ES2343678T3

ES2343678T3 - Procedimiento de formacion de un aerosol para su administracion por inhalacion.

Info

Publication number: ES2343678T3
Application number: ES02739267T
Authority: ES
Inventors: Ron L. Hale; Craig C. Hodges; Peter M. Lloyd; Daniel Mufson; Daniel D. Rogers; Soonho Song; Martin J. Wensley; Daniel J. Myers; Jeffrey A. Mckinney; Reynaldo J. Quintana; Joshua D. Rabinowitz
Original assignee: Alexza Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2010-08-06
Anticipated expiration: 2022-05-13
Also published as: NZ529296A; JP2005503846A; AU2002311926B2; EP1392381B9; US20100294268A1; MXPA03011269A; US20140066618A1; PL373836A1; US20110240013A1; US9308208B2; US20030062042A1; CN100496458C; HUP0401948A2; ATE503516T1; WO2002098390A2; JP4912566B2; CN1512900A; HK1068293A1; CN1304067C; EP1392381A1

Abstract

Un procedimiento de formación de un aerosol para su uso en el tratamiento por inhalación que comprende: (a) calentar un sustrato recubierto con una composición que comprende un fármaco a una velocidad mayor de 1.000ºC/segundo para formar un vapor, en el que el recubrimiento del sustrato está en forma de una película de menos de 10 μM de espesor. (b) permitir que el vapor se enfríe, formando de este modo dicho aerosol.

Description

Procedimiento de formación de un aerosol para su administración por inhalación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento de formación de un aerosol para su uso en tratamiento por inhalación.

Antecedentes de la invención

Actualmente, existen varios dispositivos aprobados para la administración por inhalación de fármacos, que incluyen inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores de dosis medida. Sin embargo, los aerosoles producidos por los dispositivos típicamente contienen un excipiente.

Es deseable proporcionar un procedimiento que pueda producir aerosoles en ausencia de excipientes. La provisión de dichos dispositivos es un objeto de la presente invención.

El documento US 6.051.257A describe composiciones farmacéuticas en forma de polvos secos finos y procedimientos para la producción de dichas composiciones. La producción del polvo puede suponer la generación de un aerosol mediante la atomización de un alimento líquido.

El documento WO99/55362 describe composiciones en polvo seco del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) seco por pulverización.

El documento US 6.126.919 describe el uso de compuestos poliméricos biocompatibles de bajo peso molecular como excipientes para administración de fármacos.

El documento US 5.292.499 describe un procedimiento para la producción de una composición médica en aerosol que comprende las etapas de purificación de un tensioactivo y un propulsor de aerosol.

El documento EP 0734719 describe un procedimiento para producir aerosoles, en el que las partículas de un medicamento en aerosol están microencapsuladas con al menos una monocapa de una sustancia hidrófoba.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a la administración por inhalación de aerosoles que contienen partículas de pequeño tamaño. Específicamente, se refiere a un procedimiento de formación de un aerosol para su uso en tratamiento por inhalación.

En el procedimiento de la presente invención, se proporciona un procedimiento de formación de un aerosol para su uso en el tratamiento por inhalación. El procedimiento conlleva las siguientes etapas:

(a): calentar un sustrato recubierto con una composición que comprende un fármaco a una velocidad mayor de 1.000ºC/segundo para formar un vapor, en el que recubrimiento del sustrato está en forma de una película de menos de 10 \muM de espesor;

(b): permitir que el vapor se enfríe, formado de este modo dicho aerosol.

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Preferiblemente, el grosor de la película es menor de 5 \mum, 4 \mum, 3 \mum, 2 \mum o 1 \mum.

Típicamente, la composición forma un recubrimiento sobre el sustrato, como una película que tiene un grosor de entre 10 \mum y 10 nm. Preferiblemente, el grosor de la película está entre 5 \mum y 10 nm, 4 \mum y 10 nm, 3 \mum y 10 nm, 2 \mum y 10 nm ó 1 \mum y 10 nm.

Típicamente, una cantidad mayor de 0,1 mg de la composición se evapora en menos de 100 milisegundos desde el inicio del calentamiento. Preferiblemente, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg ó 1 mg de la composición se evaporan en menos de 100 milisegundos desde el inicio del calentamiento. Más preferiblemente, la misma cantidad de composición enumerada anteriormente se evapora en menos de 75 milisegundos, 50 milisegundos, 25 milisegundos o 10 milisegundos desde el inicio del calentamiento.

Típicamente, el aerosol formado superior al 10 por ciento en peso del fármaco. Preferiblemente, es superior al 20 por ciento en peso del fármaco. Más preferiblemente, es superior al 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento o 97 por ciento en peso del fármaco.

Típicamente, el aerosol formado contiene menos del 10 por ciento en peso de los productos de degradación del fármaco. Preferiblemente, contiene menos del 5 por ciento en peso de los productos de degradación del fármaco. Más preferiblemente, contiene menos del 3 por ciento, 2 por ciento o 1 por ciento en peso de los productos de degradación del fármaco.

Típicamente, el fármaco tiene un índice de degradación menor de 0,15. Preferiblemente, el fármaco tiene un índice de degradación menor de 0,10. Más preferiblemente, el fármaco tiene un índice de degradación menor de 0,05.

Típicamente, el fármaco de la composición es de una de las clases siguientes: Antibióticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antieméticos, antihistamínicos, fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos, ansiolíticos, fármacos para la disfunción eréctil, fármacos para el tratamiento del alcoholismo, fármacos para el tratamiento de la adicción, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos, otros analgésicos y estimulantes.

Típicamente, cuando el fármaco es un antibiótico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: cefmetazol, cefazolina, cefalexina, cefoxitina, cefacetril, cefaloglicina, cefaloridina, cefalospirinas, como cefalosporina C, cefalotina, cefamicinas, como cefamicina A, cefamicina B y cefamicina C, cefarina, cepbradina, ampicilina, amoxicilina, hetacilina, carfecilina, carindacilina, carbenicilina, amilpenicilina, azidocilina, bencilpenicilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, meticilina, nafcilina, 2-pentenilpenicilina, penicilinas, como penicilina N, penicilina O, penicilina S, penicilina V, clorobutin penicilina, dicloxacilina, difenicilina, heptilpenicilina y metampicilina.

Típicamente, cuando el fármaco es un anticonvulsivo, se selecciona a partir de uno de los siguientes compuestos: gabapentina, tiagabina y vigabatrina.

Típicamente, cuando el fármaco es un antidepresivo, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: amitriptilina, amoxapina, benmoxina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, ketanserina, lofepramina, medifoxamina, mianserina, maprotolina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, viloxacina, citalopram, citonina, duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, nisoxetina, paroxetina, reboxetina, sertralina, tianeptina, acetofenacina, binedalina, brofaromina, cericlamina, clovoxamina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, fenihidracina, fenelcina, selegilina, sibutramina, tranilcipromina, ademetionina, adrafinilo, amesergida, amisulprida, amperozida, benacticina, bupropión, caroxazona, quepirona, idazoxano, metralindol, milnaciprano, minaprina, nefazodona, nomifensina, ritanserina, roxindol, S-adenosilmetionina, tofenacina, trazodona, triptófano, venlafaxina y zalospirona.

Típicamente, cuando el fármaco es un antiemético, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, bromoprida, buclicina, clorpromacina, cinnaricina, cleboprida, ciclicina, difenhidramina, difenidol, metanosulfonato de dolasetrón, droperidol, granisetrón, hioscina, lorazepam, metoclopramida, metopimacina, ondansetrón, perfenacina, prometacina, proclorperacina, escopolamina, trietilperacina, trifluoroperacina, triflupromacina, trimetobenzamida, tropisetrón, domeridona y palonosetrón.

Típicamente, cuando el fármaco es un antihistamínico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexmedetomidina, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, cetricina, fexofenadina, loratadina y prometazina.

Típicamente, cuando el fármaco es un antiparkinsoniano, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: amantadina, baclofen0, biperideno, benztropina, orfenadrina, prociclidina, trihexifenidilo, levodopa, carbidopa, selegilina, deprenilo, andropinirol, apomorfina, benseracida, bromocriptina, budipina, cabergolina, dihidroergocriptina, eliprodilo, eptastigmina, ergolina, pramipexol, galantramina, lazabemida, lisurida, mazindol, memantina, mofegilina, pergolida, pramipexol, propentofilina, rasagilina, remacemida, esferamina, tergurida, entacapona y tolcapona.

Típicamente, cuando el fármaco es un antipsicótico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: acetofenazina, alizaprida, amperozida, benperidol, benzoquinamida, bromperidol, buramato, butaperazina, carfenazina, carpipramina, clorpromacina, clorprotixeno, clocapramina, clomacrano, clopentixol, clospiracina, clotiapina, cianemacina, droperidol, flupentixol, flufenacina, fluspirileno, haloperidol, mesoridacina, metofenazato, molindrona, penfluridol, periciacina, perfenacina, pimocida, pipamerona, piperacetacina, pipotiacina, proclorperacina, promacina, remoxiprida, sertindol, espiperona, sulpirida, tioridacina, tiotixeno, trifluoperidol, triflupromacina, trifluoperacina, ziprasidona, zotepina, zuclopentixol, amisulprida, butaclamol, clozapina, melperona, olanzapina, quetiapina y risperidona.

Típicamente, cuando el fármaco es un ansiolítico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: meclocualona, medetomidina, metomidato, adinazolam, clordiazepóxido, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxion, amfenidona, azaciclonol, bromisovalum, buspirona, N-carboamoilaspartato cálcico, captodiamina, capurida, carbcloral, carbromal, cloral betaína, encipracina, flesinoxano, ipsapirona, lesopitrón, loxapina, metacualona, metprilona, propanolol, tandospirona, trazadona, zopiclona y zolpidem.

Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para la disfunción eréctil, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: cialis (IC351), sildenafilo, vardenafilo, apomorfina, diacetato de apomorfina, fentolamina y yohimbina.

Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para las migrañas, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: almotriptán, alperoprida, codeína, dihidroergotamina, ergotamina, eletriptán, frovatriptán, isomethepteno, lidocaína, lisurida, metoclopramida, naratriptán, oxicodona, propoxifeno, rizatriptán, sumatriptán, ácido tolfenámico, zolmitriptán, amitriptilina, atenolol, clonidina, ciproheptadina, diltiazem, doxepina, fluoxetina, lisinopril, metisergida, metoprolol, nadolol, nortriptilina, paroxetina, pizotifeno, pizotilina, propanolol, protriptilina, sertralina, timolol y verapamilo.

Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento del alcoholismo, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: naloxona, naltrexona y disulfiram.

Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento de la adicción este es buprenorfina.

Típicamente, cuando el fármaco es un relajante muscular, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: baclofeno, ciclobenzaprina, orfenadrina, quinina y tizanidina.

Típicamente, cuando el fármaco es un antiinflamatorio no esteroideo, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: aceclofenac, alminoprofeno, amfenac, aminopropilón, amixetrina, benoxaprofeno, bromfenac, bufexamac, carprofeno, colina, salicilato, cinchofeno, cinmetacina, clopriac, clometacina, diclofenac, etodolac, indoprofeno, mazipredona, meclofenamato, piroxicam, pirprofeno y tolfenamato.

Típicamente, cuando el fármaco es un opiáceo, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, carbifeno, cipramadol, clonitaceno, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeina, difenoxilato, dipipanona, fentanilo, hidromorfona, L-alfa acetilmetadol, lofentanilo, levorfanol, meperidina, metadona, meptazinol, metopón, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, papaveratum, petidina, pentazocina, fenazocina, remifentanilo, sufentanilo y tramadol.

Típicamente, cuando el fármaco es otro analgésico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: apazona, benzpiperilon, benzidramina, cafeína, clonixina, etoheptacina, flupirtina, nefopam, orfenadrina, propacetamol y propoxifeno.

Típicamente, cuando el fármaco es un estimulante, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: anfetamina, brucina, cafeína, dexfenfluramina, dextroanfetamina, efedrina, fenfluramina, mazindol, metifenidato, pemolina, fentermina y subutramina.

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Breve descripción de los dibujos

Características y ventajas adicionales serán evidentes a partir de la siguiente descripción de diversos ejemplos de la invención, como se muestra en los dibujos acompañantes en los que:

La Fig. 1 es una representación esquemática del sistema global para la realización de los experimentos usando un ejemplo de laboratorio de un dispositivo;

La Fig. 2 es una vista en perspectiva superior, derecha y frontal del ejemplo mostrado en la Fig. 1;

La Fig. 3 es una vista esquemática transversal parcial y lateral parcial del ejemplo mostrado en la Fig. 2;

La Fig. 4 es una vista de frente transversal parcial y esquemática parcial del ejemplo mostrado en la Fig.2;

La Fig. 5 es una vista superior transversal parcial y esquemática parcial del ejemplo mostrado en la Fig. 2;

La Fig. 6 es una vista lateral transversal esquemática de un ejemplo alternativo del dispositivo usando un dispositivo de aviso;

La Fig. 7 recoge vistas en perspectiva superior, izquierda y frontal del premontaje que contiene el compuesto y un elemento deslizante móvil del ejemplo mostrado en la Fig. 2 que muestra el premontaje colocado dentro del elemento deslizante;

La Fig. 8 es una vista esquemática del elemento calefactor del ejemplo mostrado en la Fig. 2 que muestra el circuito eléctrico conductor.

La Fig. 9 es una vista esquemática lateral de un segundo ejemplo utilizando un tubo de Venturi;

La Fig. 10 es una vista esquemática lateral de un cuatro ejemplo usando un tubo de pared delgada recubierto con el compuesto;

La Fig. 11 es una vista esquemática frontal del ejemplo mostrado en la Fig. 10;

La Fig. 12 es una vista esquemática frontal del ejemplo mostrado en la Fig. 10, que muestra un sistema de calentamiento por inducción que genera un campo magnético alterno;

La Fig. 13 es una visión esquemática lateral de un ejemplo alternativo al mostrado en la Fig. 10 usando un reductor de flujo dentro del tubo de pared delgada;

La Fig. 14 es una visión esquemática lateral de un quinto ejemplo usando un recipiente expandible para el compuesto;

La Fig. 15 es una vista esquemática lateral de un sexto ejemplo usando un recipiente para el compuesto en una atmósfera inerte;

La Fig. 16 es una vista esquemática lateral del ejemplo mostrado en la Fig. 15 usando una recirculación de la atmósfera inerte sobre la superficie del compuesto;

La Fig. 17 es una vista esquemática lateral de un séptimo ejemplo usando un tubo que contiene partículas recubiertas con el compuesto;

La Fig. 18 es una vista esquemática lateral del ejemplo mostrado en la Fig. 17 usando un sistema de calentamiento para calentar el gas que pasa sobre las partículas recubiertas;

La Fig. 19 es una vista esquemática lateral de un octavo ejemplo referido en este documento como el "dispositivo horno";

La Fig. 20 es una vista esquemática lateral de un noveno ejemplo usando un calentamiento escalonado;

La Fig. 21 es una vista esquemática lateral de un décimo ejemplo usando una pantalla de malla fina recubierta con el compuesto;

La Fig. 22 es una vista en perspectiva superior, derecha y frontal del ejemplo mostrado en la Fig. 21;

La Fig. 23 es una gráfica de la velocidad de agregación de partículas pequeñas en grandes;

La Fig. 24 es una gráfica del coeficiente de coagulación (K) frente al tamaño de partícula del compuesto;

La Fig. 25 es una gráfica de la presión de vapor de diversos compuestos; p. ej., éter difenílico, hexadecano, formato de geranilo y ácido caproico, frente a la temperatura;

La Fig. 26 es una gráfica de los niveles en sangre para la dosis IV y la dosis de inhalación administrada a varios perros durante los experimentos usando el sistema mostrado en la Fig. 1;

La Fig. 27 es una gráfica de las medianas del diámetro de la masa (MMD) calculada y experimental frente a la masa del compuesto en el intervalo de 10 a 310 \mug;

La Fig. 28 es una gráfica de las MMD calculada y experimental frente a la masa del compuesto en el intervalo de 10 a 310 \mug y

La Fig. 29 es una gráfica del tamaño teórico (diámetro) de un aerosol en función de la proporción del compuesto vaporizado frente al volumen de gas mezclado.

Descripción detallada Definiciones

La expresión "diámetro aerodinámico" de una partícula determinada se refiere al diámetro de una gotita esférica con una densidad de 1 g/ml (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula determinada.

El término "aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas. El "índice de degradación" se refiere a un número derivado de un ensayo descrito en el Ejemplo 9. El número se determina restando el porcentaje de pureza del aerosol generado a partir de 1.

El término "fármaco" se refiere a cualquier compuesto químico utilizado en la prevención, diagnóstico, tratamiento o cura de una enfermedad, para el alivio del dolor o para el control o mejora de cualquier trastorno fisiológico o patológico en humanos o en animales. Estos compuestos se enumeran a menudo en la Physician's Desk Reference (Medical Economics Company, Inc. de Montvale, NY, 56ª edición, 2002).

Entre los ejemplos de fármacos se incluyen los siguientes: extractos cannabinoides de Cannabis, THC, cetorolac, fentanilo, morfina, testosterona, ibuprofeno, codeína, nicotina, vitamina A, acetato de vitamina E, vitamina E, nitroglicerina, pilocarpina, mescalina, enantato de testosterona, mentol, fencaramida, metsuximida, eptastigmina, prometacina, procaina, retinol, lidocaina, trimepracina, dinitrato de isosorbida, timilol, metiprilón, etamifilina, propoxifeno, salmeterol, succinato de vitamina E, metadona, oxprenolol, bitartrato de isoproterenol, etacualona, vitamina D3, etambutol, ritodrina, omoconazol, cocaína, lomustina, ketamina, cetoprofeno, cilazaprol, propranolol, sufentanilo, metaproterenol, prentoxapilina, propionato de testosterona, ácido valproico, acebutolol, terbutalina, diazepam, topiramato, pentobarbital, alfentanilo HCl, paparevina, nacergolina, fluconazol, zafirlukast, acetato de testosterona, droperidol, atenolol, metoclopramida, enalaprilo, albuterol, cetotifeno, isoproterenol, amiodarona HCl, zileutón, midazolam, oxicodona, cilostazol, propofol, nabilona, gabapentina, famotidina, lorazepam, naltrexona, acetaminofeno, sumatriptán, bitolterol, nifedipina, fenobarbital, fentolamina, ácido 13-cis-retinoico, droprenilamina HCl, amlodipina, cafeína, zopiclona, tramadol HCl, pirbuterol, naloxona, mepecidina HCl, trimetobenzamida, nalmefeno, escopolamina, sildenafilo, carbamazepina, procaterol HCl, metisergida, glutatión, olanzapina, zolpidén, levorfanol, buspirano y mezclas de los mismos.

Típicamente, el fármaco de la composición es de una de las clases siguientes: antibióticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antieméticos, antihistaminas, fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos, ansiolíticos, fármacos para la disfunción eréctil, fármacos para las migrañas, fármacos para el tratamiento del alcoholismo, fármacos para el tratamiento de la adicción, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos, otros analgésicos y estimulantes.

Típicamente, cuando el fármaco es un antibiótico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: cefmetazol, cefazolina, cefalexina, cefoxitina, cefacetril, cefaloglicina, cefaloridina, cefalospirinas, como cefalosporina C, cefalotina, cefamicinas, como cefamicina A, cefamicina B y cefamicina C, cefarina, cepbradina, ampicilina, amoxicilina, hetacilina, carfecilina; carindacilina, carbenicilina, amilpenicilina, azidocilina, bencilpenicilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, meticilina, Nafcilina, 2-pentenilpenicilina, penicilinas, como la penicilina N, penicilina O, penicilina S, penicilina V, clorobutin penicilina, dicloxacilina, difenicilina, heptilpenicilina y metampicilina.

Típicamente, cuando el fármaco es un anticonvulsivo, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: gabapentina, tiagabina y vigabatrina.

Típicamente, cuando el fármaco es un antiemético, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, bromoprida, buclicina, clorpromacina, cinnaricina, cleboprida, ciclicina, difenhidramina, difenidol, metanosulfonato de dolasetrón, dronabinol, droperidol, granisetrón, hioscina, lorazepam, metoclopramida, metopimacina, ondansetrón, perfenacina, prometacina, proclorperacina, escopolamina, trietilperacina, trifluoroperacina, triflupromacina, trimetobenzamida, tropisetrón, domeridona y palonosetrón.

Típicamente, cuando el fármaco es un antiparkinsoniano, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: amantadina, baclofeno, biperideno, benztropina, orfenadrina, prociclidina, trihexifenidilo, levodopa, carbidopa, selegilina, deprenilo, andropinirol, apomorfina, benseracida, bromocriptina, budipina, cabergolina, dihidroergocriptina, eliprodilo, eptastigmina, ergolina, pramipexol, galantamina, lazabemida, lisurida, mazindol, memantina, mofegilina, pergolida, pramipexol, propentofilina, rasagilina, remacemida, esferamina, tergurida, entacapona y tolcapona.

Típicamente, cuando el fármaco es un ansiolítico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: meclocualona, medetomidina, metomidato, adinazolam, clordiazepóxido, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxión, amfenidona, azaciclonol, bromisovalum, buspirona, N-caboamoilaspartato cálcico, captodiamina, capurida, carbcloral, carbromal, cloral betaína, encipracina, flesinoxano, ipsapirona, lesopitrón, loxapina, metacualona, metprilona, propanolol, tandospirona, trazadona, zopiclona y zolpidem.

Típicamente, cuando el fármaco es otro analgésico, se selecciona entre uno de los siguientes compuestos: apazona, benzopiperilón, benzidramina, cafeína, clonixina, etoheptacina, flupirtina, nefopam, orfenadrina, propacetamol y propoxifeno.

Típicamente, cuando el fármaco es un cannabinoide, este es tetrahidrocanabinol (p. ej., delta-8 o delta-9).

La expresión "producto de degradación del fármaco" se refiere a un compuesto que resulta de la modificación química de un fármaco. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmica o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis.

La expresión "mediana del diámetro aerodinámico de la masa o MMAD" de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico para el cual la mitad de la masa particulada del aerosol contribuye con partículas con un diámetro aerodinámico mayor que la MMAD y la otra mitad con partículas con un diámetro aerodinámico menor que la MMAD.

La expresión "aerosol estable" se refiere a un aerosol donde la MMAD de sus partículas constituyentes no varía en más del 50% durante un periodo de tiempo establecido. Por ejemplo, un aerosol con una MMAD de 100 nm es estable durante 1 segundo, si 1 segundo de tiempo después tiene una MMAD de entre 50 nm y 150 nm. Preferiblemente, la MMAD no varía en más del 25% durante un periodo de tiempo establecido. Más preferiblemente, la MMAD no varía en más del 20%, 15%, 10% o 5% a lo largo del tiempo.

Dispositivo de aerosolización

El Ejemplo 1 se describe en términos de un experimento in vivo en perros. Sin embargo, el ejemplo se modifica fácilmente para adaptarse a la inhalación en humanos, principalmente aumentando el flujo de aire a su través.

En referencia a las Fig. 1-8, se describirá un primer ejemplo (1) de dispositivo de aerosolización. Como se muestra en la Fig. 1, el dispositivo (1) está conectado de forma operativa a un medidor de flujo (4) (p. ej., un medidor de flujo TSI 4100). Las lecturas del medidor de flujo (4) se introducen en el componente electrónico dentro del bastidor (8) de la Fig. 2. El medidor de flujo (4) se muestra en la Fig. 1 dentro de una línea de puntos que indica la carcasa (10). El controlador del dispositivo (20) incluye un ordenador portátil Chembook nº N30W que tiene un interruptor activador (22) (Fig. 3) y un teclado de National Instruments I/O (modelo Nº SC2345) (no mostrado) que se conecta con el ordenador (20) para controlar el dispositivo (1) y controlar el registro de todos los datos recogidos durante los experimentos. Se ha desarrollado un programa de software para desarrollar estas funciones usando el programa de software Labview de National Instruments.

La conexión entre el dispositivo (1) y el teclado I/O se consigue a través de un cable (p. ej., DB25, no mostrado). Una fuente de alimentación estándar (p. ej. Condor F15-15-A+ no mostrada) administra corriente al dispositivo (1). El controlador de inhalación (30) se usa para controlar la velocidad y el volumen de inhalación a través del dispositivo (1) dentro del perro anestesiado mediante un tubo endotraqueal (34). El controlador (30) tiene un temporizador para mantener la respiración programable, en cuyo extremo se abre la válvula de escape (40) en la línea de escape (42) y se permite que el perro exhale. El filtro (50) en la línea (42) mide la cantidad de gas de combustión y su composición para controlar cualquier fármaco exhalado. La fuente de aire a través de la línea de entrada (54), la válvula de entrada (58), el medidor de flujo (4) y el orificio de entrada (59) es un cilindro de aire comprimido (no mostrado).

Ahora, en referencia a las Fig. 3-5 y 7, una dosis del compuesto (60) se deposita dentro de una lámina delgada de acero inoxidable (64) de modo que el espesor del compuesto (60) es menor de 10 micrómetros. En la mayoría de los casos, el compuesto (60) de deposita preparando una solución del compuesto con un disolvente orgánico. A continuación, esta mezcla se aplica a la hoja sustrato con un sistema de bombeo automático. Como se muestra, el tamaño de la hoja intacta (64) (p. ej., aleaciones 302 ó 304 con un espesor de 0,01 cm (0,004 pulgadas)) es de 1,78 cm por 7,37 cm (0,7 por 2,9 pulgadas) y el área en el que se deposita el compuesto (60) se deposita es de 0,89 cm por 4,06 cm (0,35 por 1,6 pulgadas). Pueden usarse otros materiales para la lámina, aunque el acero inoxidable tiene la ventaja sobre otros materiales como el aluminio de que presenta un valor de conductividad térmica mucho menor, mientras que no se aprecia aumento de la masa térmica. Una conductividad térmica baja es útil porque el calor generado en la lámina (64) debe estar en el área de interés (es decir, la zona de calentamiento/vaporización 70). La lamina (64) debe tener una sección transversal constante, porque de otra forma, la corriente eléctrica inducida por el calentador no será uniforme. La lámina (64) se mantiene en un marco (68), de modo que el borde de salida de la lámina (629 no tiene borde en el elemento deslizante (78) y lo mismo ocurre con el componente (60), una vez mezclado con el aire, se mueve libremente en la dirección de salida como indica la flecha (127) de la Fig. 3. Típicamente, el marco (68) está hecho de un material no conductor que resiste un calor moderado (p. ej., 200ºC) y que no es químicamente reactivo con el compuesto (p. ej., DELRIN AF®, un copolímero de acetal y TEFLON®).

El premontaje (80), mostrado en la Fig. 7, está compuesto del marco (68) que tiene el compuesto (60) de la lámina recubierta (64) montada en el mismo. El premontaje (80) se asegura con un elemento deslizante (78) colocado en cada uno de los extremos cónicos en la línea de salida del marco (68) que chocan contra pequeñas varillas (86) que sobresalen de cada extremo de salida de la lámina (78), como se muestra en la Fig. 7. La lámina (78) es manejada por un motor de velocidad gradual (88), que se muestran en la Fig. 3, que mueve el premontaje (80) el cual contiene el compuesto (60) a lo largo del eje longitudinal del ejemplo 1. Este, alternativamente, mueve la lámina de acero inoxidable (64) a través de un cambo magnético alterno (es preferible que el campo magnético esté configurado dentro de la zona de calentamiento/vaporización 70, mostrada en la Fig. 5, como en este ejemplo de laboratorio). Se usa un toroide de ferrita (90) para dirigir el campo magnético y se coloca por debajo de la lámina (60) (p. ej., aproximadamente a 0,13 cm (0,05 pulgadas) por debajo). Como se muestra en la Fig. 5, el área de calentamiento (70) es aproximadamente de 0,38 cm por 1,02 cm (0,15 por 0,4 pulgadas), con la dimensión menor colocada en la dirección de desplazamiento de izquierda a derecha (es decir, del extremo de entrada al de salida del dispositivo 1) y la dimensión mayor transversal a la dirección de desplazamiento (es decir, la anchura del disposi-
tivo 1).

La lámina (64) funciona tanto como sustrato para el fármaco que se va a administrar al paciente como elemento de calentamiento para la vaporización del fármaco. El elemento de calentamiento (64) se calienta principalmente mediante corrientes parásitas inducidas por un campo magnético alterno. El campo magnético alterno se produce en el toroide de ferrita (90) (p. ej., de la compañía Fair-Rite) con la ranura (94) (p. ej., 0,25 cm (0,10 pulgadas) de anchura), que está envuelto con una espira (98) de alambre magnético de cobre. Cuando una corriente alterna pasa a través de la espira (98), se produce un campo magnético alterno en el toroide de ferrita (90). El campo magnético llena el espacio formado por la ranura (94) y las líneas marginales del campo magnético (100), como se muestra en las Fig. 5 y 6, que se extiende desde el toroide (90). Las líneas marginales del campo magnético (100) interfieren con el elemento de calefacción (64). Cuando se usa un núcleo de ferrita, la frecuencia alterna del campo se limita por debajo de 1 MHz. En este dispositivo, normalmente se utiliza una frecuencia de entre 100 y 300 kHz.

La localización y geometría de las corrientes parásitas determinan cuando se calentará la lámina (64). Puesto que las líneas marginales del campo magnético (100) pasa a través de la lámina (64) dos veces, cuando deja el toroide de ferrita (90) y cuando vuelve, se producen dos anillos de corriente en direcciones opuestas. Uno de los anillos se forma alrededor de las líneas del campo magnético (100) que deja el toroide (90) y el otro anillo se forma alrededor de las líneas del campo magnético (100) que vuelve al toroide (90). Los anillos de corriente solapan directamente sobre el centro de la ranura (94). Puesto que están en direcciones opuestas, se suman uno al otro. Por tanto, el mayor efecto de calentamiento se produce sobre el centro de la ranura (94).

La lámina (78) y sus contenidos se alojan en el conducto para el aire (102) formado por la sección superior del conducto para el aire (104) y la sección inferior del conducto para el aire (108) mostradas en las Fig. 3. La sección superior del conducto para el aire (104) es extraíble y permite la inserción del elemento deslizante (78), el premontaje (80) y la lámina (64). La sección inferior del conducto para el aire (108) se monta en la parte superior del bastidor (8) que aloja el componente electrónico (no mostrado), el generador del campo magnético (110), el motor de velocidad gradual (88) y los sensores de posición (no mostrados). En referencia de nuevo a la Fig. 1, montados en la sección superior del conducto para el aire (104) se encuentra un paso en la línea de entrada (120) y un orificio de entrada (59) que conecta la sección superior de la vía aérea (104) con el medidor de flujo (4). Las lecturas del medidor de flujo (4) alimentan al componente electrónico alojado en el bastidor (8). Adicionalmente, en el extremo de la línea de salida del paso de aire (102), la salida (124) se conecta con una boquilla (126). Durante la administración del compuesto (60) al perro, cuando se conecta al sistema, el aire es forzado a través de la línea de entrada (54), el medidor de flujo (4), el conducto para el aire (102) y la salida (124) en el perro.

Adicionalmente, se localiza un pirómetro al final de la línea TC2 (130) dentro del conducto para el aire (102) y se usa para medir la temperatura de la lámina (64). Debido a la geometría específica del ejemplo z mostrado en las Fig. 1-7, la lectura de la temperatura de la lamina (64) se toma después de la zona de calentamiento (70). Es necesario el calibrado de las oscilaciones térmicas entre la zona de calentamiento (70) y el área de medida.1-1-7, la lectura de la temperatura de la lámina (64) se toma después de la zona de calentamiento (70). Es necesario el calibrado de las oscilaciones térmica entre la zona de calentamiento (70) y el área de medida. Los datos de temperatura se recogen y usan para el control y verificación de la calidad y no para controlar ningún parámetro de calentamiento. Un segundo sensor de temperatura se localiza al final de la línea TC1 (132) en la salida (124), y se usa para controlar la temperatura del aire administrado al perro.

En un ejemplo preferido del dispositivo experimental, el bloque extraíble (140), montado sobre la sección superior del conducto para el aire (104), restringe el área transversal del conducto para el aire (102) y proporciona una geometría mixta específica de la misma. En este ejemplo preferido, el conducto para el aire (140) baja el techo del conducto para el aire superior (104) (p. ej. dentro de 0,1 cm (0,04 pulgadas) con respecto a la lámina 64. Adicionalmente, el bloque (140) contiene tabiques (p. ej., 31 varillas de acero de 0,1 cm (0,04 pulgadas) de diámetro, no mostradas). Las varillas se orientan perpendicularmente a la lámina y se extienden de la parte superior de la sección superior del conducto para el aire (104) a una pequeña distancia de la lámina (p. ej., 0,01 cm (0,004 pulgadas). Las varillas se colocan según un patrón en zig zag y tienen extremos afilados en forma de cuadrado, que pueden producir turbulencias cuando el aire para alrededor de los mismos. Esta turbulencia asegura una mezcla completa de los compuestos evaporados con el aire que pasa a través del dispositivo.

Un segundo ejemplo (150) de dispositivo de aerosolización, en el cual el área transversal también se restringe a lo largo del área de mezcla de gas/vapor, se describirá en referencia a la Fig. 9. En este ejemplo, el tubo de Venturi (152) dentro de la carcasa (10) que tiene una entrada (154) y una salida (156) incluye una sección mínima (158) entre la entrada (154) y la salida (156), que se usa para restringir el flujo de gas a través del tubo de Venturi (152). Adicionalmente, se diseña un controlador (160) para controlar el flujo de aire que para a través de una válvula (164) en base a las lecturas del termopar 168 de la temperatura del aire, que puede controlarse mediante el calentador
(166).

El bloque (140) se localiza directamente sobre la zona de calentamiento (70) y crea una zona de calentamiento/vaporización/mezcla. Antes de iniciar la generación del aerosol, el elemento deslizante (78) está en posición en la línea de salida. Entonces, el elemento deslizante (78) con su contenido se desplaza en la línea de salida dentro de esta zona de calentamiento/vaporización/mezcla (70) mientras se aplica energía a la lámina (64) mediante el sistema de calentamiento inductivo descrito en detalle a continuación

El dispositivo está equipado opcionalmente con un dispositivo de aviso. Una de las múltiples funciones del dispositivo de aviso es alertar al operador del dispositivo de que no se está evaporando el compuesto o lo está haciendo de forma inapropiada. El dispositivo de aviso también puede usarse para alertar al operador de que la velocidad de flujo de aire está por encima de un rango deseado. En la Fig. 6 se incluye un diagrama esquemático que muestra un tercer ejemplo de un dispositivo de aerosolización de mano (180). Como se muestra, el dispositivo (180) incluye muchos de los componentes del dispositivo (150), descrito anteriormente, e incluye adicionalmente un dispositivo de alerta (170). Durante el uso del dispositivo (180) en el cual la velocidad de inhalación del paciente controla la velocidad del flujo del aire, señal a partir de la cual el dispositivo de alerta (170) podría alertar al paciente para que ajuste la velocidad de inhalación al rango deseado. En este caso, el controlador (160) podría conectarse al dispositivo de alerta (170), para enviar la señal necesaria de que el flujo de aire no se encuentra dentro del rango deseado.

El circuito conductor de inducción (190) mostrando en la Fig. 8 se usa para conducir el dispositivo del elemento de inducción-calentamiento (1). La finalidad del circuito (190) es producir una corriente alterna en la espira conductora (98) envuelta alrededor del núcleo de ferrita (90). El circuito (190) consta de dos transistores de canal P (200) y dos transistores MOSFET de canal N (202) dispuestos en una configuración de puente. Los transistores MOSFET (200) y (202) conectados al generador de impulsos rítmicos (219) se encienden y apagan por pares mediante el circuito flip flop de tipo D (208) mediante el circuito conductor del transistor MOSFET (210). El slip flop de tipo D (208) está conectado para producir la salida Q flip flop y cambiar alternativamente el estado del flanco ascendente de la señal de generación de sincronía. Un par de transistores MOSFET (200) se conectan a la salida Q del flip flop de tipo D (208) y el otro par (202) se conecta a la salida no Q del flip flop (208). Cuando Q es elevado (5 voltios), se produce una conexión de baja impedancia entre la fuente de alimentación de corriente continua (no mostrado), la espira conductora de combinación en serie (98) y el condensador a través del par de transistores MOSFET (200) controlados por la salida Q. Cuando se cambia el estado del flip flop de tipo D (208) y la salida no Q es alta, se revierte la conexión de baja impedancia desde la fuente de alimentación a la espira conductora de combinación en serie (98) y el condensador 220. Puesto que el flip flop (208) cambia en estado del flanco ascendente de la señal de generación de sincronía son necesarios dos cambios flip flop para completar un ciclo de funcionamiento del elemento de inducción-calentamiento. La señal de generación de sincronía típicamente se establece al doble de la frecuencia resonante de la espira conductora de combinación en serie (90) y del condensador (220). La frecuencia de la señal de sincronía puede establecerse manual o automáticamente.

Un segundo ejemplo (150) de dispositivo de aerosolización, en el cual el área transversal también se restringe a lo largo del área de mezcla de gas/vapor, se describirá en referencia a la Fig. 9. En este ejemplo, el tubo de Venturi (152) dentro de la carcasa (10) tiene una entrada (154) y una salida (156) incluye una sección mínima (158) entre la entrada (154) y la salida (156), que se usa para restringir el flujo de gas a través del tubo de Venturi (152). Se diseña un controlador 160 para controlar el flujo de aire que pasa a través de una válvula (164) en base a las lecturas del termopar (168) de la temperatura del aire como resultado del calentador (166).

Un cuarto ejemplo (300) de un dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a las Fig. 10 y 11. Una corriente de gas se hace pasar por el interior de un tubo de pared delgada (302) que presenta un recubrimiento (310) del compuesto (60) en su interior. El caudal de la corriente de gas se controla mediante la válvula (314). El dispositivo del ejemplo (300), como en otros casos, permite un calentamiento rápido usando un sistema de calentamiento resistivo (320) mientras que se controla la dirección de flujo del compuesto evaporado. Después de activar el sistema de calentamiento (320) con un accionador (330), la corriente pasa a lo largo del tubo (302) en la zona de calentamiento/vaporización (340) mientras que el gas portador (p. ej., aire, N_{2} y similares) se hace pasar a través del tubo (302) y se mezcla con el vapor resultante.

La Fig. 12 muestra un sistema de calentamiento alternativo al sistema de calentamiento resistivo (320) utilizado en conexión con el cuarto ejemplo. En este caso, el sistema de calentamiento inductivo (350) consta de diversas ferritas (360) que conducen el flujo magnético que evapora el compuesto (310).

La Fig. 13 muestra una variación del ejemplo cuarto en el que el reductor de flujo (370) se monta dentro de un tubo de pared delgada (302) mediante un soporte (374) dentro de la carcasa (no mostrada) para aumentar el flujo de gas de mezcla a lo largo de la superficie del compuesto (310).

Un quinto ejemplo (400) de un dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a la Fig. 14. Para este ejemplo, el compuesto (60) se coloca dentro del recipiente expandible (402) (p. ej., un bolsillo metálico) y se calienta mediante un calentador de resistencia (406), que se activa mediante un accionador (410) como se muestra en la Fig. 14. El compuesto evaporado formado es forzado dentro del recipiente (420) a través del paso de salida (440) y se mezcla con el gas que fluye a través del tubo (404). Cuando es necesario, se llevan a cabo pasos adicionales para excluir o retrasar la descomposición del compuesto (60). Uno de estos pasos es la eliminación o reducción del oxígeno alrededor de (60) durante el periodo de calentamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, sellando el pequeño recipiente que alberga en su interior una atmósfera inerte.

Un sexto ejemplo (500) de un dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a la Fig. 15. El compuesto (60) se coloca en una atmósfera inerte o al vacío en un recipiente (502) dentro de la carcasa (10) y se calienta mediante un calentador de resistencia (504) tras ser activado por un accionador (508) como se muestra en la Fig. 15. Una vez que el compuesto (60) se ha evaporado, puede ser inyectado a continuación a través de un paso de salida (510) dentro de la corriente de aire que pasa a través del tubo (520).

La Fig. 16 muestra una variación del dispositivo (500) en el que un ventilador (530) hace recircular la atmósfera inerte sobre la superficie del compuesto (60). El gas inerte de un cilindro de gas comprimido (no mostrado) entre a través de la entrada (540) y de la válvula unidireccional (550) y sale a través del paso de salida 510 al interior del tubo (502).

Un séptimo ejemplo (600) de un dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a la Fig. 17. Un compuesto (no mostrado), como el compuesto (60) descrito anteriormente, se deposita sobre un sustrato en forma de partículas discretas (602) (p. ej., óxido de aluminio (alúmina), sílice, sílice recubierto, carbono, grafito, tierra de diatomeas y otros materiales de empaquetado utilizados normalmente en cromatografía de gases). Las partículas recubiertas se colocan dentro del primer tubo (604), se emparedan entre los filtros (606) y (608) y se calientan mediante un calentador de resistencia (610), que se activa mediante un accionador (620). El vapor resultante del tubo (604) se combina con el aire o con otro gas que pasa a través del segundo tubo (625).

La Fig. 18 muestra una variación del dispositivo (600) en el cual el calentador de resistencia (630) calienta el aire antes de pasar a través del primer tubo (604) y sobre las partículas discretas (602).

Un octavo ejemplo (700) de dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a la Fig. 19. El compuesto (60) se deposita dentro de una cámara (710) y se calienta mediante un calentador de resistencia (715), que se activa mediante un accionador (720). Tras el calentamiento, parte del compuesto (60) se evapora e impulsa hacia la cámara (710) mediante el paso de un gas inerte introduciéndose en la carcasa (10) a través de la entrada de gas inerte (725) y de la válvula (728) a lo largo de la superficie del compuesto. La mezcla de gas inerte y compuesto evaporado pasa a través del paso (730) y, a continuación, se mezcla con un gas que pasa a través del tubo (735).

Un noveno ejemplo (800) de dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a la Fig. 20. Un sustrato térmicamente conductivo 802 se calienta mediante un calentador de resistencia (810) en el extremo de la línea de salida del tubo (820), y se permite que la energía térmica se desplace junto con el sustrato (802). Este produce, cuando se observa en una localización en particular, una velocidad de calentamiento que viene determinada por las características del sustrato térmicamente conductivo. Variando el material y su área transversal, fue posible controlar la velocidad de calentamiento. El calentador resistivo se encuentra incrustado en uno de los extremos del sustrato (802). Sin embargo, puede estar incrustado en ambos extremos, o en diversas posiciones a lo largo del sustrato y seguir permitiendo que el gradiente de temperatura se mueva a lo largo del portador y/o del sustrato.

Un décimo ejemplo (900) de un dispositivo de aerosolización se describirá en referencia a las Fig. 21 y 22. El aire se canaliza a través de una pantalla de malla metálica fina (902) sobre la cual se deposita el fármaco. La pantalla (902) se coloca a través del paso de aire (910) (p. ej., construido a partir de un tubo de vidrio de 18 mm). Las dos caras de la pantalla están conectadas eléctricamente a condensadores cargados (920) mediante un rectificador de silicio controlado (SCR) (922) para obtener un circuito. Se calcula la carga del condensador y se establece como valor al cual, cuando el accionador (930) cierra el SCR (922), la energía del condensador (920) se transforma en la elevación de temperatura deseada en la pantalla (902).

Consideraciones generales

El dispositivo descrito en este documento utiliza un flujo de gas (p. ej., aire) a través de la superficie de un compuesto (60) para arrastrar moléculas evaporadas. Este proceso hace que la vaporización se oponga a la condensación y, por tanto, permite la formación del aerosol a temperaturas relativamente moderadas. Por ejemplo, la nicotina (1 mg. bp 247ºC/745 mm), se evapora en menos de 2 segundos a aproximadamente 130ºC en un dispositivo de la presente invención. De forma similar, el fentanilo (bp > 300ºC/760 mm) se evapora a aproximadamente 190ºC en cantidades de hasta 2 mg.

La pureza de un aerosol producido usando un dispositivo como el descrito en este documento se potencia limitando el tiempo durante el que dicho compuesto (60) se expone a temperaturas elevadas. Esto se consigue calentando rápidamente una película fina del compuesto que se va a evaporar. A continuación, los vapores se enfrían inmediatamente tras entrar en una corriente de gas portador.

Típicamente, el compuesto (60) se somete a una elevación de temperatura de al menos 1.000ºC/segundo. En determinados casos, el compuesto se somete a un aumento de temperatura de al menos 2.000ºC/segundo, 5.000ºC/segundo, 7.500ºC ó 10.000ºC/segundo. Se facilita una rápida elevación de la temperatura dentro del compuesto cuando está recubierto por una fina película (p. ej., de menos de 10 \mu, 5 \mu, 4 \mu, 3 \mu, 2 \mu o 1 \mu de espesor). El compuesto es centesimal recubierto como una película entre 10 \mu y 10 mm, 5 \mu y 10 nm, 4 \mu y 10 nm, 3 \mu y 10 nm, 2 \mu y 10 nm o, incluso de 1 \mu a 10 nm de espesor.

Las elevaciones rápidas de la temperatura y los recubrimientos finos aseguran que los compuestos se evaporan sustancialmente en un corto espacio de tiempo. Típicamente, una cantidad mayor de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg o 1 mg de un compuesto se evapora en menos de 100 milisegundos desde el inicio del calentamiento. La mayoría de las veces, la misma cantidad de compuesto se evapora en menos de 75 milisegundos, 50 milisegundos, 25 milisegundos o 10 milisegundos desde el inicio del calentamiento.

Entre los ejemplos de compuestos que se benefician de un calentamiento rápido en un dispositivo de la presente invención se incluyen la sustancia lipófila nº 87 y el fentanilo. La sustancia lipófila nº 87 se degradaba en más del 90% cuando se calentaba a 425ºC durante 5 minutos, pero sólo el 20% cuando la temperatura se reducía a 350ºC. La degradación de la sustancia se reducía adicionalmente a aproximadamente el 12% cuando el tiempo de calentamiento se reducía a 30 segundos y a menos del 2% a 10-50 milisegundos. Una muestra de fentanilo se degradaba por completo cuando se calentaba a 200ºC durante 30 segundos y sólo se degradaba el 15-30% cuando se calentaba durante 10 milisegundos. La vaporización de fentanilo en el dispositivo 1 inducía una degradación menor del 0,1%.

La Fig. 23 es una gráfica de los datos teóricos calculados a partir de un modelo matemático. Consulte "Aerosol Technology" W. C. Hinds, segunda edición 1999. Wiley, Nueva York. Muestra el tiempo en segundos para que la concentración en número de un aerosol se agregue a la mitad de su valor original en función de la concentración de partículas. Por ejemplo, una dosis evaporada de 1 mg de un compuesto con un peso molecular de 200 que se mezcla con 1 litro de aire tendrá aproximadamente 3 x 10^{8} moléculas (partículas) en el litro. Esto da lugar a una concentración en número de 3 x 10^{15}/cc. Extrapolando de la Fig. 23, puede observarse que son necesarios menos de 10 milisegundos para que el numero de partículas se reduzca a la mitad en este ejemplo. Por tanto, para asegurar la mezcla uniforme de un compuesto evaporado, la mezcla debe producirse en un espacio de tiempo muy corto. La Fig. 23 también muestra que cuando la concentración en número de la mezcla se aproxima a 10^{9} partículas/cc, el tamaño de la partícula es "estable" para el objetivo de administrar el fármaco mediante inhalación.

La Fig. 23 corresponde a un aerosol que tiene un coeficiente de coagulación (K) de 5 x 10^{-16} metros^{3}/segundo. Este valor de K se corresponde con un tamaño de partícula de 200 nm. Cuando cambia el tamaño de la partícula, también cambia su valor K. En la Tabla 1 siguiente se proporcionan los valores de K para diversos tamaños de partícula. Conforme aumenta K, se reduce el tiempo necesario para que el aerosol se agregue de un tamaño de partícula en concreto a un tamaño de partícula más grande. Como puede observarse en la Tabla 1 y en la Fig. 24, cuando la partícula está en el intervalo de 10 nm a 100 nm, el efecto de un cambio en el valor de K tiende a acelerar el proceso de coagulación hacia el tamaño de 100 nm.

TABLA 1

1

Cuando se crea un aerosol de un tamaño de partícula determinado la proporción entre la masa del compuesto evaporado y el volumen de gas mezclado es la condición controlada. Cambiando esta proporción, puede manipularse el tamaño de la partícula (véase la Fig. 29). Sin embargo, no todos los compuestos ni todos los gases, en la misma proporción, darán lugar a la misma distribución del tamaño de partícula (DTP). Deben conocerse otros factores para poder predecir con exactitud el tamaño de partícula resultante. Ejemplos de algunos de estos factores son la densidad, polaridad y temperatura de un compuesto. Adicionalmente, si el compuesto es hidrófilo o hidrófobo afectará al tamaño final de la partícula, ya que este factor afecta a la tendencia de un aerosol a crecer tomando agua del ambiente que le rodea.

Para simplificar la técnica utilizada en la predicción del tamaño de partícula resultante, deben hacer las siguientes suposiciones:

1.: El compuesto no es polar (o tiene una polaridad débil).

2.: El compuesto es hidrófobo o hidrófilo con un gas de mezcla que es seco.

3.: El aerosol resultante está, o se aproxima, a una temperatura y presión estándares.

4.: El coeficiente de coagulación es constante durante el intervalo de tamaño de la partícula y, por tanto, la concentración en número que predice la estabilidad del tamaño de partícula es constante.

En consecuencia, se tendrán en consideración las siguientes variables para predecir el tamaño de la partícula resultante:

1.: La cantidad (en gramos) de compuesto evaporado.

2.: El volumen de gas (en cc) que se mezcla con el compuesto evaporado.

3.: La concentración en número "estable" de partículas/cc.

4.: La desviación estándar geométrica (DEG) del aerosol.

Cuando la DEG es menor de 1, todos los tamaños de partícula son el mismo tamaño y, por tanto, el cálculo del tamaño de partícula se convierte en una cuestión de dividir la masa del compuesto entre el número de partículas dadas por la concentración en número y, a partir de aquí, se calcula el diámetro del tamaño de partícula usando la densidad del compuesto. Sin embargo, el problema se hace diferente si la DEG es distinta a 1. Si un aerosol cambia de una DEG de 1 a una DEG de 1,35, aumentará la mediana del diámetro de la masa (MMD). La MDD es el punto de equilibrio en el cual hay tanta masa de material en forma de partículas de diámetro más pequeño como en forma de partículas de diámetro más grande. Puesto que la masa total no cambia cuando cambia la DEG, y puesto que hay partículas grandes y pequeñas, la MMD debe hacerse más grande cuando aumenta la DEG, ya que la masa de una partícula se eleva al cubo de su diámetro. Por tanto, de hecho, las partículas más grandes tienen más peso y las MMD se hacen más grandes para "equilibrar" las masas.

Para determinar el efecto de un cambio en la DEG, puede empezarse con la fórmula de masa por unidad de volumen de un aerosol determinado A con MMD, DEG, densidad y concentración en número conocidas. La fórmula procede de "The Mechanics of Inhaled Pharmaceutical Aerosols" (2001, Academic Press) de Finlay. La Formula 2.39 establece que la masa por unidad de volumen de un aerosol es:

100

Donde:

\rho= densidad en g/cc

n = concentración en número de partículas/cc

MMD = mediana del diámetro de la masa (en cm)

\sigma_{g} = DEG

M = masa por unidad de volumen del aerosol en g/cc.

Si el cambio en la MMD se considera como un cambio en el aerosol de una DEG a otra, mientras que la densidad, la concentración en número y la masa siguen sin cambios, puede establecerse la siguiente equivalencia:

101

simplificando:

102

O

103

Si se establece la DEG del caso 1 a 1,0 entonces:

104

y, por tanto:

105

o:

106

Es ventajoso calcular el cambio en la MMD en función de los cambios en la DEG. Resolviendo MMD_{2} como función de MMD_{1} y la nueva DEG_{2} se obtiene:

107

Para calcular la MMD, se divide la masa del compuesto entre el número de partículas y, a continuación se calcula su diámetro usando la densidad del compuesto.

108

Donde:

C= masa del compuesto en gramos

\rho= densidad en gm/cc (como anteriormente)

N= concentración en número de partículas/cc (como anteriormente)

V= volumen del gas mezclado en cc.

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La inserción de MMD_{1} en la ecuación anterior da lugar a:

109

medido en centímetros.

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Puede calcularse una MMD resultante a partir de la concentración en número, la masa del compuesto, la densidad del compuesto, el volumen del gas de mezcla y la DEG del aerosol.

La velocidad de evaporación depende del tamaño de partícula que se desee crear. Si el tamaño de la partícula está dentro del intervalo de 10 nm a 100 nm, entonces, el compuesto, una vez evaporado, puede mezclarse, en la mayoría de los casos, dentro del mayor volumen posible de aire. Este volumen de aire se determina a partir de la fisiología pulmonar y puede asumirse que tiene un límite superior razonable de 2 litros. Si el volumen de aire está limitado por debajo de 2 litros (p. ej., 500 cc), se formarán partículas demasiado grandes a no ser que la dosis sea extremadamente pequeña (p. ej., menos de 50 \mug).

En el intervalo de 10 nm a 100 nm, son posibles dosis de 1-2 mg. Si esta dosis se mezcla con 2 litros de aire, que se inhalarán en 1-2 segundos, la velocidad de vaporización requerida y deseada está dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a 2 mg/segundo.

El primer ejemplo mostrado en la Fig. 1 es el dispositivo básico a través del cual se han demostrado en el laboratorio los principios citados anteriormente Este dispositivo se describe en detalle en los Ejemplos.

En el segundo ejemplo mostrado en la Fig. 9, el uso de una sección transversal reducida del conducto para el aire aumenta la velocidad del aire a través de la superficie del compuesto a aproximadamente 10 metros/segundo. Si la mezcla completa tiene que realizarse en 1 milisegundo, entonces la distancia que el gas y la mezcla evaporada han de atravesar para lograr una mezcla completa no deber ser mayor de 10 milímetros. Sin embargo, es más deseable que se produzca la mezcla completa antes de que el compuesto se agregue a un tamaño mayor, entonces es deseable una distancia de mezcla mayor, típicamente, de aproximadamente 1 milímetro o menor.

En el cuarto ejemplo que se muestra en las Fig. 10-13, se genera un aerosol que tiene partículas con una MMAD en el intervalo de 10 nm a 100 nm permitiendo que el aire pase sobre una delgada película del compuesto durante el proceso de calentamiento. Esto permite que el compuesto se evapore a una temperatura más baja debido a la disminución de la presión parcial del compuesto próximo a la superficie de la película.

El quinto ejemplo mostrado en la Fig. 14, el sexto ejemplo mostrado en las Fig. 15 y 16 y el octavo ejemplo mostrado en la Fig. 19 resuelven el problema de determinados compuestos que reaccionan rápidamente con el oxígeno a temperaturas elevadas. Para resolver este problema, el compuesto se calienta en un recipiente expansible (ejemplo cuarto), en un pequeño recipiente mantenido al vacío o que contiene una pequeña cantidad, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml, de un gas inerte (quinto ejemplo). Una vez que el compuesto se ha evaporado y se mezcla con un gas inerte, mientras la mezcla gaseosa se mantiene a una temperatura suficiente para mantener el compuesto en su estado evaporado, la mezcla gaseosa se inyecta a continuación en una corriente de aire. El volumen de gas inerte también puede recircular sobre la superficie del compuesto calentado para ayudar a su evaporación como se muestra en la Fig. 16. En el séptimo ejemplo, el compuesto se introduce en el gas como un vapor puro. Esto supone la evaporación del compuesto en un horno o en otro recipiente y, a continuación, la inyección del vapor dentro de una corriente de aire o de otro gas a través de una o más boquillas de mezcla.

En el sexto ejemplo que se muestra en las Fig. 17-18, el gas pasa a través de un primer tubo y sobre las partículas discretas del sustrato, teniendo una proporción mayor entre el área superficial y la masa, y recubierto con el compuesto. Las partículas se calientan como se muestra en la Fig. 17 para evaporar el compuesto, o se calienta el gas y este gas caliente evapora el compuesto como se muestra en la Fig. 18. La mezcla gaseosa del primer tubo se combina con el gas que pasa a través del segundo tubo para enfriar rápidamente la mezcla antes de administrarlo a un paciente.

El octavo ejemplo mostrado en la Fig. 20 es un dispositivo de gradiente térmico similar al dispositivo 1 utilizado en los experimentos de laboratorio. Este ejemplo también tiene una zona de calentamiento movible sin ninguna otra parte movible, que se consigue estableciendo un gradiente de calor que atraviesa de un extremo del dispositivo al otro a lo largo del tiempo. Como la zona de calentamiento se mueve, las porciones expuestas del compuesto se calientan y evaporan de forma secuencial. De esta forma, el compuesto evaporado puede introducirse en una corriente de gas a lo largo del tiempo.

El noveno ejemplo mostrado en las Fig. 21-22 es el dispositivo de pantalla y es el preferido para la generación de aerosoles que contienen partículas con una MMAD mayor de 100 nm. En este ejemplo, el aire se canaliza a través de una pantalla de malla fina sobre la cual se ha depositado el fármaco que se va a administrar al paciente.

Los ejemplos anteriores pueden crear aerosoles sin una degradación significativa del fármaco. Esto se consigue mientras se mantiene una velocidad de vaporización necesaria para controlar el tamaño de partícula empleando un ciclo de calentamiento de corta duración. Se establece un flujo de aire sobre la superficie del compuesto de modo que cuando el compuesto se caliente y alcanza la temperatura a la que la vaporización es posible por primera vez, los vapores del componente resultante se enfriarán inmediatamente con el aire. En los ejemplos preferidos, esto se consigue extendiendo el aumento de velocidad y la región de mezcla sobre un área que es mayor que la región de la zona de calentamiento. Como resultado, no es necesario el control preciso de la temperatura ya que el compuesto se evapora en el momento en que alcanza su temperatura de vaporización. Adicionalmente, puesto que la mezcla también ocurre en el punto de vaporización, se consigue rápidamente el enfriamiento tras dicha vaporización.

La aplicación de la presente invención a la administración de un fármaco de inhalación para humanos debe tener en cuenta las limitaciones del cuerpo humano y la fisiología respiratoria. Se han realizado muchos estudios de la deposición de partículas en el pulmón en los campos de la salud pública, toxicología ambiental y seguridad de la radiación. La mayoría de los modelos y de los datos recogidos in vivo de estos estudios se refieren a la exposición de personas a aerosoles distribuidos homogéneamente en el aire que respiran, donde el paciente no hace nada activamente para minimizar o maximizar la deposición de las partículas en el pulmón. Los modelos de la Comisión Internacional sobre Protección Radiológica (ICRP) son ejemplos de esto (véase James AC, Stahlhofen W, Rudolph G, Egan MJ, Nixon W, Gehr P. Briant JK, The respiratory tract deposition model proposed by the ICRP Task Group, Radiation Protection Dosimetry, 1991; vol. 38: págs. 157-168).

Sin embargo, en el campo de la administración de fármacos en aerosol, se indica al paciente que respire de modo que se maximice la deposición del fármaco en el pulmón. Este tipo de respiración normalmente supone una exhalación completa después de inhalar profundamente varias veces dentro de un intervalo de flujo de aire de inhalación prescrito, p. ej., de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 litros/minuto, seguido de varios segundos de contener la respiración. Además, idealmente, el aerosol no se distribuye uniformemente en el aire que se empieza a inhalar, sino se carga en la parte temprana de la respiración como un bolo de aerosol, seguido de un volumen de aire limpio de modo que el aerosol se establece en los alveolos y fluye hacia fuera desde las vías respiratorias conductoras, bronquios y tráquea mediante el volumen de aire limpio que sigue. Una respiración profunda típica de un adulto humano tiene un volumen de aproximadamente 2 a 5 litros. Para asegurar una administración reproducible en la población completa de pacientes adultos, la administración del bolo del fármaco debe completarse más o menos en los primeros 1-1½ litros de aire inhalado.

Como resultado de las limitaciones de la administración del fármaco de inhalación en humanos, el compuesto debe evaporarse en un tiempo mínimo, preferiblemente no mayor de 1 a 2 segundos. Como se ha descrito previamente, también es ventajoso mantener la temperatura de vaporización en un mínimo. Para que un compuesto se evapore en 2 segundos o menos y para que la temperatura se mantenga al mínimo, debe producirse un movimiento rápido de aire, en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 litros/minuto, a lo largo de la superficie del compuesto.

Los parámetros siguientes son óptimos para su uso en un dispositivo como el descrito en este documento, debido a la fisiología pulmonar humana, los parámetros físicos del crecimiento de la partícula y la química física de los compuestos deseados.

(1) El compuesto debe evaporarse en aproximadamente 1 a 2 segundos para la creación de partículas dentro del intervalo ultrafino.

(2) El compuesto debe elevarse a la temperatura de vaporización lo más rápidamente posible.

(3) El compuesto, una vez evaporado, debe enfriarse lo más rápidamente posible.

(4) El compuesto debe elevarse a la temperatura máxima durante un tiempo mínimo para minimizar la degradación.

(5) El aire u otro gas debe moverse rápidamente a lo largo de la superficie del compuesto para alcanzar la velocidad de vaporización máxima.

(6) El calentamiento del aire o de otro gas debe mantenerse a un mínimo, es decir, un aumento de temperatura no mayor de aproximadamente 15ºC por encima de la temperatura ambiente.

(7) El compuesto debe mezclarse con el aire y otro gas a una velocidad reproducible para obtener un tamaño de partícula reproducible y repetible.

(8) Como la velocidad del gas aumenta a lo largo del compuesto que se está evaporado, debe disminuir el área transversal del dispositivo. Adicionalmente, si aumenta el área superficial del compuesto aumenta el calentamiento del gas.

Los parámetros del diseño para uno de los ejemplos mostrados en las Fig. 2-5, 7 y 8 son el resultado de cumplir y equilibrar los requisitos en conflicto enumerados anteriormente. Un requisito especialmente importante para un aerosol que contiene partículas con una MMAD entre 10 nm y 100 nm es que un compuesto, aunque necesita evaporarse en un periodo de tiempo de menos de un segundo, también necesita que cada porción del compuesto se exponga a un periodo de calentamiento que sea lo más breve posible. En este ejemplo, el compuesto se deposita sobre un sustrato laminar y se aplica un campo magnético alterno sobre el sustrato laminar, calentando el sustrato de modo que el compuesto se evapore de forma secuencial en un periodo de no más de aproximadamente un segundo. Debido a la acción de barrido del campo magnético, cada segmento del compuesto tiene un tiempo de calentamiento que es mucho menor de un segundo.

En el ejemplo destacado directamente arriba, el compuesto está colocado sobre una fina lámina metálica. En uno de los ejemplos descritos a continuación, se usó acero inoxidable (aleaciones 302, 304 ó 316) cuya superficie se trató para obtener una textura rugosa. Pueden usarse otros materiales laminares, aunque es importante que la superficie y textura del material sea tal que se "empape" del compuesto cuando este se encuentre en su fase líquida, de otra forma es posible que el compuesto líquido se "apelotone", lo que podría hacer que fracase el diseño del dispositivo y cambien significativamente los parámetros de volatilización. Si el compuesto líquido se "apelotona", puede que el compuesto se desprenda y sea arrastrado por el flujo del aire sin haberse evaporado. Esto induce la administración de un tamaño de partícula no controlado ni deseado.

El acero inoxidable presenta ventajas sobre materiales como el aluminio, ya que tiene un valor de conductividad térmica más bajo, sin aumento apreciable de la masa térmica. La baja conductividad térmica es útil ya que es necesario que el calor generado por el proceso permanezca en el área inmediata de interés.

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Ejemplos

Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente el procedimiento y los diversos ejemplos de la presente invención. Estos ejemplos tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar en modo alguno el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1 Resultados in vivo usando el ejemplo 1

En este ejemplo, se diseño el modelo del ejemplo 1 para administrar una dosis experimental de fentanilo de entre 20 \mug y 500 \mug, en un intervalo de tamaños de partícula ultrafinos, en aproximadamente 800 cc de aire a un perro de 10 kg de peso. El volumen pulmonar de cada perro en experimentación era de aproximadamente 600-700 cc y el dispositivo se diseñó para administrar el compuesto al pulmón en la primera mitad de la inhalación. Debido al valor de estos parámetros, el dispositivo 1 en este experimento puede considerarse un dispositivo a escala ¼ para la administración de una dosis a un ser humano. Se considera que escalar el dispositivo para trabajar con personas supondrá principalmente aumentar el flujo de aire que pasa a través del dispositivo. El periodo de tiempo de introducción del compuesto en la zona de calentamiento/vaporización/mezcla se estableció de modo que el compuesto se evaporara en un volumen de aire que fuera adecuado tanto para el volumen requerido por la anatomía pulmonar del perro (600-700 cc) como para el volumen necesario para controlar la proporción de compuesto en el aire.

A continuación se recoge la secuencia de acontecimientos que tuvo lugar durante cada operación:

1. Al inicio del funcionamiento, el operador activó el controlador de inhalación (30) para empezar a controlar los datos del transductor de presión (240) y del medidor de flujo de entrada (4).

2. El controlador (30) indicó al controlador (20) que iniciara el ejemplo 1 y empezara a recoger datos de los dos sensores de temperatura y del medidor de flujo (4).

3. Después de un retraso programado previamente, el ejemplo 1 inició la generación del aerosol. (Nota: se produjo un retraso de aproximadamente 0,4 segundos entre el inicio del controlador 30 y el inicio de la generación del aerosol).

4. Después de un retraso preprogramado independiente (de la señal desencadenante original), el controlador (30) abrió la válvula de entrada (58) para iniciar la inhalación forzada en un perro en experimentación.

5. El ejemplo 1 completó la generación del aerosol durante la inhalación.

6. El controlador (30) controló el medidor de flujo (4) y el transductor de presión (240) a lo largo de la inhalación y cerró el flujo de la válvula de entrada (58) cuando se alcanzó un volumen o presión previamente especificados. (Nota: la presión especificada previamente es una característica de seguridad para prevenir lesiones en el animal. La terminación de la respiración en el volumen previamente especificado es el suceso deseable del experimento).

7. Después de mantener la respiración (5 segundos), se abrió la válvula de escape (40) y se permitió que el perro exhalara.

8. El aerosol exhalado se atrapó en un filtro de escape (40) para su análisis posterior. El controlador (30) registró los siguientes valores: volumen dispensado, presión terminal, duración del pulso de aire y flujo medio. El controlador (20) registraba continuamente con una resolución de milisegundos la velocidad del flujo de entrada, la velocidad del flujo de escape, la temperatura de la lámina, la temperatura de la boquilla, la posición del elemento deslizante, el tiempo de encendido/apagado del calentador y otros parámetros eléctricos internos de diagnóstico.

Tres perros hembras de raza Beagle y peso similar recibieron fentanilo a dosis intravenosa en bolo de 100 \mug. Las mismas perras recibieron fentanilo UF para inhalación (100 \mug convertidos en aerosol y administrados como dos activaciones sucesivas del dispositivo 1, que contenían aproximadamente 50 \mug base de fentanilo) con un tamaño de partícula de 80 nm (MMAD). El aerosol se administró a las perras anestesiadas a través del sistema esquemáticamente representado en la Fig. 1, con un volumen de administración objetivo de 600-700 ml de aire, seguido de contener la respiración durante 5 segundos. Tras la administración, se obtuvieron muestras de plasma para análisis farmacocinético a diversos puntos temporales de 2 min a 24 h. Se recuperó y midió El fentanilo que permanecía en el dispositivo 1. Las concentraciones de fentanilo se midieron usando un procedimiento GC validado, con un límite de detección de 0,2 ng/ml.

Los parámetros farmacocinéticos del plasma de este ejemplo se compararon con los del fentanilo intravenoso (IV) (100 \mug) en las mismas perras. La inhalación de fentanilo daba lugar a una absorción rápida (Cmáx, concentración máxima en plasma, 11,6 ng/ml y Tmáx, tiempo máximo, 2 min) y alta biodisponibilidad (84%). La evolución temporal del fentanilo inhalado fue prácticamente idéntica a la del fentanilo IV. Por tanto, el fentanilo UF para inhalación tenía un perfil de exposición similar al de la inyección IV.

Se usaron procedimientos farmacocinéticos no compartimentales convencionales para calcular los parámetros farmacocinéticos encada animal. La concentración máxima en plasma (Cmáx) y el tiempo máximo (Tmáx) se determinaron examinando los datos. Se determinó el área bajo la curva de concentración en plasma frente a tiempo (AUC). La biodisponibilidad (F) del fentanilo inhalado se determinó como:

110

donde D era la dosis y AUC era el AUC determinado para el último punto temporal determinado.

En la Fig. 26 se muestran los datos obtenidos de los niveles en sangre por perro, tanto para las dosis IV como para la dosis de inhalación usando el dispositivo 1 como se describe anteriormente en el ejemplo 1.

El aerosol de fentanilo se absorbía rápidamente, con la misma T_{máx} (2 min, el punto temporal más temprano) observado para ambas vías de administración. La concentración máxima en plasma del aerosol de fentanilo (11,6 \pm 1,9 ng/ml) era prácticamente dos tercio la del fentanilo IV (17,6 \pm 3,6 ng/ml). Las concentraciones plasmáticas caían por debajo del límite de cuantificación del ensayo a las 6-8 h después de la administración IV y a las 3-4 h tras la inhalación del aerosol. Los cálculos de biodisponibilidad se basaron en el AUC observada hasta el último punto temporal determinado para la administración por inhalación. La biodisponibilidad del estudio de inhalación fue del 84% en función de la dosis nominal (no corregida) de fentanilo.

La media de la semivida de eliminación en plasma era similar tras las dosis IV (75,4 min) y de inhalación. Las semividas de la fase de distribución (3-4 min) eran también similares después de ambas rutas de administración. La variabilidad interanimal de los parámetros farmacocinéticos tras la dosis de inhalación fue menor, con desviaciones estándar relativas (RSD < 25%) menores de las observadas para la administración IV.

Ejemplo 2 Resultados in vitro usando el ejemplo 1

A continuación en la tabla 2 se resumen los datos recogidos del uso del ejemplo 1 para la prueba in vitro de fentanilo. El tamaño de partícula se midió con un impactador en cascada Moudi.

TABLA 2

2

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Ejemplo 3 Uso del Ejemplo 1 para obtener partículas de aerosol finas

En este ejemplo, el ejemplo 1 se modificó ligeramente y se cambió la velocidad de flujo, como se describe a continuación, para obtener un aerosol fino en el intervalo de tamaño de partícula de 1 a 3 micrómetros.

Se eliminó la sección del conducto para el aire (140) y se cambió la zona de calentamiento/vaporización del canal de aire (70). La inserción del conducto para el aire (no mostrada) tenía un "techo" que estaba 0,62 cm (0,25 pulgadas) por encima de la lámina. NO incluía varillas de mezcla ya que en este ejemplo no se desea una mezcla rápida. Debido a estos dos cambios en el dispositivo, se observó mucho menos mezcla con el aire, por lo que la nube de vapor/aerosol se mezcló con menos aire y se produjo un tamaño de partícula del aerosol mayor. El flujo de aire se redujo a 1 litro/minuto en este ejemplo. Una vez más, esto permitió que el vapor se mezclara con mucho menos aire, lo que daba lugar a un tamaño de partícula del aerosol más grande.

Se encontraron algunos problemas operativos con una carga de compuesto alta sobre la lámina 64 del ejemplo 1. El compuesto probado, el dioctil ftalato (DOP), era un aceite y durante el proceso de aerosolización, una cantidad sustancial fue arrastrada por el aire y no se convirtió en aerosol. Para abordar este problema, se hicieron tres diseños adicionales alternativos, lo que supuso cambios en la superficie del sustrato sobre el que se depositaba el compuesto. En las tres alternativas, se hizo que el compuesto se "adhiriera" mediante el uso de textura. Estos se hicieron: a) texturizando la lámina; b) añadiendo una pantalla de acero inoxidable encima de la lámina y c) sustituyendo la lámina por una pantalla fina de acero inoxidable.

A continuación en la Tabla 3 se recogen los resultados de este ejemplo:

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TABLA 3

3

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Como se muestra arriba, puede obtenerse el tamaño de partícula fina con el dispositivo 1 simplemente cambiando la proporción del compuesto con respecto al aire mezclado.

Ejemplo 4 Resultados in vitro usando el ejemplo 700

Se llenó parcialmente un depósito con DPO y se colocó dentro de un horno (no mostrado) que tenía una entrada y una salida. Se usó DOP como compuesto de ensayo. El depósito se purgó con helio antes de calentar dicho depósito y su contenido a una temperatura de 350ºC. Se bombeó helio a través del depósito y se usó para llevar el vapor del DOP fuera a través de la salida. La mezcla gaseosa de helio y Compuesto evaporado 60 se introdujo en tubos de mezcla de diferente tamaño a través de una boquilla. Cada uno de los tubos presentaba un flujo de aire a su través de 14 litros/minuto. La boquilla estaba perpendicular a la dirección del flujo. Después de que esta mezcla gaseosa se mezclara con el aire, el aerosol resultante se introdujo en una batería de difusión de flujo paralela para el análisis del tamaño de la partícula. Los resultados se recogen en la Tabla 4 a continuación.

TABLA 4

4

Como puede observarse arriba, cuanto más grande era el diámetro del tubo, más grande era el tamaño de la partícula. Adicionalmente, cuanto mayor era el diámetro, también crecía la DEG. Se considera que, cuanto más ancho es el tubo, el gas evaporado se introduce en un segmento más pequeño del gas mezclado porque el gas se estaba introduciendo como fuente puntual dando lugar a una mezcla irregular, lo que resulta en una DEG mayor.

Ejemplo 5 Resultados in vitro usando el ejemplo 800

Para demostrar la eficacia del ejemplo 800, una pieza de aluminio de 10,16 cm (4 pulgadas) de longitud se acopló en uno de sus extremos un cartucho calefactor de 150 vatios. El calefactor se alimentó con un autotransformador de corriente alterna de relación regulable. El grosor del aluminio se diseñó para asegurarse de que el calor podía atravesar el aluminio de un extremo al otro en aproximadamente 30 segundos.

En la parte superior del aluminio, se realizó una muesca que contuviera el compuesto y alojada una de las dos cubiertas. La muesca para el compuesto tenía aproximadamente 8,89 cm (3,5 pulgadas) de largo por 1,02 cm (0,4 pulgadas) de ancho. La muesca tenía una profundidad de 0,06 cm (0,025 pulgadas) y se rellenó con 1 mg de DOP.

La primera tapa consistía en una lámina plana de vidrio colocada 0,1 cm (0,04 pulgadas) por encima de la superficie calentada, creando un conducto para el aire. Se ajustó una salida en el extremo para permitir que el aire fuera atraído por un dispositivo analítico de medida. Se hizo que el aire fluyera a través del conducto para el aire a una velocidad de 15 litros/minuto.

En la segunda configuración, la tapa se sustituye por medio cilindro de vidrio. Esto aumentaba el área transversal del conducto para el aire en un orden de magnitud.

En ambas configuraciones se midió el tamaño de la partícula y se encontró que este se veía afectado por el área transversal del conducto para el aire.

A continuación, en la Tabla 5 se muestran los resultados de la prueba de gradiente térmico.

TABLA 5

5

Como se muestra arriba, los resultados confirman que cuanto mayor es la sección transversal, mayor es el tamaño de la partícula.

Ejemplo 6 Resultados in vitro usando el ejemplo 900

En este ejemplo para la producción de aerosoles, se construyó un paso del conducto para el aire (910) a partir del un tubo de vidrio de 18 mm de diámetro. Sin embargo, el paso puede hacerse de cualquier forma con un área transversal comparable y de cualquier material adecuado. En este ejemplo, se eligieron el tamaño de la pantalla, la malla y la cantidad de compuesto, de modo que el gas pudiera pasar a través de la pantalla sin interferencias una vez que el compuesto se hubiera depositado sobre la misma.

Debido a que la resistencia interna de la pantalla era baja, es decir, entre 0,01 y 0,2 ohmios, la velocidad de descarga (la constante de tiempo de circuito RC) del condensador era rápida y en el orden de unos pocos milisegundos, es decir, menos de 20 milisegundos, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 milisegundos. Tras la descarga del condensador (902) y el consiguiente calentamiento de la pantalla (902), el compuesto depositado se evaporaba rápidamente. Debido a que el aire se movía a través de la pantalla (902), el compuesto evaporado se mezclaba rápidamente con el aire y se enfriaba.

El compuesto se depositó en la pantalla fina de acero inoxidable, p. ej., 200 mesh, fabricada en acero inoxidable de tipo 316, que tenía una medidas de 2,54 cm x 2,54 cm. La corriente del condensador pasaba entre un borde y el otro. No fue necesario calentar la pantalla a temperaturas comparables con la lámina fina del Ejemplo 1, ya que el compuesto se evaporaba a una temperatura más baja debido al rápido movimiento del aire. El movimiento rápido del aire permite que el compuesto se evapore a una presión de vapor menor, ya que el flujo de aire elimina constantemente los vapores del compuesto de la superficie tan pronto como se forman. Por tanto, el compuesto se evaporaba a una temperatura menor sin degradación.

La deposición del compuesto sobre la pantalla se conseguía mezclando el compuesto con un solvente orgánico hasta que el compuesto se disuelve. A continuación, la solución resultante se aplicó sobre la pantalla fina de acero inoxidable (902) y se dejó que se evaporase el disolvente. A continuación, la pantalla se introdujo en el soporte (940) que conectaba eléctricamente los dos lados de la pantalla (902) al circuito eléctrico descrito anteriormente.

Se descargó un condensador de 1.000 mF mientras se hacía pasar el gas a través de la pantalla (902). El rápido calentamiento de la pantalla daba lugar a una evaporación rápida del compuesto dentro del gas. Por tanto, el compuesto evaporado resultante se mezclaba con un pequeño volumen del gas. Debido a que la proporción entre la masa del compuesto y el volumen de la mezcla era grande, se obtuvo un aerosol de partícula fina (1-3 micrómetros de diámetro).

Ejemplo 7 Dispositivo instantáneo para formar aerosoles

Un cubo de flashes de alta potencia (GE o Silvania), que podía producir 300-400 J de energía, se insertó en un tubo de aluminio anodizado. El montaje cubo de flashes/tubo se sumergió en una solución orgánica que contenía un fármaco y se sacó rápidamente. La evaporación de los restos de solvente del montaje se realizó colocándolo en una cámara de vacío durante 30 min. Esto dejó una lámina de fármaco que recubría la superficie exterior del tubo de aluminio. El montaje de la lámpara de resplandor instantáneo se conectó a dos baterías de 1,5 V y a un interruptor usando hilo de cobre y, a continuación, se incluyó en un vial de vidrio sellado. La ignición de la lámpara de resplandor instantáneo se realizó abriendo momentáneamente el interruptor entre dicha lámpara y las baterías. Tras la ignición, el vial se mantuvo cerrado durante 30 minutos, de modo que las partículas del fármaco volatilizado se coagularan y condensaran sobre la superficie interna del vial. El análisis del aerosol supuso enjuagar el vial con 5 ml de acetonitrilo e inyectar una muestra de la solución orgánica en un HPLC.

La medida con un termopar rápido indicó que el tubo de aluminio se calentaba a 600ºC en 50 milisegundos. Esto se traducía en una velocidad de calentamiento de 12.000º/s.

Un experto normal en la técnica entenderá que el dispositivo experimental descrito anteriormente podría transformarse en un dispositivo de administración por inhalación excluyendo el vial sellado e incluyendo una carcasa que contenga el montaje y los componentes eléctricos. La carcasa podría contener una entrada de aire y una boquilla de modo que, cuando se produce la volatilización del fármaco, se puede realizar una respiración inhalada del aerosol formado al interior de los pulmones de una persona.

Ejemplo 8 Relación entre el espesor de la lámina y la pureza del aerosol

Se disolvió sildenafilo en una cantidad mínima de diclorometano. La solución resultante se utilizó para recubrir una pieza de papel de aluminio y se dejó que se evapora el solvente residual. La lámina recubierta se colocó sobre un bloque de aluminio que había sido calentado previamente a 275º usando una plancha caliente. De forma sincronizada se colocó un vaso pirex sobre la lámina y se permitió que el material recubierto se evaporara durante 1 min. Se retiró el vaso y se extrajo el aerosol absorbido utilizando diclorometano. El análisis por HPLC (250 nm) de una alícuota del extracto proporcionó los datos de pureza del aerosol. Usando este procedimiento se obtuvieron los siguientes datos: 3,4 \mu de espesor, pureza del 84,8%; 3,3 \mu de espesor, pureza del 80,1 %; 1,6 \mu de espesor, pureza del 89,8%; 0,8 \mu de espesor, pureza del 93,8%; 0,78 \mu de espesor, pureza del 91,6%; 0,36 \mu de espesor, pureza del 98,0%; 0,34 \mu de espesor, pureza del 98,6%; 0,29 \mu de espesor, pureza del 97,6% y 0,1 \mu, pureza del 100%.

Ejemplo 9 Procedimiento general para la selección de fármacos para determinar el grado de preferencia de la aerosolización

El fármaco (1 mg) se disolvió o resuspendió en una cantidad mínima de solvente (p. ej., diclorometano y metanol). La solución o suspensión se pipeteó en la porción central de un trozo de 3 cm por 3 cm de papel de aluminio. La lámina recubierta se envolvió alrededor del extremo de un vial de 1½ cm de diámetro y se aseguró con parafilm. Previamente se calentó una plancha caliente a aproximadamente 300ºC y el vial se colocó sobre esta con el lado del papel de aluminio hacia abajo. El vial se dejó sobre la plancha caliente durante 10 segundos antes de que empezara la volatilización o degradación. Después de retirarlo de la plancha caliente, el vial se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se retiró la lámina y el vial se extrajo con diclorometano seguido de NaHCO_{3} acuoso saturado. Los extractos orgánico y acuoso se agitaron conjuntamente, se separaron y el extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se tomó una alícuota de la solución orgánica que se inyectó en un HPLC en fase inversa con detección para absorción de luz a 225 nm. Para la aerosolización, un fármaco Se prefiere cuando la pureza del fármaco aislado por este método es mayor del 85%. Típicamente, este fármaco tiene un índice de degradación menor de 0,15. El índice de degradación se obtiene restando el porcentaje de pureza (p. ej., 0,85) de 1.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 6051257 A [0004]

\bullet WO 9955362 A [0005]

\bullet US 6126919 A [0006]

\bullet US 5292499 A [0007]

\bullet EP 0734719 A [0008]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

\bullet W. C. Hinds. Aerosol Technology. Wiley, 1999 [0093]

\bullet Finlay's. The Mechanics of Inhaled Pharmaceutical Aerosols. Academic press, 2001 [0099]

\bullet The respiratory tract deposition model proposed by the ICRP Task Group. James AC; Stahlhofen W; Rudolph G; Egan MJ; Nixon W; Gehr P; Briant JK. Radiation Protection Dosimetry. 1991, vol. 38, 157-168 [0118]

Claims

1. Un procedimiento de formación de un aerosol para su uso en el tratamiento por inhalación que comprende:

(a): calentar un sustrato recubierto con una composición que comprende un fármaco a una velocidad mayor de 1.000ºC/segundo para formar un vapor, en el que el recubrimiento del sustrato está en forma de una película de menos de 10 \muM de espesor.

(b): permitir que el vapor se enfríe, formando de este modo dicho aerosol.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sustrato se calienta mediante una resistencia eléctrica.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el sustrato se calienta mediante una corriente eléctrica que pasa a lo largo del sustrato.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sustrato se calienta mediante un campo magnético alterno.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustrato es una lámina.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la película tiene un espesor de menos de 5 \mum.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la película tiene un espesor de menos de 3 \mum.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la película tiene un espesor entre 5 \mum y 10 nm.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la película tiene un espesor de entre 3 \mum y 10 nm.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sustrato se calienta a una velocidad mayor de 2.000ºC/segundo.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sustrato se calienta a una velocidad mayor de 5.000ºC/segundo.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que más de 0,1 mg de la composición se evapora en menos de 100 milisegundos desde el inicio del calentamiento.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que más de 0,25 mg de la composición se evapora en menos de 100 milisegundos desde el inicio del calentamiento.

14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el aerosol se caracteriza por una MMAD de 1 a 3 \mum.

15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el aerosol se caracteriza por una MMAD de 1 a 100 \mum.