胞聚集体的确定为肯定”指在当前的观察区域中已经找到细胞聚集体，表示当前的观察区域中可能包含异常细胞。
本发明的方法自动扫描观察区域的样品，其可能包括异常细胞的图像，其通常为细胞以簇或聚集体形式出现的情况。因而所述方法执行预选择，其中仅仅将那些包含细胞聚集体图像的观察区域进行进一步分析，而弃去那些不包含细胞聚集体图像的区域，因为它们不可能包含异常细胞的图像。这再一次节约了时间和减少了计算工作。
进一步地，所述方法包括反馈回路，其显著地减少了复杂图像处理算法的计算时间，也简化了检查样品中发现的每个细胞的繁重任务，即减少了评估时间。所述方法没有分析获得的整个图像，而是选择所述图像的子集，其在本文中称为“观察区域”，用于图像处理。所述方法的概况如附图1中所示。
通常地，具有最高癌变风险的细胞是宫颈外细胞，而宫颈内细胞具有较小的癌变风险(在这样的情况下形成了腺癌)。宫颈外细胞也称为鳞状细胞，宫颈内细胞也称为柱状细胞。
然而，已经观察到仅有小癌变风险的细胞也倾向于形成聚集体，其在特殊环境下可能产生混淆。在优选实施方案中，本发明的方法因而还包括以下步骤：
f)确定所述观察区域内的至少两个细胞的至少一种给定形态学特征的变异程度，并且
g1)如果所述形态学特征的变异程度超过预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含异常细胞”，或者
g2)如果所述形态学特征的变异程度低于预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含正常细胞”。
术语“将所述样品分类为可能包含异常细胞”等同于“怀疑样品为异常”，如附图2所示。术语“将所述样品分类为可能包含正常细胞”等同于“怀疑样品为正常宫颈内细胞”，如附图8所示。或者，尽管有临床上的不准确性，等同于“怀疑样品为宫颈内细胞”，如附图2所示。
本文所用的术语“异常细胞”指处于癌变或恶性化过程的细胞，或已经癌变或恶性化的细胞。
优选地，所述形态学特征为选以下的组中的至少一种
细胞核大小或面积
细胞和/或细胞核形状的整齐度
指定细胞内的细胞质与细胞核的大小比率，和/或
指定细胞内的细胞质与细胞核的面积比率。
在该辅助方法中，所述形态学特征的变化可以用于进一步区分的特征，因为在异常的细胞聚集体中细胞核大小广泛变化，而在正常细胞聚集体内细胞核大小则保持一致。
该辅助方法因而用于区分异常细胞，特别是在那些感兴趣的区域内，其通过细胞聚集分析早已识别为可疑的。如果在观察区域内的形态学特征的变化统计学上超过给定阈值，则样品可以分类为“可能包含异常细胞”。
观察区域内的细胞核大小可以例如通过计算各自的图像面积来确定，例如，通过在各自区域内计数像素数量。观察区域内的细胞核大小的变化可以例如表示为这些面积的标准偏差，或通过确定环绕这些区域的椭圆的长轴或短轴的变化，或这些值的比率。当细胞核大小的变化不存在固定的阈值时，阈值可以使用地面实况数据确定先验值，其也可能根据其他因素而改变，例如图像的放大率、分辨率等。
本文所用的术语“形状”指观察区域内的细胞核图像的二维形状。当细胞核的图像形状为圆形或接近圆形时，其形状被认为具有高整齐度。确定细胞的形状的标准为通过使用例如波形因数、周长、长轴、短轴细胞膜图像这样的性质。
如果细胞核形状的整齐度统计上低于给定阈值，则样品也可以分类为可能包含异常细胞。
在给定的细胞内，细胞质大小或面积和细胞核的大小或面积的比率是另一指标，其可以用于本发明的范围内。虽然正常的细胞具有大的细胞质和小的细胞核时，但是异常细胞倾向于具有大的细胞核和小的细胞质。
在癌症前期和癌变细胞中细胞核带有最明显的变化。因而，自动识别细胞核可以是检测宫颈涂片中的异常细胞的有用方法。但是，细胞核的分段是挑战性的工作，这是由于变化的形态学外观伴有结块和假象(见附图15)。此外，在一些情况下，巴氏涂片图像是模糊的并且受不希望的噪音高度影响，例如，血、空气假象(气泡)或阴道排泄物。在一些情况中，当使用分段算法分析时，这类巴氏涂片图像可以导致错误警报的提高。已有的技术无法解决所有这些问题。因而快速且准确的细胞核分段技术是解决这些问题所必须的。
根据一特定优选实施方案，细胞核因此通过光学技术检测，其包含多级阈值。图像柱状图通常为阈值的基础。如果有一个峰则柱状图为单峰的，如果有两个峰则柱状图为双峰的，如果有多个峰则为多峰的。实际上巴氏涂片图像的柱状图为多峰的(例如见附图11A)。根据此实施方案，引入多级阈值以定位细胞核分段的初始种子。这是以上四个方法共同的最初和首要步骤。
在更优选的实施方案中，所述包括多级阈值的光学技术为选自以下的至少一种
IGMT(基于信息获取的多级阈值技术)
IEMT(基于信息获取和彩色边缘的多级阈值技术)
IRMT(基于信息获取的递归多级阈值技术)，和/或
IGTMT(基于信息和图论的多级阈值技术)。
在IGMT中，基于信息获取的局部区域细化在多级阈值后引入以分段出细胞核区域。在IEMT中，色彩边缘分析与信息获取一起引入以提高分段的准确度。然而，基于整体多阈值水平的区域增长会导致核分段的不足/过量的可能性。
IRMT可以基于局部多级阈值来用于细分区域，虽然它可能无法解决边界泄漏问题。因而，需要局部边界调整来解决这个问题。IGTMT可以用于微调巴氏涂片核的边界区域。不同的方法将在以下具体讨论：
基于信息获取的多级阈值(IGMT)
在该方法中，信息获取与聚类技术一起实施以分段巴氏涂片核。巴氏涂片图像的柱状图实际上是多峰的。因而在第一步(整个过程)中引入多级阈值以确定细胞核分段的初始种子。接下来的步骤里，引入基于信息获取的局部区域选择和细分技术以微调和分离核区域(见附图10(A))。如果对于特定的感兴趣的区域(ROI)的信息获取中的多级阈值中的变化出现突然的变化，则停止使用多级阈值的区域产生。
基于信息获取和彩色边缘的多级阈值(IEMT)
IGMT能够以比其他基于阈值的技术更高的准确度来分段细胞核区域。然而，由于未聚焦的巴氏涂片图像，不正确的染色和其他以上讨论的假象，信息获取有时可能不足以进行区域细分。因而，色彩边缘分析与信息获取一起引入以微调和分离细胞核区域(见附图10(B))。如果对于感兴趣区域(ROI)的信息获取和标准化色彩边缘中的多级阈值的变化出现突然的变化，则停止使用多级阈值的区域产生。这种通过IEMT获得的附加信息(色彩边缘)产生比IGMT方法更高准确度的细胞核分段。
IGMT和IEMT方法能够找到巴氏涂片图像中的细胞核区域。然而，基于多阈值水平的ROI的区域产生可能导致核分段的不足/过量的可能性(例如见附图11(B))。
基于信息获取的递归多级阈值(IRMT)
将基于递归的多级阈值引入IRMT以减少IGMT和IEMT方法中不足/过量的核分段的可能(见附图7(A))。IRMT包括两个主要步骤：(i)整体种子选择，接着是(ii)局部区域细分。
在IRMT方法中实施的巴氏涂片图像的整体种子选择与IGMT和IEMT中一样。在局部区域细分的情况下，IRMT方法包括两个主要步骤：
(ii.a.)对于单个区域选择阈值的上限和下限：
首先，对于单个ROI采用信息获取和色彩边缘计算得到最优阈值t。此最优阈值t有时出现不足/过量的核分段。因此，选出具有介于t-1和t+1之间的灰度值且通过ROI(RtURt+1)连接的区域(Rub)以进行进一步处理(见附图11(B))。该步骤后的观点是准确的核边界位于这一限制区域(Rub)之间。
(ii.b.)对于区域细分的递归多级阈值：
同样的多级阈值技术应用于限制区域(Rub)的柱状图(见附图12(A)和(B))。由此获得的亚阈值会提高使用基于信息获得和色彩边缘的区域产生方法获得更细分的最优阈值的机会。这会有助于微调通过IGMT或IEMT方法获得的单个ROI。
基于信息和图论的多级阈值(IRTMT)
建议的IRMT方法有时无法解决边缘泄漏问题。IGTMT方法后的基本观点是使用图像切割理论以用于确定边界细分(见附图14(B))。
如之前的方法，整体多级阈值是IGTMT方法的第一步，以实施细胞核的可能区域的种子初始化。这在选择单个区域的阈值的上限和下限之后，其类似于IRMT方法。然后，为了提高分段方案的准确性，IGTMT基于图论方法引入最小切割/最大流量。IGTMT方法使用基于Rub区域内邻近像素的灰度等级不同的相似性测量。这种亲和力测量在图中用作权重，其中图像像素表现为带有预先计算的单独的源和汇点的节点(见附图13)。最小切割发现图表节点的分段，其将切割边缘的权重的总和最小化。这引入粒度概念以帮助获得细胞核的准确边界。
在另一个优选的实施方案中，所述方法还包括确定选自以下的至少一种特征的步骤
细胞和/或细胞核内的亮度强度变化
细胞膜的噪音
纹理，和/或
细胞核的分形尺寸
本文所用的术语“噪音”表示细胞边缘的点与细胞中心之间的距离的变化，或者与优选地在细胞内部的固定的参考点之间的距离的变化。纹理的高噪音可以认为指示异常。
本文所用的术语“纹理”表示细胞核和细胞区域内的颜色或亮度的空间分布。纹理的高变化可以认为指示异常。
本文所用的术语“细胞核的分形尺寸”涉及统计学数目，其指示分形如何完全填充给定的细胞的空间，如一个变焦放大到更精细的比例。
在另一优选实施方案中，本发明的方法还包括选自以下的至少一个步骤：
a)通过阴道镜检查详细检查宫颈；
b)在所述生物学样品中或者在具有可比较性质的新样品中实施HPVDNA测试；
c)在所述生物学样品中或者在具有可比较性质的新样品中实施生物标记测试；和/或
d)由合格的病理学家对所述生物学样品或者具有可比较性质的新样品进行视觉检查。
或者，本发明的方法还包括推荐通过选自以下的至少一个步骤进行进一步研究的步骤
a)通过阴道镜检查详细检查宫颈；
b)在所述生物学样品中或者在具有可比较性质的新样品中实施HPVDNA测试；
c)在所述生物学样品中或者在具有可比较性质的新样品中实施生物标记测试；和/或
d)由合格的病理学家对所述生物学样品或者具有可比较性质的新样品进行视觉检查
阴道镜检查是检测宫颈以及阴道和外阴的组织的发光的放大图像的医学诊断方法。主要是为了检测癌前期病变和恶性病变，其可能引起癌症。阴道镜检查通过使用阴道镜进行，其提供了区域的放大视图，从而使阴道镜检查操作人员(colposcopist)从视觉上区分正常和异常外观的组织，并且直接取活体以用于进一步病理学检查。阴道镜检查的主要目的是通过早期检测癌症前期病变并进行治疗以预防宫颈癌。
HPV DNA测试检测人乳头瘤病毒(HPV)对宫颈的感染，其为宫颈癌的最重要的感染原因之一。与所有新的癌症的约50％相比，新的宫颈癌的84％在发展中国家。HPV DNA测试试剂盒目前是可商购的。这样的测试可以在在常规涂片测试中进行，如以上描述的(在这种情形下，部分涂片样品用于HPV DNA测试，而其他部分则用于本发明的方法，或采用具有可比较性质的新获得的样品进行，并且可用于提高、确定或篡改本发明的方法的诊断学意义。
生物标记测试已发展为用于研究患者是否疑似倾向于患有宫颈癌，或疑似患有宫颈癌的患者，或其中已经诊断宫颈癌，在其基因组或蛋白质组中，具有符合增加或减少的患上特定癌症的可能性的异常，或具有符合增加或减少的响应于特定疗法的异常。这样的异常有例如特定基因的突变、表观基因组学特征的异常如DNA甲基化或者与特定基因表达相关的异常。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，图像获得通过扫描仪实施。作为替代选择，可以使用二维图像设备。在两种情况下图像设备优选为CCD(线性或二维)或CMOS(线性或二维)。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，图像获得通过光学放大设备实施。所述光学放大设备有例如显微镜。
在另一优选实施方案中，本发明的方法还包括，在步骤a)之前，进行其中样品的图像在较低放大倍数下获得的步骤，如在步骤a)的情况。在该实施方案中，首先形成概览图像。低放大倍数载片概览图通过算法进行处理以识别疑似异常的区域并且将那些疑似区域进一步使用较高放大倍数进行扫描。这会提供载片的快速扫描的优势。在本发明的方法的另一优选实施方案中，当数字图像获取和/或数字图像处理仍在进行实施步骤b)和接下来的步骤。
这种方法也称为“在执行中”或“实时”，减少了复杂的图像处理算法的计算时间，也通过减少评估时间简化了检查样品中发现的每个细胞的冗长工作。
进一步地，这种方法允许舍弃原始图像的存档图像。在这样的实施方案中，可以仅储存挑选出的处理的图像(见附图5)，或者甚至仅储存从这些图像中提取的非图像数据。
进一步地，这样的实时方法能够使得病理学家/操作者在过程中进行干预，例如，对有差别的变量进行微调，或教导系统接受给定的方法步骤的结果，或拒绝错误。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，步骤d)包括至少以下步骤
细胞核的分段，以及
确定每个细胞的质心。
优选地，后者可以通过确定至少两个细胞的核间距离来获得。
本文所用的术语“细胞核的分段”指将包括至少一个细胞的图像的数字图像分配成多个节段(像素集)以识别细胞核。更准确地，图像分段是将标签分配至图像中每个像素的过程，从而具有相同标签的像素共有某些视觉特性。图像分段的结果是节段的集合，其整体上覆盖整个图像，或从图像中提取的轮廓的集合(见边缘检测)。区域中的每个像素对于一些特性或计算性质是类似的，例如颜色、亮度或纹理。邻近的区域对于相同特征显著不同。当对图像堆叠实施时，典型地在医学图像中，图像分段后得到的轮廓可以在内插算法如移动立方体的帮助下用于产生3D重建。
本文所用的术语“细胞的质心”指细胞二维图像的几何中心或重心，如通过数字图像处理方法确定，例如图像矩。
在本发明的另一优选实施方案中，包含细胞的生物学样品为宫颈样品。然而，由于癌症成因的原理和细胞变形是普遍存在的，所述方法还可以用于其他身体组织的样品，其需要检查异常，例如乳房样品、前列腺样品、肝脏样品、肺样品等等。
当包含细胞的生物学样品为宫颈样品时，所述方法优选还包括选自以下的至少一个步骤：
基于预定标准的集合，将可能包含正常细胞的样品中包含的细胞分类为“正常宫颈内”或“正常宫颈外”，和/或
基于预定标准的集合，将可能包含异常细胞的样品中包含的细胞分类为“异常宫颈内”或“异常宫颈外”。
重要的是应注意到本文中的术语“宫颈外细胞”可与术语“鳞状细胞”互换使用。
进一步地，本发明的方法优选地包括计数给定的细胞类型或更新其现有计数的至少一个步骤。
进一步优选地，包含细胞的生物学样品包括选自以下的至少一种样品
涂片样品
组织切片
液体样品，和/或
任何其他细胞样品。
涂片样品例如与在帕帕尼科拉乌测试中使用的那些样品(也称为巴氏涂片、巴氏测试、宫颈涂片或涂片测试)类似或相同。组织切片例如由切片机切片。液体样品可以优选由细胞悬浮液组成，例如通过涂片获得。
其他适合的样品包括但不限于细针穿刺细胞学检查(FNAC)样品、擦拭法细胞学样品和/或剥落样品。
需要说明的是在流程图中，使用了术语载片。在许多情况下，样品实际上放置于载片上使得其能够进行研究，例如组织切片或涂片。然而，其他设备也可以用于承载样品，例如样品为液体样品时的小杯或样品为擦拭样品时的筒。流程图中所用的术语载片因而不能解释为限定本发明的范围。
在本发明的特定优选实施方案中，将包含细胞的生物学样品染色，优选地在图像获取的步骤a)之前。优选使用的染料包括巴氏染色、超快速巴氏染色、Romanowsky型染色、哈里斯(Haris)苏木精染色、荧光染色如Achrodyn橙和苏木素-伊红染色(H&E)。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，使用光学和/或数字图像增强方法。
光学图像增强优选地在步骤a)的图像获取之前实施。优选的方法非限制性包括暗场显微术、相差、微分干涉相差(DIC)和/或反射干涉相差(RIC)。数字对比增强优选地在步骤a)的图像获取后实施。优选的方法包括明场显微镜，例如典型的透射显微镜。
在本发明的方法的另一优选实施方案中，当与获得的图像相关的数据或其部分仍然在易失存储器内时实施步骤b)和接下来的步骤。
本文所用的术语易失存储器与术语暂时存储器互换使用，并且应以这种方式理解，即与获得的图像相关的数据还未存储在硬盘或闪存中。这种易失存储器的优选形式为图像处理器或计算机CPU所用的随机存取存储器(RAM)。
根据本发明的另一方面，提供检测包含细胞的生物学样品中的异常的系统。所述系统能够执行至少以下步骤和/或包括能够执行至少以下步骤的器件：
a)通过数字图像采集获取所述样品的图像
b)任选地进行数字图像处理
c)选择观察区域
d)通过数字图像处理，确定在所述观察区域内是否存在细胞聚集体，并且
e1)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为阴性，则选择新的观察区域并执行步骤c)，或者
e2)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为肯定，则执行进一步的处理步骤。
特定优选地，所述系统还能够执行以下步骤和/或包括能够执行以下步骤的其他器件：
f)确定所述观察区域内的至少两个细胞的至少一种给定形态学特征的变异程度，并且
g1)如果所述形态学特征的变异程度超过预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含异常细胞”，或者
g2)如果所述形态学特征的变异程度低于预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含正常细胞”。
进一步地，所述系统优选地能够执行以上讨论的其他方法步骤和/或包括能够能够执行以上讨论的其他方法步骤的其他器件。
根据本发明的另一方面提供了检测包含细胞的生物学样品中的异常的装置。所述装置包括至少以下部件：
样品接收单元，其用于接收生物学样品
数字图像采集单元，其用于获取所述样品的数字图像
数字图像处理单元，其用于执行本发明的方法步骤的至少一个，以及
用户界面，其包括至少一个输出器件和一个输入器件。
所述输出器件优选为显示器或触摸屏，而所述输入器件优选为按键组合、或按钮、或触摸屏。
需要重点说明的是本发明的方法并不局限于用于这样的装置。它还可以“单机(stand-alone)”使用以检测疑似包含异常细胞图像的载片或图像集合中的范围/区域。在优选的实施方案中，本发明的装置还包括至少一个光学放大单元。
在优选的实施方案中，本发明的装置还包括用于连接所述装置与其他设备的至少一个接口。这样的接口优选的为GSM接口、3G接口、USB接口、蓝牙接口、火线接口和/或WiFi接口、超文本终端等。
在另一优选实施方案中，本发明的装置还包括至少一个样品收集器和/或至少一个其中传递样品的筒，所述筒布置为放置在样品接收单元内。
上述讨论的装置和系统优选为床旁检测(point of are，POC)设备的形式。优选地，其为手持或台式单元。更优选地，其是电池驱动和/或便携式的。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的方法、系统和/或装置用于选自以下的至少一个目的的用途
癌症筛选
癌症诊断
对于给定疗法的预测，和/或
给定癌症疗法的伴随监控。
附图说明
本发明的这些和其他方面参考下文描述的实施方案进行阐明。
图1显示识别感兴趣区域是否存在细胞聚集体的流程图。
图2显示区分识别的细胞聚集体是否包含异常细胞或正常细胞(这里为“宫颈内细胞”，其严格来说，在临床上是不准确的，因为宫颈内细胞也可能变成恶性的)的流程图。
图3显示人工制造的巴氏涂片图像的实例以阐释设计原理。
图4显示细胞和对应细胞核的分段。
图5显示聚类之后的结果，即簇数量和内矩形显示可能异常的感兴趣区域。
图6显示本发明的设计系统和它的工作流程。
图7和8显示包括可替代的识别感兴趣区域的方法的流程图。
图9显示巴氏涂片细胞核分段技术的发展，从IGMT和IEMT到IGTMT和IRMT。
图10显示巴氏涂片细胞核分段的(A)IGMT和(B)IEMT技术的流程图。
图11显示巴氏涂片图像柱状图内的多阈值水平和所得的分段。在图11(B)中，Rt-1是低于如图11(A)所示的第t-1个阈值的单一图像区域，并且Rt是具有介于如图11(A)所示的第t-1个和第t个阈值之间的灰度值的区域，并且Rt+1是具有介于如图11(A)所示的第t个和第t+1个阈值之间的灰度值的区域。细胞核的实际区域边缘用箭头标记。
图12再次显示巴氏涂片图像柱状图内的多阈值水平和所得的分段。图12(A)显示图11(A)的第t-1个和第t+1个阈值之间的升序的递归多阈值水平Tr1到TrM。图12(B)显示由水平Tr1到TrM阈值的区域。
图13显示分别表现为源和汇的Rt-1和外部区域Rt+1，其表明定向流程图。
图14显示巴氏涂片细胞核分段的(A)IRMT和(A)IGTMT流程图。
图15显示巴氏涂片图像，其显示重叠的细胞核连同它们的强度变化(白色圆圈内)和聚焦区域(以黑色箭头标记)和未聚焦区域(以白色箭头标记)。
具体实施方式
当本发明通过附图和上述的描述进行阐释和描述时，认为这些阐释和描述是示意或示例性的而不是限制性的；本发明不限于公开的实施方案。公开的实施方案的其他变型可以由本领域技术人员在实施所要求保护的发明时通过附图、说明书和所附权利要求书理解和实现。在权利要求书中，词语“包括”不排除其他元素或步骤，并且不定冠词“一个(a)”和“一个(an)”不排除多个。单纯的事实在相互不同的从属权利要求中记载的度量并不表示这些度量的结合不可以有利地使用。权利要求书中的任何附图标记不应认为是范围的限定。
图1和2显示前文中已经描述过的流程图。
图3显示巴氏涂片图像的人工产生的实例以解释本发明的原理。在异常细胞的情况下，细胞的细胞质部分粘在一起，并且细胞的细胞核互相非常接近(小的核间距离)。
相比之下，正常的细胞核并不互相接近，即使这些细胞的细胞质部分彼此接触也是这样。这是独特的特点，已经在很多从不同载片上得到的图像里观察到，并且是本发明背后的研究计划的一部分。
核间近距离作图因此用于算法识别过程以识别异常细胞，特别是在那些感兴趣区域中，其已经在更早时通过细胞聚集分析被识别为是可疑的。
已经观察到仅有小风险癌变的细胞也会形成聚集体。这种情况下，宫颈内细胞和来自宫颈外的异常细胞之间的细胞核大小的变化可以作为区分特征，因为异常细胞聚集体的细胞核大小广泛变化，而正常细胞聚集体的细胞核大小则保持一致。
图4显示了细胞和对应细胞核的分段结果。基于后来的算法，可以确定高度疑似包含异常细胞的感兴趣区域。
图5显示这种聚类过程的结果。识别两个不同的簇，其中2号簇(用矩形标记)可能包含异常细胞，这是由于(i)广泛的细胞簇集、(ii)细胞核大小的高度变化和(iii)小的核间距离。
图6显示本发明的系统和工作流程。样品通过细胞收集器61收集(其可以采用刷的形状，类似于棉签)并且转移到筒62中(其布置为放置在本发明的装置64的样品接收单元63中)。装置显示为便携式床旁检测设备的形式。任选地，样品可以在中间被染色。样品接着用设备中存在的光学放大单元和图像获取设备单元扫描。在输入器件65的驱动下(其在这里体现为按键集合)，装置从筒中的样品获得图像并且将其传送到系统中嵌入的算法。接着，本发明的方法步骤完成，分析结果显示在输出器件66上(其在这里体现为显示器屏幕)。
图7和8显示包括更详细的方法以识别可能包含异常细胞的感兴趣区域的流程图。在图7中，主要焦点为识别细胞区域和找到细胞聚集体。一旦识别后者，算法将各自的观察区域进行进一步分析，如图8中解释的。在图7的框1中，启动系统。这里，基本上为系统重启并到达参考位置，清空所有缓存等。在框2中加载细胞学样品，在多数情况下为载片(见以上)，并且开始计数所有类型的细胞，例如正常/异常鳞状细胞和它们的类型，以及正常/异常宫颈内细胞，并且存储各自的结果。在框3中，选择扫描策略。扫描策略包括在x和y方向上选择样品运动的步长和相对于图像设备(即，样品或图像设备的移动)的聚焦深度(z方向)和选择放大倍数、对比度等。进一步地，系统开始读取样品/载片，并且获得图像。在框4中，建立载片/图像的质量参数。在框5中，检查质量参数的适当性(通过与先验数据比较)。如果质量不适当，则系统进入循环以在框13中检查升级的范围。如果存在升级扫描策略的范围(即，如果扫描参数在系统限定的范围内)，则系统提供实时反馈以改变扫描策略(框12)。如果没有升级扫描参数的范围，则产生报告(框14)，并且系统停止或进行下一个载片(框15)。
如果框5中的质量据发现是适当的，则框6中的观察区域被传递以进行分段(框7)，识别簇(框9)并验证簇(框10)。
如果没有发现簇，则认为当前的观察区域仅包含正常的鳞状细胞，并且计数它们的数目。这里需要注意的是，没有包含在簇中的细胞假定是正常的，考虑到在簇集的细胞中而不是分离的细胞中发现明显的异常的事实。如果在框10发现簇，则怀疑它们是异常的并且系统传送当前的观察区域的图像或与所述簇相关的其他数据，到图8的连接1进行详细分析。如果在各自的观察区域中，分离的细胞和细胞簇均已经确认，则将当前的观察区域的图像或与所述簇相关的其他数据传送到图8中进行进一步处理，同时计数分离的细胞。
在图8的详细分析(见以下)之后，控制在连接2返回图7。这里，在框11中，系统检查是否有任何其他观察区域还要扫描。如果是，则系统扫描下一个观察区域并且重复上述过程。如果所有观察区域都完成，则系统对当前的样品产生报告(评估异常、其严重性、癌的种类、细胞数目等)并且停止，或移动到框16中的下一个样品。
包含簇的观察区域的图像，或与所述簇相关的数据然后传送到图8中的算法。这里对簇进行更详细的分析。提取给定簇的每个细胞的形态学特征以测量这些特征的变化(框2和框3)。如果测量不在异常范围(框4)，则细胞簇疑似包含正常宫颈内细胞(框11)，因此进行证实测试(框12)。如果设想是真的，则进行正常宫颈内细胞的计数(框14)。如果不是，则认为样品包含鳞状细胞，并且在框13中进行鳞状细胞的计数。进一步地，对于宫颈内细胞，存储它们在样品中的几何坐标和对应的观察区域，这是由于它们在根据Bethesda系统进行解释中的重要性，该系统为报告用于报告巴氏涂片结果的宫颈或阴道的细胞学诊断的系统。这还有助于在较后的时间病理学家/细胞学家观察样品或其图像。
如果，在框4中，判断测量归入异常范围，则在框5中提取额外的高级特征(例如强度变化、纹理、核边界的分形尺寸、膜的噪音等等)，并且在框6中进行验证测试。如果在框6中无法验证簇的异常，则认为细胞是正常的鳞状细胞，因而，在框8中更新它们的数量，并且控制返回图7中的连接2。如果，在框6中，所考虑的簇的异常得到验证，则进一步测试这些细胞是否是异常的鳞状细胞或异常的宫颈内细胞(框7)。如果它们不是宫颈内细胞，则在框9中更新异常鳞状细胞的数量。否则，更新异常宫颈内细胞的数量(框15)。对于这些细胞的分类存储载片中的几何坐标和对应观察区域，并且控制返回图7中的连接2。

Claims (21)

1.检测包含细胞的生物学样品中的异常的方法，所述方法包括至少以下步骤：
a)通过数字图像采集获取所述样品的图像，
b)任选地进行数字图像处理，
c)选择观察区域，
d)通过数字图像处理，确定在所述观察区域内是否存在细胞聚集体，并且
e1)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为阴性，则选择新的观察区域并且执行步骤c)，或者
e2)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为肯定，则执行进一步的处理步骤，
f)确定所述观察区域内的至少两个细胞的至少一种给定形态学特征的变异程度，并且
g1)如果所述形态学特征的变异程度超过预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含异常细胞”，或者
g2)如果所述形态学特征的变异程度低于预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含正常细胞”，
其中所述形态学特征是选自以下的至少一种：
细胞核大小或面积，
细胞和/或细胞核形状的整齐度，
给定细胞内的细胞质与细胞核的大小比率，和/或
给定细胞内的细胞质与细胞核的面积比率。
2.根据权利要求1的方法，其中所述细胞核通过包括多级阈值化的光学技术检测。
3.根据权利要求2的方法，其中所述包括多级阈值化的光学技术是选自以下的至少一种：
基于信息获取的多级阈值化技术，
基于信息获取和彩色边缘的多级阈值化技术，
基于信息获取的递归多级阈值化技术，和/或
基于信息和图论的多级阈值化技术。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括确定选自以下的至少一种特征的步骤：
细胞和/或细胞核内的亮度强度变化，
细胞膜的噪音，
纹理，和/或
细胞核的分形维数。
5.根据权利要求1的方法，其中所述图像获取通过扫描仪实施。
6.根据权利要求1的方法，其中所述图像获取通过光学放大设备实施。
7.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)之前，进行其中样品的图像在较低放大倍数下获得的步骤，如在步骤a)的情况。
8.根据权利要求1的方法，其中当所述数字图像获取和/或所述数字图像处理仍在进行时实施步骤b)和接下来的步骤。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤d)包括至少以下步骤：
细胞核的分割，和
确定每个细胞的质心。
10.根据权利要求1的方法，其中所述包含细胞的生物学样品是宫颈样品。
11.根据权利要求1的方法，所述方法还包括计数给定的细胞类型或更新其现有计数的至少一个步骤。
12.根据权利要求1的方法，其中所述包含细胞的生物学样品包括选自以下的至少一种样品：
涂片样品，
组织切片，
液体样品，和/或
其他细胞学样品。
13.根据权利要求1的方法，其中将所述包含细胞的生物学样品染色。
14.根据权利要求1的方法，其中使用光学和/或数字图像增强方法。
15.根据权利要求1的方法，其中当与获得的图像相关的数据或其部分仍然在易失存储器内时实施步骤b)和接下来的步骤。
16.检测包含细胞的生物学样品中的异常的系统，所述系统能够执行至少以下步骤，和/或包括能够执行至少以下步骤的器件：
a)通过数字图像采集获取所述样品的图像，
b)任选地进行数字图像处理，
c)选择观察区域，
d)通过数字图像处理，确定在所述观察区域内是否存在细胞聚集体，并且
e1)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为阴性，则选择新的观察区域并执行步骤c)，或者
e2)如果在步骤d)中，在所述观察区域内，细胞聚集体的确定为肯定，则执行进一步的处理步骤，
f)确定所述观察区域内的至少两个细胞的至少一种给定形态学特征的变异程度，并且
g1)如果所述形态学特征的变异程度超过预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含异常细胞”，或者
g2)如果所述形态学特征的变异程度低于预定阈值，则将所述样品分类为“可能包含正常细胞”，
其中所述形态学特征是选自以下的至少一种：
细胞核大小或面积，
细胞和/或细胞核形状的整齐度，
给定细胞内的细胞质与细胞核的大小比率，和/或
给定细胞内的细胞质与细胞核的面积比率。
17.根据权利要求16的系统，所述系统还能够执行根据权利要求1-13中任一项的步骤，和/或还包括能够执行根据权利要求1-13中任一项的步骤的器件。
18.检测包含细胞的生物学样品中的异常的装置，所述装置包括至少以下部件：
样品接收单元，其用于接收所述生物学样品，
数字图像采集单元，其用于获取所述样品的数字图像，
数字图像处理单元，其用于执行根据权利要求1-15中任一项的方法步骤的至少一个，
用户接口，其包括至少一个输出器件和一个输入器件。
19.根据权利要求18的装置，所述装置还包括至少一个光学放大单元。
20.根据权利要求18-19中任一项的装置，所述装置还包括用于连接所述装置与其他设备的至少一个接口。
21.根据权利要求18-19中的任一项的装置，所述装置还包括至少一个样品收集器和/或至少一个其中传递样品的筒，所述筒布置为放置在样品接收单元内。
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