JP2005503846A - 吸入療法に使用するためのエアロゾル形成方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入療法に使用するために薬物含有エアロゾルを形成する方法に関する。本発明の方法態様では、吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する方法を提供する。本方法は、（ａ）薬物を含有する組成物で塗布された基質を１，０００℃／ｓより高い速度で加熱し、それによって蒸気を形成するステップと、（ｂ）蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップとを含む。本発明のまた別の方法態様では、吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法を提供する。この方法は、（ａ）蒸気を形成するために薬物を含有する組成物で塗布された基質を加熱するステップであって、このとき塗布された組成物が厚さ１０θ未満のフィルムの形状にあるステップと、（ｂ）蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップとを含む。

Description

【関連出願】
【０００１】
本出願は、あらゆる目的のために参照してここに組み込まれる２００１年１０月２６日に提出されたＬｌｏｙｅｄらの「生理学的に活性な化合物を送出するための方法および装置（Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と題する米国特許出願第１０／０５７，１９８号および２００１年１０月２６日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙらの「エアロゾルを発生させる装置および方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する米国特許出願第１０／０５７，１９７号の一部継続出願である。本出願はさらにまた、その全開示が参照してここに組み込まれる２００１年６月５日に提出されたＷｅｎｓｌｅｙらの「エアロゾルを発生させる装置および方法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ）」と題する米国特許出願第６０／２９６，２２５号への優先権を主張する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する方法に関する。
【発明の背景】
【０００３】
現在、薬物の吸入送出のためにはドライパウダーインヘラー（乾燥粉末吸入器）、ネブライザー（噴霧器）、および加圧式定量噴霧吸入器を含む多数の装置が承認されている。しかし特定薬物と一緒に、これらの装置はさらにまた広範囲の賦形剤も送出する。
【０００４】
望ましくは、賦形剤の不在下でエアロゾルを生成できる方法を提供することである。このような装置を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、微粒子を含有するエアロゾルの吸入送出に関する。詳細には、本発明は吸入療法に使用するための薬物含有エアロゾルを形成する方法に関する。
【０００６】
本発明の方法態様では、吸入療法のための薬物含有エアロゾルを送出する方法を提供する。この方法は次のステップを含む。すなわち、（ａ）薬物を含有する組成物で塗布された基質を１，０００℃／ｓより高い速度で加熱し、それによって蒸気を形成するステップ、および（ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップ。好ましくは、前記基質は２，０００℃／ｓ５，０００℃／ｓ、７，５００℃／ｓ、または１０，０００℃／ｓより速い速度で加熱される。
【０００７】
一定の場合には、前記基質は約２，０００℃／ｓの速度で加熱される。
【０００８】
典型的には、前記組成物は厚さ１０μ未満であるフィルムとして前記基質上に塗布される。好ましくは、フィルム肉厚は厚さ５μ、４μ、３μ、２μまたは１μ未満である。
【０００９】
典型的には、前記組成物は厚さ１０μ〜１０ｎｍであるフィルムとして前記基質上に塗布される。好ましくは、フィルム肉厚は厚さが５μ〜１０ｎｍ、４μ〜１０ｎｍ、３μ〜１０ｎｍ、２μ〜１０ｎｍ、または１μ〜１０ｎｍである。
【００１０】
典型的には、０．１ｍｇを超える組成物は加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化する。好ましくは、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇの組成物が加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化する。より好ましくは、上記に列挙した組成物の同量は加熱開始時から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間で気化する。
【００１１】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物の重量で１０％を超える。好ましくは、これは薬物の重量で２０％を超える。より好ましくは、これは薬物の重量で３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９７％を超える。
【００１２】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で１０％未満を含有している。好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で５％未満を含有している。より好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で３％、２％もしくは１％未満を含有している。
【００１３】
典型的には、前記薬物は０．１５未満の分解指数を有する。好ましくは、前記薬物は０．１０未満の分解指数を有する。より好ましくは、前記薬物は０．０５未満の分解指数を有する。
【００１４】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬および興奮薬である。
【００１５】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセトリル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのようなセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶのようなペニシリン；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００１６】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００１７】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００１８】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００１９】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択される。アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００２０】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポンの１つである。
【００２１】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レモキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンである。
【００２２】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルバモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００２３】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００２４】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロール、およびベラパミルの１つである。
【００２５】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである。
【００２６】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、その薬物はブプレノルフィンである。
【００２７】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンの１つである。
【００２８】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カプロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００２９】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００３０】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンの１つである。
【００３１】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００３２】
本発明のまた別の方法態様では、吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法を提供する。この方法は次のステップを含む。すなわち、（ａ）蒸気を形成するために薬物を含む組成物で塗布された基質を加熱するステップであって、塗布された組成物が厚さ１０μ未満のフィルムの形状であるステップ、および（ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップ。好ましくは、フィルム肉厚は厚さ５μ、４μ、３μ、２μまたは１μ未満である。
【００３３】
典型的には、前記組成物は厚さ１０μ〜１０ｎｍであるフィルムとして前記基質上に塗布される。好ましくは、フィルム肉厚は厚さが５μ〜１０ｎｍ、４μ〜１０ｎｍ、３μ〜１０ｎｍ、２μ〜１０ｎｍ、または１μ〜１０ｎｍである。
【００３４】
典型的には、０．１ｍｇを超える組成物は加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化する。好ましくは、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇの組成物が加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化する。より好ましくは、上記に列挙した組成物の同量は加熱開始時から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間で気化する。
【００３５】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物の重量で１０％を超える。好ましくは、これは薬物の重量で２０％を超える。より好ましくは、これは薬物の重量で３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９７％を超える。
【００３６】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で１０％未満を含有している。好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で５％未満を含有している。より好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で３％、２％もしくは１％未満を含有している。
【００３７】
典型的には、前記薬物は０．１５未満の分解指数を有する。好ましくは、前記薬物は０．１０未満の分解指数を有する。より好ましくは、前記薬物は０．０５未満の分解指数を有する。
【００３８】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬および興奮薬である。
【００３９】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセトリル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのようなセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶのようなペニシリン；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００４０】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００４１】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００４２】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００４３】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択される。アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００４４】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポンの１つである。
【００４５】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レモキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンである。
【００４６】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルバモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００４７】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００４８】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロール、およびベラパミルの１つである。
【００４９】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである。
【００５０】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、その薬物はブプレノルフィンである。
【００５１】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンの１つである。
【００５２】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カプロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００５３】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００５４】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンの１つである。
【００５５】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００５６】
本発明のまた別の方法態様では、吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法を提供する。この方法は次のステップを含む。すなわち、（ａ）１００ミリ秒間未満で蒸気を形成するために薬物を含む組成物で塗布された基質を加熱するステップであって、このとき前記蒸気が０．１ｍｇを超える質量を有するステップ；および、（ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップ。好ましくは、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇの組成物は加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化する。より好ましくは、上記に列挙した組成物の同量は加熱開始時から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間で気化する。
【００５７】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物の重量で１０％を超える。好ましくは、これは薬物の重量で２０％を超える。より好ましくは、これは薬物の重量で３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９７％を超える。
【００５８】
典型的には、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で１０％未満を含有している。好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で５％未満を含有している。より好ましくは、形成したエアロゾルは薬物分解産物の重量で３％、２％もしくは１％未満を含有している。
【００５９】
典型的には、前記薬物は０．１５未満の分解指数を有する。好ましくは、前記薬物は０．１０未満の分解指数を有する。より好ましくは、前記薬物は０．０５未満の分解指数を有する。
【００６０】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬および興奮薬である。
【００６１】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセトリル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのようなセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶのようなペニシリン；クロロブチンペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００６２】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００６３】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００６４】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００６５】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択される。アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００６６】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポンの１つである。
【００６７】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レモキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンである。
【００６８】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルバモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００６９】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００７０】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロール、およびベラパミルの１つである。
【００７１】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである。
【００７２】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、その薬物はブプレノルフィンである。
【００７３】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンの１つである。
【００７４】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カプロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００７５】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【００７６】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンの１つである。
【００７７】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【００７８】
更なる特徴および利点は、添付の図面に示されているように、本発明の様々な実施例についての以下の説明から明白になるであろう。
【詳細な説明】
【００７９】
［用語の定義］
任意の粒子の「空気力学的径」は、任意の粒子と同一沈降速度を有する１ｇ／ｍＬの密度（水の密度）を備える球状液滴の径を意味する。
【００８０】
「エアロゾル」は、気体中の固体または液体粒子の懸濁剤を意味する。
【００８１】
「分解指数」は、実施例９に記載した分析（ａｓｓａｙ）から導き出される数を意味する。この数は、生成されたエアロゾルの純度を１から減じることによって決定される。
【００８２】
「薬物」は、疾患の予防、診断、治療もしくは治癒において、疼痛緩和のため、またはヒトもしくは動物における何らの生理的または病理的障害を制御または改善するために使用されるあらゆる化合物を意味する。このような化合物は、参照してここに組み込まれる医師用便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ社、モントベール、ＮＪ，第５６版、２００２年）に列挙されている。
【００８３】
代表的薬物には次のものが含まれる。すなわち、大麻からのカンナビノイド抽出液、ＴＨＣ（テトラヒドロカナビノール）、ケトロラク、フェンタニル、モルフィン、テストステロン、イブプロフェン、コデイン、ニコチン、ビタミンＡ、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥ、ニトログリセリン、ピロカルピン、メスカリン、テストステロンエナンテート、メントール、フェンカラムクデ、メトスクシミド、エプタスチグミン、プロメタジン、プロカイン、レチノール、リドカイン、トリメプラジン、イソソルビドジニトレート、チモロール、メチプリロン、エタミフィリン、プロポキシフェン、サルメトロール、ビタミンＥスクシネート、メタドン、オクスプレノロール、イソプロテレノール、重酒石酸、エタカロン、ビタミンＤ３、エタンブトール、リトドリン、オモコナゾール、コカイン、ロムスチン、ケタミン、ケトプロフェン、シラザプロール、プロプラノロール、スフェンタニル、メタプロテレノール、プレントキサピリン、テストステロンプロプリオネート、バルプロ酸、アセブトロール、テルブタリン、ジアゼパム、トピラメート、ペントバルビタール、塩酸アルフェンタニル、パパベリン、ニセルゴリン、フルコナゾール、ザフィルルカスト、テストステロンアセテート、ドロペリドール、アテノロール、メトクロプラミド、エナラプリル、アルブテロール、ケトチフェン、イソプロテレノール、塩酸アミオダロン、ジロートン、ミダゾラム、オキシコドン、シロスタゾール、プロポフォール、ナビロン、ガバペンチン、ファモチジン、ロレゼパム、ナルトレキソン、アセタミノフェン、スマトリプタン、ビトルテロール、ニフェジピン、フェノバルビタール、フェントラミン、１３−シス−レチノイン酸、塩酸ドロプレニラミン、アムロジピン、カフェイン、ゾピクロン、塩酸トラマドール、ピルブテロールナロキソン、塩酸メペリジン、トリメトベンズアミド、ナルメフェン、スコポラミン、シルデナフィル、カルバマゼピン、塩酸プロカテロール、メチセルギド、グルタチオン、オランザピン、ゾルピデム、レボルファノール、ブスピロンおよびそれらの混合物である。
【００８４】
典型的には、前記組成物の薬物は次のクラスの薬物である。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗不安薬、勃起不全薬、偏頭痛薬、アルコール中毒治療薬、嗜癖治療薬、筋弛緩薬、非ステロイド抗炎症薬、オピオイド、その他の鎮痛薬、カンナビノイドおよび興奮薬である。
【００８５】
典型的には、前記薬物が抗生物質である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、セフメタゾール；セファゾリン；セファレキシン；セフォキシチン；セファセトリル；セファログリシン；セファロリジン；セファロスポリンＣのようなセファロスポリン；セファロチン；セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣのようなセファマイシン；セファリン；セフラジン；アンピシリン；アモキシリン；ヘタシリン；カルフェシリン；カリンダシリン；カルベニシリン；アミルペニシリン；アジドシリン；ベンジルペニシリン；クロメトシリン；クロキサシリン；シクラシリン；メチシリン；ナフシリン；２−ペンテニルペニシリン；ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶのようなペニシリン；ジクロキサシリン；ジフェニシリン；ヘプチルペニシリン；およびメタンピシリンの１つである。
【００８６】
典型的には、前記薬物が抗痙攣薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ガバペンチン、チアガビン、およびビガバトリンの１つである。
【００８７】
典型的には、前記薬物が抗うつ薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロザイド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ゲピロン、イダゾキサン、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ−アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシン、およびザロスピロンの１つである。
【００８８】
典型的には、前記薬物が制吐薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルフォネート、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドメリドン、およびパロノセトロンの１つである。
【００８９】
典型的には、前記薬物が抗ヒスタミン剤である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスメデトミジン、ジフェニヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジン、およびプロメタジンの１つである。
【００９０】
典型的には、前記薬物が抗パーキンソン薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルフィン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリンプラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポン、およびトルカポンの１つである。
【００９１】
典型的には、前記薬物が抗精神病薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロザイド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レモキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピン、およびリスペリドンの１つである。
【００９２】
典型的には、前記薬物が抗不安薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキシロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、カルシウムＮ−アスパラギン酸カルボモイル、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、レソピトロン、ロキサピン、メタカロン、メスプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、およびゾルピデムの１つである。
【００９３】
典型的には、前記薬物が勃起不全薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルフィン、アポモルフィンジアセテート、フェントラミン、およびヨヒンビンの１つである。
【００９４】
典型的には、前記薬物が偏頭痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルモトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロール、およびベラパミルの１つである。
【００９５】
典型的には、前記薬物がアルコール中毒治療薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン、およびジスルフィラムの１つである。
【００９６】
典型的には、前記薬物が嗜癖治療薬である場合、前記薬物はブプレノルフィンである。
【００９７】
典型的には、前記薬物が筋弛緩薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンの１つである。
【００９８】
典型的には、前記薬物が非ステロイド抗炎症薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カプロフェン、コリン、サリチル酸塩、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、マクロフェナメート、ピロキシカム、ピルプロフェン、およびトルフェナム酸塩の１つである。
【００９９】
典型的には、前記薬物がオピオイドである場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニトラゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−αアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、およびトラマドールの１つである。
【０１００】
典型的には、前記薬物が他の鎮痛薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネフォパム、オルフェナドリン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンの１つである。
【０１０１】
典型的には、前記薬物がカンナビノイドである場合は、それはテトラヒドロカンナビノール（例、δ−８またはδ−９）である。
【０１０２】
典型的には、前記薬物が興奮薬である場合は、次の化合物の１つから選択される。すなわち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンの１つである。
【０１０３】
「薬物分解産物」は、前記薬物の化学修飾の結果として生じる化合物を意味する。修飾は、例えば熱的または光化学的に誘導された反応の結果であってよい。そのような反応には、制限なく酸化および加水分解が含まれる。
【０１０４】
エアロゾルの「空気力学的質量中央径」もしくは「ＭＭＡＤ」は、エアロゾルの粒子質量の半分をＭＭＡＤより大きい空気力学的径を備える粒子が占め、残り半分をＭＭＡＤより小さい空気力学的径を備える粒子が占める場合の空気力学的径を意味する。
【０１０５】
「安定性エアロゾル」は、構成粒子のＭＭＡＤがある設定時間にわたり５０％超までは変動しないエアロゾルを意味する。例えば１００ｎｍのＭＭＡＤを備えるエアロゾルは、１秒間後には５０ｎｍ〜１５０ｎｍのＭＭＡＤを有するとしても、１秒間にわたり安定性である。好ましくは、ＭＭＡＤはある設定期間にわたり２５％超までは変動しない。より好ましくは、ＭＭＡＤは経時的に２０％、１５％、１０％または５％超までは変動しない。
［エアロゾル化装置］
【０１０６】
実施例１では、イヌを対象とするｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）実験について説明する。なお、この実施例は、それを通過する空気流を増加させることにより本質的にヒト吸入用に適応するように容易に修正できる。
【０１０７】
図１〜８を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１実施例（１）を説明する。図１に示した装置１は、流量計４（例、ＴＳＩ ４１００流量計）と操作可能に接続されている。流量計４からの示度は図２に示したケース８内の電子機器に送信される。流量計４は、図１のハウジング１０を示す点線内に示されている。装置コントローラ２０には、装置１を制御し、実験中に収集された全データの記録を制御するためにコンピュータ２０と連動するアクチュエータスイッチ２２（図３）およびナショナルインスツルメンツ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製Ｉ／Ｏボード（ＳＣ２３４５型）（図示していない）を有するＣｈｅｍｂｏｏｋモデルＮ３０Ｗラップトップ型コンピュータが含まれる。これらの機能を実施するソフトウェアプログラムは、ナショナルインスツルメンツ製のＬａｂｖｉｅｗソフトウェアプログラムを使用して開発された。
【０１０８】
装置１とＩ／Ｏボードとの接続は、ケーブル（例、ＤＢ２５、図示していない）を用いて達成される。標準型電源装置（例、Ｃｏｎｄｏｒ Ｆ１５−１５Ａ＋、図示していない）が装置１に電気供給する。吸入コントローラ３０は、麻酔をかけたイヌへ気管内チューブ３４を通して装置１を通過する吸入剤の速度および量を制御するために使用される。コントローラ３０はプログラム可能な息こらえ遅延時間を有しており、その終了時に排気ライン４２の排気弁４０が開き、イヌは息を吐くことができる。ライン４２内のフィルタ５０は、排出された薬物を監視するために排気の量およびその組成を計量する。吸気ライン５４、吸気弁５８、流量計４および吸気口５９を通る供給空気は加圧式エアシリンダ（図示していない）から送り出される。
【０１０９】
ここで図３〜５および図７を参照すると、１回量の化合物６０は化合物６０の厚さが１０ミクロン未満となるように薄いステンレス箔６４上に配置されている。多くの場合、化合物６０は前記化合物と有機溶媒との溶液を作製することによって置かれる。この混合液は、その後自動ポンプシステムを用いて箔基質へ塗布される。図示したように、箔６４（例、厚さ０．００４インチの３０２または３０４の合金）全体のサイズは０．７×２．９インチであり、化合物６０が配置される領域は０．３５×１．６インチである。他の箔材料を使用することもできるが、ステンレススチールは感知できるほど熱質量を増加させずに極めて低い熱伝導性を有しているという点でアルミニウムのような他の材料より優れた利点を有している。低い熱伝導性が有用であるのは、箔６４において発生した熱が関心領域（すなわち、加熱／気化帯７０）にとどまるためである。箔６４は一定の断面を有していなければならず、さもないと加熱装置によって誘発される電流は一様ではなくなる。箔６４は箔６４の後縁が可動スライド７８上にへりを有していないように作成されたフレーム６８内に保持されているので、化合物６０は空気と混合されると図３の矢印１２７によって示した下流方向へ遊離させられる。フレーム６８は、典型的には適度な熱（例、２００℃）に抵抗することができて前記化合物と化学的に非反応性である非伝導性材料から作られている（例、アセタールのコポリマーであるＤＥＬＲＩＮ ＡＦ（登録商標）およびＴＥＦＬＯＮ（登録商標））。
【０１１０】
図７に示したサブアッセンブリ８０は、その上に取り付けられた化合物（６０）が塗布された箔６４を有するフレーム６８から構成されている。サブアッセンブリ８０は、図７に示したようにスライド７８の各下流端から突き出ている小さなロッド８６と接するようにフレーム６８の下流のテーパ付け端の各々を固定することによって可動スライド７８内に固定される。スライド７８は、実施例１の長手軸に沿って化合物６０を含有するサブアッセンブリ８０を移動させる図３に示したステッピング・モータ８８によって駆動させられる。これは、順にステンレス箔６４を交流磁場に通して移動させる。（磁場は、この実験例におけるように、図６に示した加熱／気化帯７０内に限定されるのが好ましい。）フェライト・トロイド９０は磁場を方向付けるために使用されており、箔６４の下方（例、約０．０５インチ下方）に配置されている。図５に示したように、加熱される領域７０はおよそ０．１５×０．４インチであるが、左から右に移動する方向（すなわち、装置１の上流端から下流端）に沿っては小さな寸法を有し、移動方向を横切って大きな寸法（すなわち、装置１の幅）を有している。
【０１１１】
箔６４は対象へ送出される薬物のための基質、および前記薬物を気化させるための加熱素子の両方の機能を果たす。加熱素子６４は、主として交流磁場によって誘導された渦電流によって加熱される。交流磁場は、銅製マグネット・ワイヤから作られたコイル９８で被覆された、スリット９４（例、幅が０．１０インチ）を備えたフェライト・トロイド９０（例、Ｆａｉｒ−Ｒｉｔｅ社製）内で作り出される。交流がコイル９８を通過するときに、トロイド９０内で交流磁場が作り出される。磁場は、図５および図６に示したように、スリット９４とトロイド９０から伸びる磁場フリンジ線１００とによって形成される間隙を満たす。磁場フリンジ線１００は加熱素子６４と交差する。フェライト・コアを使用すると、磁場の交流周波数は１ＭＨｚ未満に限定される。この装置では、典型的には１００〜３００ｋＨｚの周波数が使用される。
【０１１２】
渦電流の位置および形状は、６４が加熱される場所を決定する。磁場フリンジ線１００は、１回はフェライト・トロイド９０を離れて、もう１回は戻ってきて箔６４を２回通過するので、２つの電流環が反対方向に形成される。電流環の１つはトロイド９０を離れる磁場線１００の周囲に形成され、もう１つの電流環はトロイド９０へ戻る磁場線１００の周囲で形成される。電流環はスリット９４の中心の上方で直接に重複する。これらは反対方向であるので、合わさって一緒になる。このため最大の加熱素子はスリット９４の中心の上方に作製される。
【０１１３】
スライド７８およびその内容物は、図３に示した上方空気通路区間１０４と下方空気通路区間１０８とから構成される空気通路１０２内に収容される。上方空気通路区間１０４は取り外し可能であるので、可動スライド７８、サブアッセンブリ８０および箔６４を挿入することができる。下方空気通路区間１０８は、電子機器（図示していない）、磁場発生器１１０、ステッピングモータ８８および位置センサ（図示していない）を収容しているケース８の上に取り付けられている。再び図１を参照すると、上方空気通路区間１０４内には上流通路１２０と上方空気通路区間１０４を流量計４へ接続する吸気口５９が取り付けられている。流量計４からの示度はケース８内に収容された電子機器へ送信される。さらに、空気通路１０２の下流端では、排気口１２４にマウスピース１２６が接続されている。イヌへの化合物６０の投与中には、システムと接続されていれば、空気が吸気ライン５４、流量計４、空気通路１０２、および排気口１２４を通ってイヌへ強制的に送り込まれる。
【０１１４】
さらに、ＴＣ２ライン１３０の端部のパイロメータは空気通路１０２内に配置されており、これを使用して箔６４の温度が測定される。図１〜７に示した実施例の特定形状のために、箔６４の温度示度は加熱帯７０の後に入手される。加熱帯７０と測定領域間の熱減衰の校正が必要とされる。温度データは、加熱パラメータを制御するためではなく品質管理および検証のために収集かつ使用される。第２温度センサは、排気口１２４内のＴＣ１ライン１３２の端部に配置されており、イヌに送出される空気の温度を監視するために使用される。
【０１１５】
実験装置の好ましい実施例では、上方空気通路区間１０４上に取り付けられた可動ブロック１４０が空気通路１０２の断面積を制限し、その中の特定の混合形状を提供する。この好ましい実施例では、空気通路１４０は箔６４に対して上方空気通路区間１０４の天井を（例、０．０４インチ以内へ）低下させる。さらに、ブロック１４０はバッフル（例、径０．０４インチの３１スチール製ロッド、図示していない）を含有している。これらのロッドは箔に対して垂直に方向付けられており、上方空気通路区間１０４の上部から箔の短い間隔（例、０．００４インチ）内へ伸びている。これらのロッドは千鳥状パターンで置かれ、鋭った角状の端部を有しているので、空気がその周囲を通過すると渦が引き起こされる。この渦は気化した化合物と本装置を通過する空気との完全な混合を保証する。
【０１１６】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１６６によって制御できる空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過する空気流量を制御するように設計されている。
【０１１７】
ブロック１４０は、加熱帯７０のすぐ上方に配置されており、加熱／気化／混合帯を作り出す。エアロゾル発生を開始する前は、スライド７８は下流位置にある。スライド７８は、その内容物と一緒にその後、下記で詳細に説明するように誘導加熱器システムを通して箔６４にエネルギーが印加されるにつれて、この加熱／気化／混合帯７０内へ上流に向かって引き込まれる。
【０１１８】
本発明の装置には、任意で警報装置が装備される。警報装置の数多くの機能のうちの１つは、本装置のオペレータに前記化合物が気化していない、または適切に気化していないことを警告することである。警報装置は、さらにまたオペレータにガス流量が所望の範囲内から外れていることを警告するためにも使用できる。図６は、本発明のハンドヘルド式エアロゾル化装置１８０の第３実施例を示している略図である。図示したように、装置１８０には上記のような装置１５０の構成要素の多くが含まれているが、さらに警報装置１７０も含まれている。患者の吸入速度が空気流量を制御する装置１８０の使用中には、警報装置１７０からの信号が患者に吸入速度を所望の範囲へ調整するように警告するであろう。この場合には、警報装置１７０には流量が所望の範囲内でないときに必要な信号を送信するためにコントローラ１６０が接続されているであろう。
【０１１９】
図８に示した誘導駆動回路１９０は、装置１の誘導加熱素子を駆動させるために使用される。回路１９０の目的は、フェライト・コア９０の周囲に巻き付けられた駆動コイル９８内で交流を作り出すことである。回路１９０は、ブリッジ構造で配列された２個のＰ−チャネルト・ランジスタ２００と２個のＮ−チャネルＭＯＳＦＥＴトランジスタ２０２とから構成される。クロック・パルス発生器２１９に接続されたＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００および２０２のスイッチは、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ駆動回路２１０を介してＤ型フリップ・フロップ２０８によって対でオン・オフされる。Ｄ型フリップ・フロップ２０８は、フリップ・フロップのＱ出力がクロック発生信号の立ち上がりに伴って交互に状態を変化させるように配線されている。１対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００はＤ型フリップ・フロップ２０８のＱ出力に接続されており、もう一方の対２０２はフリップ・フロップ２０８のＱ非出力に接続されている。Ｑが高い場合（５ボルト）、ＤＣ電源（図示していない）と、Ｑ出力によって制御される対のＭＯＳＦＥＴトランジスタ２００を介する駆動コイル９８およびキャパシタの直列組合せとの間で低インピーダンス接続が作り出される。Ｄ型フリップ・フロップ２０８が状態を変化させてＱ非出力が高くない場合は、電源から駆動コイル９８およびキャパシタ２２０の直列組み合わせへの低インピーダンス接続が反転させられる。フリップ・フロップ２０８はクロック発生信号の立ち上がりで変化するので、誘導加熱素子の１回の完全駆動サイクルのためには２回のフリップ・フロップ変化が必要とされる。クロック発生信号は、典型的には駆動コイル９８およびキャパシタ２２０の直列組合せの共鳴周波数の２倍に設定される。クロック信号周波数は、手動で、または自動的に設定することができる。
【０１２０】
同様にガス／蒸気混合領域に沿って断面積が制限されている本発明のエアロゾル化装置の第２実施例（１５０）について、図９を参照しながら説明する。この実施例では、吸気口１５４、排気口１５６を有するハウジング１０内のベンチュリ管１５２には、吸気口１５４と排気口１５６との間のスロート１５８が含まれており、これを使用してベンチュリ管１５２を通過するガス流量が制限される。さらに、コントローラ１６０は、加熱装置１６６の結果として空気温度の熱電対１６８からの示度に基づいて弁１６４を通過する空気流量を制御するように設計されている。
【０１２１】
図１０および図１１を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第４実施例（３００）について説明する。ガス流は、その内側に化合物６０の塗膜（３１０）を有する薄壁管３０２内へ通過させられる。ガス流の流量は弁３１４によって制御される。実施例３００の装置は、他の装置と同様に気化した化合物の流動方向を制御しながら、抵抗加熱システム（３２０）を使用して高速に加熱することができる。アクチュエータ３３０を用いて加熱システム３２０を作動させた後、キャリヤガス（例、空気、Ｎ_２等）がチューブ３０２を通過して発生した蒸気と混合されるにつれて、電流が加熱／気化帯３４０内をチューブ３０２に沿って通される。
【０１２２】
図１２は、第４実施例と一緒に使用される抵抗加熱システム３２０に代わる加熱システムを示している。この場合には、誘導加熱システム３５０は化合物３１０を気化させる目的で磁束を誘導するために複数のフェライト３６０から構成される。
【０１２３】
図１３は、化合物３１０の表面を越える混合ガスの流量を増加させるために流量絞り器３７０がハウジング（図示していない）内のサポート３７４によって薄壁管３０２内に取り付けられている第４実施例についての変形を示している。
【０１２４】
図１４を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第５実施例４００について説明する。この実施例のためには、化合物６０は膨張可能な容器４０２（例、ホイルパウチ）内に置かれており、図１４に示したようにアクチュエータ４１０によって作動させられる抵抗加熱装置４０６によって加熱される。発生した気化した化合物は排気通路４４０を通って容器４２０内へ推し進められ、チューブ４０４を通って流れるガスと混合される。必要な場合は、化合物６０の分解を防止または遅延させるために追加のステップが講じられる。このようなステップの１つは、加熱時間中に６０の周囲での酸素の除去または減少である。これは、例えば不活性雰囲気中で小さな容器ハウジングを密封することによって達成できる。
【０１２５】
図１５を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第６実施例５００について説明する。化合物６０は不活性雰囲気内またはハウジング１０内の容器５０２中の真空下に配置され、図１５に示したようにアクチュエータ５０８によって作動させられると抵抗加熱装置５０４によって加熱させられる。化合物６０が気化されると、その後は排気通路５１０を通してチューブ５２０を通過する空気流内へ噴出させることができる。
【０１２６】
図１６は、ファン５３０が化合物６０の表面の上方で不活性雰囲気を再循環させる装置５００の変形を示している。圧縮ガスボンベ（図示していない）からの不活性ガスは、吸気口５４０および一方向弁５５０を通って進入し、排気通路５１０を通ってチューブ５０２内へ出て行く。
【０１２７】
図１７を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第７実施例（６００）について説明する。上記の化合物６０のような化合物（図示していない）は、離散粒子６０２（例、酸化アルミニウム（アルミナ）、シリカ、被覆シリカ、炭素、グラファイト、珪藻土、およびその他の一般にガスクロマトグラフィーに使用される充填材料）の形状にある基質上に配置されている。被覆粒子は、フィルタ６０６と６０８の間に挟まれている第１チューブ６０４内に配置され、アクチュエータ６２０によって作動させられる抵抗加熱装置６１０によって加熱される。結果としてチューブ６０４から生じる蒸気は、第２チューブ６２５を通過する空気または他のガスと結合される。
【０１２８】
図１８は装置６００の変形を示しており、この装置では抵抗加熱装置６３０は第１チューブ６０４を通って離散粒子６０２の上方へ通過する前に空気を加熱する。
【０１２９】
図１９を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第８実施例７００について説明する。化合物６０はチャンバ７１０内へ置かれ、アクチュエータ７２０によって作動させられる抵抗加熱装置７１５によって加熱される。加熱されると、化合物６０の一部は気化し、不活性ガス吸気口７２５を通過して前記化合物の表面を越えて弁７２８を通ってハウジング１０内に進入する不活性ガスを通過することによってチャンバ７１０から噴出させられる。不活性ガスと気化した化合物の混合気は通路７３０を通過し、その後チューブ７３５を通過するガスと混合される。
【０１３０】
図２０を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第９実施例８００について説明する。熱伝導性基質８０２はチューブ８２０の上流端で抵抗加熱装置８１０によって加熱され、そして熱エネルギーは基質８０２に沿って進行させられる。これは、特定の位置で観察すると、熱伝導性基質の特性から決定される加熱速度を作り出す。材料とその断面積を変化させることによって、加熱速度を制御することが可能であった。抵抗加熱装置は基質８０２内の一方の先端に組み込まれている。しかし、抵抗加熱装置は両端または基質に沿った様々な位置に組み込むことができ、それでもキャリアおよび／または基質に沿って温度勾配を移動させることができる。
【０１３１】
図２１および図２２を参照しながら、本発明のエアロゾル化装置の第１０実施例９００について説明する。空気は、その上に薬剤が置かれる細目金属製スクリーン９０２を通して運ばれる。スクリーン９０２は空気通路９１０（例、１８ｍｍ径ガラスチューブから構成される）を越えて配置されている。スクリーンの両側は、回路を形成するためにシリコーン制御整流器（ＳＣＲ）を介して荷電キャパシタ９２０と電気接続されている。キャパシタの電荷は計算され、アクチュエータ９３０がＳＣＲ９２２を閉鎖したときに、キャパシタ９２０からのエネルギーがスクリーン９０２内での所望の温度上昇へ転換されるような数値に設定される。
［一般的考察］
【０１３２】
本発明の装置は、化合物（６０）の表面を越えるガス（例、空気）の流れを利用して気化した分子を吹き飛ばす。このプロセスは、凝縮とは対照的に気化を推進するので、このため比較的穏やかな温度でのエアロゾル形成を可能にする。例えばニコチン（１ｍｇ、沸点２４７℃／７４５ｍｍ）は、本発明の装置では約１３０℃、２秒間未満で気化した。同様に、フェンタニル（沸点＞３００℃／７６０ｍｍ）は、約１９０℃で２ｍｇまでの量が気化した。
【０１３３】
本発明の装置を使用して生成するエアロゾルの純度は、化合物（６０）を高温に曝露させる時間を制限することによって上昇する。これは、前記化合物の薄層フィルムを高速で気化させることによって達成される。前記蒸気は、その後キャリアガス流内へ進入すると直ちに冷却される。
【０１３４】
典型的には、化合物６０は少なくとも１，０００℃／秒の温度上昇に曝される。一定の場合には、前記化合物は少なくとも２，０００℃／秒、５，０００℃／秒、７，５００℃／秒または１０，０００℃／秒の温度上昇に曝される。前記化合物内の高速の温度上昇は、前記化合物が薄層フィルム（例、厚さ１０μ、５μ、４μ、３μ、２μ、または１μ未満）として塗布された場合に促進される。前記化合物は、しばしば厚さ１０μ〜１０ｎｍ、５μ〜１０ｎｍ、４μ〜１０ｎｍ、３μ〜１０ｎｍ、２μ〜１０ｎｍ、または１μ〜１０ｎｍさえのフィルムとして塗布される。
【０１３５】
高速の温度上昇および薄い塗布は、前記化合物が実質的に短時間で気化することを保証する。典型的には、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇを超える化合物が加熱開始後１００ミリ秒間未満で気化する。しばしば、同一量の化合物は、加熱開始から７５ミリ秒間、５０ミリ秒間、２５ミリ秒間、または１０ミリ秒間未満で気化する。
【０１３６】
本発明の装置内での高速加熱の恩恵を受けた化合物の例には、脂肪親和性物質＃８７およびフェンタニルが含まれる。脂肪親和性物質＃８７は４２５℃で５分間にわたり加熱すると９０％を超えるまで分解したが、温度を３５０℃へ低下させると２０％しか分解しなかった。この物質の分解は、加熱時間を３０秒間に低下させるとさらに約１２％まで低下し、１０〜５０ミリ秒間では２％未満へ低下した。フェンタニルサンプルは、２００℃へ３０秒間加熱すると完全に分解したが、１０秒間加熱した場合は１５〜３０％しか分解しなかった。装置１内の気化したフェンタニルは０．１％未満の分解をもたらした。
【０１３７】
図２３は、数学的モデルから計算した理論データのプロット図である。例えば、「エアロゾルテクノロジー（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，Ｗ． Ｃ． Ｈｉｎｄｓ，１９９９年第２版， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を参照されたい。この書籍は、エアロゾルの個数濃度が粒子濃度の関数としての初期値の半分まで凝集するのに要する時間を秒数で示している。例えば、１リットルの空気内に混合される分子量が２００の化合物の気化用量１．０ｍｇは１リットル中に約３×１０^１８分子（粒子）を有しているであろう。これは３×１０^１５／ｃｃの個数濃度を生じさせる。図２３から外挿推定すると、この実施例でこの粒子数を得るには１０ミリ秒間未満を要することを見て取ることができる。このため、気化した化合物の一様な混合を保証するためには、混合は極めて短時間で発生しなければならない。図２３はさらにまた、混合気の個数濃度が約１０^９粒子／ｍＬに達すると、この粒径が吸入による薬物送出にとって「安定性」であることも証明している。
【０１３８】
図２３は、５×１０^−１６ｍ^３／秒の凝固係数（Ｋ）を有するエアロゾルについての図である。このＫ値は、２００ｎｍの粒径に対応する。粒径が変化するにつれて、そのＫ値も変化し得る。次の表１は、様々な粒径についてのＫ値を示している。Ｋが増加するとエアロゾルが特定粒径からより大きな粒径へ凝集するために必要な時間が減少する。表１および図２４から明らかなように、粒径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内の場合、Ｋ値を変化させる影響は粒径１００ｎｍに向かって凝固プロセスを促進する傾向を示す。
【０１３９】
【表１】

【０１４０】
特定粒径のエアロゾルを作製する際には、気化した化合物の質量対混合ガスの容積の比率が制御条件である。この比率を変化させることによって、粒径を操作することができる（図２９を参照）。しかし同一比率を用いても、必ずしもすべての化合物およびすべてのガスが同一粒径分布（ＰＳＤ）を生じさせる訳ではない。結果として生じる粒径を正確に予測できるためには、他の要素も分かっていなければならない。化合物の密度、極性および温度がこれらの要素の一部の例である。さらに、化合物が親水性または疎水性のどちらであるかも最終的粒径に影響を及ぼすが、それはこの要素が周囲環境から水を取り込むことによってエアロゾルが大きくなる傾向に影響を及ぼすためである。
【０１４１】
結果として生じる粒径を予測するために使用されるアプローチを単純にするために、以下の仮説を立てた。
１．前記化合物は非極性である（または弱い極性を有する）。
２．前記化合物は乾燥している混合ガスとともに疎水性である、または親水性である。
３．結果として生じるエアロゾルは標準またはそれに近い温度および圧力である。
４．凝固係数は粒径範囲にわたって一定であるので、このため粒径の安定性を予測する個数濃度は一定である。
【０１４２】
そこで、結果として生じる粒径を予測する際には以下の変量を考慮に入れた。
１．気化した化合物の量（ｇ）。
２．気化した化合物がその中に混合されるガスの容積（ｃｃ）。
３．粒子／ｃｃの数で表した「安定性」の個数濃度。
４．エアロゾルの幾何標準偏差（ＧＳＤ）。
【０１４３】
ＧＳＤが１である場合、すべての粒径は同一粒径であるので、粒径の計算は前記化合物の質量を個数濃度によって与えられる粒子数で割り、そこから前記化合物の密度を使用して粒径を計算するという内容になる。だがこの問題は、ＧＳＤが１以外である場合は困難になる。エアロゾルが１のＧＳＤから１．３５のＧＳＤへ変化するにつれて、質量中央径（ＭＭＤ）は増加する。ＭＭＤは、大きな径の粒子と等質量の材料が小さな径の粒子で存在する平衡点である。ＧＳＤが変化しても総質量は変化することはなく、そして大きな粒子と小さな粒子が存在するので、粒子の質量はその径の３乗として上昇するために、ＭＭＤはＧＳＤが増加するにつれて大きくなるはずである。このため大きな粒子は実際により多い重量を有しており、ＭＭＤは質量と「釣り合う」ために大きくなる。
【０１４４】
ＧＳＤを変化させる影響を判定するためには、ＭＭＤ、ＧＳＤ、密度および個数濃度が既知であることを前提に、エアロゾルの単位容積当たりの質量についての式から始めることができる。この式は、Ｆｉｎｌａｙの「吸入された薬用エアロゾルのメカニクス（Ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｏｆ Ｉｎｈａｌｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｅｒｏｓｏｌｓ）」，（２００１，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ）に記載されている式である。式２．３９は、エアロゾルの単位容積当たりの質量を次のように表している。
Ｍ＝（ρＮπ／６）（ＭＭＤ）^３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ）^２］
式中：ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）
ＭＭＤ＝質量中央径（ｃｍ）
σ_ｇ＝ＧＳＤ
Ｍ＝エアロゾルの単位容積当たり質量（ｇｍｓ／ｃｃ）。
【０１４５】
１つのＧＳＤから別のＧＳＤへ変化するにつれてのＭＭＤにおける変化を考察すると、密度、個数濃度、および質量が変化しないままであれば、以下の特性を設定することができる。
ρＮπ／６（ＭＭＤ_１）^３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ）^２］＝ρＮπ／６（ＭＭＤ_２）^３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ）^２］
これを簡略化すると、
（ＭＭＤ_１）^３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ）^２］＝（ＭＭＤ_２）^３ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ２）^２］
または
（ＭＭＤ_１）^３／（ＭＭＤ_２）^３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ２）^２］／ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ１）^２］
である。ケース１のＧＳＤを１．０へ設定すると、
ｅｘｐ[−９／２（１ｎσ_ｇ１）^２＝１
そこでこのため、
（ＭＭＤ_１／ＭＭＤ_２）^３＝ｅｘｐ［−９／２（１ｎσ_ｇ２）^２］
または
ＭＭＤ_１／ＭＭＤ_２＝ｅｘｐ［−３／２（１ｎσ_ｇ２）^２］
となる。
【０１４６】
ＧＳＤが変化するにつれてＭＭＤにおける変化を計算するのが有益である。ＭＭＤ_１の関数としてＭＭＤ_２について解くと新しいＧＳＤ_２が生じる。すなわち、
ＭＭＤ_２＝ ＭＭＤ_１／ｅｘｐ［−３／２（１ｎσ_ｇ２）^２］ （σ_ｇ１＝１に対して）
となる。
【０１４７】
ＭＭＤ_１を計算するためには、前記化合物の質量を粒子数で割り、その後前記化合物の密度を使用して径を計算する。すなわち、１のＧＳＤを備えるエアロゾルに対して
ＭＭＤ_１＝（６Ｃ／ρＮＶ）^１／３である。
式中：Ｃ＝化合物の質量（ｇｍ）
ρ＝密度（ｇｍ／ｃｃ）（上記と同様）
Ｎ＝個数濃度（粒子／ｃｃ）（上記と同様）
Ｖ＝混合ガスの容積（ｃｃ）
ＭＭＤ_１を上記の方程式に挿入すると下記が得られる。すなわち、ｃｍで測定されたものとして、
ＭＭＤ_２＝（６Ｃ／ρＮＶπ）^１／３／［ｅｘｐ［−３／２（１ｎσ_ｇ２）^２］
【０１４８】
結果として生じるＭＭＤは個数濃度、前記化合物の質量、前記化合物の密度、混合ガスの容積、およびエアロゾルのＧＳＤから計算できる。
【０１４９】
必要な気化速度は、作製したいと所望する粒径に依存する。粒径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内であれば、前記化合物は気化したらすぐに、ほとんどの場合にできる限り大量の空気中へ混合されなければならない。この空気の容積は、肺生理学から決定され、２リットルの合理的上限を有すると推測することができる。空気の容積が２リットル未満（例、５００ｃｃ）に限定される場合は、用量が非常に少ない（例、５０μｇ未満）のではない限り、過度に大きい粒子が生じるであろう。
【０１５０】
１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内では、１〜２ｍｇの用量が可能である。この用量が１〜２秒間で吸入される２リットルの空気と混合されると、必要な所望の気化速度は約０．５〜約２ｍｇ／秒の範囲内である。
【０１５１】
本発明の第１実施例を図１に示したが、これはそれを通して上記に言及した原理が実験室で明確に証明された基本装置である。この装置については、実施例において詳細に説明する。
【０１５２】
図９に示した本発明の第２実施例では、縮小された空気通路断面積の使用が前記化合物の表面を越える空気の速度を約１０ｍ／秒へ増加させる。完全な混合が１ミリ秒間以内に起こらなければならない場合は、完全な混合を達成するためにガスと気化した混合気が移動しなければならない距離は１０ｍｍ以下でなければならない。しかし前記化合物が大きな粒径に凝集してしまう前に完全な混合が起こることがより望ましいので、所望の混合距離は典型的には約１ｍｍ以下である。
【０１５３】
図１０〜１３に示した本発明の第４実施例では、加熱プロセス中に前記化合物の薄肉フィルムの上方に空気を通すことによって１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内のＭＭＡＤを備える粒子を有するエアロゾルが発生する。これによりフィルムの表面近くでの化合物の部分圧が低下するために前記化合物を低温で気化させることができる。
【０１５４】
図１４に示した第５実施例、図１５および図１６に示した第６実施例、および図１９に示した第８実施例は、高温では酸素と高速に反応する一定の化合物に関する問題を克服する。この問題を解決するために、前記化合物は膨張可能な容器（第４実施例）、真空下または例えば約１〜約１０ｍＬの少量の不活性ガスを含有する小さな容器ハウジング（第５実施例）内で加熱される。前記化合物が気化して、前記化合物が気化状態で維持するために十分な温度で混合気を維持しながら不活性ガスと混合されると、ガス状混合物はその後空気流内へ注入される。不活性ガスの容積は、図１６に示したようにその気化に役立つように加熱された前記化合物の表面の上方で再循環させることができる。第７実施例では、前記化合物は純粋蒸気としてガス内に導入される。これには、前記化合物をオーブンまたは他の容器内で気化させ、その後蒸気を１つまたは複数の混合ノズルを通して空気流または他のガス流内へ注入するステップが含まれる。
【０１５５】
図１７〜１８に示した第６実施例では、ガスは第１チューブを通り、前記化合物が塗布されている大きな表面積対質量比を有する離散基質粒子の上方に通過させられる。これらの粒子は前記化合物を気化させるために図１７に示した通りに加熱される、または図１８に示した通りにガスが加熱されて加熱されたガスが前記化合物を気化させる。第１チューブからのガス状混合物は、患者に投与する前に混合気を高速で冷却するために第２チューブを通過するガスと結合させられる。
【０１５６】
図２０に示した第８実施例は、実験室での実験に使用した装置１に類似する温度勾配装置である。この実施例は、さらにまた装置の一方の端部から他方の端部へ経時的に横断する温度勾配を確立することによって達成される、可動部を備えていない可動式加熱帯を有している。加熱帯が移動するにつれて、前記化合物の露出した部分は順次加熱されて気化される。この方法で、気化した化合物を経時的にガス流内へ導入することができる。
【０１５７】
図２１〜２２に示した第９実施例はスクリーン装置であり、１００ｎｍを超えるＭＭＡＤを備える粒子を含有するエアロゾルを発生させるために好ましい。この実施例では、空気はその上に患者に投与すべき薬物が置かれている細目スクリーンを通って流動させられる。
【０１５８】
上記の実施例は、有意な薬物分解を伴わずにエアロゾルを作製することができる。これは短時間の加熱サイクルを使用することによって粒径制御のために必要な気化速度を維持しながら達成される。前記化合物の表面の上方の空気流は、前記化合物が加熱されて気化が最初に可能になる温度に到達したときに、結果として生じる化合物蒸気が直ちに空気中で冷却されるように確立される。好ましい実施例では、これは増加した速度および加熱帯領域より大きい面積に渡る混合領域を拡張することによって達成される。その結果として、前記化合物は気化温度に到達したその瞬間に気化するので、精密な温度制御が必要とされない。さらに混合はさらにまた気化点で存在するので、冷却は気化すると直ちに達成される。
【０１５９】
本発明をヒト吸入薬送出へ適用するためにはヒトの身体および呼吸生理学の制約に適合させなければならない。公衆衛生、環境毒物学および放射線安全性の分野では肺内への粒子沈着に関する多数の試験が実施されてきた。大多数のモデルおよびそれらの試験から収集されたｉｎ ｖｉｖｏデータは、被検者が肺内の粒子沈着を最小化または最大化するために積極的には何もしない、呼吸する空気中に均質に分散しているエアロゾルへの人々の曝露に関連している。国際放射線防護委員会（ＩＣＲＰ）モデルがこの例である。例えば、Ｊａｍｅｓ ＡＣ， Ｓｔａｈｌｈｏｆｅｎ Ｗ， Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｇ， Ｅｇａｎ ＭＪ， Ｎｉｘｏｎ Ｗ， Ｇｅｈｒ Ｐ， Ｂｒｉａｎｔ ＪＫ，「ＩＣＲＰ作業班によって提案された気道沈着モデル（Ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＩＣＲＰ Ｔａｓｋ Ｇｒｏｕｐ）」， Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ， １９９１年；第３８巻：第１５７−１６８頁を参照されたい。
【０１６０】
しかし、エアロゾル薬物送出の分野では、患者は肺内の薬物の沈着を最高化する方法で呼吸するように指示される。この種類の呼吸は、通常は十分な息の吐き出し、その後に時々は例えば約１０〜１５０リットル／分の規定の吸気流量範囲でのその後の深い吸息、さらにその後に数秒間の息こらえを含んでいる。さらに、理想的にはエアロゾルは吸入される空気中に一様には分散しておらず、エアロゾルのボーラスとして呼吸の早期部分内に取り込まれ、その後にある容積のきれいな空気が続くので、その結果としてエアロゾルは肺胞内へ引き込まれ、それに続くきれいな空気によって誘導気道、気管支および気管から追い出される。成人の典型的な深呼吸の容積は約２〜５リットルである。全集団の成人患者において一貫した送出を保証するためには、薬物ボーラスの送出は吸入される空気の最初の１〜１^１／２リットル位で完了されなければならない。
【０１６１】
ヒト吸入薬送出の制約の結果として、前記化合物は好ましくは１〜２秒間を超えない最小量の時間で気化しなければならない。上記で考察したように、さらにまた気化の温度を低く維持することも有益である。化合物を２秒間以下で気化させ、温度を低く維持するためには、前記化合物の表面を越えて約１０〜約１２０リットル／分の範囲内の迅速な空気移動が流れなければならない。
【０１６２】
本発明の装置を使用する際には、ヒトの肺の生理、粒子成長の物理学、および所望の化合物の物理化学を背景として下記のパラメータが最適である。
（１）前記化合物は、超微細範囲内の粒子を作製するためにおよそ１〜２秒間で気化されなければならない。
（２）前記化合物は可能な限り高速で気化温度へ上昇させられなければならない。
（３）前記化合物は、いったん気化したらできる限り迅速に冷却させられなければならない。
（４）前記化合物は、分解を最小限に抑えるために最小時間で最高温度へ上昇させられなければならない。
（５）空気または他のガスは、最高気化速度を達成するために前記化合物の表面を迅速に越えて移動させられなければならない。
（６）空気またはその他のガスの加熱は、低く、すなわち周囲温度の約１５℃以上を超えない温度上昇で維持されなければならない。
（７）前記化合物は、再現性の一貫した粒径を有するために一貫した速度で空気またはその他のガス内へ混合されなければならない。
（８）ガスの速度は気化中の化合物を超えると増加するので、装置を通過する断面積は減少するはずである。さらに、前記化合物の表面積が増加するにつれて、ガスの加熱が増加する。
【０１６３】
図２〜５、図７および図８に示した実施例の１つのデザインのパラメータは、上記に列挙した競合する必要条件を満たして平衡を保たせた結果である。１０ｎｍ〜１００ｎｍのＭＭＡＤを備える粒子を含有するエアロゾルのために特に重要な必要条件の１つは、前記化合物が、少なくとも１秒間の期間内に気化される必要がある上に、さらにまた前記化合物の各部分をできる限り短い加熱時間に曝させる必要があることである。この実施例では、前記化合物は箔基質上に置かれ、前記化合物が約１秒間以下にわたり連続して気化されるように前記基質を加熱しながら箔基質に沿って交流磁場が掃引される。磁場の掃引作用のために、前記化合物の各セグメントは１秒間よりはるかに短い昇温時間を有している。
【０１６４】
上記で直接的に言及した実施例では、前記化合物は薄い金属箔上に置かれる。下記で陳述する実施例の１つでは、目の粗いテクスチャーを作り出すように表面処理が施されたステンレススチール（３０２、３０４または３１６の合金）を使用した。他の箔材料を使用することもできるが、材料の表面およびテクスチャーは、前記化合物が液相中に含まれている場合にはそれが前記化合物によって「湿らされる」ことが重要で、さもなければ液体化合物は「丸まって」、本装置の設計が無効になり、気化パラメータは有意に変化してしまうであろう。液体化合物が「丸まると」、前記化合物は全く気化することなく空気流内へ吹き入れられて取り込まれる可能性がある。これは制御されていない望ましくない粒径の送出をもたらす。
【０１６５】
ステンレススチールは、低い熱伝導性値を有しており、感知できるほどの熱質量の増加を生じさせないので、アルミニウムのような材料に優る利点を有している。低い熱伝導性が有用であるのは、プロセスによって発生した熱が当前記領域周辺に留まっている必要があるからである。
【実施例】
【０１６６】
以下の実施例では、さらに本発明の方法および様々な例を具体的に説明する。これらの実施例は例示を目的としており、決して特許請求の範囲を限定することは意図されていない。
［実施例１］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｖｏ試験の結果
【０１６７】
この実施例において、実施例１は、約８００ｃｃの空気中に超微細粒径の範囲内にあるフェンタニル２０μｇ〜５００μｇの実験用量を体重１０ｋｇのイヌに送出するために設計された。実験下の各イヌの肺容量はおよそ６００〜７００ｃｃであり、本装置は吸入の最初の半分で肺へ前記化合物を送出するように設計された。これらのパラメータの数値から、この実験における装置１はヒトへ１回量を投与するための縮尺１／４の装置と見なすことができる。ヒト被験者に応用するために装置を拡大することには、主として本装置を通る空気流を増加させることが含まれると考えられる。前記化合物を加熱／気化／混合帯内へ導入するタイム・スケジュールは、前記化合物がイヌの肺の構造によって必要とされる容積（６００〜７００ｃｃ）および前記化合物対空気の比率を制御するために必要とされる容積の両方にとって適切な空気の容積へ気化するように設定された。
【０１６８】
以下は、各作業中に発生した事象の順序である。
１．ランの開始時に、オペレータは吸入コントローラ３０を始動させて圧トランスデューサ２４０および吸気流量計４からのデータ監視を開始した。
２．コントローラ３０は、コントローラ２０へ信号を送信して実施例１を始動させ、さらに２個の温度センサおよび流量計４からのデータ収集を開始した。
３．事前プログラミングされた遅延時間後、実施例１はエアロゾルの発生を開始した。（注：コントローラ３０の始動とエアロゾルの発生の開始との間には約０．４秒間の遅延時間があった。）
４．独立して事前プログラミングされた遅延時間（最初のトリガー信号から）後、コントローラ３０は吸気弁５８を開放して実験下のイヌの強制吸入を始動させた。
５．実施例１は吸入中のエアロゾル発生を完了した。
６．コントローラ３０は、吸入時間を通して流量計４および圧トランスデューサ２４０を監視し、規定の容積または圧力が満たされると吸気弁５８での流れを遮断した。（注：事前に規定された圧力は、被験動物への傷害を防止するための安全機能である。事前に規定された容積での呼吸の終了は、本実験の所望の発生である。）
７．息こらえ遅延時間（５秒間）後に、排気弁４０が開かれ、イヌは息を吐き出すことができた。
８．排気されたエアロゾルは、後に解析するために排気フィルタ４０上に捕捉された。コントローラ３０は以下についての数値を記録した。すなわち、投薬された容積、終圧、エアパルス時間、および平均流量である。コントローラ２０は、ミリ秒分解能で吸気流量、排気流量、箔温度、マウスピース温度、スライド位置、加熱装置オン／オフ時間、およびその他の内部診断電気パラメータを持続的に記録した。
【０１６９】
体重が同等の３匹の雌ビーグルイヌに１００μｇの静脈内ボーラス投与でフェンタニルを摂取させた。同一のイヌに、吸入のために８０ｎｍの粒径（ＭＭＡＤ）でフェンタニルＵＦを摂取させた（１００μｇをエアロゾル化し、約５０μｇのフェンタニル基剤を含有する装置１の連続２回の作動として投与した）。エアロゾルは、空気６００〜７００ｃｃの標的送出容積で図１に略図により示したシステムを介して麻酔を施したイヌへ投与し、その後に５秒間の息こらえが続いた。投与後、薬物動態学的解析のために投与２分〜２４時間の間の様々な時点に血漿サンプルを入手した。装置１内に残っているフェンタニルは回収して計量した。フェンタニル濃度は、０．２ｎｇ／ｍＬの検出限界で妥当性を確認したＧＣ法を使用して測定した。
【０１７０】
この実施例からの血漿中薬物動態を同一のイヌで実施した静脈内（ＩＶ）フェンタニル（１００μｇ）と比較した。フェンタニルの吸入は、迅速な吸収（Ｃ_ｍａｘ、血漿中最高濃度、１１．６ｎｇ／ｍＬおよびＴ_ｍａｘ、最高時間、２分間）および高いバイオアベイラビリティ（８４％）を生じさせた。吸入されたフェンタニルの時間経過は、ＩＶフェンタニルの時間経過とほぼ同一であった。したがって、吸入用のフェンタニルＵＦはＩＶ注射の曝露プロフィールに類似する曝露プロフィールを有していた。
【０１７１】
各動物についての薬物動態パラメータを計算するために、標準ノンコンパートメント薬物動態試験法を使用した。血漿中最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびそれが発生した最高時間（Ｔ_ｍａｘ）はデータの調査によって決定した。血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を決定した。吸入されたフェンタニルのバイオアベイラビリティ（Ｆ）は以下のように決定した。
Ｆ＝ （ＤＩＶ／ＤＩＮＨＡＬ）＊（ＡＵＣＩＮＨＡＬ／ＡＵＣＩＶ）
式中、Ｄは用量、ＡＵＣは測定可能な最終時点に決定したＡＵＣであった。
【０１７２】
図２６は、実施例１の下で上記に説明したような装置１を使用してＩＶ投与および吸入投与の両方について、イヌによる血中レベルについて入手したデータをプロットしたものである。
【０１７３】
フェンタニルエアロゾルは迅速に吸収され、両方の投与経路について同一Ｔ_ｍａｘ（２分間、最も初期の時点）が観察された。フェンタニルエアロゾルの最高血漿中濃度（１１．６±１．９ｎｇ／ｍＬ）は、ＩＶフェンタニル（１７．６±３．６ｎｇ／ｍＬ）のほぼ３分の２であった。血漿中濃度はＩＶ投与の６〜８時間後およびエアロゾル吸入の３〜４時間後までにアッセイ定量限界より下へ低下した。バイオアベイラビリティの計算は、吸入投与について測定可能な最終時点に観察されたＡＵＣに基づいていた。吸入試験についてのバイオアベイラビリティは、公称（未修正）フェンタニル用量に基づくと８４％であった。
【０１７４】
平均血漿排出半減期はＩＶ後（７５．４分間）および吸入投与後で類似であった。分布相半減期（３〜４分間）もまた両方の投与経路後に類似であった。吸入投与後の薬物動態パラメータの動物間変動性は低く、相対標準偏差（ＲＳＤ＜２５％）はＩＶ投与について観察された相対標準偏差より低かった。
［実施例２］ 実施例１を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
【０１７５】
下記の表２には、フェンタニルのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験について実施例１の使用から収集したデータを要約した。粒径はＭｏｕｄｉカスケード・インパクタを用いて計測した。
【０１７６】
【表２】

［実施例３］ 微細なエアロゾル粒子を作製するための実施例１の使用
【０１７７】
この実施例では、下記に説明するように１〜３ミクロンの粒径範囲にある微細なエアロゾルを作製するために実施例１をわずかに変更し、流量を変更した。
【０１７８】
空気通路区間１４０を取り外し、空気チャネル加熱／気化帯７０を変更した。空気通路インサート（図示していない）は、箔の０．２５インチ上方である「天井」を有するものとした。この実施例では高速混合は望ましくないので混合用ロッドはなかった。これらの２つの装置の変更のために、空気との混合ははるかに少ないので、したがって蒸気／エアロゾル・クラウドはより少ない空気と混合され、より粒径の大きなエアロゾルを作り出した。この実施例では、空気流量は１リットル／分減少した。同様に、これにより蒸気ははるかに少ない空気と混合され、その結果より粒径の大きなエアロゾルが発生した。
【０１７９】
実施例１における箔６４上への高い化合物負荷に関して幾つかの操作上の問題に遭遇した。試験した化合物であるジオクチルフタレート（ＤＯＰ）は油であり、エアロゾル化プロセス中に実質的な量が風下へ吹き飛ばされてエアロゾル化されなかった。この問題に対処するために、化合物が置かれる基質表面の変更を含む３つの追加の代替設計を作成した。３つの代替設計では、基質はテクスチャーを使用することにより前記化合物を「保持する」ように作成した。それらは次の通りであった。ａ）箔をテクスチャー化すること、ｂ）箔の上部にステンレススチール・スクリーンを追加すること、およびｃ）箔を目の細かいステンレススチール・スクリーンと取り替えること、である。
【０１８０】
この実施例からの結果を以下の表３に記載した。
【０１８１】
【表３】

【０１８２】
上述したように、微細な粒径は単に化合物対混合気の比率を変化させることによって装置１を用いて作製することができる。
［実施例４］ 実施例７００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
【０１８３】
タンクにＤＯＰを部分的に充填し、吸気口および排気口を有するオーブン（図示していない）の内側に配置した。ＤＯＰは試験化合物として使用した。タンクは、タンクおよびその内容物を３５０℃の温度へ加熱する前にヘリウムを用いてパージした。ヘリウムはタンクにポンプで送り込み、これを使用して排気口からＤＯＰ蒸気を排気した。ヘリウムおよび気化した化合物６０のガス状混合物はノズルを通して様々なサイズの混合用チューブ内へ導入した。各チューブは、１４リットル／分でそれらを通過する空気を有していた。ノズルは流動方向に垂直であった。このガス状混合物が空気と混合された後、結果として生じたエアロゾルを粒径解析のために並流型拡散バッテリ内へ導入された。結果を以下の表４に記載した。
【０１８４】
【表４】

【０１８５】
上記から明らかなように、チューブ径が大きくなるにつれて粒径も大きくなった。さらに、径が大きくなるにつれて、ＧＳＤもまた大きくなった。チューブが大きくなるにつれて、気化したガスが混合ガスのより小さな区間内に導入されると考えられるが、それはこのガスは不均一な混合をもたらす点源として導入されており、それが大きなＧＳＤを生じさせるためである。
［実施例５］ 実施例８００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
【０１８６】
実施例８００の有効性を証明するために、長さ４インチのアルミニウム片の一端に１５０ワットのカートリッジ式加熱装置を装備した。この加熱装置にはバリアック（ｖａｒｉａｃ）ＡＣ電源変圧器から電力供給された。アルミニウムの厚さは、熱がアルミニウムの一端から他方の端へ約３０秒間で横断することを保証するように設計した。
【０１８７】
アルミニウムの上側には、前記化合物を保持して２つの上蓋の１つを保持するようにくぼみを機械加工した。前記化合物のためのくぼみは、長さ約３．５インチおよび幅０．４インチであった。くぼみは深さ０．０２５インチで、１ｍｇのＤＯＰが充填された。
【０１８８】
第１トップは、空気通路を作り出す加熱された表面の０．０４インチ上方に置かれた１枚の平板ガラスから構成された。排気口端では、空気が分析用計測装置内に引き込まれるように排気口が装備された。空気は１５リットル／分の速度で空気通路内を流れさせた。
【０１８９】
第２構成では、トップはガラス製の半円筒と取り替えた。これは空気通路の断面積を１桁増加させた。
【０１９０】
粒径を、両方の構成を用いて測定したところ、空気通路の断面積によって影響を受けることが証明された。
【０１９１】
温度勾配試験の結果は以下の表５に記載した。
【０１９２】
【表５】

【０１９３】
上記のように、これらの結果は断面積が大きくなるほど粒径も大きくなることを確証している。
［実施例６］ 実施例９００を使用したＩｎ Ｖｉｔｒｏ試験の結果
【０１９４】
エアロゾルを生成するためのこの実施例では、空気通路９１０は１８ｍｍ径ガラスチューブから構成した。しかし、この通路は匹敵する断面積を備えるあらゆる形状で、そしてあらゆる適切な材料から作製することができる。この実施例におけるスクリーンのサイズ、メッシュおよび前記化合物の量は、前記化合物がその上に配置されると妨害されずにガスがスクリーンを通過できるように選択した。
【０１９５】
スクリーンの内部抵抗は小さかったので、すなわち０．０１〜０．２Ωであったので、キャパシタの放電率（ＲＣ時間定数）は高速で、約数ミリ秒間、すなわち２０ミリ秒間未満、好ましくは約２〜約１０ミリ秒間の範囲内であった。キャパシタ９０２が放電し、引き続いてスクリーン９０２が加熱されると、配置された化合物は高速に気化した。空気はスクリーン９０２を通って移動したので、気化した化合物は空気と迅速に混合され、冷却された。
【０１９６】
前記化合物はサイズが２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍである３１６ステンレススチールから作られた約２００メッシュの目の細かいステンレススチール・スクリーン上に置いた。キャパシタ電流は、一方の端部から他方の端部の間に通された。前記化合物は迅速な空気移動のためにより低温で気化したので、スクリーンを実施例１における薄い箔に匹敵する温度へ加熱する必要はなかった。空気流は化合物の蒸気が形成されるとすぐにそれらを表面から除去したので、迅速な空気移動により前記化合物はより低い蒸気圧で気化することができた。そこで、前記化合物は分解することなく低温で気化した。
【０１９７】
スクリーン上への前記化合物の配置は、前記化合物が溶解するまで前記化合物を有機溶媒と混合することによって達成された。その後結果として生じた溶液を目の細かいステンレススチール・スクリーン９０２上に適用し、溶媒を蒸発させた。その後スクリーンを、スクリーン９０２の両側を上記の電源回路へ電気接続するホルダ９４０内に挿入した。
【０１９８】
１０，０００ｍＦキャパシタは、ガスがスクリーン９０２を通過する間に放電させた。スクリーンの高速の昇温はガス内への前記化合物の高速の気化を生じさせた。こうして生じた気化した化合物は少量のガス内へ混合された。前記化合物の質量対混合ガスの容積の比率が大きかったので、微細（１〜３ミクロン径）の粒子のエアロゾルが作製された。
［実施例７］ エアロゾルを形成するためのフラッシュ装置
【０１９９】
３００〜４００Ｊのエネルギーを発生させることのできる高出力フラッシュキューブ（ＧＥ社製またはＳｙｌｖａｎｉａ社製）をアルミニウム被覆チューブ内に挿入した。薬物を含有する有機液内にフラッシュキューブ／チューブアッセンブリを浸漬し、直ちに取り出した。アッセンブリからの残留溶媒の蒸発は、それを真空チャンバ内へ３０分間入れることによって実施した。これによりアルミニウムチューブの外面に塗布された薬物フィルムが残った。フラッシュバルブ・アッセンブリは銅線を使用して２個の１．５Ｖバッテリ及びスイッチへ電気接続し、その後密封ガラスバイアル内へ封入した。フラッシュバルブの点火は、フラッシュバルブとバッテリの間のスイッチを瞬間的にオンにすることにより実施した。点火後、揮発した薬物粒子がバイアルの内面上で凝固かつ凝縮するようにバイアルを３０分間密閉したままにした。エアロゾルの解析は、バイアルを５ｍＬのアセトニトリルですすぎ洗いし、前記有機溶液のサンプルをＨＰＬＣ内へ注入することを含んでいた。
【０２００】
高速熱電対を用いた測定は、アルミニウムチューブが５０ミリ秒間で６００℃へ昇温することを示した。これは１２，０００℃／ｓの加熱速度を意味する。
【０２０１】
当業者であれば、上記に記載した実験装置は密封バイアルを排除し、アッセンブリおよび電気構成要素を含むためのハウジングを含めることによって吸入送出装置へ変換できることを理解するであろう。このハウジングは、薬物揮発が発生したときに、吸入された吸息が形成したエアロゾルを被検者の肺内へ運ぶように空気吸気口およびマウスピースを含むであろう。
［実施例８］ フィルム肉厚とエアロゾル純度との関係
【０２０２】
シルデナフィルを少量のジクロロメタン中に溶解させた。生じた溶液を１片の純粋アルミ箔上に塗布し、そして残留溶媒は蒸発させた。塗布された箔はホットプレートを使用して２７５℃へ予備加熱しておいたアルミニウムブロック上に置いた。同時にパイレックス製ビーカーを箔上方に配置し、塗布した物質を１分間蒸発させた。このビーカーを取り除き、ジクロロメタンを使用して吸着したエアロゾルを抽出した。抽出液のアリコートのＨＰＬＣ解析（２５０ｎｍ）は前記エアロゾルについての純度データを提供した。この方法を使用して次のデータを入手した。厚さ３．４μ、純度８４．８％；厚さ３．３μ、純度８０．１％；厚さ１．６μ、純度８９．８％；厚さ０．８μ、純度９３．８％；厚さ０．７８μ、純度９１．６％；厚さ０．３６μ、純度９８．０％；厚さ０．３４μ、純度９８．６％；厚さ０．２９μ、純度９７．６％；および厚さ０．１μ、純度１００％。
［実施例９］ エアロゾル化の好ましさを決定するための薬物スクリーニングについての一般的方法
【０２０３】
薬物（１ｍｇ）を極めて少量の溶媒（例、ジクロロメタンまたはメタノール）中に溶解または懸濁させる。この溶液または懸濁液を３ｃｍ×３ｃｍのアルミニウム箔片の中央部分上にピペットで移す。塗布された箔を１^１／２ｃｍ径のバイアルの端部周囲に巻き付け、パラフィルムで固定する。ホットプレートを約３００℃へ予備加熱し、箔の側を下にしてバイアルをその上に置く。バイアルは、気化または分解が始まってから１０秒間はホットプレート上に置いておく。ホットプレートから取り除いた後、バイアルを室温へ冷却させる。箔を取り外し、ジクロロメタン、およびその後に飽和水性ＮａＨＣＯ_３を用いてバイアルを抽出する。有機および水性抽出液を一緒に振とうし、分離し、その後有機抽出液はＮａ_２ＳＯ_４の上方を通して乾燥させる。有機液のアリコートを除去し、逆相ＨＰＬＣ内へ注入し、２２５ｎｍ光線の吸収により検出する。薬物は、この方法によって単離された薬物の純度が８５％より大きい場合にエアロゾル化のために好ましい。このような薬物は０．１５未満の分解指数を有する。この分解指数は、１から純度（すなわち、０．８５）を減じることによって到達する。
【０２０４】
当業者であれば、上記の実施形態を組み合わせることができる、または本発明の方法および装置を特定の使用および条件に適応させるためにそれらの種々の他の実施形態および態様を作成することができる。したがって、これらの変更および修正は適正、公正であり、そして上記のクレームの均等物の全範囲内に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】本発明の装置の実験実施例を使用して実験を実施するためのシステム全体の略図である。
【図２】図１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図３】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図４】図２に示した実施例の部分断面および部分略側面図である。
【図５】図２に示した実施例の部分断面および部分略平面図である。
【図６】警報装置を使用した本発明の装置のまた別の実施例の略横断側面図である。
【図７】スライド内に取り付けられているサブアッセンブリを示している、図２に示した実施例の化合物および可動スライドを含有する可動式サブアッセンブリの上部、左端および正面斜視図である。
【図８】電気駆動回路を示している、図２に示した実施例の加熱素子の略図である。
【図９】ベンチュリ管を使用した、本発明の第２実施例の略側面図である。
【図１０】前記化合物が塗布された薄壁管を使用した、本発明の第４実施例の略側面図である。
【図１１】図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１２】交流磁場を発生させる誘導加熱システムを示している、図１０に示した実施例の略側端面図である。
【図１３】薄壁管内で流量絞り弁を使用した、図１０に示したまた別の実施例の略側面図である。
【図１４】前記化合物のための膨張可能な容器を使用した、本発明の第５実施例の略側面図である。
【図１５】不活性雰囲気中の前記化合物のための容器を使用した、本発明の第６実施例の略側面図である。
【図１６】前記化合物上方での不活性雰囲気の再循環を使用した、図１５に示した実施例の略側面図である。
【図１７】前記化合物で被覆された粒子を含有する管を使用した、本発明の第７実施例の略側面図である。
【図１８】被覆された粒子の上方を通過するガスを加熱するための加熱システムを使用した、図１７に示した実施例の略側面図である。
【図１９】ここでは「オーブン装置」と呼ぶ、本発明の第８実施例の略側面図である。
【図２０】勾配加熱を使用した、本発明の第９実施例の略側面図である。
【図２１】前記化合物で被覆された細目スクリーンを使用した、本発明の第１０実施例の略側面図である。
【図２２】図２１に示した実施例の上部、右端および正面斜視図である。
【図２３】小さな粒子から大きな粒子への凝集速度のプロット図である。
【図２４】前記化合物の凝集係数（Ｋ）ｖｓ．粒径のプロット図である。
【図２５】例えばジフェニルエーテル、ヘキサデカン、ギ酸ゲラニルおよびカプロン酸のような様々な化合物の温度に対する蒸気圧値のプロット図である。
【図２６】図１に示したシステムを使用した実験中に様々なイヌに投与されたＩＶ用量および吸入用量の両方についての血中濃度のプロット図である。
【図２７】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対する質量中央径（ＭＭＤ）の計算値および実験値のプロット図である。
【図２８】１０〜３１０μｇの範囲内の化合物質量に対するＭＭＤの計算値および実験値のプロット図である；および
【図２９】気化した化合物対混合ガスの体積の比率の関数としてのエアロゾルの理論サイズ（径）のプロット図である。

Claims (16)

1. 吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法であって、
   （ａ）薬物を含む組成物で塗布された基質を１，０００℃／ｓを超える速度で加熱するステップであって、それにより蒸気を形成するステップと、
   （ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップと、を含む方法。
2. 前記基質が約２，０００℃／ｓの速度で加熱される、請求項１記載の方法。
3. ０．１ｍｇを超える前記組成物が加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化される、請求項１記載の方法。
4. 前記基質が５，０００℃／ｓを超える速度で加熱される、請求項１記載の方法。
5. ０．２５ｍｇを超える前記組成物が加熱開始時から１００ミリ秒間未満で気化される、請求項４記載の方法。
6. 前記基質が７，５００℃／ｓを超える速度で加熱される、請求項５記載の方法。
7. 吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法であって、
   （ａ）蒸気を形成するために薬物を含む組成物で塗布された基質を加熱するステップであって、塗布された組成物が厚さ１０μ未満のフィルムの形状にある、ステップと、
   （ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップと、を含む方法。
8. 前記フィルムの厚さが５μ未満である、請求項７記載の方法。。
9. 前記フィルムの厚さが５μ〜１０ｎｍである、請求項７記載の方法。
10. 前記フィルムの厚さが３μ未満である、請求項８記載の方法。
11. 前記フィルムの厚さが３μ〜１０ｎｍである、請求項９記載の方法。
12. 吸入療法に使用するためのエアロゾルを形成する方法であって、
    （ａ）蒸気を形成するために薬物を含む組成物で塗布された基質を１００ミリ秒間未満加熱するステップであって、前記蒸気が０．１ｍｇを超える質量を有するステップと、
    （ｂ）前記蒸気を冷却させ、それにより吸入療法で使用されるエアロゾルを形成するステップと、を含む方法。
13. 前記蒸気が０．２５ｍｇを超える質量である、請求項１２記載の方法。
14. 前記蒸気が７５ミリ秒間未満で形成される、請求項１２記載の方法。
15. 前記蒸気が０．５ｍｇを超える質量を有する、請求項１３記載の方法。
16. 前記蒸気が５０ミリ秒間未満で形成される、請求項１４記載の方法。

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