CZ20033223A3

CZ20033223A3 - Zařízení tvořící aerosol pro použití v inhalační terapii

Info

Publication number: CZ20033223A3
Application number: CZ20033223A
Authority: CZ
Inventors: Craig C. Hodges; Peter M. Lloyd; Daniel Mufson; Daniel D. Rogers; Martin J. Wensley
Original assignee: Alexza Molecular Delivery Corporation
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2004-07-14
Also published as: NZ529296A; JP2005503846A; AU2002311926B2; ES2343678T3; EP1392381B9; US20100294268A1; MXPA03011269A; US20140066618A1; PL373836A1; US20110240013A1; US9308208B2; US20030062042A1; CN100496458C; HUP0401948A2; ATE503516T1; WO2002098390A2; JP4912566B2; CN1512900A; HK1068293A1; CN1304067C

Description

Vynález se týká inhalačního podávání aerosolů obsahujících malé částice. Přesněji se týká zařízení, které vytváří aerosoly obsahující lék pro použití v inhalační terapii.

Dosavadní stav techniky

V současné době existuje velké množství schválených zařízení pro inhalační podávání léků zahrnující inhalátory suchého prášku, rozprašovače a tlakové inhalátory odměřující dávku. Nicméně tato zařízení dodávají společně s určitými léky také širokou řadu pomocných látek.

Je tedy žádoucí poskytnout zařízení, které je schopné produkovat aerosoly bez přítomnosti těchto pomocných látek. Účelem předloženého vynálezu je poskytnutí takového zařízení.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká inhalačního podávání aerosolů obsahujících malé částice. Přesněji se týká zařízení, které vytváří aerosol obsahující lék pro použití v inhalační terapii.

Z hlediska zařízení tohoto vynálezu je poskytnuto zařízení pro podávání aerosolů obsahujících lék pro použití v inhalační terapii. Toto zařízení se skládá z pouzdra a vzduchového vedení, které obsahuje prostor pro směšování plynu a výparů. Vzduchové vedení dále zahrnuje podsestavu, která obsahuje kovový substrát potažený na povrchu přípravkem obsahujícím lék.

Zařízení dále typicky obsahuje zahřívací systém. Zahřívací systém je s výhodou indukční zahřívací systém. Výhodněji je to indukční zahřívací systém mající feritový toroid.

Vzduchové vedení typicky obsahuje vyhrazenou průřezovou plochu skrz prostor pro směšování plynu a výparů. Vzduchové vedení dále s výhodou zahrnuje prostředky způsobující turbulenci při průchodu vzduchu vzduchovým vedením.

Lék má typicky index rozkladu menší než 0,15. S výhodou má lék index rozkladu menší než 0,10. Výhodněji má lék index rozkladu menší než 0,05.

Lék přípravku patří typicky do jedné z následujících tříd: antibiotika, antikonvulziva, antidepresiva, antiemetika, antihistaminika, léky proti Parkinsonově nemoci, antipsychotika, anxiolytika, léky proti poruchám erekce, léky proti migréně, léky pro léčbu alkoholismu, léky pro léčbu závislosti, léky uvolňující svaly, nesteroidní protizánětlivé léky, opioidy, ostatní analgetika a povzbuzující prostředky.

Když je lékem antibiotikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: cefmetazol; cefazolin; cefalexin; cefoxitin; cefacetril; cefaloglycin; cefaloridin; cefalosporiny, jako například cefalosporin C; cefalotin; cefamyciny, jako například cefamycin A, cefamycin B, a cefamycin C; cefarin; cefradin; ampicilin; amoxicilin; hetacilin; karfecillin; karindacilin; karbenicilin; amylpenicilin; azidocilin; benzylpenicilin; klometocilin; kloxacilin; cyklacilin; methicilin; nafcilin; 2-pentenylpenicilin ; peniciliny, jako například penicilín N, penicilín O, penicilín S, penicilín V; chlorobutin penicilín; dikloxacilin; difenicilin; heptylpenicilin a metampicilin.

Když je lékem antikonvulzivum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: gabapentin, tiagabin a vigabatrin.

Když je lékem antidepresivum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: amitriptylin, amoxapin, benmoxin, butriptylin, clomipramin, desipramin, dosulepin, doxepin, imipramin, kitanserin, lofepramin, medifoxamin, mianserin, maprotolin, mirtazapin, nortriptylin, protriptylin, trimipramin, viloxazin, citalopram, kotinin, duloxetin, fluoxetin, fluvoxamin, milnacipran, nisoxetin, paroxetin, reboxetin, sertralin, tianeptin, acetafenazin, binedalin, brofaromin, cericlamin, clovoxamin, iproniazid, isokarboxazid, moclobemid, fenyhydrazin, fenelzin, selegilin, sibutramin, tranylcypromin, ademetionin, adrafinil, amesergid, amisulprid, • · · · • · · · • · · · amperozid, benactyzin, bupropion, caroxazon, gepiron, idazoxan, metralindol, milnacipran, minaprin, nefazodon, nomifensin, ritanserin, roxindol, S-adenosylmethionin, tofenacin, trazodon, tryptofan, venlafaxin a zalospiron.

Když je lékem antiemetikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: alizaprid, azasetron, benzquinamid, bromoprid, buclizin, chlorpromazin, cinnarizin, cleboprid, cyclizin, difenhydramin, difenidol, dolasetronmethansulfonat, droperidol, granisetron, hyoscin, lorazepam, metoclopramid, metopimazin, ondansetron, perfenazin, promethazin, prochlorperazin, scopolamin, triethylperazin, trifluoperazin, triflupromazin, trimethobenzamid, tropisetron, domeridon a palonosetron.

Když je lékem antihistaminikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: azatadin, bromfeniramin, chlorfeniramin, clemastin, cyproheptadin, dexmedetomidin, diphenhydramin, doxylamin, hydroxyzin, cetrizin, fexofenadin, loratidin a promethazin.

Když je lékem lék proti Parkinsonově nemoci, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: amantadin, baclofen, biperiden, benztropin, orphenadrin, procyclidin, trihexyfenidyl, levodopa, carbidopa, selegilin, deprenyl, andropinirol, apomorfin, benserazid, bromocriptin, budipin, cabergolin, dihydroergokryptin, eliprodil, eptastigmin, ergolin, pramipexol, galanthamin, lazabemid, lisurid, mazindol, memantin, mofegilin, pergolik, pramipexol, propentofylin, rasagilin, remacemid, spheramin, tergurid, entacapon a tolcapon.

Když je lékem antipsychotikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: acetofenazin, alizaprid, amperozid, benperidol, benzquinamid, bromperidol, buramat, butaperazin, carphenazin, carpipramin, chlorpromazin, chlorprothixen, clocapramin, clomacran, clopenthixol, clospirazin, clothiapin, cyamemazin, droperidol, flupenthixol, flufenazin, fluspirilen, haloperidol, mesoridazin, metofenazat, molindron, penfluridol, pericyazin, perfenazin, pimozid, pipameron, piperacetazin, pipotiazin, prochlorperazin, promazin, remoxiprid, sertindol, spiperon, sulpirid, thioridazin, thiothixen, trifluperidol, triflupromazin, trifluoperazin, ziprasidon, zotepin, zuclopenthixol, amisulprid, butaclamol, klozapin, melperon, olanzapin, quetiapin a risperidon.

Když je lékem anxiolytikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: mecloqualon, medetomidin, metomidat, adinazolam, chlordiazepoxid, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxlon, amphenidon, azacyclonol, bromisovalum, buspiron, calcium N-karboamoylaspartat, captodiamin, capurid, carbcloral, carbromal, chloral betain, enciprazin, flesinoxan, ipsapiraon, lesopitron, loxapin, methaqualon, methprylon, propanolol, tandospiron, trazadon, zopicíon a zolpidem.

• ·

Když je lékem lék proti poruchám erekce, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: cialis(IC351), sildenafil, vardenafíl, apomorfin, apomorfm diacetát, fentolamin a yohimbin.

Když je lékem lék proti migréně, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: almotriptan, alperoprid, kodein, dihydroergotamin, ergotamin, eletriptan, frovatriptan, isomethepten, lidocain, lisurid, metoclopramid, naratriptan, oxycodon, propoxyfen, rizatriptan, sumatriptan, kyselina tolfenamová, zolmitriptan, amitriptylin, atenolol, clonidin, cyproheptadin, diltiazem, doxepin, fluoxetin, lisinopril, methysergid, metoprolol, nadolol, nortriptylin, paroxetin, pizotifen, pizotylin, propanolol, protriptylin, sertralin, timolol a verapamil.

Když je lékem lék pro léčbu alkoholismu, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: naloxon, naltrexon a disulfiram.

Když je lékem lék pro léčbu závislosti, tak je to typicky buprenorphin.

Když je lékem lék uvolňující svaly, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: baclofen, cyclobenzaprin, orphenadrin, chinin a tizanidin.

Když je lékem nesteroidní protizánětlivý lék, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: aceclofenac, alminoprofen, amfenac, aminopropylon, amixetrin, benoxaprofen, bromfenac, bufexamac, carprofen, cholin, salicylát, cinchofen, cinmetacin, clopriac, clometacin, diclofenac, etodolac, indoprofen, mazipredon, meclofenamát, piroxicam, pirprofen a tolfenamát.

Když je lékem opioid, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, carbiphen, cipramadol, clonitazen, kodein, dextromoramid, dextropropoxyphen, diamorfin, dihydrokodein, difenoxylát, dipipanon, fentanyl, hydromorphon, L-alfa acetyl methadol, lofentanil, levorphanol, meperidin, methadon, meptazinol, metopon, morfin, nalbufin, nalorphin, oxycodone, papaveretum, pethidin, pentazocin, fenazocin, remifentanil, sufentanil a tramadol.

Když je lékem ostatní analgetikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: apazon, benzpiperylon, benzydramin, kofein, clonixin, ethoheptazin, flupirtin, nefopam, orphenadrin, propacetamol a propoxyphen.

Když je lékem povzbuzující prostředek, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: amfetamin, brucin, kofein, dexfenfluramin, dextroamfetamin, efedrin, fenfluramin, mazindol, methyphenidat, pemolin, phentermin a sibutramin.

Z hlediska způsobu tohoto vynálezu je poskytnut způsob tvorby aerosolu obsahujícího lék pro použití v inhalační terapii. Tento způsob zahrnuje zahřátí substrátu potaženého ·· ·

• « ··· · · * • · · ·<· · · • · · · 9 9 9 ·· 99 ·· ···· přípravkem obsahujícím lék za vzniku výparu a smísení tohoto výparu s určitým objemem vzduchu tak, že se vytvoří aerosol obsahující částice. Střední hromadný aerodynamický průměr takto vzniklých částic je stabilní alespoň po dobu 1 s.

Typicky je substrát zahřát prostupem skrz zahřívací zónu. Zahřívací zóna je s výhodou primárně vytvářena vířivým proudem, který je indukován střídavým magnetickým polem.

Vzniklý aerosol typicky obsahuje 10 částic v lem vzduchu.

Lék přípravku je typicky jeden z léků nebo skupiny léků popsaných výše vzhledem k zařízení předloženého vynálezu.

Stručný popis nákresů

Další rysy a přednosti budou zřejmé z následujícího popisu různých příkladů tohoto vynálezu, jak je ilustrováno v přiložených nákresech, ve kterých:

Obr. 1 je schématický nákres celého systému pro provádění experimentů používajícího laboratorní příklad zařízení tohoto vynálezu;

Obr. 2 je horní, pravý zadní a čelní perspektivní pohled na příklad zobrazený na Obr. 1;

Obr. 3 je Částečně průřezový a částečně boční schematický pohled na příklad ukázaný na

Obr. 2;

Obr. 4 je částečně průřezový a částečně zadní schematický pohled na příklad ukázaný na

Obr. 2;

Obr. 5 je částečně průřezový a částečně horní schematický pohled na příklad ukázaný na

Obr. 2;

Obr. 6 je schematický průřezový boční pohled na alternativní příklad zařízení tohoto vynálezu používající signalizační zařízení;

Obr. 7 je horní, levý a čelní perspektivní pohled na snímatelnou podsestavu obsahující sloučeninu a pohyblivé šoupátko z příkladu ukázaného na Obr. 2 zobrazujícím, jak je podsestava v šoupátku namontována;

Obr. 8 je schematický pohled na zahřívací prvek z příkladu ukázaného na Obr. 2 zobrazujícím elektrický obvod;

Obr. 9 je schematický boční pohled na druhý příklad tohoto vynálezu používající Venturiho trubici;

Obr. 10 je schematický boční pohled na čtvrtý příklad tohoto vynálezu používající tenkostěnnou trubici potaženou sloučeninou;

Obr. 11 je schematický boční zadní pohled na příklad ukázaný na Obr. 10;

• · 4

4 4·· • 4

Obr. 12 je schematický boční zadní pohled na příklad ukázaný na Obr. 10 zobrazující indukční zahřívací systém generující střídavé magnetické pole;

Obr. 13 je schematický boční pohled na alternativní příklad k příkladu ukázanému na Obr. 10 používající omezovač průtoku uvnitř tenkostěnné trubice;

Obr. 14 je schematický boční pohled na pátý příklad tohoto vynálezu používající rozšiřitelný zásobník na sloučeninu;

Obr. 15 je schematický boční pohled na šestý příklad tohoto vynálezu používající zásobník na sloučeninu v inertní atmosféře;

Obr. 16 je schematický boční pohled na příklad ukázaný na Obr. 15 používající recirkulaci inertní atmosféry nad povrchem sloučeniny;

Obr. 17 je schematický boční pohled na sedmý příklad tohoto vynálezu používající trubici obsahující částice potažené sloučeninou;

Obr. 18 je schematický boční pohled na příklad ukázaný na Obr. 17 používající zahřívací systém, který zahřívá plyn procházející skrz tyto potažené částice;

Obr. 19 je schematický boční pohled na osmý příklad tohoto vynálezu označovaný v tomto vynálezu jako „sušící zařízení“;

Obr. 20 je schematický boční pohled na devátý příklad tohoto vynálezu používající gradientní zahřívání;

Obr. 21 je schematický boční pohled na desátý příklad tohoto vynálezu používající jemnou síť potaženou sloučeninou;

Obr. 22 je horní, pravý zadní a čelní perspektivní pohled na příklad zobrazený na Obr. 21;

Obr. 23 je graf rychlosti agregace malých částic do částic větších;

Obr. 24 je graf závislosti koagulačního koeficientu (K) na velikosti částic sloučeniny;

Obr. 25 je graf závislosti tlaku páry různých sloučenin, jako např. difenyl etheru, hexadekanu, geranyl formiátu a kyseliny kapronové, na teplotě;

Obr. 26 je graf závislosti hladiny v krvi jak pro nitrožilní dávku tak pro inhalační dávku podávanou různým psům během experimentů používajících systém ukázaný na Obr. 1;

Obr. 27 je graf závislosti vypočteného a experimentálního středního hromadného průměru (mass medián diameter -MMD) na hmotnosti sloučeniny v rozmezí 10 až 310 pg;

Obr. 28 je graf závislosti vypočteného a experimentálního MMD na hmotnosti sloučeniny v rozmezí 10 až 310 pg; a ·· 9999 ·

• 99 9 999 9

99

9 9

9 999 · · · « · · ·

99

Ί

Obr. 29 je graf teoretické velikosti (průměru) aerosolu jako funkce poměru vypařené sloučeniny ku objemu směšovacího plynu.

Detailní popis vynálezu

Definice „Aerodynamický průměr“ dané částice se vztahuje k průměru sférické kapky o hustotě 1 g/ml (hustota vody), která má stejnou sedimentační rychlost jako daná částice.

„Aerosol“ se vztahuje k suspenzi pevných nebo kapalných částic vplynu.

„Index rozkladu“ se vztahuje k číslu odvozenému ze zkoušky popsané v příkladu 7. Toto číslo je vypočteno odečtením procentuální čistoty vytvořeného aerosolu od 1.

„Lék“ se vztahuje k jakékoli chemické sloučenině, která se používá při prevenci, diagnóze, léčbě nebo léčebné kůře nemoci, při uvolnění bolesti, nebo při regulaci nebo zlepšení jakékoli fyziologické nebo patologické nemoci u lidí nebo zvířat. Tyto sloučeniny jsou často uváděny v Physician’s Desk Reference (Medical Economics Company, lne. v Montvale, NJ, 56. vydání, 2002), která je zde uvedena v odkazech.

Typické léky zahrnují následující: kanabinoidní extrakty z konopí, THC, ketorolak, fentanyl, morfin, testosteron, ibuprofen, kodein, nikotin, vitamin A, vitamin E acetát, vitamin E, nitroglycerin, pilokarpin, meskalin, testosteron enanthát, menthol, phencaramkde, methsuximid, eptastigmin, promethazin, prokain, retinol, lidokain, trimeprazin, isosorbid dinitrát, timolol, methyprylon, etamiphyllin, propoxyfen, salmetrol, vitamin E sukcinát, methadon, oxprenolol, isoproterenyl ester kyseliny vinné, etaqualon, vitamin D3, ethambutol, ritodrin, omoconazol, kokain, lomustin, ketamin, ketoprofen, cilazaprol, propranolol, sufentanil, metaproterenol, prentoxapyllin, testosteron proprionát, kyselina valproová, acebutolol, terbutalin, diazepam, topiramat, pentobarbital, alfentanil hydrochlorid, papaverin, nicergolin, fluconazol, zafirlukast, testosteron acetát, droperidol, atenolol, metoclopramid, enalapril, albuterol, ketotifen, isoproterenol, amiodaron hydrochlorid, zileuton, midazolam, oxycodon, cilostazol, propofol, nabilon, gabapentin, famotidin, lorezepam, naltrexon, acetaminofen, sumatriptan, bitolterol, nifedipin, fenobarbital, fentolamin, 13-cis retinová kyselina, droprenilamin hydrochlorid, amlodipin, kofein, zopiclon, tramadol hydrochlorid, pirbuterol, naxolon, meperidin hydrochlorid, trimethobenzamid, nalmefen, scopolamin, sildenafil, karbamazepin, procaterol hydrochlorid, methysergid, glutathion, olanzapin, zolpidem, levorphanol, buspiron a jejich směsi.

Lék přípravku patří typicky do jedné z následujících tříd: antibiotika, antikonvulziva, antidepresiva, antiemetika, antihistaminika, léky proti Parkinsonově nemoci, antipsychotika,

• 9

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ

Φ Φ Φ

Φ

ΦΦ·

ΦΦ ΦΦΦΦ anxiolytika, léky proti poruchám erekce, léky proti migréně, léky pro léčbu alkoholismu, léky pro léčbu závislosti, léky uvolňující svaly, nesteroidní protizánětlivé léky, opioidy, ostatní analgetika, kanabinoidy a povzbuzující prostředky.

Když je lékem antibiotikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: cefmetazol; cefazolin; cefalexin; cefoxitin; cefacetril; cefaloglycin; cefaloridin; cefalosporiny, jako například cefalosporin C; cefalotin; cefamyčiny, jako například cefamycin A, cefamycin B a cefamycin C; cefarin; cefradine; ampicilin; amoxicilin; hetacilin; karfecillin; karindacilin; karbenicilin; amylpenicilin; azidocilin; benzylpenicilin; klometocilin; kloxacilin; cyklacilin; methicilin; nafcilin; 2-pentenylpenicilin ; peniciliny, jako například penicilín N, penicilín O, penicilín S, penicilín V; chlorobutin penicilín; dikloxacilin; difenicilin; heptylpenicilin a metampicilin.

Když je lékem antidepresivum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: amitriptylin, amoxapin, benmoxin, butriptylin, clomipramin, desipramin, dosulepin, doxepin, imipramin, kitanserin, lofepramin, medifoxamin, mianserin, maprotolin, mirtazapin, nortriptylin, protriptylin, trimipramin, viloxazin, citalopram, kotinin, duloxetin, fluoxetin, fluvoxamin, milnacipran, nisoxetin, paroxetin, reboxetin, sertralin, tianeptin, acetafenazin, binedalin, brofaromin, cericlamin, clovoxamin, iproniazid, isokarboxazid, moclobemid, fenyhydrazin, fenelzin, selegilin, sibutramin, tranylcypromin, ademetionin, adrafinil, amesergid, amisulprid, amperozid, benactyzin, bupropion, caroxazon, gepiron, idazoxan, metralindol, milnacipran, minaprin, nefazodon, nomifensin, ritanserin, roxindol, S-adenosylmethionin, tofenacin, trazodon, tryptofan, venlafaxin a zalospiron.

Když je lékem antiemetikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: alizaprid, azasetron, benzquinamid, bromoprid, buclizin, chlorpromazin, cinnarizin, cleboprid, cyclizin, difenhydramin, difenidol, dolasetronmethansulfonat, dronabinol, droperidol, granisetron, hyoscin, lorazepam, metoclopramid, metopimazin, ondansetron, perfenazin, promethazin, prochlorperazin, scopolamin, triethylperazin, trifluoperazin, triflupromazin, trimethobenzamid, tropisetron, domeridon a palonosetron.

Když je lékem antihistaminikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: azatadin, brompheniramin, chlorpheniramin, clemastin, cyproheptadin, dexmedetomidin, diphenhydramin, doxylamin, hydroxyzin, cetrizin, fexofenadin, loratidin a promethazin.

·*

• · • · · • · · · · • 4

Když je lékem lék proti Parkinsonově nemoci, tak je typicky vybrán zjedné z následujících sloučenin: amantadin, baclofen, biperiden, benztropin, orphenadrin, procyclidin, trihexyfenidyl, levodopa, carbidopa, selegilin, deprenyl, andropinirol, apomorfm, benserazid, bromocriptin, budipin, cabergolin, dihydroergokryptin, eliprodil, eptastigmin, ergolin pramipexol, galanthamin, lazabemid, lisurid, mazindol, memantin, mofegilin, pergolik, pramipexol, propentofylin, rasagilin, remacemid, spheramin, tergurid, entacapon a tolcapon.

Když je lékem antipsychotikum, tak je typicky vybráno zjedné z následujících sloučenin: acetofenazin, alizaprid, amperozid, benperidol, benzquinamid, bromperidol, buramat, butaperazin, carphenazin, carpipramin, chlorpromazin, chlorprothixen, clocapramin, clomacran, clopenthixol, clospirazin, clothiapin, cyamemazin, droperidol, flupenthixol, flufenazin, fluspirilen, haloperidol, mesoridazin, metofenazat, molindron, penfluridol, pericyazin, perfenazin, pimozid, pipameron, piperacetazin, pipotiazin, prochlorperazin, promazin, remoxiprid, sertindol, spiperon, sulpirid, thioridazin, thiothixen, trifluperidol, triflupromazin, trifluoperazin, ziprasidon, zotepin, zuclopenthixol, amisulprid, butaclamol, klozapin, melperon, olanzapin, quetiapin a risperidon.

Když je lékem anxiolytikum, tak je typicky vybráno zjedné z následujících sloučenin: mecloqualon, medetomidin, metomidat, adinazolam, chlordiazepoxid, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxlon, amphenidon, azacyclonol, bromisovalum, buspiron, calcium N-karboamoylaspartat, captodiamin, capurid, carbcloral, carbromal, chloral betain, enciprazin, flesinoxan, ipsapiraon, lesopitron, loxapin, methaqualon, methprylon, propanolol, tandospiron, trazadon, zopiclon a zolpidem.

Když je lékem lék proti poruchám erekce, tak je typicky vybrán zjedné z následujících sloučenin: cialis(IC351), sildenafil, vardenafil, apomorfm, apomorfm diacetát, fentolamin a yohimbin.

Když je lékem lék proti migréně, tak je typicky vybrán zjedné z následujících sloučenin: almotriptan, alperoprid, kodein, dihydroergotamin, ergotamin, eletriptan, frovatriptan, isomethepten, lidocain, lisurid, metoclopramid, naratriptan, oxycodon, propoxyfen, rizatriptan, sumatriptan, kyselina tolfenamová, zolmitriptan, amitriptylin, atenolol, clonidin, cyproheptadin, diltiazem, doxepin, fluoxetin, lisinopril, methysergid, metoprolol, nadolol, nortriptylin, paroxetin, pizotifen, pizotylin, propanolol, protriptylin, sertralin, timolol a verapamil.

Když je lékem lék pro léčbu alkoholismu, tak je typicky vybrán zjedné z následujících sloučenin: naloxon, naltrexon a disulfíram.

Když je lékem lék pro léčbu závislosti, tak je to typicky buprenorphin.

/ • 0 »♦

Když je lékem lék uvolňující svaly, tak je typicky vybrán z jedné z následujících • 000 0

0 0 0 0 • 00 0

·· 0 • 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0

0000

0 0 00 0 sloučenin: baclofen, cyclobenzaprin, orphenadrin, chinin a tizanidin.

Když je lékem opioid, tak je typicky vybrán z jedné z následujících sloučenin: alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, carbiphen, cipramadol, clonitazen, kodein, dextromoramid, dextropropoxyphen, diamorfm, dihydrokodein, difenoxylát, dipipanon, fentanyl, hydromorphon, L-alfa acetyl methadol, lofentanil, levorphanol, meperidin, methadon, meptazinol, metopon, morfín, nalbufm, nalorphin, oxycodone, papaveretum, pethidin, pentazocin, fenazocin, remifentanil, sufentanil a tramadol.

Když je lékem ostatní analgetikum, tak je typicky vybráno z jedné z následujících sloučenin: apazon, benzpipeiylon, benzydramin, kofein, clonixin, ethoheptazin, flupirtin, nefopam, orphenadrin, propacetamol a propoxyphen.

Když je lékem kanabinoid, tak je to tetrahydrokannabinol (např. delta-8 nebo delta-9).

„Produkt degradace léku“ se vztahuje ke sloučenině, která je výsledkem chemické modifikace léku. Tato modifikace může být například výsledkem tepelně nebo fotochemicky vyvolané reakce. Takové reakce bez omezení zahrnují oxidaci a hydrolýzu.

„Střední hromadný aerodynamický průměr“ aerosolu (mass medián aerodynamic diameter - MMAD) se vztahuje k aerodynamickému průměru, pro který je polovina určitého objemu aerosolu tvořena částicemi s aerodynamickým průměrem větším než MMAD a polovina je tvořena částicemi s aerodynamickým průměrem menším než MMAD.

„Stabilní aerosol“ se vztahuje k aerosolu, u kterého se MMAD částic tvořících aerosol nemění více než o 50 % v průběhu časové periody. Například aerosol sMMAD 100 nm je stabilní během 1 s, jestliže v čase o 1 s později má MMAD v rozmezí 50 a 150 nm. S výhodou se MMAD v průběhu časové periody nemění více než o 25 %. Výhodněji se MMAD v průběhu časové periody nemění více než o 20 %, 15 %, 10 % nebo 5 %.

• 4 4 • · ··· • 4 4 4 ·

4 · ·

44

9 4 4

4 4

9 4

4 4

4494

4

4 4

4 4 4

4444

4 4

4

Aerosolizační zařízení

Příklad I je popsán pro podmínky in vivo experimentu na psu. Tento příklad je nicméně snadno modifikován tak, aby vyhovoval lidské inhalaci, zejména zvýšením průtoku vzduchu skrz toto zařízení.

S odkazem na Obr. 1 až 8 bude popsán první příklad aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu. Zařízení _1 zobrazené na Obr. 1 je operabilně připojeno kprůtokoměru 4 (např. průtokoměr TSI 4100). Údaje zprůtokoměru 4 jsou vedeny do elektroniky uvnitř pláště 8 ukázaném na Obr. 2. Průtokoměr 4 je na Obr. 1 zobrazen uvnitř čárkované čáry vyznačující kryt

10. Kontrola zařízení 20 zahrnuje Chembook model # N30W laptop obsahující spínač 22 (Obr. 3) a National Instruments I/O desku (typ #SC2345 - není ukázána), která spojuje počítač 20 a ovládací zařízení 1 a řídí zápis veškerých dat v průběhu experimentů. Programové vybavení pro tyto funkce bylo vyvinuto za použití National Instruments’ Labview programu.

Propojení mezi zařízením I a I/O deskou je uskutečněno kabelem (např. DB25 - není ukázán). Standardní napájení (např. Condor F15-15-A+ - není ukázáno) dodává elektrickou energii do zařízení T Regulátor inhalace 30 slouží k regulaci rychlosti a objemu inhalace skrz zařízení i do znehybněného psa pomocí endotracheální trubice 34. Regulátor 30 má programovatelné zpoždění zadržení dechu, na jehož konci se otevře odsávací ventil 40 v odsávacím potrubí 42 a tím se psu umožní vydechnout. Filtr 50 v odsávacím potrubí 42 měří množství odváděného vzduchu a jeho složení pro monitorování jakéhokoli množství vydechnutého léku. Zdroj vzduchu proudícího skrz vstupní potrubí 54, vstupní ventil 58, průtokoměr 4 a vstupní otvor 59 je z tlakové lahve stlačeného vzduchu (není ukázána).

S odkazem na Obr. 3 až 5 a 7 je dávka sloučeniny 60 nanesena na tenkou folii z nerezové oceli 64 tak, že tloušťka vrstvy sloučeniny 60 je menší než 10 pm. Ve většině případů se sloučenina 60 nanáší jako roztok sloučeniny v organickém rozpouštědle. Tato směs se pak aplikuje na folii automatickým čerpadlovým systémem. Jak je ukázáno, velikost celé folie 64 (např. slitina 302 nebo 304 s tloušťkou 0,102 mm) je 1,78 x 7,37 cm a plocha, na které je sloučenina 60 nanesena je 0,89 x 4,06 cm. Na folii mohou být použity i jiné materiály, ale nerezová ocel má oproti jiným materiálům jako hliník tu výhodu, že má mnohem nižší hodnotu tepelné vodivosti přičemž neznatelně zvyšuje teplotní hmotu. Nízká tepelná vodivost je užitečná, protože teplo vytvořené ve folii 64 by mělo zůstat v oblasti 70 pro zahřívání/vypařování. Folie 64 by měla mít konstantní příčný řez, protože jinak by elektrické proudy indukované topným tělesem nebyly stejné. Folie 64 je upevněna v rámečku 68 vyrobeném tak, že zadní hrana folie 64 nemá žádný převis na pohyblivém šoupátku 78, a tak je sloučenina 60, jakmile se smíchá se ·· • · ·· • · • ··· • · ♦ · • · · • ·

vzduchem, uvolněna ve směru naznačeném šipkou 127 na Obr. 3. Rámeček 68 je typicky vyroben z nevodivého materiálu, který odolává středním teplotám (např. 200 °C) a je chemicky nereaktivní se sloučeninou (např. DELRIN AF®, kopolymer acetalu a TEFLON®).

Podsestava 80 zobrazená na Obr. 7 se skládá z rámečku 68 s namontovanou folií 64 potaženou sloučeninou 60. Podsestava 80 je upevněna v pohyblivém šoupátku 78 tak, aby každý zužující se a po proudu směřující konec rámečku 68 přiléhal k malým tyčím 86 vyčnívajícím z každého po proudu směřujícího konce šoupátka 78, jak je ukázáno na Obr. 7. Pohyblivé šoupátko 78 je poháněno impulsovým motorkem 88 ukázaným na Obr. 3, který pohybuje podsestavou 80 obsahující sloučeninu 60 podél axiální osy příkladu 1. Toto následně posouvá folii 64 z nerezové oceli skrz střídavé magnetické pole. (Je výhodné, aby magnetické pole bylo ohraničeno oblastí 70 pro zahřívání/vypařování ukázanou na Obr. 5 jako v tomto laboratorním příkladu.) Feritový toroid 90 se používá ke směrování magnetického pole a je umístěn pod folii 64 (např. přibližně 1,3 mm pod touto folií). Jak je ukázáno na Obr. 5, zahřívaná oblast 70 je veliká přibližně 3,8 x 10,2 mm s menším rozměrem po směru dráhy pohybu zleva doprava (tj. po směru proudění v zařízení i) a s větším rozměrem napříč směru dráhy pohybu (tj. šířka zařízení 1)·

Folie 64 funguje jako substrát pro lék, který má být podáván, a zároveň jako zahřívací prvek pro vypařování léku. Zahřívací prvek 64 je primárně zahříván vířivými proudy indukovanými střídavým magnetickým polem. Střídavé magnetické pole se vytváří ve feritovém toroidu 90 (např. od firmy Fair-Rite) opatřeném štěrbinou 94 (např. 2,54 mm širokou), který byl ovinut cívkou 98 z měděného magnetického drátu. Když cívkou 98 prochází střídavý proud, tak ve feritovém toroidu 90 vzniká střídavé magnetické pole. Magnetické pole vyplňuje mezeru vzniklou štěrbinou 94 a magnetické siločáry 100, zobrazené na Obr. 5 a 6, proudí z toroidu 90. Magnetické siločáry 100 protínají zahřívací prvek 64. Když se použije feritové jádro, tak je frekvence střídavého pole omezena do 1 MHz. U tohoto zařízení se typicky používá frekvence 100 až 300 kHz.

Poloha a geometrie vířivých proudů určuje, kde bude folie 64 zahřívána. Jelikož magnetické siločáry 100 procházejí skrz folii 64 dvakrát, jednou když odcházejí z feritového toroidu 90 a podruhé když se do něj vrací, tak vznikají dva proudové prstence opačných směrů. Jeden z těchto prstenců se vytváří kolem magnetických siločar 100, které opouštějí toroid 90 a druhý z těchto prstenců se vytváří kolem magnetických siločar 100, které se vracejí do toroidu 90. Tyto prstence se přímo překrývají nad středem štěrbiny 94. Protože mají opačný směr, tak se sčítají. K největšímu zahřívání tedy dochází nad středem štěrbiny 94.

·· 0

0 0

0 0 0

00000

0 0

0 • 0 ··· 0 0 · • 0 0 · 0 · 0 · · 0 0 0 · · ·· ·· ·· ····

Šoupátko 78 a jeho obsah je ukryt ve vzduchovém vedení 102 vytvořeném z horní části vzduchového vedení 104 a ze spodní části vzduchového vedení 108 zobrazeném na Obr. 3. Horní část vzduchového vedení 104 je odnímatelná a dovoluje vložení pohyblivého šoupátka 78, podsestavy 80 a folie 64. Spodní část vzduchového vedení 108 je namontována na vršek konstrukce 8, která kryje elektroniku (není ukázáno), generátor magnetického pole 110, impulsový motorek 88 a poziční senzor (není ukázán). Opět s odkazem na Obr. 1, v horní části vzduchového vedení 104 je namontován protiproudý průchod 120 a vstupní otvor 59, který spojuje horní část vzduchového vedení 104 a průtokoměr 4. Údaje z průtokoměru 4 jsou vedeny do elektroniky uvnitř pláště 8. Dodatečně, konec vzduchového průchodu 102 po směru prudění, výusť 124 je připojena k náustku 126. V průběhu podávání sloučeniny 60 psovi, když je napojen na systém, je vzduch hnán skrz vstupní potrubí 54, průtokoměr 4, vzduchové vedení 102 a výusť 124 do psa.

Navíc, pyrometr na konci TC2 vedení 130 je umístěn uvnitř vzduchového vedení 102 a používá se k měření teploty folie 64. Kvůli specifické geometrii příkladu ukázaném na Obr. 1 až 7 je údaj o teplotě folie 64 podobný teplotě zahřívané oblasti 70. Je nezbytná kalibrace teplotního úbytku mezi zahřívanou oblastí 70 a oblastí měření. Teplotní údaje jsou shromažďovány a používány pro kontrolu kvality a přezkoušení a ne pro řízení jakýchkoli zahřívacích parametrů. Druhý teplotní senzor je umístěn na konci TC1 vedení 132 ve výusti 124 a používá se k monitorování teploty vzduchu přicházejícího do psa.

Ve výhodném příkladu tohoto experimentálního zařízení omezuje odstranitelná zábrana 140 namontovaná na horní části vzduchového vedení 104 průřezovou plochu vzduchového vedení 102 a poskytuje specifickou geometrii směšování. V tomto výhodném příkladu snižuje vzduchové vedení 140 strop horní části vzduchového vedení 104 (např. v rozmezí do 1,02 mm) vzhledem k folii 64. Zábrana 140 navíc obsahuje přepážky (např. 31 ocelových tyček o průměru 1,02 mm, není ukázáno). Tyto tyčky jsou orientovány kolmo na folii a vyčnívají z vršku horní části vzduchového vedení 104 v rozmezí malé vzdálenosti od folie (např. 0,102 mm). Tyto tyčky jsou umístěny do šachovnicově uspořádané mřížky a mají ostré, hranaté konce, které způsobují víření, když okolo nich prochází vzduch. Toto víření zajišťuje úplné smísení vypařené sloučeniny se vzduchem procházejícím zařízením.

Druhý příklad (150) aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu, ve kterém je průřezová plocha také omezena podél směšovací oblasti pro plyn/výpary, bude popsán s odkazem na Obr. 9. V tomto příkladu zahrnuje Venturiho trubice 152 uvnitř pláště 10, obsahujícího vstup 154 a výstup 156, žlábek 158 mezi vstupem 154 a výstupem 156, který se používá k omezení průtoku • · · · •to toto··· • to · ·· · • to ·· φ • to ·» < to · · · « » • to ··* ·· · • to· ··· · · • · · · · · · • to ·· ·· ···· plynu skrz Venturiho trubici 152. Regulátor 160 je navíc navržen tak, aby reguloval průtok vzduchu procházejícího přes ventil 164, a to na základě hodnot teploty vzduchu z termoelektrického článku 168, která může být regulována topným tělesem 166.

Zábrana 140 je umístěna přímo nad ohřívací zónou 70 a vytváří zahřívací/vypařovací/směšovací zónu. Před začátkem tvorby aerosolu je šoupátko 78 v pozici směřující po směru proudění. Šoupátko 78 spolu sjeho obsahem je poté vytaženo proti směru proudění do této zahřívací/vypařovací/směšovací zóny 70, jakmile je na folii 64 aplikována energie skrz indukční zahřívací systém, který je detailněji popsán níže.

Zařízení tohoto vynálezu je volitelně vybaveno signalizačním zařízením. Jednou z mnoha funkcí tohoto signalizačního zařízení je výstražná signalizace pro operátora zařízení v případě, že se sloučenina nevypařuje nebo se vypařuje nesprávně. Signalizační zařízení může být také použito k zalarmování operátora v případě, že rychlost průtoku plynu je mimo požadovaný rozsah. Obr. 6 je schematický nákres znázorňující třetí příklad ručního aerosolizačního zařízení 180 tohoto vynálezu. Jak je ukázáno, zařízení 180 obsahuje mnoho součástek ze zařízení 150, diskutovaného výše, a navíc obsahuje signalizační zařízení 170. V průběhu používání zařízení 180, při kterém rychlost inhalace pacientem reguluje rychlost průtoku vzduchu, by signál ze signalizačního zařízení 170 upozornil pacienta na úpravu rychlosti inhalace na požadovaný rozsah. V tomto případě by regulátor 160 byl připojen k signalizačnímu zařízení 170 tak, aby vyslal nezbytný signál, že rychlost průtoku nebyla v požadovaném rozsahu.

Indukční budící obvod 190 ukázaný na Obr. 8 se používá k buzení indukčně-zahřívacího prvku zařízení E Účelem tohoto obvodu 190 je vyrábět střídavý proud v cívce 98 navinuté okolo feritového jádra 90. Obvod 190 se skládá ze dvou P-kanálových tranzistorů 200 a ze dvou N-kanálových MOSFET tranzistorů 202 uspořádaných do můstkové konfigurace. MOSFET tranzistory 200 a 202 připojené k časovému pulsnímu generátoru 219 jsou zapínány a vypínány v páru pomocí páčkového přepínače D-typu 208 skrz MOSFET tranzistorový budící obvod 210. Páčkový přepínač D-typu 208 je navinut tak, aby způsoboval Q výstup páčkového přepínače vzhledem k střídavým změnám stavu s rostoucí intenzitou signálu z časového pulsního generátoru. Jeden pár MOSFET tranzistorů 200 je připojen ke Q výstupu na páčkovém přepínači D-typu 208 a druhý pár 202 je připojen ke Q-not výstupu na páčkovém přepínači D-typu 208. Když Q je vysoké (5 V), tak je mezi zdrojem stejnosměrného napětí (není ukázáno) a sériovou kombinací budící cívky 98 a kondenzátoru skrz pár MOSFET tranzistorů 200 regulovanými Q výstupem nízké impedanční spojení. Když páčko vý přepínač D-typu 208 změní stav a Q-not je vysoké, tak je nízké impedanční spojení ze zdroje napětí a sériovou kombinací budící cívky 98 a • · • · • 0 • · • ··· • · • · · • · ·· ·· ·* * • · · · · · · « · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · ·· ···· ·· · kondenzátoru 220 obrácené. Protože páčkový přepínač 208 mění stav na základě rostoucí intenzity signálu z časového generátoru, tak k dokončení budícího cyklu indukčně-zahřívacího prvku jsou nezbytné dvě změny páčkového přepínače. Signál z časového generátoru je typicky nastaven na dvojnásobek rezonanční frekvence sériové kombinace budící cívky 90 a kondenzátoru 220. Tato frekvence může být nastavena ručně nebo automaticky.

Druhý příklad (150) aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu, ve kterém je průřezová plocha také omezena podél směšovací oblasti pro plyn/výpary, bude popsán s odkazem na Obr. 9. V tomto příkladu zahrnuje Venturiho trubice 152 uvnitř pláště 10 obsahujícího vstup 154 a výstup 156 žlábek 158 mezi vstupem 154 a výstupem 156, který se používá k omezení průtoku plynu skrz Venturiho trubici 152. Regulátor 160 je navíc navržen tak, aby reguloval průtok vzduchu procházejícího přes ventil 164, a to na základě hodnot teploty vzduchu z termoelektrického článku 168, která může být regulována topným tělesem 166.

Čtvrtý příklad (300) aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 10 a 11. Proud plynuje hnán do tenkostěnné trubky 302 obsahující povlak (310) sloučeniny 60 na jejím vnitřku. Rychlost průtoku proudu plynu je regulována ventilem 314. Zařízení příkladu 300, stejně jako ostatní, dovoluje rychlé zahřátí při použití odporového zahřívacího systému za současné regulace směru průtoku vypařované sloučeniny. Po aktivaci zahřívacího systému 320 spouštěcím zařízením 330 prochází v indukčně-zahřívací zóně 340 podél trubky 302 proud, zatímco nosný plyn (např. vzduch, N2 a podobně) prochází skrz trubku 302 a směšuje se se vzniklými výpary.

Obr. 12 zobrazuje alternativní zahřívací systém 320 použitý v souvislosti se čtvrtým příkladem. V tomto případě se indukční zahřívací systém 350 skládá z mnoha feritů 360 pro vedení magnetického toku k vypaření sloučeniny 310.

Obr. 13 zobrazuje obměnu čtvrtého příkladu, ve které je uvnitř tenkostěnné trubky 302 namontován omezovač průtoku 370 pomocí držáku 374 uvnitř pláště (není ukázáno), aby se zvýšil průtok směšovacího plynu přes povrch sloučeniny 310.

Pátý příklad 400 aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 14. V tomto příkladu je sloučenina 60 umístěna uvnitř rozšiřitelného kontejneru 402 (např. vak z folie) a je zahřívána odporovým topným tělesem 406, které se aktivuje spouštěcím zařízením 410, jak je ukázáno na Obr. 14. Vypařená sloučenina je hnána do kontejneru 420 prostřednictvím výstupního průchodu 440 a smíchána s plynem proudícím trubkou 404. Když je to nezbytné, tak jsou zajištěny další kroky k zamezení nebo zpomalení rozkladu sloučeniny 60.

• · · • ···

Jedním z těchto kroků je odstranění nebo redukce kyslíku okolo 60 během zahřívací periody.

Toto může být dosaženo například uzavřením malého pláště kontejneru v inertní atmosféře.

Šestý příklad 500 aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 15. Sloučenina 60 je umístěna v inertní atmosféře nebo pod vakuem v kontejneru 502 uvnitř pláště 10 a je zahřívána odporovým topným tělesem 504 po aktivaci spouštěcím zařízením 508, jak je ukázáno na Obr. 15. Jakmile se sloučenina 60 vypaří, tak může být vstříknuta skrz výstupní průchod 510 do proudu vzduchu procházejícího trubkou 520.

Obr. 16 ukazuje obměnu zařízení 500, ve které ventilátor 530 recirkuluje inertní atmosféru nad povrchem sloučeniny 60. Inertní plyn z tlakové lahve (není ukázána) vstupuje přívodem 540 a jednosměrným ventilem 550 a odchází výstupním průchodem 510 do trubky 502.

Sedmý příklad (600) aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 17. Sloučenina (není ukázána), jako například sloučenina 60 diskutována výše, je nanesena na substrát ve formě samostatných částic 602 (např. alumina, silikagel, potažený silikát, uhlík, grafit, křemelina a další materiály běžně používané jako plnicí materiál v plynové chromatografií). Potažené částice jsou umístěny uvnitř první trubky 604, umístěny mezi filtry 606 a 608, a zahřívány pomocí odporového topného tělesa 610, které se aktivuje spouštěcím zařízením 620. Výsledný výpar z trubky 604 se sloučí se vzduchem nebo jiným plynem procházejícím druhou trubkou 625.

Obr. 18 ukazuje obměnu zařízení 600, ve které odporové topné těleso 630 zahřívá vzduch před tím, než prochází první trubkou 604 a přes samostatné částice 602.

Osmý příklad 700 aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 19. Sloučenina 60 je nanesena v komůrce 710 a je zahřívána odporovým topným tělesem 715, které se aktivuje spouštěcím zařízením 720. Při zahřívání je část sloučeniny 60 vypařena a vypuzena z komůrky 710 pomocí procházejícího inertního plynu vstupujícího do pláště 10 skrz vstupní otvor 725 a ventil 728 přes povrch sloučeniny. Směs inertního plynu a vypařené sloučeniny prochází skrz průchod 730 a poté je smíchána s plynem procházejícím trubkou 735.

Devátý příklad 800 aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 20. Tepelně vodivý substrát 802 je zahříván pomocí odporového topného tělesa 810 na protisměrném konci trubky 820 a této teplotní energii je umožněno pohybovat se podél substrátu 802. Toto produkuje, když je to pozorováno v určité oblasti, rychlost ohřevu, který je dán charakteristikami tepelně vodivého substrátu. Variací materiálu a jeho plochy průřezu bylo možné tuto rychlost ohřevu regulovat. Odporové topné těleso je na jednom konci zabudováno • ·

v substrátu 802. Může být nicméně zabudováno na obou koncích nebo na různých pozicích podél substrátu a stále dovoluje, aby se teplotní gradient pohyboval podél nosiče a/nebo substrátu.

Desátý příklad 900 aerosolizačního zařízení tohoto vynálezu bude popsán s odkazem na Obr. 21 a 22. Vzduch je veden skrz jemnou kovovou mřížku 902, na které je nanesena sloučenina. Mřížka 902 je umístěna napříč vzduchového průchodu 910 (sestrojeného např. z 18 mm skleněného potrubí). Dvě strany mřížky jsou elektricky propojeny k nabitému kondenzátoru 920 prostřednictvím křemíkově řízeného usměrňovače (silicon-controlled rectifíer - SCR) 922 tak, aby vznikl elektrický obvod. Náboj kondenzátoru je vypočten a nastaven na takovou hodnotu, při které, když spouštěcí zařízení 930 vypne SCR 922, je energie z kondenzátoru 920 převedena na požadovaný teplotní nárůst v mřížce 902.

Obecné úvahy

Zařízení tohoto vynálezu využívá proudu plynu (např. vzduchu) přes povrch sloučeniny 60, aby se odváděly vypařené molekuly. Tento proces pohání vypařování na rozdíl od kondenzace, a tudíž umožňuje vznik aerosolu při relativně mírných teplotách. Například nikotin (1 mg, bod varu 247 °C při 745 mm Hg sloupce) se v zařízení tohoto vynálezu vypařoval méně než 2 s při 130 °C. Podobně fentanyl (bod varu > 300 °C při 760 mm Hg sloupce) byl vypařován při teplotě okolo 190 °C v množství do 2 mg.

Čistota aerosolu produkovaného zařízením podle tohoto vynálezu je zlepšena omezením doby, během které je sloučenina 60 vystavena zvýšeným teplotám. Toto je dosaženo rychlým ohřevem tenkého filmu sloučeniny a jejím vypařením. Tyto výpary jsou ihned ochlazeny po vstupu do proudu nosného plynu.

Typicky je sloučenina 60 vystavena teplotnímu nárůstu alespoň 1000 °C/s. V určitých případech je sloučenina vystavena teplotnímu nárůstu alespoň 2000 °C/s, 5000 °C/s, 7500 °C/s nebo 10 000 °C/s. Rychlý teplotní nárůst uvnitř sloučeniny je usnadněn tehdy, když je sloučenina nanesena jako tenký film (např. mezi 10 pm a 10 nm tloušťky). Sloučenina je častokrát nanášena jako film o tloušťce mezi 5 pm a 10 nm, 4 pm a 10 nm, 3 pm a 10 nm, 2 pm a 10 nm nebo dokonce 1 pm a 10 nm.

Rychlý teplotní nárůst a tenký povlak zajišťují, že sloučeniny jsou důkladně vypařeny během krátké doby. Typicky je více než 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg nebo 1 mg sloučeniny vypařován méně než 100 ms od počátku zahřívání. Častokrát je stejné množství sloučeniny vypařováno méně než 75 ms, 50 ms, 25 ms nebo 10 ms od počátku zahřívání.

• . . . ·· ·· · ϊϊ *··· ··» ϊ · ··· · * · · · · , ί ί! ί ' · · «·«· .·· ···· · · · ··· ·· ·· 4 · *··· · » «

Příklady sloučenin, kterým prospívá rychlé zahřátí v zařízení tohoto vynálezu, zahrnují lipofilní látku #87 a fentanyl. Lipofílní látka #87 se rozložila z více než 90 %, když byla zahřívána 5 minut při 425 °C, ale pouze z 20 %, když byla teplota snížena na 350 °C. Rozklad této látky byl dále snížen na 12 %, když byla doba zahřívání snížena na 30 s, a na méně než 2 % při 10 až 50 ms. Vzorek fentanylu se úplně rozložil, když byl 30 s zahříván na 200 °C, a při zahřívání po 10 ms se rozložilo pouze 15 až 30 %. Vypařování fentanylu v zařízení i vedlo k rozkladu menšímu než 0,1 %.

Aerosol tohoto vynálezu obsahuje částice mající MMAD mezi 10 nm a 1 μπι, s výhodou 10 nm až 900 nm, 10 nm až 800 nm, 10 nm až 700 nm, 10 nm až 600 nm, 10 nm až 500 nm, nm až 400 nm, 10 nm až 300 nm, 10 nm až 200 nm nebo 10 nm až 100 nm. Částice jsou produkovány tak, že jejich velikost je stabilní po dobu několika sekund (např. 1 až 3 s). Velikost částice aerosolu a její následná stabilita je řízena rychlostí vypařování sloučeniny, rychlostí zavádění nosného plynu a míšením výsledných výparů s nosným plynem. Této regulace je dosaženo použitím několika způsobů zahrnujících následující: (a) měření množství a regulace rychlosti proudění nosného plynu; a/nebo (b) regulace rychlosti vypařování sloučeniny (např. změnou energie předávané sloučenině v průběhu zahřívacího procesu nebo změnou množství sloučeniny nanesené do zahřívané oblasti).

Požadované velikosti částice se dosahuje smísením sloučeniny v jejím vypařeném stavu s objemem nosného plynu v takovém poměru, aby koncentrace částic této směsi dosáhla přibližně 10⁹ částic/ml, výsledkem je částice, která existuje v rozmezí velikosti 10 až 100 nm po dobu 1 až 3 s.

Obr. 23 je graf teoretických hodnot vypočtených podle matematického modelu. Viz. „Aerosol Technology“ W. C. Hinds, druhé vydání 1999, Wiley, New York. Ukazuje čas v sekundách, který trvá aerosolu při různých koncentracích agregovat na polovinu jeho původní hodnoty, jako funkci koncentrace částic. Například lmg vypařené dávky sloučeniny s relativní molekulovou hmotností 200, který se smísí s 1 litrem vzduchu bude mít přibližně 3 . 10¹⁸ molekul (částic) v litru. Z tohoto vyplývá koncentrace 3 . 10¹⁵/ml. Extrapolací z Obr. 23 je možné vidět, že pro tento příklad trvá méně než 10 ms snížit množství částic na polovinu. Aby se tudíž zaručilo jednotné míšení vypařené sloučeniny, tak toto míšení musí nastat ve velmi krátké době. Obr. 23 také ukazuje, že když koncentrace směsi dosáhne přibližně 10⁹ částic/ml, tak je velikost částic „stabilní“ pro účely podávání léku inhalací.

Obr. 23 je pro aerosol mající koagulační koeficient (K) 5 . 10‘¹⁶ m³/s. Tato hodnota K odpovídá velikosti částice 200 nm. Se změnou velikosti částice se mění hodnota K. Tabulka 1 « « ·

A A A • A ·· ·· níže poskytuje hodnoty Kpro různé velikosti částic. Jak se zvyšuje K, tak čas potřebný pro agregaci aerosolu z určité velikosti částice na větší velikost částice se sníží. Když je velikost částice v rozmezí 10 až 100 nm, tak efekt měnící se hodnoty Kmá tendenci urychlovat koagulační proces směrem k velikosti 100 nm, jak může být patrné z Tabulky 1 a Obr. 24.

Tabulka 1

Velikost částice (průměr v nm)	Koagulační koeficient (.e'¹⁵ m ^!/s)
1	3,11
5	6,93
10	9,48
20	11,50
50	9,92
100	7,17
200	5,09
500	3,76
1000	3,35
2000	3,15
5000	3,04
10 000	3,00

Při tvorbě aerosolu určité velikosti částice je určující podmínkou poměr hmotnosti vypařené sloučeniny ku objemu směšovacího plynu. Změnou tohoto poměru lze manipulovat s velikostí částice (viz. Obr. 29). Nicméně ne všechny sloučeniny a ne všechny plyny budou mít za následek stejnou distribuci velikosti částice (particle size distribution - PSD). Aby byla možnost přesně předpovědět výslednou velikost částice, tak musí být známy ostatní faktory. Příkladem některých těchto faktorů jsou hustota sloučeniny, polarita a teplota. Navíc to, zda je sloučenina hydrofilní nebo hydrofobní bude ovlivňovat konečnou velikost částic, protože tento faktor má vliv na tendenci aerosolu růst přibráním vody z okolního prostředí.

Za účelem zjednodušení přístupu použitého k předpovědní výsledné velikosti částice byly vytvořeny následující předpoklady:

1. Sloučenina je nepolární (nebo má slabou polaritu).

2. Sloučenina je hydrofobní nebo hydrofilní se směšovacím plynem, který je suchý.

9 ·

• ·

3. Výsledný aerosol je při nebo blízko standardní teplotě a tlaku.

4. Koagulační koeficient je konstantní přes rozmezí velikosti částice a tudíž koncentrace, která předpovídá stabilitu velikosti částice, je konstantní.

Následkem toho jsou při předpovědi výsledné velikosti částice brány v úvahu následující proměnné:

1. Množství (v gramech) vypařené sloučeniny.

2. Objem plynu (v mililitrech), se kterým je vypařená sloučenina smíchána.

3. „Stabilní“ koncentrace vyjádřená počtem částic/ml.

4. Geometrická standardní odchylka (geometrie standard deviation - GSD) aerosolu.

Když je GSD 1, tak všechny částice mají stejnou velikost a tudíž výpočet velikosti částice se stane záležitostí rozdělení hmotnosti sloučeniny na množství částic daných koncentrací a odtud výpočtem průměru velikosti částice pomocí hustoty sloučeniny. Tato úloha však bude jiná, když GSD je jiná než 1. Jak se aerosol změní z GSD 1 na GSD 1,35, tak se bude střední hromadný průměr (MMD) zvyšovat. MMD je bod rovnováhy, kdy celková hmotnost materiálu existuje v částicích menšího průměru stejně tak, jako existuje v částicích většího průměru. Protože se celková hmotnost se změnou GSD nemění a protože existují velké a malé částice, tak se MMD se zvětšováním GSD musí zvětšovat, protože hmotnost částice roste se třetí mocninou jejího průměru. Větší částice tudíž mají větší hmotnost a MMD se zvětšuje, aby „vyrovnal“ tyto hmotnosti.

Za účelem stanovení efektu měnící se GSD je možné začít se vzorcem pro hmotnost na jednotku objemu aerosolu danou známým MMD, GSD, hustotou a koncentrací. Vzorec je z Finlayovy „The Mechanics of Inhaled Pharmaceutical Aerosols“ (2001, akademické vydání). Vzorec 2.39 uvádí, že hmotnost na jednotku objemu aerosolu je:

Μ = (ρΝπ/6) (MMD)³ exp[-9/2(ln σ₈)²]

Kde: p = hustota v g/ml

N = koncentrace v počtu částic/ml MMD = střední hromadný průměr (v cm) a_g = GSD

M = hmotnost na jednotku objemu aerosolu v g/ml

Jestliže se změna MMD považuje za změnu aerosolu z jedné GSD na jinou zatímco hustota, koncentrace a hmotnost zůstávají neměnné, tak může být ustanovena následující rovnost:

• ·

9 1 • 9 (ρΝπ/6) (MMD,)³ exp[-9/2(ln ag,)²] = (ρΝπ/6) (MMD2)³ exp[-9/2(ln a_g2)²] zjednodušeně:

(MMDi)³ exp[-9/2(ln σ§1)²] = (MMD2)³ exp[-9/2(ln c_g2)²] nebo:

(MMD!)7(MMD₂)³ = exp[-9/2(ln ag2)²] / exp[-9/2(ln σ8ι)²]

Když se GSD položí pro případ 1 rovno 1,0, pak: exp[-9/2(ln a_gi)²] = 1 a tudíž:

(MMDi/MMD₂)³ = exp[-9/2(ln a_g2)²] nebo:

MMDj /MMD₂ = exp[-3/2(ln o_g2)²]

Je výhodné vypočítat změny v MMD jako GSD změny. Řešení pro MMD₂ jako funkce MMD) a nové GSD₂ dává:

MMD₂ = MMDi/exp[-3/2(ln σ_§2)²] pro σ₈ι = 1

Aby se vypočetl MMD], podělí se hmotnost sloučeniny počtem částic a potom se vypočítá její průměr pomocí hustoty sloučeniny.

MMDi = (6C/pNV)^1/3 pro aerosol s GSD rovno 1

Kde: C = hmotnost sloučeniny v g p = hustota v g/ml (jako výše)

N = koncentrace v počtu částic/ml (jako výše)

V = objem směšovacího plynu v ml

Vložení MMDi do výše uvedené rovnice vede k:

MMD₂ = (6C/pNV7r)^I/3 / exp[-3/2(ln a_g2)²], měřeno v centimetrech.

Výsledný MMD může být vypočten z koncentrace, hmotnosti sloučeniny, hustoty sloučeniny, objemu směšovacího plynu a GSD aerosolu.

Požadovaná rychlost vypařování závisí na velikosti částice, která má být vytvořena. Pokud je velikost částice v rozmezí 10 až 100 nm, pak musí být sloučenina, jakmile je vypařena, smíchána ve většině případů s největším možným objemem vzduchu. Tento objem vzduchu se určuje z fyziologie plic a lze předpokládat rozumný horní limit 2 litry. Pokud je objem vzduchu omezen pod 2 litry (např. 500 ml), tak bude výsledkem příliš velká částice, pokud není dávka extrémně nízká (např. nižší než 50 pg).

« ·

V rozmezí 10 až 100 nm jsou možné dávky 1 až 2 mg. Pokud je taková dávka smíchána s 2 litry vzduchu, který bude inhalován v 1 až 2 sekundách, tak nutná požadovaná rychlost vypařování je v rozmezí 0,5 až 2 mg/s.

První příklad tohoto vynálezu je ukázán na Obr. 1 a je základním zařízením, na kterém byly v laboratoři demonstrovány principy citované výše. Toto zařízení je detailně popsáno v příkladech.

V druhém příkladu tohoto vynálezu ukázaném na Obr. 9 zvyšuje použití omezené průřezové plochy vzduchového vedení rychlost vzduchu nad povrchem sloučeniny na 10 m/s. Pokud dojde během 1 ms k úplnému smísení, tak vzdálenost, kterou musí plyn a vypařená směs urazit, aby došlo k úplnému smísení nesmí být delší než 10 mm. Nicméně je vhodnější, aby k úplnému smísení došlo dříve, než sloučenina agreguje do větší velikosti, takže vhodná směšovací vzdálenost je typicky 1 mm nebo méně.

Ve čtvrtém příkladu tohoto vynálezu ukázaném na Obr. 10 až 13 se vytváří aerosol obsahující částice s MM AD v rozmezí 10 až 100 nm pomocí vzduchu ženoucího se přes tenký film sloučeniny v průběhu procesu zahřívání. Toto umožňuje, aby sloučenina byla díky snížení parciálního tlaku sloučeniny blízko povrchu filmu vypařena při nižší teplotě.

Pátý příklad ukázaný na Obr. 14, šestý příklad ukázaný na Obr. 15 a 16, a osmý příklad ukázaný na Obr. 19 překonávají problém s určitými sloučeninami, které při vyšších teplotách rychle reagují s kyslíkem. Aby se tento problém překonal, tak je sloučenina zahřívána uvnitř rozšiřitelného kontejneru (čtvrtý příklad), malý plášť kontejneru je pod vakuem nebo obsahuje malé množství, např. 1 až 10 ml inertního plynu (pátý příklad). Jakmile se sloučenina vypaří a smíchá s inertním plynem, zatímco je tato plynná směs udržována při teplotě dostatečné k udržení sloučeniny ve vypařeném stavu, tak je tato plynná směs vstříknuta do proudu vzduchu. Objem inertního plynu může být také recirkulován nad povrchem zahřívané sloučeniny, aby napomáhal jejímu vypařování, jak je ukázáno na Obr. 16. V sedmém příkladu se sloučenina do plynu zavádí jako čistý výpar. Toto zahrnuje vypaření sloučeniny v peci nebo jiném kontejneru a potom vstříknutí výparu do proudu vzduchu nebo jiného plynu prostřednictvím jedné nebo více směšovacích trysek.

V šestém příkladu ukázaném na Obr. 17 a 18 prochází plyn skrz první trubku a nad samostatnými částicemi substrátu majícími velký poměr plochy povrchu ku hmotnosti a potaženými sloučeninou. Částice jsou zahřívány, aby se sloučenina vypařovala, jak je ukázáno na Obr. 17, nebo aby se ohříval plyn a tento ohřátý plyn vypařuje sloučeninu, jak je ukázáno na • · ·· A • · • A

Obr. 18. Plynná směs z první trubky se slučuje s plynem procházejícím skrz druhou trubku, aby rychle ochladil směs před tím, než se podá pacientovi.

Osmý příklad ukázaný na Obr. 20 je zařízení s teplotním gradientem, které je podobné zařízení i použitému při laboratorních experimentech. Tento příklad má také pohyblivou zahřívací oblast bez jakýchkoli pohyblivých částí dosaženou ustanovením teplotního gradientu, který putuje z jednoho konce zařízení na druhý v průběhu času. Jak se zahřívací oblast pohybuje, tak exponované části sloučeniny se sekvenčně zahřívají a vypařují. Tímto způsobem může být vypařená sloučenina zaváděna do proudu plynu v průběhu času.

Devátý příklad ukázaný na Obr. 21 a 22 je zařízení s mřížkou a je výhodné pro tvorbu aerosolu obsahujícího částice s MMAD větším než 100 nm. V tomto příkladu je vzduch veden skrz jemnou mřížku, na kterou byl nanesen lék, který má být podán pacientovi.

Výše uvedené příklady mohou vytvářet aerosoly bez podstatného rozkladu léku. Toho je dosaženo, zatímco se za použití krátkého zahřívacího cyklu udržuje požadovaná rychlost vypařování pro řízení velikosti částice. Proud vzduchu nad povrchem sloučeniny je zaveden tak, že když je sloučenina zahřívána a dosáhne teploty, kdy je vypařování nejdříve možné, tak budou výsledné výpary ve vzduchu ihned ochlazeny. Ve výhodných příkladech je toho dosaženo rozšířením zvýšené rychlosti a směšovací oblasti nad plochou, která je větší, než oblast zahřívací zóny. Výsledkem je, že není nezbytná přesná regulace teploty, protože sloučenina se vypařuje ihned, jakmile je dosaženo její teploty vypařování. Protože navíc v bodě vypařování dochází také ke směšování, tak je rychle po vypaření provedeno ochlazení.

Aplikace tohoto vynálezu na inhalační podávání léku pro člověka musí vyhovovat omezením lidského těla a fyziologii dýchání. V oblasti veřejného zdraví, toxikologie životního prostředí a radiační bezpečnosti bylo provedeno mnoho studií o ukládání částic v plicích. Většina z těchto modelů a in vivo dat shromážděných z těchto studií se týká vystavení lidí aerosolům, které jsou homogenně rozšířeny ve vzduchu, který dýchají, kde vystavený subjekt nevyvíjí žádnou aktivitu, aby minimalizoval nebo maximalizoval ukládání částic v plicích. Příkladem tohoto jsou modely Mezinárodního výboru pro radiologickou ochranu (The International Commission On Radiological Protection - ICRP). (viz. James AC, Stahlhofen W, Rudolph G, Egan MJ, Nixon W, Gehr P, Briant JK, The respirátory tract deposition model proposed by the ICRP Task Group, Radiation Protection Dosimetry, 1991, svazek 38, str. 157 až 168).

Nicméně na poli podávání léku ve formě aerosolu je pacient veden k tomu, aby dýchal způsobem, který maximalizuje ukládání léku v plicích. Tento druh dýchání obvykle zahrnuje úplný výdech následovaný hlubokým nádechem někdy při předepsané inhalační rychlosti • φ • φ průtoku, např. 10 až 150 1/min, následovaný zadržením dechu na několik sekund. Ideálně navíc aerosol není stejnoměrně distribuován ve vzduchu, který je inhalován, ale je napěchován do počáteční části nádechu jako jednorázově podávaná dávka aerosolu následovaná objemem čistého vzduchu tak, že aerosol je přiveden do plicních sklípků a vypláchnut ze spojovacích dýchacích cest, průdušek a průdušnice objemem čistého vzduchu, který následuje. Typický hluboký nádech dospělého člověka má objem 2 až 5 litrů. Aby se zajistilo konzistentní podávání v celé populaci dospělých pacientů, tak dodávání jednorázově podávané dávky léku by mělo být dokončeno v prvních 1 až 1,5 litrech inhalovaného vzduchu.

Výsledkem tohoto omezení při inhalačním podávání léku člověku je, že sloučenina by měla být vypařena v co nejkratším čase, s výhodou ne delším než 1 až 2 sekundy. Jak bylo diskutováno dříve, tak je výhodné, když se teplota vypařování udržuje na minimu. Aby byla sloučenina vypařena během 2 sekund nebo méně a teplota byla udržena na minimu, tak by měl přes povrch sloučeniny rychle proudit vzduch s rychlostí v rozmezí 10 až 1201/min.

Následující parametry jsou optimální pro použití zařízení tohoto vynálezu vzhledem k fyziologii lidských plic, fyzice růstu částic a fyzikální chemii požadovaných sloučenin:

(1) Sloučenina by měla být vypařena během přibližně 1 až 2 sekund, aby vytvořila částice velmi jemné škály.

(2) Sloučenina by měla být zahřívána na teplotu vypařování co nejrychleji.

(3) Jakmile se sloučenina vypaří, tak by měla být co nejrychleji ochlazena.

(4) Sloučenina by měla být zahřívána na maximální teplotu po co nejkratší dobu, aby se minimalizoval rozklad.

(5) Vzduch nebo jiný plyn by měl rychle proudit nad povrchem sloučeniny, aby se dosáhlo maximální rychlosti vypařování.

(6) Zahřívání vzduchu nebo jiného plynu by se mělo udržovat na minimu, tj. zvýšení teploty by nemělo být vyšší než 15 °C nad teplotu okolí.

(7) Sloučenina by měla být se vzduchem nebo jiným plynem smíchána při stálé rychlosti, aby se dosáhlo stejné a opakovatelné velikosti částice.

(8) Se zvyšováním rychlosti plynu nad sloučeninou, která má být vypařena, by se měla snižovat průřezová plocha zařízení. Kromě toho se zvětšováním plochy povrchu sloučeniny se zvyšuje zahřívání plynu.

Parametry konstrukce pro jeden z příkladů ukázaných na Obr. 2 až 5, 7 a 8 jsou výsledkem shromáždění a vyvážení navzájem si konkurujících požadavků uvedených výše. Jedním obzvláště důležitým požadavkem pro aerosol obsahující částice s MMAD v rozmezí • ♦ • · mezi 10 a 100 nm je to, že sloučenina, zatímco je potřeba ji vypařit v periodě alespoň 1 sekundy, potřebuje také mít každou část sloučeniny vystavenou zahřívací periodě, která je co nejkratší.

V tomto příkladu je sloučenina nanesena na tenký kovový substrát a střídavé magnetické pole prochází z jedné strany tenkého kovového substrátu na druhý a zahřívá substrát tak, že se sloučenina vypařuje sekvenčně po dobu kratší než jedna sekunda. Následkem přebíhání magnetického pole má každý segment sloučeniny zahřívací čas, který je mnohem kratší než jedna sekunda.

V tomto přímo výše uvedeném příkladu je sloučenina položena na tenkou kovovou folii.

V jednom z příkladů vysvětlených níže byla použita nerezová ocel (slitina 302, 304 nebo 316), u které byl povrch upraven tak, aby vznikla hrubá struktura. Jako folie mohou být použity i další materiály, ale důležité je, že povrch a struktura materiálu je taková, že substrát je „smočen“ sloučeninou, když je tato sloučenina v kapalném stavu, jinak je možné, že tato kapalná sloučenina se „sbalí“, což by zmařilo záměr zařízení a podstatně změnilo parametry vypařování. Jestliže se kapalná sloučenina „sbalí“, tak může být stržena proudem vzduchu, aniž by někdy byla vypařena. Toto vede ke vzniku velikosti částice, která není řízená a je nepřijatelná.

Nerezová ocel má oproti jiným materiálům jako hliník tu výhodu, že má mnohem nižší hodnotu tepelné vodivosti, přičemž neznatelně zvyšuje teplotní hmotu. Nízká tepelná vodivost je užitečná, protože vytvořené teplo musí zůstat v oblasti pro zahřívání/vypařování.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují způsob a různé příklady tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pro ilustrativní účely a nejsou míněny jakýmkoli způsobem omezovat rozsah nároků.

Příklad 1

In vivo výsledky při použití zařízení i

V tomto příkladu bylo zkonstruováno zařízení 1 tak, aby dodávalo experimentální dávku fentanylu 20 až 500 pg ultra jemné velikosti částic v 800 ml vzduchu do psa o hmotnosti 10 kg. Objem plic u každého psa byl přibližně 600 až 700 ml a zařízení bylo zkonstruováno tak, aby dodalo sloučeninu do plic v první polovině inhalace. Z hodnot těchto parametrů může být zařízení i v tomto experimentu považováno za čtvrtinové zařízení pro podávání dávky člověku.

· • 9

·· ·· 99 99 * · · · 9 · · * · ··· «9 « • *· 999 · * • · 9 ♦ 9 9 9 ·» *· 999999

Věří se, že změna měřítka zařízení tak, aby fungovalo pro lidi, zahrnuje zejména zvýšení průtoku vzduchu zařízením. Časové vymezení zavedení sloučeniny do zóny pro zahřívání/vypařování/směšování bylo nastaveno tak, že se sloučenina vypařovala do objemu vzduchu, který byl vhodný jak pro anatomii plic psa (600 až 700 ml) tak pro objem potřebný k regulaci poměru sloučeniny a vzduchu.

Pořadí jednotlivých úkonů, které byly uskutečněny v průběhu každé operace, bylo následující:

1. Na začátku běhu operátor spustil regulátor inhalace 30, aby začal monitorovat hodnoty ze snímače tlaku 240 a vstupního průtokoměru 4.

2. Regulátor 30 dal signál řídícímu počítači 20, aby spustil zařízení i a začal shromažďovat hodnoty ze dvou teplotních sensorů a průtokoměru 4.

3. Po uplynutí předprogramovaného zpoždění zahájilo zařízení 1 tvorbu aerosolu. (Poznámka: Zpoždění mezi spuštěním regulátoru 30 a započetím tvorby aerosolu bylo 0,4 s.)

4. Po uplynutí nezávislého předprogramovaného zpoždění (z počátečního spouštěcího signálu) otevřel regulátor 30 vstupní ventil 58, aby se zahájila vynucená inhalace do pokusného psa.

5. Zařízení i ukončilo tvorbu aerosolu během inhalace.

6. Regulátor 30 monitoroval průtokoměr 4 a snímač tlaku 240 v průběhu celé inhalace a zavřel vstupní ventil 58, jakmile bylo dosaženo předem specifikovaného objemu nebo tlaku. (Poznámka: předem specifikovaný tlak je bezpečnostní funkce zabraňující poranění vystaveného zvířete. Ukončení nádechu při předem specifikovaném objemu je žádoucí událost experimentu.)

7. Po zadržení dechu (5 s) byl otevřen odsávací ventil 40 a psovi bylo umožněno vydechnout.

8. Vydechnutý aerosol byl zachycen na odsávacím filtru 40 pro pozdější analýzu. Regulátor 30 zaznamenával hodnoty následujícího: dispensovaný objem, mezní tlak, délka pulsu vzduchu a průměrná rychlost průtoku. Řídící počítač 20 kontinuálně zaznamenával v milisekundovém rozlišení vstupní průtokovou rychlost, výstupní průtokovou rychlost, teplotu folie, teplotu náustku, polohu šoupátka, čas zapnutí a vypnutí topného tělesa a další interní diagnostické elektrické parametry.

Tři váhově sjednocené feny bígla dostaly fentanyl jako 100 pg dávku podanou nitrožilně. Stejné feny dostaly fentanyl UF pro inhalaci (100 pg aerosolizovaných a podaných jako dvě • · *·· « · · · · · · • · · ··· · · · « ····· • · · · · » · · · · ·· ·· ·· ···* ·· · postupné aktivace zařízení i obsahujícího 50 pg fentanylového základu) při velikosti částice 80 nm (MMAD). Aerosol byl podáván fenám pod narkózou prostřednictvím systému schematicky znázorněném na Obr. 1, s cílovým dodávaným objemem 600 až 700 ml vzduchu následovaným zadržením dechu po dobu 5 s. Po dávkování byly získány v různých časových bodech od 2 minut do 24 hodin vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu. Fentanyl zbývající v zařízení i byl znovu získán a měřen. Koncentrace fentanylu byla měřena pomocí ověřené GC metody s limitní detekcí 0,2 ng/ml.

Farmakokinetika tohoto příkladu byla přirovnána k nitrožilní (intravenous - IV) fentanyl (100 pg) u stejných fen. Inhalace fentanylu měla za následek rychlou absorpci (C_max, maximální koncentrace v krvi, 11,6 ng/ml a T_max, maximální čas, 2 minuty) a vysokou biodostupnost (84 %). Časový průběh inhalovaného fentanylu byl téměř identický s IV fentanylem. Fentanyl UF pro inhalaci měl tudíž podobný expoziční profil jako IV injekce.

Ke kalkulaci farmakokinetických parametrů pro každé zvíře byly použity standardní farmakokinetické metody. Maximální koncentrace v krvi (C_max) a maximální čas, kdy tato koncentrace nastane (T_max) byly stanoveny vyšetřením hodnot. Byla stanovena plocha pod křivkou koncentrace v krvi versus čas (area under the plasma concentration - AUC). Biodostupnost (F) inhalovaného fentanylu byla stanovena jako:

F = (DIV/DINHAL)*(AUCINHAL/AUCrV) kde D byla dávka a AUC byla AUC stanovená k poslednímu měřitelnému časovému bodu.

Obr. 26 vyhodnocuje hodnoty získané pro psa z hladin v krvi jak pro IV dávky tak pro inhalační dávky používající zařízení i, jak je popsané výše v příkladu 1.

Aerosol fentanylu byl rychle absorbován se stejným T_max (2 minuty v nejdřívější časový bod) pozorovaným pro oba způsoby podávání. Maximální koncentrace v krvi u fentanylového aerosolu (11,6 ± 1,9 ng/ml) byla téměř dvě třetiny ve srovnání sIV fentanylem (17,6 ± 3,6 ng/ml). Koncentrace v krvi klesla pod limit stanovení po 6-8 hodinách po IV podání a po 3-4 hodinách po inhalaci aerosolu. Biodostupnost byla vypočtena na základě AUC pozorované do posledního měřitelného časového bodu pro inhalační podávání. Biodostupnost pro inhalační studii byla 84 % založené na nominální (nekorigované) dávce fentanylu.

Střední hodnota poločasu života v krvi byla podobná po IV (75,4 min) i inhalační dávce. Distribuční fáze poločasů života (3 až 4 min) byla také podobná pro oba způsoby podávání. Variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými zvířaty po inhalační dávce byla

4

4 4 * 4 4 • 44444 • 44

4 nižší s relativními standardními odchylkami (relative standard deviations - RSD < 25 %) nižšími než těmi pozorovanými pro IV podávání.

• · 4 4 4 • · *44 4 4

9 9 9 9 9 9

9 9 9 4 4 »· 4·

Příklad 2

In vitro výsledky při použití zařízení i

Tabulka 2 níže sumarizuje hodnoty shromážděné při použití zařízení 1 pro in vitro testování fentanylu. Velikost částice byla změřena pomocí MOUDI kaskádového impaktoru.

Tabulka 2

Hmotnost sloučeniny (pg)	Objem směšovacího vzduchu (ml)	MMAD (nm)	GSD
20	400	71	1,9
25	400	72-78	1,7-1,8
50	400	77-88	1,7-1,85
100	400	100-105	1,4-1,8
200	400	103-123	1,6-1,9
300	400	140-160	1,8-2,1

Příklad 3

Použití zařízení i k přípravě jemných aerosolových částic

V tomto příkladu bylo zařízení i mírně modifikováno a byla změněna průtoková rychlost, jak bude diskutováno níže, aby se připravil jemný aerosol s částicemi v rozmezí 1 až 3 pm.

Část vzduchového vedení 140 byla odstraněna a byl změněn vzduchový kanál pro zahřívací/vypařovací oblast 70. Vložka ve vzduchovém vedení (není ukázána) měla „střechu“, která byla 6,35 mm nad folií. Nebyly tam žádné směšovací tyče, protože v tomto příkladu nebylo žádoucí rychlé směšování. Z důvodů těchto dvou změn zařízení bylo mnohem méně směšování se vzduchem, takže oblak výparů/aerosolu byl směšován s mnohem menším objemem vzduchu a vytvářel aerosol obsahující částice větší velikosti. Rychlost průtoku vzduchu v tomto příkladu • 9 • 9

9

9 9

9999

9

99 • 9 9 '

9 « ♦ 9 9

9 9

9 9 99

9φ 9 9

9 9 9

9 9 · byla snížena na 1 1/min. Toto opět dovolovalo, aby byly výpary smíchány s mnohem menším objemem vzduchu, což mělo za následek aerosol obsahující částice větší velikosti.

Při zatížení folie 64 vysokou dávkou sloučeniny se narazilo na určité provozní problémy v zařízení i. Testovaná sloučenina, dioktyl ftalát (dioctyl phthalate - DOP), byl olej a během procesu aerosolizace bylo značné množství smeteno po směru proudění a nebylo aerosolizováno. Aby se zabránilo tomuto jevu, tak se provedly tři dodatečné konstrukční alternativy, zahrnující změny v povrchu substrátu, na kterém je sloučenina nanesena. V těchto třech alternativách byl substrát zhotoven tak, aby „držel“ sloučeninu prostřednictvím textury. Tyto alternativy byly: a) texturování folie; b) přidání mřížky z nerezové oceli na vršek folie; a c) výměna folie za jemnou mřížku z nerezové oceli.

Výsledky tohoto příkladu jsou uvedeny níže v Tabulce 3:

Tabulka 3

Typ substrátu	MMAD, pm	GSD	Emitovaná dávka, pg
Texturovaná folie	1,49 pm	1,9	97
Texturovaná folie	2,70 pm	1,95	824
Samotná jemná mřížka	1,59 pm	1,8	441
Samotná jemná mřížka	1,66 pm	1,8	530
Mřížka na folii	2,42 pm	2,2	482

Jak je ukázáno výše, tak jemná velikost částice může být vytvořena zařízením i pouze změnou poměru sloučeniny ku směšovacímu vzduchu.

Příklad 4

In vitro výsledky při použití zařízení 700

Nádržka byla z části naplněna DOP a umístěna uvnitř pece (není ukázána) mající vstup a výstup. Jako testovaná sloučenina byl použit DOP. Před zahříváním nádržky a jejího obsahu na 350 °C byla nádržka propláchnuta heliem. Helium bylo pumpováno skrz nádobku a bylo použito k nesení DOP výparů z výstupu. Plynná směs helia a vypařené sloučeniny 60 byla zavedena pomocí trysky do směšovacích tyčí různé velikosti. Skrz každou z těchto tyčí se pohyboval

0

0 0

000 • 00 00 0 • 0 vzduch o průtoku 14 1/min. Tryska byla umístěna kolmo na směr proudění. Poté, co byla tato plynná směs smíchána se vzduchem, byl výsledný aerosol zaveden do difusní baterie s paralelním průtokem na analýzu velikosti částic. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4 níže.

• · 0 * 0 0 9 • ·000 00 0 • · · 000 0 0 •• 0 0 0 0 0 ·· ·· 00 0000

Tabulka 4

Velikost směšovací tyče (vnitřní průměr)	MMAD	GSD
4,8 mm	65 nm	1,3
14 mm	516 nm	3,3

Jak může být patrno výše, tak se zvětšujícím se průměrem trubky se zvětšuje velikost částice. Jak se navíc zvětšuje průměr, tak se také zvětšuje GSD. Má se za to, že jak se zvětší trubka, tak je vypařený plyn zaveden do menšího dílu směšovacího plynu, protože tento plyn se zavádí jako bodový zdroj vedoucí k rozdílnému směšování, což má za následek větší GSD.

Příklad 5

In vitro výsledky při použití zařízení 800

Aby se demonstrovala efektivnost zařízení 800, tak byl kus hliníku dlouhý 10,16 cm opatřen na jednom konci topnou vložkou o výkonu 150 W. Topné těleso bylo napájeno regulačním transformátorem napájeným střídavým proudem. Tloušťka hliníku byla navržena tak, aby se zajistilo, že teplo bude procházet napříč z jednoho konce hliníku na druhý v průběhu přibližně 30 sekund.

Na vrchní stranu hliníku bylo vyrobeno vroubkování k zachycení sloučeniny a jednoho ze dvou horních krytů. Vroubkování pro sloučeninu bylo přibližně 8,9 cm dlouhé a 1,0 cm široké. Vroubkování bylo 0,635 mm hluboké a bylo vyplněno 1 mg DOP.

První kryt se skládal z tabulky plochého skla umístěné 1 mm nad zahřívaným povrchem, což vytvářelo vzduchové vedení. Na konci byl připojen výstup dovolující, aby byl vzduch hnán do analytického měřícího zařízení. Vzduch proudil vzduchovým vedením rychlostí 151/min.

V druhém uspořádání byl kryt zaměněn za poloviční válec vyrobený ze skla. Toto uspořádání řádově zvětšilo průřezovou plochu vzduchového vedení.

Velikost částice byla změřena pro obě uspořádání a ukázalo se, že je průřezovou plochou vzduchového vedení ovlivněna.

• 0 • 000

0 0 0

Μ · • ·

Výsledky z testu teplotního gradientu jsou uvedeny níže v Tabulce 5:

·* ·· ·· · ♦ · · · · ♦ · • · · 0 0 0 0 ♦ · · ·· 0 0000 • » · · · * ·· ·· ·0 00 0

Tabulka 5

Velikost krytu a průřezu	MMAD	GSD
malá	92 nm	1,4
velká	650 nm	Neznámý

Jak je ukázáno výše, tak výsledky potvrzují, že se zvětšujícím se průřezem se zvětšuje velikost částice.

Příklad 6

In vitro výsledky při použití zařízení 900

V tomto zařízení pro tvorbu aerosolu byl průchod vzduchového vedení 910 zkonstruován z 18 mm skleněného potrubí. Průchod může být nicméně vyroben z jakéhokoli vhodného materiálu v jakémkoli tvaru se srovnatelnou průřezovou plochou. Velikost mřížky, oka mřížky a množství sloučeniny bylo v tomto příkladu zvoleno tak, že jakmile na mřížku byla nanesena sloučenina, tak oblak plynu procházel mřížkou bez zábran.

Protože vnitřní odpor mřížky byl nízký, tj. mezi 0,01 a 0,2 Ω, tak rychlost vybíjení (RC čas je konstantní) kondenzátoru byla rychlá, řádově několik milisekund, tj. méně než 20 ms, s výhodou v rozmezí 2 až 10 ms. Po vybití kondenzátoru 902 a následném zahřátí mřížky 902 byla nanesená sloučenina rychle vypařena. Protože skrz mřížku 902 proudil vzduch, tak se vypařená sloučenina se vzduchem rychle smísila a ochladila.

Sloučenina byla nanesena na jemné mřížce z nerezové oceli, např. 75 pm (200 mesh), vyrobené z 316 nerezové oceli mající rozměry 2,54 x 2,54 cm. Proud z kondenzátoru procházel mezi jednotlivými okraji. Nebylo nezbytné zahřívat mřížku na teplotu srovnatelnou s teplotou tenké folie v příkladu 1, protože sloučenina se vypařovala při nižší teplotě díky rychlému proudění vzduchu. Rychlé proudění vzduchu dovolovalo, aby se sloučenina vypařovala při nižším parciálním tlaku, protože proudění vzduchu neustále odstraňovalo výpary sloučeniny z povrchu ihned, jak byly vytvořeny. Sloučenina se tudíž vypařovala bez rozkladu při nižší teplotě.

• 0 · * • 0 ·· • · · · • · ·

Nanesení sloučeniny na mřížku bylo provedeno mícháním sloučeniny s organickým rozpouštědlem, dokud se sloučenina nerozpustila. Výsledný roztok byl poté aplikován nájemnou mřížku z nerezové oceli 902 a rozpouštědlo se nechalo odpařit. Mřížka byla poté vložena do držáku 940 a dvě strany mřížky 902 byly elektricky spojeny do elektrického obvodu popsaného výše.

000 mF kondenzátor se vybíjel zatímco plyn procházel skrz mřížku 902. Rychlý ohřev mřížky měl za následek rychlé vypařování sloučeniny do tohoto plynu. Výsledná vypařená sloučenina byla tedy smíchána s malým objemem tohoto plynu. Protože poměr hmotnosti sloučeniny ku objemu směšovacího plynu byl velký, tak byl vyroben aerosol obsahující jemné částice (1 až 3 pm v průměru).

Příklad 7

Obecný postup při třídění léků pro stanovení vhodnosti aerosolizace

Lék (1 mg) se rozpustí nebo suspenduje v minimálním množství rozpouštědla (např. dichlormethan nebo methanol). Roztok nebo suspenze se pipetuje na střední část hliníkové folie o rozměrech 3x3 cm. Potažená folie se ovine kolem konce lékovky o průměru 1,5 cm a zajistí se parafilmem. Topná plotýnka se předehřeje na přibližně 300 “C a lékovka se na ní umístí folií dolů. Lékovka se nechá na plotýnce 10 spoté co začne vypařování nebo rozklad. Poté, co se lékovka odebere z plotýnky, se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Folie se odstraní a lékovka se extrahuje dichlormethanem a následně nasyceným vodným roztokem NaHCCL. Organické a vodné extrakty se spolu protřepou, oddělí a organický extrakt se vysuší nad Na2SO4. Odebere se alikvotní část organického roztoku a injektuje se do HPLC s reversní fází a detekcí absorpcí světla vlnové délky 225 nm. Pokud je čistota léku izolovaného tímto způsobem vyšší než 85 %, tak je lék vhodný k aerosolizaci. Takový lék má index rozkladu menší než 0,15. Indexu rozkladu se dosáhne odečtením procentuální čistoty (tj. 0,85) od 1.

Odborník znalý stavu techniky může kombinovat předchozí příklady nebo vytvářet různé další příklady a aspekty tohoto způsobu a zařízení tohoto vynálezu a přizpůsobit je specifickému použití a podmínkám. Tyto změny a úpravy jako takové náležitě a nestranně spadají do celého rozsahu ekvivalentů následujících nároků.

• 4 4

4 494

4 9 * 4 4 • 4 44 94 4 • ♦ · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 4 44 44444

4 4 4 4 4

4444 44 4

Průmyslová využitelnost:

Zařízení pro tvorbu aerosolu popisované vynálezem je použitelné v inhalační terapii při podávání aerosolu obsahujícího lék.

Claims

1. Zařízení pro podávání aerosolů obsahujících lék při inhalační terapii, vyznačující se tím, že obsahuje:

pouzdro; a vzduchové vedení obsahující prostor pro směšování plynu a výparů, kde toto vzduchové vedení dále zahrnuje podsestavu obsahující kovový substrát, a kde přípravek obsahující lék je nanesený na povrchu tohoto substrátu.

2. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje zahřívací systém.

3. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že vzduchové vedení má omezenou průřezovou plochu podél prostoru pro směšování plynu a výparů.

4. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že kovový substrát tvoří nerezová ocel.

5. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahřívací systém je indukční zahřívací systém.

6. Zařízení podle nároku 3, vyznačující se tím, že vzduchové vedení obsahuje prostředky způsobující turbulenci při průchodu vzduchu vzduchovým vedením.

7. Zařízení podle nároku 5, vyznačující se tím, že indukční zahřívací systém obsahuje feritový toroid.

8. Zařízení podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje indukční zahřívací systém.

9. Zařízení podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že lék přípravku je lék proti Parkinsonově nemoci.

• 4

9 4 · φ • ·494 4

4 4 9 4 4 4

4 4 4 4 4

10. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se tím, že lék přípravku je opioid.

11. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se tím, že lék přípravku je anxiolytikum.

12. Způsob tvorby aerosolu obsahujícího lék pro použití v inhalační terapii, vyznačující se tím, že:

a) se substrát potažený přípravkem obsahujícím lék zahřeje za vzniku výparu; a že

b) se tento výpar smíchá s objemem vzduchu tak, že se vytvoří aerosol obsahující částice, jejichž střední hromadný aerodynamický průměr je stabilní po dobu alespoň 1 s.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se substrát zahřívá prostupem skrz zahřívací zónu.

14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tvoří aerosol obsahující 10⁹ částic v 1 cm³ vzduchu.

15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahřívací zóna se primárně vytváří vířivými proudy indukovanými střídavým magnetickým polem.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že lék přípravku je lék proti Parkinsonově nemoci.

17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že lék přípravku je opioid.

18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že lék přípravku je anxiolytikum.