JP2012503180A - バイオマーカー発現の再現性のある定量 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に従って2008年9月16日出願の米国特許出願第61/097,415号の優先権の利益を主張するものであり、前記出願の開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、オペレータに依存しない解析およびアッセイ結果の再現性を向上させて診断アッセイにおいてより高い予測値を得るためのアルゴリズムを用いる、組織サンプルのバイオマーカー発現自動解析の分野に関する。
任意の細胞含有サンプルを本発明の方法によって解析することができる。例えば、患者から採集した組織からサンプルを作製することができる。あるいは、サンプルは、細胞含有生体サンプル、例えば血液サンプル、骨髄サンプル、または細胞株である場合がある。サンプルは、顕微鏡スライドガラス上の全組織またはTMA切片である場合がある。詳細には、組織マイクロアレイ(TMA)を使用するとき、サンプルをスライド上に「スポット」または「ヒストスポット」として配置することができ、それぞれのヒストスポットが特定のサンプルに対応する。スライドに載せた組織サンプルを作製するためのそのような方法は、当分野において周知であり、本発明での使用に適する。
本明細書において用いる場合、バイオマーカーは、生体サンプルにおいて組織タイプ、正常もしくは病原性プロセス、または治療的介入に対する応答の指標として測定することができる分子である。特定の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質、ペプチド、核酸、脂質および炭水化物から成る群より選択される。より詳細には、バイオマーカーは、タンパク質であり得る。あるマーカーは特定の細胞に特有であるが、他のマーカーは、特定の疾病または状態に関連づけられるものとして同定されている。公知の予後診断マーカーの例としては、酵素的マーカー、例えば、ガラクトシルトランスフェラーゼII、ニューロン特異的エノラーゼ、プロトンATPアーゼ−2、および酸性ホスファターゼなどが挙げられる。ホルモンまたはホルモン受容体マーカーとしては、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、副腎皮質刺激ホルモン、癌胎児性抗原(CEA)、前立腺特異抗原(PSA)、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、gC1q−R/p33補体受容体、IL−2受容体、p75ニューロトロフィン受容体、PTH受容体、甲状腺ホルモン受容体、およびインスリン受容体が挙げられる。
任意の試薬またはバイオマーカー標識、例えば、色素または染色剤、組織化学薬品(histochemicals)、または特定のバイオマーカーとまたは様々なタイプの細胞もしくは細胞内区画と直接反応する免疫組織化学薬品(immunohistochemicals)を使用して、細胞含有サンプルを染色することができる。すべての染色剤/試薬が適合性であるとは限らない。従って、利用する染色剤のタイプおよびそれらの適用順序をよく考慮すべきであるが、当業者には容易に決定できる。前述の組織化学薬品は、透過顕微鏡によって検出できる発色団である場合もあり、または蛍光顕微鏡によって検出できる蛍光体である場合もある。一般に、組織含有サンプルは、ターゲットの化学基と直接反応するまたはターゲットの化学基に直接結合する少なくとも1つの組織化学薬品を含む溶液と共にインキュベートされ得る。一部の組織化学薬品は、染色を可能にするために媒染剤または金属とコインキュベートしなければならない。対象の成分を染色する少なくとも1つの組織化学薬品と、対比染色剤として作用し対象の成分以外の領域に結合する別の組織化学薬品との混合物と共に細胞含有サンプルをインキュベートしてもよい。あるいは、多数のプローブの混合物を染色の際に使用することができ、それらによって特定のプローブの位置を特定する方法を得ることができる。細胞含有サンプルを染色するための手順は、当分野において周知である。
サンプルを染色すると、例えば直立もしくは倒立光学顕微鏡、走査型共焦点顕微鏡、カメラ、走査型もしくはトンネル電子顕微鏡、走査型プローブ顕微鏡、およびイメージング用赤外検出器などの、任意の光学または非光学イメージング装置を使用して、染色剤またはバイオマーカー標識を検出することができる。
標準化されたAQUA(登録商標)スコア=粗AQUA(登録商標)スコア*CC係数*LS係数*OP係数
(式中、CCおよびOP係数は、システムセットアップ/構築時に定義され、ならびにLS係数は、同時に測定される)。
a.露光時間
収集された画像からのピクセル強度データのダイナミックレンジを場合により最適化して、特に、露光時間に影響を及ぼす染色強度および機器の違いによる、ラン対ランの変動をさらに低減することができる。このプロセスは、第一の露光時間でカメラの視野内の対象の画像を取り込むことを含み、それにより、それぞれのピクセルが強度値を有する、ピクセルを所定数含む取り込み画像が得られる。取り込み画像のピクセル強度の頻度分布を問い合わせて、その頻度分布のピクセル強度の最大出現頻度領域を決定する。その後、第一の露光時間から、最高頻度分布領域をその強度値範囲の中央にシフトさせるように露光時間を調整する。言い換えると、ヒストグラム、すなわち頻度分布の重心(COM)を決定し、そこから調整露光時間を計算して、ピクセル強度の最適化されたダイナミックレンジを実現する。その後、その対象の第二の画像をその調整露光時間で取り込み、その結果、最適なダイナミックレンジを有する画像を得ることができる。
E = E’x(1−(0.5)(1+S))
(式中、
E = E’−E’0.51+S
画像の質を自動的に評価し、染色不均一性、染色品質、組織十分性(tissue sufficiency)、組織サンプル位置、シグナル飽和、焦点、およびシグナル完全性から選択される1つ以上の要因に起因する変動を減少させるように最適化することができる。したがって、妥当でない画像をその後のデータ解析から除外することができるように、無サンプル、少なすぎるサンプル、破壊片、多重サンプルまたは「分割画像」(TMA解析の場合)および焦点不良に起因する誤った読み取りについて画像を補正することができる。それぞれの染色を、同じまたは異なる画像上の他の染色とは無関係に検証することができる。そのプログラムに備えられたまたは使用者が与えた特定の閾値を伴う画像処理プログラムにより、これらの評価および最適化を自動的に行うことができる。
画像を最適化し、検証して、任意の妥当でないヒストスポットまたは画像を除去したら、画像を仮想マスクし、サンプル中の細胞の三次元近似を生成することができ、およびバイオマーカーを個々の細胞の細胞内区画と関係づける。これらのタスクを自動的に行うための1つのそのようなアルゴリズムが、自動定量解析プラットフォーム(Automated QUantitative Analysis platform:AQUA(登録商標)プラットフォーム)である。この技術は、米国特許第7,219,016号およびCampら,2002 Nature Medicine 8(11)1323−1327にも記載されており、これらの参考文献は、両方とも、それら全体が参照により本明細書に特に組み込まれる。しかし、この解析の容易さおよび再現性を増す、各段階の自動化を、初めて、本明細書に記載する。
これらのデータを保管し、後に、合計シグナルの百分率としてまたは区画面積あたりの平均シグナル強度として表すことができる。
を用いてスコアを計算する。
AQUA(登録商標)スコアの変動性は、自動計器標準化、例えば露光量最適化により、ならびにクラスタリングによる粗AQUA(登録商標)スコアの正規化により、ならびに場合により改善された画像検証により減少されるため、アッセイの感度および再現性は向上される。例えば、1つの実施形態では、2つ以上の細胞内区画に起因し得るデータシグナルを、より確実に区別することができる。さらなる実施形態では、データシグナルを少なくとも約90%信頼区間で区別することができる。さらなる実施形態では、データシグナルを約95%信頼区間で区別することができる。さらなる実施形態では、データシグナルを約99%信頼区間で区別することができる。
自動化AQUA(登録商標)技術を用いるHER2解析の標準化
材料および方法
コホートの説明およびTMA構築
標準化技術を検査するために、これらの研究では組織マイクロアレイ(TMA)形式での大きな乳癌コホートを用いた。Yale Tissue Microarray Facilityからのこのコホート(YTMA49)は、以前に詳細に説明されている(Dolled−Filhart Mら,Cancer Res.(2006)66:5487−94)。簡単に言うと、1961年から1983年までYale University Department of Pathologyから逐次的に収集された浸潤性管癌腫の乳房コホート(n=669)。このアレイ上には、正常組織および細胞株対照の選択物も存在する。平均追跡調査時間は、12.8年であり、診断平均年齢は58.1歳である。このコホートは、おおよそ半分のリンパ節転移陽性および半分のリンパ節転移陰性検体を含有する。このコホートについての詳細な治療情報を入手できなかった。
YTMA49におけるケースについてのクロマジェン(Chromagen)に基づく免疫組織化学染色およびスコアリングを、以前に説明されているように行った(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Camp RLら,Cancer Res.(2003)63:1445−1448)。修正間接的免疫蛍光プロトコル(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Camp RLら,Nat.Med.(2002)8:1323−1327)を用いて、YTMA49を染色した。簡単に言うと、予め切断されているパラフィン被覆組織マイクロアレイスライドガラスを脱パラフィンし、10mM Tris(pH9.0)中での熱誘導エピトープ回復により抗原を回復させた。自動染色装置(カリフォルニア州フリーモントのLabVision)を使用して、スライドガラスをBackground Sniper(カリフォルニア州コンコードのBioCare Medical)と共にプレインキュベートした。その後、スライドガラスを、Da Vinci Green(カリフォルニア州コンコードのBioCare Medical)で希釈したHER2に対する一次抗体(Dako(カリフォルニア州カーピンテリア)、ウサギポリクローナル、1:8000希釈)およびpan−サイトケラチンに対する一次抗体(ウサギポリクローナル、1:200希釈、カリフォルニア州カーピンテリアのDAKO)と共に1時間、室温でインキュベートした。
HistoRx Inc.(コネチカット州ニューヘーヴン)によって市販されているPM2000(商標)システムは、以前に説明されているシステム(Campら,2002、上記)に基づく。簡単に言うと、それは、対物レンズ(例えば、4倍、10倍、20倍、40倍、および60倍)の選択を制御するための電動式ノースピースが装備されている、オリンパスBX51エピ蛍光顕微鏡(ペンシルバニア州センターバレーのOlympus America,Inc.)と、異なるフィルタキューブ(例えば、DAPI、Cy2、Cy3、Cy5、およびCy7または等価の波長)の選択を制御するための電動式フィルタターレットと、ステージ移動を制御するための電動式ステージ(マサチューセッツ州ロックランドのPrior Scientific Inc.)と、X−Cite 120水銀/金属ハロゲン化物光源(カナダ、オンタリオ州のEXFO Life Sciences & Industrial Division)と、QUANTFIREモノクロデジタルカメラ(カリフォルニア州ゴレタのOptronics,Inc.)とを含んで構成される。
画像を腫瘍面積パーセント(<5%面積/視野を示す腫瘍を編集した)、ピント外れ、および破壊片について検証した。YTMA49における669の腫瘍サンプルのうち、86のサンプル(12.8%)を編集して、後のスコアリングおよび解析に583のサンプルを残した。それぞれのヒストスポットに関するHER2についての区画特異的AQUA(登録商標)スコアを、以前に説明されている(Campら,2002,上記)ような、PLACE(発現の区画化のためのピクセルに基づく局所割り当て(pixel−based locale assignment for compartmentalization of expression)アルゴリズム)アルゴリズムに基づいて生成した。閾値設定についてのオペレータ対オペレータの偏りを除去するために、本出願の他の箇所で説明したように、最適な画像セグメント化のための非監視式のピクセルに基づくクラスタリングアルゴリズムをPLACEアルゴリズムで用いた。
計器変動についてのAQUA(登録商標)スコア標準化のために、3つの較正係数を開発した:キャリブレーションキューブ係数(CC係数)、光源係数(LS係数)、およびCy5光路係数(OP係数)。これらの係数の計算は、説明した条件下で獲得される画像によって与えられるピクセル強度測定値に基づく。すべての係数が、設計された専用フィルタキューブ(較正曲線)に依存し、それにより、光は、光源から、フィルタキューブの対物レンズ端に取り付けられた白色ペーパーフィルタを介して、カメラに直接反射される。異なるキューブ構成での変動を説明するために、「金標準」キャリブレーションキューブの平均合計光度と比較した平均合計光度の百分率を計算する(CC係数を生成する)ことにより、それぞれの機械についてのキャリブレーションキューブを標準化した。これは、定数係数であって、それぞれのキューブについて、および従って、そのキューブがインストールされたそれぞれの顕微鏡システムについて計算され、維持されるものである。光源係数は、獲得されたそれぞれのヒストスポットについて計算されるものであり、およびキャリブレーションキューブによって測定され定数(100,000)に分割されるような合計光度である。光路係数は、測定される入光光度を基準にして特定の顕微鏡対物レンズ/フィルタの組み合わせを通過する光の量を説明するものである。これらの測定のために、異なる機械間で移し替えることができ、その構成の再現性を維持することができる標準サンプルが、必要とされる。市販の青色蛍光標準スライドガラス(バーモント州ブラトルバロのOmega Optical Inc.)をこのために選択した。本明細書において前に説明したように標準化を行った。
解析のために、AQUA(登録商標)スコアをLog2変換した。別様に述べていない限り、統計解析およびアウトプットは、SPSS 15.0(イリノイ州シカゴのSPSS Inc.)を用いて行った。以前に説明されている(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Camp RLら,Clin.Cancer Res.(2004)10:7252−7259)ようにソルトウェアパッケージX−Tileを使用して、5年疾病特異的死亡に関する継続的HER2 AQUA(登録商標)データについての最適なカットポイントを生存率の関数として生成した。X−tileは、モンテカルロ・シミュレーション(例えば、交差検証(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Raeside DE.Phys Med Biol.(1976)21:181−97))を行って、補正されたP値を生じさせて、多数のカットポイントによって生成されるデータの統計学的有意性を評価する。このソフトウェアは、追加のP値推定のための訓練/検証サブセットも生成する。2×2分割表についての95%信頼区間での一致百分率を、二元配置分割表解析用のウェブ系ツール、JavaStatを用いて決定した。
HER2免疫蛍光染色
蛍光染色剤を多重化して、特定のバイオマーカーの発現を区画化し、測定した。HER2については、サイトケラチン由来の(上皮特異的)区画(Cy3)内のピクセル(Cy5)のみ解析を考え、このようにして、腫瘍からの間質性HER2シグナルと、膜/細胞質からの核HER2シグナルとを区別した。説明したように、サイトケラチンピクセルと一致するHER2ピクセルのみを用いて、AQUA(登録商標)スコアを生成した。
HER2 AQUA(登録商標)スコアは、0.46のスペルマン(Sperman)のRho値で、カテゴリカルIHCスコアリング法(0、+1、+2、および+3)との中等度の、しかし非常に有意な相関を示した(p<0.001)。多項回帰分析(カテゴリカルデータの連続データに対する比較のため)は、0.56の擬似R値で、非常に有意な相関を示した(P<0.001)。図3は、箱ひげ図を用いてHER2 AQUA(登録商標)スコアをIHCスコアの関数としてカテゴリー分けするものである。AQUA(登録商標)は連続発現スコアを提供するので、集団平均には非常に有意な差がある(ANOVA P<0.001)が、従来のカテゴリカルスコアリングの範囲全域でAQUA(登録商標)スコアの有意なオーバーラップが観察された。
浸潤性乳癌のコホート(n=669)の3つの連続切片を、「材料および方法」において説明したように、HER2について蛍光染色した。第一の連続切片は、3つの異なる計器および3人の異なるオペレータにわたってのAQUA(登録商標)スコア生成のために使用した。第二および第三の連続切片は、ラン対ランの変動性を評価するために別々の日に染色した。図4は、示されている各獲得パラメータ(計器(図4A)、オペレータ(図4B)、および独立した染色ラン(図4C))についての正規化されたAQUA(登録商標)スコア分布を示す箱ひげ図を与えるものである。583の患者サンプルについて、平均変動係数パーセント(%CV)は、計器にわたって1.8%(最小=0.04%;最大=10.7%)、オペレータにわたって2.0%(最小=0.06%;最大=15.6%);および独立した染色ランにわたって5.1%(最小=0.12%;最大=29.7%)であった。これらの%CVは、ELISAなどのインビトロイムノアッセイのもの(Butlerら,J Immunoassay.(2000)21:165−209)と競合する。
臨床検査室でのHER2検査について重要なパラメータは、患者を陽性または陰性として再現性よく分類できることである。陽性/陰性分類22についての代用マーカーとして生存率を用いることにより、計器1、オペレータ1および染色ラン1について生成された正規化されたHER2 AQUA(登録商標)スコアについて、X−tile 19を用いて最適なAQUA(登録商標)スコア・カットポイントを確立した。図5Aは、計器1についての陽性/陰性HER2分類のカプラン−マイヤー生存分析を示すものである。「材料および方法」において説明したように、カットポイントを、モンテカルロ・シミュレーション(P<0.001)および訓練/検証サブセット(P=0.002)による有意性で検証した。この検証カットポイントを、計器2および計器3で生成されたAQUA(登録商標)スコアに適用し、有意性はそれぞれP<0.001およびP=0.004であった(図5Bおよび5C)。同様の再現性が独立したオペレータおよび染色ラン獲得にわたって観察され、P値はすべて≦0.01であった(データ示さず)。
EGFRのAQUA(登録商標)解析:解析性能データ
本発明の方法を、乳癌組織切片におけるバイオマーカーEGFRの評価に適用した。図8Aに示すように、748検体のTMAコホートを、4.3%の平均%CVで三計器、3オペレータ、および3回の別個の染色ランにわたって正規化されたAQUA(登録商標)解析によりHER2発現について解析した。EGFR PharmDx(Dako)で予備的解析性能評価を行った。図8B〜Dが明示するように、乳房腫瘍および細胞株(n=152)から成るTMAに関する3枚のスライドガラスおよび3染色日にわたってのEGFR発現のAQUA(登録商標)解析は、1.00047の平均傾き、0.95の平均ピアソンR、腫瘍組織について3.3%の平均%CV、および細胞株について4.7%の平均%CVで、高いスライド対スライドおよび日対日精度を示す。考え合わせると、これらのデータは、AQUA(登録商標)解析が、高い精度を有するEGFRアッセイを可能にすること、ならびに計器およびソフトウェア対照と併用して、頑強な臨床バイオマーカーアッセイの開発が可能であることを明示している。
ER発現のAQUA(登録商標)解析:再現性
別のバイオマーカーでAQUAnalysis(商標)の再現性を立証するために、(Allredスコアリングによって判定して)エストロゲン受容体(ER)発現の範囲を表す4つの乳癌組織ブロックを得た。その後、これらの組織ブロック切片を使ってH&Eスライドガラスを作製し、認定病理専門医が後のすべての解析のための腫瘍エリアに丸をつけた。同じ病理専門医が、切片の一連のセットをモノクローナルマウス抗ヒトエストロゲン受容体α、クローン1D5抗体でDAB染色し、Allredスコアリングについて評価した。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Harvey JMら,(1999)J.Clin.Oncol.12:1474を参照のこと。
ER発現のAQUA(登録商標)解析:Allredスコアリングとの相関
AQUA(登録商標)スコアの有用性を立証するために、免疫蛍光染色し、その後、AQUAnalysis(商標)を用いてスコアリングした乳房組織と、発色染色し、その後、Allred法を用いてスコアリングした乳房組織との関係を調査する比較研究を行った。実施例1において論じたように、1961年と1983年の間に採集されたYale University Department of Pathology組織アーカイブからのサンプルから成る患者669人の組織マイクロアレイコホートを、Yale University Tissue Microarray Facilityから得た。
AQUA(登録商標)スコアリングおよびAllredスコアリングの再現性
実施例3および4において説明した単一TMAスライドガラスを、以前に説明されているような従来の発色免疫組織化学技術を用いてER発現について染色し、3人の病理専門医が光学顕微鏡を使用してそれらを独立して評価し、Allred法によってスコアリングした(図12A)。第二の連続切片、TMAスライドガラスを、ER発現のAQUA(登録商標)解析(蛍光免疫組織化学)のために染色し、同スライドガラスを3つの独立した計器でAQUA(登録商標)解析により解析した(図12B)。散布図として示すそれぞれの病理専門医により得られた結果の、他の病理専門医により得られた結果に対する考察(図12A)は、総合コンコーダンスが高いことを示す一方で、ある病理専門医より陽性とみなされるが別の病理専門医により陰性みなされるサンプルがあることも示す。これらの患者は、どの病理専門医が彼らのER結果を読むかによって、異なる治療(ホルモン療法)を受ける。
Claims (25)
- スライドガラスに載せられた組織サンプルにおけるバイオマーカー発現を再現性よく定量する方法であって、
(a)少なくとも1つの細胞内区画および少なくとも1つのバイオマーカーの局在同定を可能にするように染色された、スライドガラスに載せられた組織サンプルを得る段階、
(b)光源を含む標準化された光学システムを使用して、前記染色された組織サンプルの1つ以上のピクセル構成画像を得る段階、
(c)データシグナルをノイズと区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析する段階、
(d)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれに起因し得るデータシグナルを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析する段階、
(e)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれについての前記少なくとも1つのバイオマーカーに起因し得るデータシグナルを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを場合により自動的に解析する段階、ならびに
(f)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれにおいて発現されたバイオマーカーの量を定量する段階、
を含み、
それによって、前記スライドガラスに載せられた組織サンプルにおける前記バイオマーカー発現を再現性よく定量する方法。 - 前記標準化された光学システムが、強度および光路の変動性が正規化された光源を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標準化された光学システムにより、前記画像ピクセルにおいて取り込まれたデータの最適化されたダイナミックレンジが得られるように露光時間を自動調整することができる、請求項1に記載の方法。
- 前記自動解析段階のそれぞれが、非監視様式で行われる、請求項1に記載の方法。
- 2つ以上の細胞内区画に起因し得るデータシグナルが区別される、請求項1に記載の方法。
- 2つ以上の細胞内区画のそれぞれにおいて発現されたバイオマーカーの量が定量される、請求項1に記載の方法。
- 2つ以上の細胞内区画に起因し得るデータシグナルが、約95%の信頼区間で区別される、請求項1に記載の方法。
- 前記スライドガラスに載せられた組織サンプル1つ以上もしくは前記ピクセル構成画像1つ以上またはそれらの1つ以上の拡大部分、の質を評価する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 再現性のあるカットポイント決定を提供する、請求項1に記載の方法。
- それぞれのサンプルについて、サンプル分類に関してあるランと別のランとで85%より大きいコンコーダンスをもたらす、請求項1に記載の方法。
- それぞれのサンプルについて、サンプル分類に関してあるランと別のランとで90%より大きいコンコーダンスをもたらす、請求項1に記載の方法。
- 80パーセントより高い再現性レベルを有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 90パーセントより高い再現性レベルを有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 95パーセントより高い再現性レベルを有するバイオマーカータンパク質発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 約90から約97パーセントの範囲に入る再現性レベルを有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 20パーセントより低い変動係数(%CV)を有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 10パーセントより低い変動係数(%CV)を有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 5パーセントより低い変動係数(%CV)を有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 約4から約7パーセントの範囲に入る変動係数(%CV)を有するバイオマーカー発現の定量測度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 前記スライドガラスに載せられた組織サンプルが、1つ以上の試薬の最適な希釈物で染色されたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記最適な希釈物が、最適なダイナミックレンジメトリックを有するピクセル構成画像1つ以上を生じさせる、請求項20に記載の方法。
- スライドガラスに載せられた組織サンプルにおけるバイオマーカー発現を再現性よく定量する方法を行うための、プロセッサによって実行されるコンピュータ可読命令を有してこれを記憶したコンピュータ可読媒体であって、
前記方法が、
(a)光源を含む標準化された光学システムを使用して少なくとも1つの細胞内区画および少なくとも1つのバイオマーカーの局在同定を可能にするように染色された、スライドガラスに載せられた組織サンプルのピクセル構成画像1つ以上を獲得する段階、
(b)データシグナルとノイズを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析する段階、
(c)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれに起因し得るデータシグナルを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析する段階、および
(d)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれにおいて発現されたバイオマーカーの量を定量する段階、
を含み、
それによって前記スライドガラスに載せられた組織サンプルにおける前記バイオマーカー発現を再現性よく定量する、
コンピュータ可読媒体。 - プロセッサによって実行され該媒体に記憶された前記コンピュータ可読命令が、
前記定量段階の前に、前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれについての前記少なくとも1つのバイオマーカーに起因し得るデータシグナルを区別するために前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析する段階を場合によって含む方法を行うための命令をさらに含む、請求項22に記載のコンピュータ可読媒体。 - スライドガラスに載せられた組織サンプルにおけるバイオマーカー発現を再現性よく定量するためのシステムであって、
(a)少なくとも1つの細胞内区画および少なくとも1つのバイオマーカーの局在同定を可能にするように染色された、スライドガラスに載せられた組織サンプルの少なくとも一部分を拡大するように構成された1つ以上のレンズ、
(b)光源と、前記1つ以上のレンズと光通信する画像センサとを含む標準化された光学システムであって、前記染色された組織サンプルのピクセル構成画像1つ以上を得る前記標準化された光学システム、ならびに
(c)前記標準化された光学システムと通信するプロセッサモジュールであって、(i)データシグナルとノイズを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析し、(ii)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれに起因し得るデータシグナルを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを自動的に解析し、および(iii)前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれにおいて発現されたバイオマーカーの量を定量するように構成された、前記プロセッサモジュール
を含んで構成され、
それによって、前記スライドガラスに載せられた組織サンプルにおける前記バイオマーカー発現を再現性よく定量するシステム。 - 前記プロセッサモジュールが、前記少なくとも1つの細胞内区画のそれぞれについての前記少なくとも1つのバイオマーカーに起因し得るデータシグナルを区別するために、前記画像ピクセルから導出される1つ以上のデータセットを場合により自動的に解析するようにさらに構成される、請求項24に記載のシステム。
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